HU219987B

HU219987B - Imidazodiazepinek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU219987B
Application number: HU9500743A
Authority: HU
Inventors: Thierry Godel; Walter Hunkeler; Heinz Stadler; Ulrich Widmer
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-13
Publication date: 2001-10-28
Also published as: JP2690282B2; NO950999L; EP0672666B1; DK0672666T3; CN1111632A; EP0672666A2; SK33995A3; KR950032199A; FI951251A; CN1036995C; PH31443A; NO303731B1; LV11327A; NO950999D0; AU1476095A; KR100214800B1; CA2143246C; AU679608B2; LV11327B; RU95103921A

Abstract

A találmány szerinti imidazodiazepinek (I) általános képletében A az ?és ? jelzésű két szénatommal együtt valamely (A1), (A2) vagy (A3)általános képletű csoportot képez; Q jelentése valamely (Q1), (Q2)vagy (Q3) általános képletű csoport; R1 és R2 jelentése külön-különhidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomosalkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, hidroxi-(legfeljebb 7szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7szénatomos alkil)-, 3–6 szénatomos cikloalkil-, (3–6 szénatomoscikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, amino-(legfeljebb 7szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal,trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-- (legfeljebb 7szénatomos alkil)-csoport, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt,amelyhez kapcsolódnak, 5–8 tagú, adott esetben egy továbbiheteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsolódóheterociklust képeznek; R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentéselegfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együtt di- vagytrimetiléncsoportot képez; és R5 és R6 jelentése hidrogénatom,halogénatom, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkoxi- vagynitrocsoport; mimellett ha R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a? jelzésű szénatom S-konfigurációjú. A vegyületek kifejezettanxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikustulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekvízben nagyon jól oldódó savaddíciós sókat képeznek, és ezért vizesinjekciós oldatok készítésére előnyösen alkalmazhatók. ŕ

Description

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, legfeljebb 7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport;

mimellett ha R³ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a γ jelzésű szénatom S-konfigurációjú. A vegyületek kifejezett anxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek vízben nagyon jól oldódó savaddíciós sókat képeznek, és ezért vizes injekciós oldatok készítésére előnyösen alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya imidazodiazepinek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

Találmányunk (I) általános képletű új imidazodiazepin-származékokra (mely képletben

A az a és β jelzésű két szénatommal együtt valamely (A¹), (A²) vagy (A³) általános képletű csoportot képez;

Q jelentése valamely (Q¹), (Q²) vagy (Q³) általános képletű csoport;

R¹ és R² jelentése külön-külön hidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, 20 legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, amino-(legfeljebb 7 szén- 25 atomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-0egfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy R¹ és R² a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak,

5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsoló- 35 dó heterociklust képeznek;

R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport, vagy R³ és R⁴ együtt divagy trimetiléncsoportot képez; és

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor- 40 metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport;

mimellett ha R³ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a γ jelzésű szénatom S-konfigurációjú; és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikra vonat- 45 kozik.

A találmányunk szerinti vegyületek újak és értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, igy a gyógyászatban különösen anxiolitikus és/vagy antikonvulzív és/vagy izomrelaxáns és/vagy szedatív-hipno- 50 tikus célokra alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya

- (I) általános képletű vegyületek és sóik;

- (I) általános képletű vegyületek és sóik mint gyógyászati hatóanyagok;

- eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására;

- (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználása gyógyászati célokra, illetve gyógyászati készítmények előállítására;

- (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények.

A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokra vonatkozik. Az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, szekunder butil-, izobutil- vagy tercier butilcsoport). Az „alkoxicsoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportok értendők (például metoxi- vagy etoxicsoport). A „cikloalkilcsoport” kifejezés telített gyűrűs szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például ciklopropilcsoport). Az „alkenilcsoport” és „alkinilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, egy szén-szén kettős kötést, illetve hármas kötést tartalmazó csoportok értendők (például allil-, but-2enil-, 3-metil-but-2-enil-csoport, illetve propargilcsoport stb.). Az „arilcsoport” kifejezés adott esetben halogén-, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkilvagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxihelyettesitőt hordo30 zó fenilcsoportra vonatkozik. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az R¹és R², valamint a szomszédos nitrogénatom által képezett heterociklus például 1 -pirrolidinil-, 1-pirrolinil-, piperidino-, 2,6-dimetil-piperidino-, 3,3-dimetil-piperidino-, hexametilén-imin-l-il-, heptametilén-imin-l-il-, morfolino-, 4-metil-l-piperazinil-, izoindolin-2-il-csoport stb. lehet.

Az (I) általános képletben Q előnyösen (Q²) vagy (Q³) képletű csoportot képvisel. R¹ és R² jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy a nitrogénatommal együtt előnyösen piperidino- vagy izoindolin-2-il-csoportot képeznek. „A” jelentése előnyösen (A¹) általános képletű csoport, ahol R⁵ hidrogén-, klór- vagy fluoratomot vagy trifluor-metil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot és R⁶ hidrogénvagy fluoratomot képvisel. „A” továbbá előnyösen (A²) képletű csoportot képviselhet. R³ előnyösen hidrogénatomot és R⁴ előnyösen metilcsoportot képvisel, vagy R³ és R⁴ együtt előnyösen dimetiléncsoportot képez.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:

3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

(S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo60 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on;

HU 219 987 Β (S)-1 -[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]11,11 a-dihidro-8H, 10-azeto [ 1,2-a] imidazo [5,1-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on;

8-fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-l-il-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

(S)-1 -[5-(diallil-amino-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-8klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto [2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

3-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin6- on;

3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

(S)-8-klór- l-[5-(piperidin-1 -il)-metil-1,2,4-oxadiazol3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

7- fluor-5-metil-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

7-klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

7- klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

(S)-l-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[l ,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-on;

(S)-l-[5-(dibutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-on;

3-[5-(diizopropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on; és

3-[5-(diizopropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8klór-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on;

(S)-1 -[5-(diallil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8trifluor-metil-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

3-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

8- fluor-3-(5-izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

(S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,11 a-dihidro-8H,l 0H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c] tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on;

3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]trieno[2,3-f] [ 1,4]diazepin-6-on;

3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5metil-7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-6-on; és (S)-8-klór-1 -[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-2-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-on,

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) vagy (III) általános képletű karbonsav reakcióképes funkcionális származékát valamely (IV) vagy (V) általános képletű amid-oximmal vagy valamely (VI) vagy (VII) általános képletű hidraziddal reagáltatjuk, a képletekben A, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott és R¹¹ és R²¹ jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkilamino)-legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsolódó heterociklust képeznek; vagy

b) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott és X jelentése kilépőcsoport) bázis jelenlétében valamely (IX) általános képletű izonitrillel reagáltatunk (mely képletben Q, R¹¹ és R²¹ a fenti jelentésű); vagy

c) valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben A, Q, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott) valamely (XI) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott); vagy

d) valamely (XII) általános képletű vegyületből [mely képletben A, Q, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott; R⁷ jelentése valamely védőcsoport, védett hidroxi(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, védett amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy védett legfeljebb 7 szénatomos alkil-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport és R⁸ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, védett hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, védett amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, védett legfeljebb 7 szénatomos alkil-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénato3

HU 219 987 Β mos alkil)-csoport, vagy R⁷ és R⁸ együtt egy védőcsoportot képez] a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy

e) valamely (la) általános képletű vegyületet [mely képletben A, Q, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott és R¹² jelentése hidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport] megfelelően N-alkilezünk; vagy

f) valamely (lb) általános képletű vegyületet (mely képletben A, Q, R³, R⁴ és R¹² jelentése a fent megadott; és R²² jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkinilcsoport) redukálunk; és kívánt esetben

g) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

Az a) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ és R² jelentése külön-külön legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, (legfeljebb 7 szénatomszámú alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy R¹ és R² a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsolódó heterociklust képez, az oxadiazol-gyűrű felépítésével állítunk elő. A reakció során (II) és (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva a (Q¹) gyűrűt, (III) és (V) általános képletű vegyületekből kiindulva a (Q²) gyűrűt, míg (II) és (VI) vagy (III) és (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva a (Q³) gyűrűt alakítjuk ki.

A (II) és (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaként célszerűen a megfelelő imidazolidokat alkalmazhatjuk, amelyeket önmagukban ismert módszerekkel a szabad karbonsavakból állíthatunk elő, például ismert szerves oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamid) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal történő reagáltatással.

Reakcióképes funkcionális származékként továbbá például savkloridok is alkalmazhatók, amelyek a megfelelő szabad karbonsavakból tionil-kloridos reagáltatással állíthatók elő.

A (II) vagy (III) általános képletű karbonsav reakcióképes funkcionális származék és a (IV) vagy (V) általános képletű amid-oxim reakcióját célszerűen körülbelül 70-130 °C-on történő többórás melegítéssel, inért oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamid) végezhetjük el. A közbenső termékként keletkező nem gyűrűs kondenzációs terméket célszerűen nem izoláljuk, hanem az alkalmazott reakciókörülmények között spontán ciklizációnak vetjük alá.

A (II) vagy (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származéka és a (VI) vagy (VII) általános képletű hidrazid reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten, inért szerves oldószerben (például N,N-dimetil-formamid) hajthatjuk végre. A képződő nemciklikus kondenzációs terméket izolálhatjuk és utána ciklizálhatjuk, célszerűen polifoszforsavval körülbelül 100 °C-on végzett egy- vagy többórás melegítéssel.

A b) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ és R² jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, (kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(kis szénatomszámú alkil)-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy R¹ és R² a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsolódó heterociklust képez. A (VIII) általános képletű vegyületekben X helyén levő kilépőcsoport például valamely foszforsavszármazék könnyen lehasítható maradéka lehet, így például valamely -O-PO(OR^a)2 vagy -O-PO(NR^bR^c)2 általános képletű csoport [ahol R^a jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport és R^b és R^c jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil(például allilcsoport) vagy arilcsoport, vagy R^b és R^c a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó heterociklust (például morfolinocsoportot) képez]. X továbbá halogénatom, alkil-tio-, aralkil-tio-csoport; valamely N-nitrozo-alkil-amino-csoport, alkoxi-, merkaptocsoport stb. lehet. A (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű izonitril reakcióját inért oldószerben (például dimetil-formamid, hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vagy bármely más megfelelő oldószer), az izonitril anionjának képzéséhez elegendő erősségű bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként alkálifém-alkoholátok (például nátriummetilát vagy kálium-tercier butilát), alkálifém-hidridek (például nátrium-hidrid), alkálifémamidok (például lítiumamid vagy lítium-diizopropilamid), butil-lítium, tercier aminok [például l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7én(l,5-5) stb.] alkalmazhatók. A reakciót célszerűen körülbelül -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A c) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ és R² jelentése a korábbiakban megadott. A (X) általános képletű vegyületekben Y helyén levő kilépőcsoport célszerűen halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom) vagy könnyen lehasítható szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfoniloxi-, benzolszulfonil-oxi-, vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport stb.) lehet. A (X) általános képletű vegyület és a (XI) általános képletű amin reakcióját bázis jelenlétében

HU 219 987 Β végezhetjük el. E célra előnyösen szerves bázisokat alkalmazhatunk, például valamely tercier amint (például N-etil-diizopropil-amin stb.), azonban a bázis szerepét a (XI) általános képletű amin fölöslege is betöltheti.

A d) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, amino(kis szénatomszámú alkil)- vagy (kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R²jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-(kis szénatomszámú alkil)-, (kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-, di(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport. A védőcsoportok megválasztása és lehasításának módja a szakember számára nyilvánvaló; természetesen csak olyan védőcsoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között a (XII) általános képletű vegyületek más szerkezeti elemeinek károsítása nélkül lehasíthatók.

N-védőcsoportként például a tercier butoxi-karbonil-csoport (BOC) alkalmazható, amely trifluor-ecetsavval hasítható le.

O-védőcsoportként például tercier butilcsoport használható, (tBu), amely ugyancsak trifluor-ecetsavval hasítható le.

Az R⁷ és R⁸ által közösen képezett védőcsoport esetében az -NR⁷R⁸ csoport, például ftálimidocsoport lehet, amely metil-aminnal aminocsoporttá alakítható.

Az e) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ és R² közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Az alkilezőszerek és alkilező módszerek megválasztása a szakember számára nyilvánvaló. Alkilezőszerként előnyösen a megfelelő halogenidek (például propil-bromid, propil-jodid, butil-jodid, allil-bromid, krotil-bromid, 4-bróm-l-butén, 3,3-dimetil-allil-bromid, propargil-bromid, ciklopropil-metil-bromid, benzil-bromid vagy α,α’-dibróm-O-xilol) alkalmazhatók (utóbbi alkilezőszer segítségével egy aminocsoportot izoindolin-2il-csoporttá alakítunk). Az alkilezést bázis jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen szerves bázisok alkalmazhatók, például N-etil-diizopropil-amin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) stb. Az alkilezést célszerűen inért oldószerben (például N,N-dimetil-formamid) hajtjuk végre.

Az f) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ és R² közül legalább az egyik kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel. Az eljárás során kiindulási anyagként (Ib) általános képletű vegyületet alkalmazunk; ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* és R² közül legalább az egyik kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoportot képvisel. Az eljárás során egy C-C kettős, illetve hármas kötést redukálunk. A redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumkatalizátor (mint például palládium/szén) jelenlétében végezhetjük el. Inért oldószerben (például etilacetát) dolgozhatunk.

A g) eljárás során valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A sóképzéshez szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók. A gyógyászatilag alkalmas sóik például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, cifrátok, acetátok, maleátok, szukcinátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok stb. lehetnek. A sókat önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel állíthatjuk elő.

A (III), (IV), (VI) és (XI) általános képletű kiindulási anyagok általánosan ismert vegyületcsaládok tagjai és a szakember számára minden további nélkül hozzáférhetők. A (II), (V), (VII) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak ismert vegyületcsaládok tagjai (például EP 0 150 040 A2 és EP 0 027 214 Al számú európai közrebocsátási irat). A (XII) általános képletű kiindulási anyagok például a találmányunk szerinti a) és b) eljárással analóg módon állíthatók elő. A (IX) és (X) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az 1-3., illetve 4. reakciósémán tüntetjük fel. Egyes kiindulási anyagok előállításának részleteit a példákban ismertetjük.

Az 1. reakciósémában szereplő (IXa) általános képletű vegyületek olyan (IX) képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Q jelentése (Q¹) csoport.

A 2. reakciósémában szereplő (IXb) általános képletű vegyületek olyan (IX) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Q jelentése (Q²) csoport.

A 3. reakciósémában szereplő (IXc) általános képletű vegyületek olyan (IX) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Q jelentése (Q³) csoport.

A 4. reakciósémában szereplő (Xa), (Xb) és (Xc) általános képletű vegyületek olyan (X) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Y jelentése klóratom és Q jelentése (Q¹), (Q²), illetve (Q³) csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - újak. A találmányunk szerinti új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közös sajátossága, hogy a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és ezeken a receptorokon kifejtett agonistahatásuk révén kifejezett anxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek nagyon jó vízoldhatóságú savaddíciós sókat képeznek, és ezért vizes injekciós oldatok előállítására alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz mutatott affinitását a Natúré 294, 763-765 (1981) és J. Neurochemistry 37, 714-722 (1981) közleményekben leírt módszerrel határozzuk meg. A módszer során mérjük a tesztvegyületnek triciezett Flumanezil specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének gátlását előidéző hatását patkánykortexen. IC₅₀-értéknek („50%-os gátlási koncentráció”) a tesztvegyület azon dózisát tekintjük, amely triciezett Flumanezilnek specifikus benzodiazepin-recep5

HU 219 987 Β torokhoz történő specifikus kötődését patkánykortexen 50%-kal gátolja.

Az (I) általános képletű vegyületek szedatív/izomrelaxáns hatását például a forgórudas teszt segítségével határozzuk meg. A teszthez 19-21 g testtömegű egereket alkalmazunk. A kísérleti állatok a teszt megkezdése előtt egy óráig korlátlan mennyiségben kapnak táplálékot és ivóvizet. Az állatokat a kísérlet megkezdése előtt legalább 30 perccel a kísérleti laboratóriumba visszük. A forgórudas teszt során az állatokat percenkénti 2 fordulattal forgó, 3 cm átmérőjű, vízszintes sima fémrudra helyezzük. Az állatok 30 s-ot kapnak a kísérleti helyzettel való megismerkedésre. Ezután kiválasztjuk azokat az állatokat, amelyek legalább 1 percig a rúdon képesek maradni. Ezekbe a kísérleti állatokba intravénásán a tesztvegyületek külön5 böző dózisait fecskendezzük. Különböző időpontokban meghatározzuk, hogy az állatok minimális ideig a rúdon képesek-e maradni (minimális idő: 10 s; a beadagolás utáni 5. perctől: 1 perc). ED₅₀-értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek a beadása esetén az állatok

50%-a a rúdon képes maradni.

A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Tcszt- vegyület	Affinitás benzodiazepinreceptorokhoz IC₅₀, nmol/1	Forgórudas teszt; ED_S0 iv. mg/kg, az adagolás utáni alábbi időpontokban meghatározva
15s	30 s	60 s	2 perc	5 perc	15 perc	30 perc	60 perc
A	13	0,3	1,3	0,7	0,8	1,4	2,1	7,3	>1 0
B	4,3	0,1	0,1	0,2	0,4	0,7	3,5	>10	>10
C	50	0,8	0,8	1,2	1,6	3,2	>10	>10	>10
D	3,3	0,2	0,2	0,3	0,3	0,8	2,6	>10	>10
E	10	0,2	0,3	0,3	0,4	0,8	3,9	>10	>10
F	6,9	0,2	0,4	0,5	0,9	>10	>10	>10	>10
G	18,3	0,3	0,3	0,7	1,1	3,6	210	>10	>10
H	25	0,1	0,2	0,4	0,7	1,2	4,3	5,1	>10
I	4,4	0,1	0,7	0,7	1,0	1,1	3,1	>10	>10
J	2,3	0,1	0,2	0,3	0,4	1,1	>10	>10	>10
K	1,4	0,1	0,3	0,3	0,6	2,0	>10	>10	>10
L	4,5	0,3	0,4	0,6	1,5	5,0	>10	>10	>10
M	6,5	0,2	0,3	0,3	1,1	2,1	>10	>10	>10
N	4,8	0,3	0,3	0,3	0,6	2,4	>10	>10	>10
O	6,4	0,3	0,5	0,7	1,0	3,0	>10	>10	>10
P	4,1	0,1	0,2	0,3	0,7	1,0	4,3	>10	>10

Az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk:

A=(S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

B=(S)-l-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3 il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-on;

C=8-fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-l-il-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

D=3-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on;

E=(S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,l 1 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-on;

F=3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

G=3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on;

H=3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

1=(S)-8-klór-1 -[5-(piperidin-1 -il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3 -il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

J=7-fluor-5-metil-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

K=7-klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

L=7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

HU 219 987 Β

M=(S)-l-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-ilj11,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l ,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-on;

N=(S)-1 -[5-(dibutil-amino-metil)- 1,3,4-oxadiazol-2il]-l 1,11 a-dihidro-8H, 1 OH-azeto[l ,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-on;

0=3-[5-(diizopropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on;

P=3-[5-(diizopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on.

A táblázat adatai igazolják, hogy az A-P vegyület nagyon gyorsan fellépő és viszonylag rövid ideig tartó szedatív hatást fejt ki.

Az (I) általános képletű vegyületek a benzodiazepin-receptorokon kifejtett agonistahatásuk révén szedatív/hipnotikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és anxiolitikus hatóanyagként alkalmazhatók. A találmányunk szerinti vegyületek például az alábbi gyógyászati területeken alkalmazhatók: gyorsan, de rövid ideig ható hipnotikumok orális adagolásra; vagy előnyösen - különösen a savaddíciós sók vizes oldatai alakjában - befecskendezhető rövid ideig ható hipnotikumként gyógyászati előkezeléshez; szedáláshoz, valamint a narkózis bevezetéséhez és fenntartásához; előnyös alkalmazási terület a narkózis bevezetése előtti gyógyászati előkezelés, bazális szedálás diagnosztikai vagy sebészeti beavatkozások előtt, helyi érzéstelenítéssel együtt vagy a nélkül; intenzív ápolóhelyeken hosszú időn át tartó szedálás; inhalációs narkózisban indukálószerként történő alkalmazás, vagy kombinációs narkózisban alvásindukáló komponens (beleértve a teljes intravénás anesztéziát) stb.

Számos (I) általános képletű vegyületet - közöttük a fenti A, B, D és E vegyületet - egérnek és patkánynak 32, illetve 100 mg/kg iv. dózisban beadva pusztulást nem észleltünk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók stb.), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) adagolható készítmények alakjában alkalmazhatjuk.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin kapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat; zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatin kapszulák azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően hordozó nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek vízoldható savaddíciós sóit, és hordozóanyagként például alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatását szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért gyógyászati excipienseket tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és adott esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot, inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - a gyógyászatban alkalmazhatók, éspedig különösen anxiolitikus és/vagy antikonvulzív és/vagy izomrelaxáns és/vagy szedatív-hipnotikus célokra használhatók. A hatóanyagdózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Intravénás adagolás esetén a napi dózis általában körülbelül 1-1000 mg.

Találmányunk tárgya továbbá (I) általános képtetű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati készítmények - különösen anxiolitikus és/vagy antikonvulzív és/vagy izomrelaxáns és/vagy szedatív-hipnotikus - gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

a) 1,89 g (10 millimól) BOC-szarkozint 10 ml N,Ndimetil-formamidban oldunk, részletekben 1,63 g (10 millimól) l,l’-karbonil-diimidazollal elegyítjük és 20 percen át 50 °C-on keverjük. Ezután 3,05 g (10 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át 90 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a kristályokat vízzel mossuk és szárítjuk. 3,16 g 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-3-(5-NBOC-N-metil-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, olvadáspont: 114-117 °C, kitermelés 69%.

b) 3,09 g (6,73 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil3-(5-N-BOC-N-metil-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-37

HU 219 987 Β il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml trifluor-ecetsavban 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal kétszer mossuk. A vizes fázis pH-ját 25%-os ammónium-hidroxiddal lúgos értékre állítjuk be, és az elegyet metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,3 g 7klór-5,6-dihidro-5-metil-3-[5-(metil-amino-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6ont kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 192-193 °C.

2. példa

a) 4,60 g (16,95 millimól) 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidoximot és 3,19 g (18,65 millimól) klór-ecetsavanhidridet 25 ml N,N-dimetil-formamidban 30 percen át szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 105 °C-on keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 3,94 g 3-[5(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-5-metil4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, olvadáspont: 208-209 °C. Kitermelés 70%.

b) 3,3 g (10 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l ,5 -a] [1,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml N,N-dimetil-formamidban 5,06 g (50 millimól) dipropil-aminnal 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 3,65 g 3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, olvadáspont: 130-132 °C, kitermelés 92%. A tennék hidrokloridja 213-215 °C-on olvad.

3. példa

1,4 g (13,5 millimól) N,N-dimetil-glicint 20 ml N,Ndimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 2,6 g (15,9 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át, majd 75 °Con egy órán keresztül keveijük. Ezután 3,9 g (12,3 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamidoximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/etanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 2,53 g (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-(5-(dimetil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 127-129 °C. A hidroklorid 178 °Con olvad.

4. példa

2,55 g (13,5 millimól) l-pirrolidin-ecetsavat 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és részletekben 2,6 g (15,9 millimól) l,l’-karbonil-diimidazollal elegyítjük.

Az elegyet 45 percen át keveijük, majd 3,9 g (12,3 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto[2,1 -cjimidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamidoximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd 1,2 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és további 4 órán át 90 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 1,6 g (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l[5-(pirrolidin-l-il-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llHazeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 32%, olvadáspont: 117-120 °C. A bázist hidrokloriddá alakítjuk.

5. példa

1,4 g (13,5 millimól) N,N-dimetil-glicint 20 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk, majd részletekben 2,6 g (15 millimól) l,l’-karbonil-diimidazollal elegyítjük. A szén-dioxid-lehasadás befejeződése után az oldatot 30 percen át 70 °C-on keveijük. Ezután 4,02 g (15 millimól) (S)-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l -c][l ,4]benzodiazepin-l -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 90 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 340 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,99 g (S)-8klór-l-[5-(dimetil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 40%. A terméket 261 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

6. példa

a) 3,5 g (20 millimól) BOC-glicint 20 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk, majd részletekben 3,35 g (20 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 10 percen át 45 °C-on keverjük, majd 6,35 g (20 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llHazeto [2,1 -c]imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 7,5 g (S)-l-(5-BOC-amino-metill,2,4-oxadiazol-3-il)-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 82%.

b) 7,29 g (16 millimól) nyers (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-klór-12,12a-dihidro9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 25 ml trifluor-ecetsavban 2 órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, a vizes oldatot metilén-kloriddal kétszer mossuk. A vizes fázist 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 5,12 g (S)-l[5-(amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór- 12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-c] [ 1,4]benzo8

HU 219 987 Β diazepin-9-ont kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 212-214 °C. A hidroklorid 252-255 °C-on olvad.

7. példa

a) 3,8 g (20 millimól) BOC-szarkozint 20 ml N,Ndimetil-formamidban oldunk és részletekben 3,5 g (21,6 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 45 °C-on 10 percen át szárítjuk, majd 6,35 g (20 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 7,58 g (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-[5-(N-BOC-N-metil)-amino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, melyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 80%.

b) 8 g (17 millimól) nyers (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-[5-(N-BOC-N-metil)-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 25 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és a vizes oldatot metilénkloriddal kétszer mossuk. A vizes fázist 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 4,35 g (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l[5-(metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 69%. A hidroklorid 250 °C-on olvad.

8. példa

1,96 (13,5 millimól) 4-morfolino-ecetsavat 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és részletekben 2,6 g (15,9 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át 80 °C-on keverjük, majd 3,9 g (12,3 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,85 g (S)-8-klór12,12a-dihidro-1 -[5-(pirrolidin-1 -il-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 35%. A terméket a hidrokloriddá alakítjuk.

9. példa

1,75 g (17 millimól) N,N-dimetil-glicint 20 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 3,08 g (15 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-fejlődés befejeződése után az oldatot 30 percen át 70 °C-on keverjük, majd 4,02 g (15 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin- 1-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 240 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,35 g (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-l[5-(dimetil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 24%, olvadáspont: 187-190 °C. A hidroklorid 150-155 °C-on olvad.

10. példa

a) 6,81 g (36 millimól) BOC-szarkozint 30 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 6,5 g (40 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-lehasadás befejeződése után az oldatot 30 percen át 40 °C-on keveijük. Ezután 9,04 g (15 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. 8,81 g (S)-7-fluor12,12a-dihidro-l-[5-(N-BOC-N-(metil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 65%.

b) 17,74 g (17 millimól) nyers (S)-7-fluor-12,12adihidro-l-[5-N-BOC-N-(metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 25 ml trifluor-ecetsavban 2 órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és az oldatot metilén-kloriddal kétszer mossuk. A vizes fázist 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. 5,12 g (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-l-[5-(metil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 85%, olvadáspont: 187-190 °C. A hidroklorid 155-160 °C-on olvad.

11. példa

4,13 g (11,13 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l[5-(metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 2 g (13 millimól) 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 1,58 g (13 millimól) allil-bromid elegyét 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kovasavgélen végzett kromatografálással és 19 :1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,86 g (S)l-[5-(N-allil-N-metil)-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 62%. A hidroklorid 187-192 °C-on olvad.

12. példa

a) 8,41 g (48 millimól) BOC-glicint 30 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 7,8 g (48 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az oldatot a szén-dioxid-lehasadás befejeződése után 10 percen át 45 °C-on keveijük. Ezután 12,05 g (40 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5 - a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oxi9

HU 219 987 Β mot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °Con keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 550 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 10,78 g (S)-l-[5-(BOC-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 61%, olvadáspont: 147-150 °C.

b) 4,40 g (10 millimól) (S)-l-[5-(BOC-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin9-ont 20 ml trifluor-ecetsavban 2 órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes oldatot metilén-kloriddal hétszer mossuk. A vizes fázist 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,77 g (S)-l-[5(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont: 195-198 °C. A hidroklorid 275 °C-on olvad.

13. példa

1,24 g (12 millimól) N,N-dimetil-glicint 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és részletekben 2,43 g (15 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-lehasadás befejeződése után az oldatot 30 percen át 70 °C-on keverjük. Ezután 3,35 g (10 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át 90 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Etilacetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 0,98 g (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-l-[5-(dimetilamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 24%, olvadáspont: 166-169 °C. A hidroklorid 223-227 °C-on olvad.

14. példa

470 mg (1,32 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidrol-[5-(metil-amino-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,l 1Hazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on és 750 mg (1,92 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-l-[5(metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on-hidroklorid, 837 mg (5,5 millimól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 450 mg (3,5 millimól) allil-bromid 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten, majd 2,5 órán keresztül 55 °C-on keveijük. A reakcióelegyet kovasavgélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,15 g (S)-l-[5-(N-allil-N-metil)-amino-metil-l,2,4 oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 88%. A termék hidrokloridja 224-226 °C-on olvad.

15. példa

a) 3,02 g (16 millimól) BOC-szarkozint 15 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 2,75 g (17 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át 50 °C-on keveijük, majd 5,04 g (15 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 5,0 g (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-1 -[5-(N-BOC-N-metil)-amino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel, kitermelés 68%.

b) 4,42 g (9 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-l-[5-(N-BOC-N-metil)-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 20 ml trifluor-ecetsavban egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal nyolcszor extraháljuk (körülbelül 1 liter). Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,97 g (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-1 - [5-(metil-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példánál kiindulási anyagként közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 84%.

16. példa

2,95 g (7,6 millimól) nyers (S)-8-klór-7-fluor12,12a-dihidro-1 -(5-(metil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-on, 15 ml N,N-dimetil-formamid, 1,4 g (9,4 millimól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 1,1 g (9 millimól) allil-bromid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át és 55 °C-on 6 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,39 g (S)-l-[5-(N-allil-N-metil)-amino-metil-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 42%. A hidroklorid 199-203 °C-on olvad.

17. példa

a) 3,02 g (16 millimól) BOC-szarkozint 25 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 2,75 g (17 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-lehasadás befejeződése után az oldatot 30 percen át 60 °C-on keveijük. Ezután 4,02 g (15 millimól) (S)-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9Himidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 95 °C-on keverjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 3,6 g (S)-8-klór-ll,12,13,13atetrahidro-l-[5-N-BOC-N-metil-amino-metil-l,2,4-oxa10

HU 219 987 Β diazol-3-il]-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel, kitermelés 49%.

b) 3,6 g (7,4 millimól) nyers (S)-8-klór11,12,13,13a-tetrahidro- 1 -[5-N-BOC-N-metil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont 25 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és a vizes oldatot metilén-kloriddal kétszer mossuk. A vizes fázist 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,47 g (S)-8klór-11,12,13,13a-tetrahidro-1 -[5-(metil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 87%, olvadáspont: 161-163 °C.

18. példa

2,19 g (5,7 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-1 -[5-(metil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]9H-imidazo [ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 1,07 g (7 millimól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 850 mg (7 millimól) allil-bromid elegyét 4,5 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,32 g (S)-l[5-N-allil-5-(metil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]8-klór-l l,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]- pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 54%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

19. példa

a) 7,47 g (16,35 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llHazeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 800 mg nátrium-hidrid, és 4,34 g (36 millimól) allil-bromid elegyét egy éjjelen át 65 °C-on keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék kovasavgélen végzett kromatografálása és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálása után 2,08 g (S)-l-(5-N-allil-N-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3 - il)- 8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 25%. A kapott terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

b) 2,08 g (4,2 millimól) nyers (S)-l-(5-N-allil-NBOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-klór-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont 10 ml trifluor-ecetsavban 45 percen át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,75 g (S)-l-[5-(allil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 48%. A termék hidrokloridja 227-228 °C-on olvad.

20. példa

36,5 g (235 millimól) diallil-glicint 165 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 40,5 g (250 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyhez 10 perces keverés után 40 g (126 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,lc]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamidoximot adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten és 3,5 órán keresztül 110 °C-on keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 27,1 g (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3 -il] - 8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 45%. A termék hidrokloridja 181-182,5 °Con olvad.

21. példa

2,70 g (7,2 millimól) (S)-l-(5-amino-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 35 ml N,N-dimetil-formamid, 3,39 g (22,2 millimól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 2,61 g (21,6 millimól) allil-bromid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat (R_f=0,19) bepároljuk. 1,21 g (S)-l-[5-(allil-amino-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llHazeto [2,1 -c] imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 37%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk, amely 190 °C-on bomlik.

22. példa

a) 25,4 g (100 millimól) (S)-5-klór-6-fluor-l,10adihidro-2H-azeto[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10(9H)diont 125 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, -30 °C-on 4,8 g (110 millimól) nátrium-hidrid-diszperzióval (55-65%-os, olajban, n-hexánnal mosott) elegyítjük, majd 40 percen át -30 °C és -18 °C közötti hőmérsékleten deprotonáljuk. Az elegyhez -60 °C-on 26,86 g (100 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk, majd 35 percen át -45 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten keverjük. Eközben külön lombikban 12,3 g (110 millimól) kálium-tercier butilátot 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot -60 °C-on 12,2 g (107 millimól) izocián-ecetsav-etil-észterrel elegyítjük. A deprotonált izocián-ecetsav-etil-észtert -70 °C-ra hűtjük, majd a szárazjéggel hűtött reakcióelegyet -65 °C11

HU 219 987 Β nál nem magasabb hőmérsékleten 75 perc alatt hozzácsepegtetjük. A kapott elegyet egy órán át acetonosszárazjeges hűtőben továbbkeverjük, majd 12 ml ecetsavval semlegesítjük és 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal (összesen 1,2 liter) ötször extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 1,5 kg kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 14,4 g (S)-8-klór7-fluor-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 -cjimidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-1 -karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 41%, olvadáspont: 161-163 °C.

b) 57,3 g (164 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12adihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 40 ml etanol, 60 ml víz és 51,5 ml (206 millimól) 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét gőzfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. Az alkoholt forgóbepárlón eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk és 51,5 ml (206 millimól) 4 n sósavval pH 3-4 értékre savanyítjuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, a szűrőn levő anyagot kevés jeges vízzel mossuk és szárítjuk. 47,92 g (S)-8-klór-7fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavat kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 225-226 °C.

c) 40 g (124 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 190 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten részletekben 21 g (129,5 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-lehasadás befejeződése után a sötétbarna oldatot 30 percen át 50 °C-on keverjük, lehűtjük, majd 25 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 10 perc alatt 30 ml tömény ammóniumhidroxiddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük, majd a képződő szuszpenziót 700 ml jeges vízbe öntjük, szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és szűrjük. A kristályokat kevés vízzel mossuk és szárítjuk. 31,36 g (S)-8-klór-7-fluor-12,12adihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamidot kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 296-298 °C.

d) 33,67 g (105 millimól) (S)-8-klór-7-fluor12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamidot 140 ml dioxánban és 18 ml piridinben szuszpendálunk és 8 °Cnál alacsonyabb hőmérsékleten 22,6 g (107,6 millimól) trifluor-ecetsavanhidriddel cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, majd 700 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót leszűrjük, a maradékot szárítjuk. 28,62 g (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karbonitrilt kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 225-228 °C.

e) 3,1 g (134,8 millimól) nátriumot 140 ml metanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten egymásután 10 g (145 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és

28,6 g (94,5 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karbonitrilt adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 30 perc alatt 0 °C-ra hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, 50 ml vízben felvesszük és leszűrjük. A metanolos oldatot bepároljuk, a maradékot 30 ml vízben felvesszük. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 30,94 g (S)-8-klór-7fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 97%, olvadáspont: 236-238 °C.

f) 17,08 g (97 millimól) BOC-glicint 165 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 16,9 g (104 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-képződés befejeződése után az oldatot 30 percen át 50 °C-on keveijük. Ezután 30,8 g (91 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1Hazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keveijük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 1,5 kg kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 36,8 g (S)l-[5-(BOC-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-7fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto [2,1 -c]imidazo[ 1,5a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 84%.

g) 36,8 g (77,5 millimól) nyers (S)-l-[5-(BOC-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor-12,12adihidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont és 90 ml trifluor-ecetsavat 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot metilénkloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal nyolcszor (összesen körülbelül 1 liter) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 23,8 g (S)-l-[5-(amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példában kiindulási anyagként további tisztítás nélkül felhasználunk. Kitermelés 82%.

23. példa

26,6 g (71 millimól) nyers (S)-l-[5-(amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]-benzodiazepin-9-on, 400 ml metilén-klorid, 85 ml (496 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 34,5 g (285 millimól) allilbromid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 kg kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk és toluolból és n-hexánból kristályosítjuk. 22,34 g (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 103-104°C.

24. példa

a) 4,16 g (23,6 millimól) BOC-glicint 30 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és részletekben 4,08 g

HU 219 987 Β (252 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-fejlődés befejeződése után az oldatot 20 percen át 50 °C-on keverjük. Ezután 7,36 g (22,2 millimól) (S)-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9Himidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin- 1-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer-egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 7,75 g (S)-l-(5-BOCamino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-klór- 11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 74%.

b) 7,75 g (16,5 millimól) nyers (S)-l-(5-BOC-amino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-klór-11,12,13,13 a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont 25 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatban felvesszük, és az oldatot metilén-kloriddal tízszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. 5,53 g (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példában kiindulási anyagként közvetlenül felhasználunk. Kitermelés 90%.

25. példa

2,37 g (6,7 millimól) nyers (S)-l-[5-(amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 9 ml (60 millimól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 10,26 g (54 millimól) benzil-bromid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten, majd 6 órán át 50 °C-on keverjük, és utána bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 2,16 g (S)-l-[5-(dibenzil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 58%, olvadáspont: 107-109 °C.

26. példa

3,0 g (8,1 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-11,12,13,13 a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,Ndimetil-formamid, 3 ml (20 millimól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) és 6,54 g (54 millimól) allilbromid elegyét egy éjjelen át 40 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,8 g (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 49%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

27. példa

a) 6,68 g (22 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, majd 40 °C-on részletekben 3,84 g (24 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 30 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 5,78 g (26 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on és 18 órán keresztül 110 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 6,01 g (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-[3-(ftálimidometil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 56%, olvadáspont: 189-192 °C.

b) 6,01 g (12,3 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidrol-[3-(ftálimido-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-9H,llHazeto[2,l-c]imidazo[l,5][l,4]benzodiazepin-9-ont 60 ml etanolba bemérünk, majd 60 °C-on 30 perc alatt 120 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 2 órán át 70 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 8:2 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 4,0 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 206-208 °C.

28. példa

5,02 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a][1.4] benzodiazepin-9-on, 75 ml N,N-dimetil-formamid, 210 mg (173,8 millimól) allil-bromid és 29,4 g (193 millimól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5) elegyét 60 órán át 75 °C-on keveijük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 350 g kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 1,97 g (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][1.4] benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 35%. A termék hidrokloridja 190-192 °C-on olvad.

29. példa

a) 0,60 g (26 millimól) nátriumot 32 ml metánban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 1,95 g (28,1 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk, majd egy óra múlva 5,77 g (346 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonitrilt adagolunk be. A szuszpenziót

3.5 órán át 70 °C-on keverjük, majd 30 perc alatt 0 °Cra hagyjuk lehűlni. A kristályokat szüljük és szárítjuk.

6.5 g (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,1 -c] imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 248-250 °C.

b) 2,32 g (15 millimól) diallil-glicint 15 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk és 2,75 g (17 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-on 20 percen át keveijük, majd 3,01 g (10 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto13

HU 219 987 Β [2,1 -c] imidazo-[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 90 °C-on és 2 órán keresztül 120 °C-on keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 320 g kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 1,54 g (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 37%. A hidroklorid 100-105 °C-ont olvad.

30. példa

a) 8 g (23,7 millimól) (S)-8-trifluor-metil-12,12adihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavat 50 ml N,N-dimetilformamidban oldunk, részletekben 4,06 g (25 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 30 percen át 55 °C-on keverjük. Az elegyhez 5,26 g (24 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át 105 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 5,34 g (S)-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-l(3-ftálimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 43%, olvadáspont: 243-245 °C.

b) 5,3 g (10,2 millimól) (S)-8-trifluor-metil-12,12adihidro-l-(3-ftálimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)9H, 11 H-azeto[2,l -c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on és 70 ml etanol oldatát 60 °C-on 45 perc alatt 150 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldattal cseppenként elegyítjük. Az oldatot 2 órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban és 30 ml 4 n sósavban felvesszük, és az oldatot metilénkloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 30 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. 3,98 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példában kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 100%.

31. példa g (5,1 millimól) nyers (S)-l-[3-(amino-metil)l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin9-on, 30 ml metilén-klorid, 6,2 ml (35 millimól) N-etildiizopropil-amin és 2,57 g (1,8 millimól) allil-bromid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A reakcióoldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,62 g (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 67%. A termék hidrokloridja 147-150 °C-on olvad.

32. példa

3,56 g (10 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 15 ml metilén-klorid, 8,6 ml (50 millimól) N-etil-diizopropilamin és 2,64 g (10 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,55 g (S)-8-klór12,12a-dihidro-1 -(5 -izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 33%. A termék hidrokloridja 218-222 °C-on olvad.

33. példa

473 mg (1,1 millimól) (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont 10 ml etil-acetátban 20 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szüljük és a szűrletet bepároljuk. 0,42 g (S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il] -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 80%, olvadáspont: 147-153 °C.

34. példa

2,27 g (5 millimól) (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-8-klór-7-fluor-l 2,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin9-ont 80 ml etil-acetátban 35 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,83 g (S)-8-klór-7-fluor12,12a-dihidro-1 -[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 80%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

35. példa

a) 57,2 g (250 millimól) N-tercier butoxi-karbonil3.4- difluor-anilin és 500 ml tetrahidrofúrán oldatához egy óra alatt 400 ml (600 millimól) tercier butil-lítiumot (1,5 mólos pentánban) csepegtetünk. A sárga szuszpenzióhoz kis részletekben 150 g szárazjeget adunk, majd 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 400 ml vizet csepegtetünk hozzá. A tetrahidrofúránt és pentánt ledesztilláljuk, a vizes fázist éterrel kétszer mossuk, majd a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be. A savas vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott drapp színű, szilárd anyagot etilén-kloridból átkristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 52 g 2-(tercier butoxi-karbonil-amino)-5,6-difluor-benzoesavat kapunk, kitermelés 76%, olvadáspont: 159,5-160,5 °C.

b) 100 g (366 millimól) 2-(tercier butoxi-karbonilamino)-5,6-difluor-benzoesav és 1,5 liter vízmentes tetrahidrofúrán oldatához jéghűtés közben 108 ml tionilklorid 300 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kever14

HU 219 987 Β jük. A barna oldatot bepároljuk, a barna szilárd maradékot metilén-kloriddal elkeveijük. A kapott drapp port szűrjük és magasvákuumban szárítjuk. Drapp por alakjában 56,5 g 5,6-difluor-2,4-dihidro-lH-3,l-benzoxazin-2,4-diont kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: >240. °C.

c) 19,6 g (98,4 millimól) 5,6-difluor-2,4-dihidro-lH3,l-benzoxazin-2,4-dion és 9,95 g (98,4 millimól) Lazetidin-2-karbonsav 120 ml dimetil-formamiddal és 25 ml ecetsavval képezett oldatát 16 órán át 120 °C-on keveijük. A barna oldatot bepároljuk, a barna maradékot etanolból kristályosítjuk. 16 g (S)-5,6-difluor1,2,4,9,10,10a-hexahidroazeto[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10-diont kapunk, kitermelés 68%. A színtelen tűk olvadáspontja >250 °C.

d) 2,7 g (62,3 millimól) nátrium-hidrid (55%-os, hexánnal mosott) és 5 ml dimetil-formamid szuszpenziójához -30 °C-on 13,5 g (56,7 millimól) (S)-5,6-difluor1,2,4,9,10,10a-hexahidroazeto[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10-dion 65 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen át -30 °Con keveijük, majd -60 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 12,1 ml (56,7 millimól) foszforsav-difenilészter-klorid 3 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérsékleten -45 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 30 percen át keverjük.

Eközben másik lombikban 7,0 g (62,3 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on 7 ml (60,6 millimól) 95%-os izocián-ecetsav-etil-észterrel elegyítjük. A kapott oldathoz -70 °C-on a fenti reakcióelegyet -40 °C-ra hűtött adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjük. A kapott sötétbarna, sűrűn folyó oldatot egy órán át -60 °C-on keverjük, majd 7 ml ecetsavval -40 °C-on semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott világosbarna maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 8,9 g (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,l lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 47%. Olvadáspont: 233,5-235,5 °C.

e) 18,8 g (26,4 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 20 ml etanol és 30 ml víz szuszpenziójához 8,6 ml (34,3 millimól) 4 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer mossuk, a pH-t 4 n sósavval 3-ra állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal ötször extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Színtelen tűk alakjában 7,2 g (S)-7,8-difluor9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavat kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: 218,0-219,5 °C (bomlás).

f) 7,2 g (23,6 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12adihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsav és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 4,2 g (26 millimól) 1,1-karbonil-diimidazolt adunk. A kapott világosbarna oldatot 45 percen át 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 6 ml vizes ammónium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal hétszer extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 7,0 g (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamidot kapunk, kitermelés 97%. A színtelen por 200,5-204,0 °C-on olvad.

g) 6,3 g (20,7 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-l-karboxamid, 30 ml dioxán és 5 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C-on 3 ml (21,7 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keveijük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Színtelen por alakjában 4,8 g (S)-7,8difluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karbonitrilt kapunk, kitermelés 81%. Olvadáspont: >250 °C.

h) 750 mg (32,8 millimól) nátrium-metilátból és 25 ml metanolból frissen készített nátrium-metilátoldathoz 4,7 g (16,4 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-l-karbonitrilt és 2,7 g (36,1 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd a szuszpenziót bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűijük és magasvákuumban szárítjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott habszerű maradékot az oldhatatlan anyaggal együtt kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 4,4 g (E)- és/vagy (Z)-(S)-7-fluor-8-metoxi-12,12adihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 84%, R_f=0,33 (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

i) 2,5 g (14,4 millimól) BOC-glicin és 25 ml dimetil-formamid oldatához 2,5 g (15,4 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 30 percen át 50 °C-on keveijük. Ezután 4,3 g (13,5 millimól) (E)és/vagy (Z)-(S)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 90 °C-on keveijük. A kapott barna oldatot magasvákuumban bepároljuk, a barna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 4,1 g (S)-l-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-8-metoxi-l 2,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto [2,1 -c]imidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 65%, R_f=0,18 (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

HU 219 987 Β

k) 4,0 g (8,5 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont 10 ml trifluor-ecetsavban 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk, majd 5 ml vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/ /metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 2,3 g (S)-l-[5-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 73%, olvadáspont: 196-198°C.

36. példa

800 mg (2,16 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on és 12 ml metilén-klorid oldatához 5,1 ml (29,8 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 1,46 ml (17,34 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióoldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilénkloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel mossuk. Színtelen hab alakjában 770 mg (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 79%, R_f=0,37 (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

37. példa

800 mg (2,16 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto [2,1 -c] imidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on és 12 ml metilén-klorid oldatához 2,55 ml (14,9 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,73 ml (8,67 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióoldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilénkloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 340 mg (S)-l-[5(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-8metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont (kitermelés 35%, R_f=0,37, kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy), 30 mg keverékfrakciót és 120 mg (S)-l-[5(allil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5][l,4]benzodiazepin-9-ont (színtelen hab, kitermelés 13%, R_f=0,21, kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy) kapunk.

38. példa

a) 2,0 g (86,9 millimól) nátriumból és 85 ml metanolból szokásos módon készített nátrium-metilát-oldathoz argonatmoszférában és szobahőmérsékleten egymásután 6,2 g (89,2 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 16,3 g (63,6 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5metil-6-oxo-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3karbonitrilt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd jégfúrdőben lehűtjük. A kiváló kristályokat szüljük és 35 ml vízzel elkeverjük. A fehér kristályokat szűrjük és vákuumban 60 °Con szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 12,4 g 8-fluor5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 67%, olvadáspont: 249-250 °C (bomlás).

A szűrlet bepárlásakor és a fenti eljárás megismétlésekor további, kiindulási anyaggal szennyezett terméket (2,8 g) kapunk. Ezt az anyagot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 9:1, illetve 2:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel, majd 9:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. További 1,72 g 8 fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot kapunk. Összkitermelés 77%.

b) 0,4 g (2,2 millimól) morfolin-4-il-ecetsav-hidroklorid és 4 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 0,38 ml (2,2 millimól) N-etil-diizopropil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten részletekben 390 mg (2,4 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az oldatot 50 °C-on 30 percen át keveijük, majd szobahőmérsékleten 0,58 g (2,0 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át 90 °C-ra melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízben felvesszük, és az oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A fehér kristályokat szűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,5 g 8-fluor-5-metil-3-(5-mortolin-4-il-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro~4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (3:5) kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 198-205 °C (bomlás).

39. példa

a) 11,8 g (39,2 millimól) (S)-7-fluor-l 1,12,13,13atetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 80 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, részletekben 6,71 g (41,4 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 20 percen át 50 °C-on keverjük. Ezután 8,77 g (40 millimól) ftaloilglicinamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 100 °C-on, majd 5 órán keresztül 120 °C-on keverjük, végül bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk,

HU 219 987 Β magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 9,6 g (S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9Hl-(3-ftálimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk, kitermelés 50%, olvadáspont: 258-260 °C.

b) 9,6 g (19,8 millimól) (S)-7-fluor-ll,12,13,13atetrahidro-9H-1 -(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont 130 ml etanolban oldunk és 65 °C-on 30 perc alatt 130 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldattal cseppenként elegyítjük. Az oldatot 2 órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban és 20 ml 4 n sósavban felvesszük, az oldatot metilénkloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 20 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor, majd etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. 6,73 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példában kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 96%.

40. példa g (11,3 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-on, 60 ml metilén-klorid, 13,6 ml (79 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 5,63 g (46 millimól) allil-bromid elegyét 60 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióoldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 360 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk. 2,19 g (S)-l[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 45%, olaj, R_f=0,43 (kovasavgél 60 F₂₅₄; futtatószer etil-acetát). A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

41. példa

a) 6,31 g (21 millimól) 7-fluor-9-oxo-l 1,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamidot 20 ml dioxánban és 3,6 ml piridinben szuszpendálunk és 5-10 °C-on 3,3 ml trifluorecetsavanhidriddel cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a kristályokat szárítjuk. 5,36 g (S)-7-fluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-l-karbonitrilt kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 254-256 °C.

b) 615 mg (26,8 millimól) nátriumot 35 ml metanolban oldunk, majd 2 g (28,8 millimól) hidroxil-aminhidrokloridot és 5,3 g (18,8 millimól) (S)-7-fluor-9oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonitrilt adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 30 perc alatt 0 °C-ra hűtjük, a kristályokat leszűijük és szárítjuk. 4,97 g (S)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 84%, olvadáspont: 267-268 °C.

c) 2,93 g (15,7 millimól) BOC-glicint 30 ml N,Ndimetil-formamidban oldunk és részletekben 2,76 g (17 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-fejlődés abbamaradása után az oldatot 20 percen át 55 °C-on keveijük, majd 4,95 g (22,2 millimól) (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9Himidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 4,45 g (S)-l(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 61%.

d) 4,4 g (9,7 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9ont 15 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük és metilén-kloriddal tízszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,76 g (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példában további tisztítás nélkül használunk fel kiindulási anyagként. Kitermelés 80%.

42. példa

2,75 g (7,6 millimól) nyers (S)-l-[5-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9on, 50 ml metilén-klorid, 9 ml (53,3 millimól) N-etildiizopropil-amin és 3,75 g (31 millimól) allil-bromid elegyét 96 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 360 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk. 2,46 g (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 74%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

43. példa

a) 10 g (29,7 millimól) (S)-8-trifluor-metil-12,12adihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-1-karbonsavat 50 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten részletekben 5,1 g (31,2 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-fejlődés abbamaradása után

HU 219 987 Β az átlátszó barna oldatot 20 percen át 50 °C-on keverjük, lehűtjük, majd 15 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 15 perc alatt 8 ml tömény ammóniumhidroxiddal cseppenként elegyítjük. A kapott szuszpenziót 40 perces keverés után 300 ml jeges vízbe öntjük, 20 percen át szobahőmérsékleten keveijük, szüljük, kevés vízzel utánmossuk és szárítjuk. 7, 51 g (S)-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamidot kapunk, kitermelés 75%, olvadáspont: >300 °C.

b) 7,5 g (22,3 millimól) (S)-8-trifluor-metil-12,12adihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-1-karboxamidot 40 ml dioxánban és 4 ml piridinben szuszpendálunk és 7-10 °C-on 10 perc alatt 3,6 ml trifluor-ecetsavanhidriddel cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keveijük, 300 ml vízbe öntjük, a képződő szuszpenziót szüljük és a maradékot szárítjuk. 3,75 g (S)-8trifluor-metil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karbonitrilt kapunk, kitermelés 52%, olvadáspont: 115-119 °C.

c) 730 mg (31,8 millimól) nátriumot 40 ml metanolban oldunk. Szobahőmérsékleten egymásután 2,37 g (34,1 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 7,1 g (22,3 millimól) (S)-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonitrilt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük és az oldószert ledesztilláljuk. 7,8 g (S)-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 100%. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

d) 4,2 g (24 millimól) BOC-glicint 40 ml N,Ndimetil-formamidban oldunk és részletekben 4,05 g (25 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-fejlődés befejeződése után az oldatot 20 percen át 50 °C-on keveijük, majd 7,7 g (22 millimól) (S)-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1Hazeto [2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keveijük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 7,82 g (S)-l-[5-(N-BOC-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-trifluor-metil-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 72%.

e) 7,8 g (15,9 millimól) nyers (S)-l-[5-(N-BOCamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-trifluor-metil12,12a-dihidro-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 30 ml trifluor-ecetsavban egy órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kilencszer (összesen körülbelül 1 liter) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,57 g (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3 -il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példában kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 73%.

44. példa g (7,7 millimól) nyers (S)-l-[5-(amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml metilén-klorid, 14,2 ml (72 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 5,14 g (3,6 millimól) allilbromid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 40 °C-on keveijük. A reakcióoldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 390 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,50 g (S)l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 41%. A terméket metanolos hidrogén-kloriddal dihidrokloriddá alakítjuk.

45. példa

1,51 g (7,7 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 15 ml metilén-klorid, 4 ml (23,4 millimól) Netil-diizopropil-amin és 1,06 g (4 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 240 g kovasavgélen kromatografáljuk és 17:2:1 arányú etil-acetát/hexán/trietil-amin eleggyel eluáljuk. 0,5 g (S)-8-trifluor-metil-12,12a-dihidro-l-(5izoindolin-2-il-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 26%. A terméket a 185-188 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

46. példa

a) 40,58 g (128,7 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 300 ml etanol és

32,5 ml (130 millimól) 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt forgóbepárlón eltávolítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd

32,5 ml (130 millimól) 4 n sósavval pH 3-4 értékre savanyítjuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük és szüljük. A szűrőn levő anyagot kevés jeges vízzel mossuk és szárítjuk. 36,67 g (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavat kapunk, kitermelés 99%, olvadáspont: 159-160 °C.

b) 20 g (69,6 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 40 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és részletekben 13 g (80,2 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá, majd további 10 percen át 60 °C-on keverjük. Ezután 16,78 g (76,6 millimól)

HU 219 987 Β ftaloil-glicinamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 90 °C-on keverjük, majd 14 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és további 18 órán át 85 °C-on keveijük. A kapott szuszpenziót lehűtjük, a kristályokat szűrjük és metanollal mossuk. 16,74 g (S)7-fluor-12,12a-dihidro-1 -(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő lépésnél további kristályosítás nélkül használunk fel, kitermelés 51%. Olvadáspont: 287-288 °C.

c) 10,8 g (23 millimól) nyers (S)-7-fluor-12,12adihidro-l-(3-ftálimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 150 ml etanolban 60 °C-on 30 perc alatt 150 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldattal elegyítünk. A reakcióoldatot 2 órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban és 3 ml 4 n sósavban felvesszük, és az oldatot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 30 ml 4 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 7,5 g (S)-l[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-fluor-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a következő példánál kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 96%.

47. példa

10,35 g (30,4 millimól) nyers (S)-l-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7-fluor-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-on, 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 13 ml (76 millimól) etil-diizopropil-amin és 7,72 g (63,8 millimól) allil-bromid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos és hexános átkristályosítás után 8,11 g (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7fluor-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 63%. A hidroklorid 188-190 °C-on olvad.

48. példa

a) 0,92 g (5,3 millimól) BOC-glicint 7 ml N,Ndimetil-formamidban argonatmoszférában oldunk, majd szobahőmérsékleten 0,9 g (5,6 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk részletekben hozzá. A széndioxid-fejlődés befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,44 g (5,0 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 90 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 50 ml vízzel hígítjuk. A kristályosán kiváló terméket szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,25 g fehér hab marad vissza.

A vizes szűrletet metilén-kloriddal többször extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. További 0,95 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml vízben felveszünk és elkeverünk. A kiváló terméket szüljük, metilén-kloridban oldjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. További 0,47 g nyersterméket kapunk.

Az egyesített nyersterméket (1,72 g) 7 ml etil-acetátból kristályosítjuk. 1,23 g 3-(5-BOC-amino-metill,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 58%, olvadáspont: 170-172°C.

b) 0,64 g (1,5 millimól) 3-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 1,5 ml trifluorecetsavban felveszünk és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott gyengén rózsaszínű kristályokat 10 ml metanolban hevítjük, majd Celite-en átszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 9 ml 2:1 arányú acetonitril/metanolos sósavelegyből átkristályosítjuk. 0,30 g 3-[5-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1,9) kapunk, kitermelés 50%, olvadáspont: 264-266 °C (bomlás).

49. példa

0,49 g (1,5 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid (1:1,9) és 8 ml metilén-klorid oldatához argonatmoszférában 1,8 ml (10,5 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,51 ml (6,0 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 42 órán át keveijük Az oldatot 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 50 g kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot 5 ml metanolban felvesszük. Az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 4 ml metanolban oldjuk, Celite-en átszűrjük, körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 8 ml éterrel hígítjuk. A lassan kiváló fehér kristályokat szüljük. 345 mg 3-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (2:3) kapunk, kitermelés 50%, olvadáspont: 133-140 °C (bomlás).

50. példa

0,49 g (1,5 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid és 8 ml metilén-klorid szuszpenzióját 0,77 ml (4,5 millimól) Netil-diizopropil-aminnal és 0,475 g (1,8 millimól) α,α’dibróm-O-xilollal argonatmoszférában elegyítjük. A reakcióelegyet argonatmoszférában 7 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot 10 ml vízzel mos19

HU 219 987 Β suk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A nyersterméket 40 g kovasavgélen végzett kromatografálással és előbb 4:1, majd 2:1 arányú metilénklorid/aceton eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot 3 ml metanolban felvesszük. Az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3 ml metanolban oldjuk, az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük és 3 ml éter becsepegtetésével hígítjuk. A lassan kiváló fehér kristályokat szüljük. 190 mg 8-fluor-3-(5izoindolin-2-il-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-onhidrokloridot (2:3) kapunk, olvadáspont: 177-184 °C (bomlás). Kitermelés 26%.

51. példa

1,85 g (5 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 3,4 ml (20 millimól) Netil-diizopropil-amin és 1,45 g (5,5 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk. A maradékot 430 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,74 g (S)-8-klór11,12,13,13a-tetrahidro-1 -(3-izoindolin-2-il-metil1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -ejti,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 31%. A termék hidrokloridja 165-170 °C-on olvad.

52. példa g (14 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml metilénklorid, 12 ml (70 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 3,7 g (14 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióoldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és 7:3 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 4,0 g (S)-8-klór12,12a-dihidro-1 -(3-izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 62%. A terméket a 170-175 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

53. példa

a) 2,75 g (10,0 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten részletekben 1,95 g (12,0 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet további 30 percen át 50 °C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2,41 g (1,10 millimól) ftaloil-glicinamidoximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 90 °Con keverjük, jégfürdőn lehűtjük és 40 ml éterrel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 2,88 g 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-3-(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 63%, olvadáspont: 273-276 °C.

b) 10,0 g (22 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil3-(3-ftálimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 220 ml etanolban 65 °C-ra melegítünk, majd 100 perc alatt 150 ml 33%os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az oldatot további 17 órán át melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük. A kiváló fehér kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után 3,05 g 3-[3-(amino-metil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, olvadáspont: 208-217 °C. Kovasavgélen végzett kromatografálás és előbb 19:1, majd 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után további

2,5 g terméket kapunk. Összkitermelés 5,55 g (77%).

54. példa

492 mg (1,5 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 8 ml metilén-klorid oldatát argonatmoszférában 1,8 ml (10,5 millimól) Netil-diizopropil-aminnal és 0,51 ml (6,0 millimól) allilbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket 40 g kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk. A maradékot 5 ml metanolban felvesszük. Az oldatot éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk, az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük, majd 18 ml éterrel hígítjuk. A lassan kiváló fehér kristályokat szűrjük. 270 mg 3-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol5-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 40%, olvadáspont: 181-185 °C (bomlás).

55. példa

492 mg (1,5 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 8 ml metilén-kloridban argonatmoszférában 1,3 ml (7,5 millimól) N-etildiizopropil-aminnal és 0,42 ml (3,6 millimól) 3,3-dimetil-allil-bromiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk. A nyersterméket 40 g kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot 3 ml metanolban felvesszük. Az oldatot éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük. A kiváló fehér kristályokat szüljük. 220 mg 3-[3-[bisz(3-metil-but-2-enil)amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-onhidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 29%. Olvadáspont: 181-184 °C (bomlás).

HU 219 987 Β

56. példa

492 mg (1,5 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 8 ml metilén-klorid oldatához argonatmoszférában 1,3 ml (7,5 millimól) Netil-diizopropil-amint és 0,42 ml (3,6 millimól) 3,3-dimetil-allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk. A nyersterméket 40 g kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk. A maradékot 3 ml metanolban felvesszük. Az oldatot éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és körülbelül 0 °C-ra hűtjük. A kiváló fehér kristályokat szüljük. 315 mg 3-[5-[bisz(3-metil-but-2-enil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (2:3) kapunk, kitermelés 40%. Olvadáspont: 144-148 °C (bomlás).

57. példa

a) 26,9 g (171 millimól) 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin-2,4(lH)-dion (27214 számú európai szabadalmi leírás), 16,1 g (171 millimól) L-azetidin-2-karbonsav, 200 ml dimetil-formamid és 40 ml ecetsav oldatát 120 °C-on 3 órán át keverjük. A barna oldatot bepároljuk, a kapott maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 15,2 g (S)-6,7-dihidroazeto[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-5,9(4H,5aH)-diont kapunk, kitermelés 43%, olvadáspont: 274 °C.

b) 1,92 g (44 millimól) nátrium-hidrid (55%-os, hexánnal mosott) és 5 ml dimetil-formamid szuszpenziójához -30 °C-on 8,32 g (40 millimól) (S)-6,7-dihidroazeto[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-5,9(4H,5aH)dion 45 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen át -30 °C-on keverjük, majd -60 °C-ra hűtjük és 8,26 g (40 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 3 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -45 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük.

Eközben másik lombikban 4,92 g (44 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on 4,7 ml (42,8 millimól) izociánecetsav-etil-észterrel (95%-os) elegyítjük. A kapott oldathoz -70 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyet csepegtetjük, -40 °C-ra hűtött adagolótölcsérből. A kapott sötétbarna, viszkózus oldatot egy órán át -60 °C-on keveijük, -40 °C-on 4,8 ml ecetsavval semlegesítjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott világosbarna maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8,12 g (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 67%, olvadáspont: 188-191°C.

c) 13,5 g (44,5 millimól) (S)-8-oxo-11,11 a-dihidro8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsav-etil-észter, 10 ml etanol és 16 ml víz szuszpenziójához 13,9 ml (55,6 millimól) 4 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk és a pH-t 4 n sósavval 3-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, majd vízzel, etanollal és végül dietil-éterrel mossuk. Színtelen por alakjában 10,8 g (S)-8-oxo-ll,lla-dihidro8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1-karbonsavat kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont : 260 °C (bomlás).

d) 12,43 g (45 millimól) (S)-8-oxo-ll,lla-dihidro8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1-karbonsav 70 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához részletekben 7,6 g (47 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt csepegtetünk. A képződő világosbarna oldatot 45 percen át 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 10,9 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 perces keverés után 100 ml jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk és 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 11,0 g (S)-8-oxo11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[l ,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsavamidot kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: >250°C.

e) 11,05 g (40,2 millimól) (S)-8-oxo-ll,lla-dihidro8H, 10H-azeto[l ,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-1-karbonsavamid, 50 ml dioxán és 7 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C-on 5,75 ml (41,3 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp színű oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott világosbarna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen por alakjában 8,5 g (S)-8-oxo-ll,lla-dihidro-8H,10H-azeto[l,2a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonitrilt kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 211-213 °C.

f) 1,08 g (47 millimól) nátriumból 50 ml metanolban frissen elkészített nátrium-metilát-oldathoz 8,44 g (32,9 millimól) (S)-8-oxo-ll,lla-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonitrilt és 3,48 g (50,5 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló csapadékot szüljük és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 7,8 g (E)- és/vagy (Z)-(S)-l-(amino-hidroxi-imino-metil)-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 195-198 °C.

g) 5,17 g (29,4 millimól) BOC-glicin és 55 ml dimetil-formamid oldatához 5,12 g (31,5 millimól) Ι,Γkarbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 30 percen át 50 °C-on keveijük. Ezután 7,95 g (27,5 millimól) (E)és/vagy (Z)-(S)-1 -(amino-hidroxi-imino-metil)- 11,11a21

HU 219 987 Β dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át 90 °C-on keverjük, a képződő bama oldatot magasvákuumban bepároljuk. A bama maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában (S)-l-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)ll,lla-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 98%, R_f=0,48 (kovasavgél, 10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

h) 11,6 g (27 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-on és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk, majd 10 ml vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 5,0 g (S)-l-[5(amino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro8H,10H-azeto[l ,2-a]imidazo[5,l -c]tieno[3,2-e][ 1,4] diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 56%, olvadáspont: 235-238 °C.

58. példa

1,2 g (3,65 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 20 ml metilén-klorid oldatához 4,4 ml (25,2 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 1,77 ml (14,65 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 981 mg (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 65%, R_f=0,52 (kovasavgél, 10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

59. példa

1,6 g (2,3 millimól) (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1 -c]imidazo[5,1 -a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont 80 ml etil-acetátban 50 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 0,71 g (S)-8-klór12,12a-dihidro-1 -[3 -(di-n-propil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[5,1 -a] [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 44%. A termék hidrokloridja 179-181 °C-on olvad.

60. példa

a) 13,46 g (50 millimól) (S)-12,12a-dihidro-9-oxo9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, majd részletekben 10 g (61,7 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át 55 °C-on keveijük, majd 12,06 g (55 millimól) fitaloilglicinamid-oxim hozzáadása után 2 órán át 85 °C-on keverjük. Ezután 10 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és egy éjjelen át 85 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük. Metanolos átkristályosítás után 9,16 g (S)-12,12a-dihidro-l-(3ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 40%, olvadáspont: 290-292 °C.

b) 9 g (19,9 millimól) (S)-12,12a-dihidro-l-(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 c]- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on 20 ml etanol és 65 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét 2 órán át 70 °C-on keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 70 ml metilén-kloriddal keverjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot szárítjuk. A kapott (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol5-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5a]- [l,4]benzodiazepin-9-ont a következő példánál kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használjuk fel.

61. példa

4,72 g (14,6 millimól) nyers (S)-l-[3-(amino-metil) -1,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 70 ml metilén-klorid, 6 ml (35 millimól) N-etil-diizopropilamin és 3,53 g (29,2 millimól) allil-bromid elegyét 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 180 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciók bepárlása után (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet a 147-150 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítunk.

62. példa

1,78 g (5 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 40 ml etilén-klorid, 8,6 ml (50 millimól) N-etil-diizopropilamin és 910 ml (60 millimól) (bróm-metil)-ciklopropán elegyét egy éjjelen át 75 °C-on keveijük. A reakcióoldatot bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,7 g (S)-l[5-(bisz-ciklopropil-metil)-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 30%, olvadáspont: 96-99 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

63. példa

a) 4,9 g (35,2 millimól) kálium-karbonát és 40 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 2,6 g (37,7 milli22

HU 219 987 Β mól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk, majd 7,2 g (25,2 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazo[ 1,5-] [ 1,4]benzodiazepin1-karbonitril 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott sárga szuszpenziót bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen por alakjában 3 g (E)- és/vagy (Z)-(S)-l-(amino-hidroxi-imino-metil)7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 37%, olvadáspont: >250 °C.

b) 4,5 g (14,1 millimól) BOC-glicin és 30 ml dimetil-formamid oldatához 2,7 g (16,9 millimól) 1,1’karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 4,5 g (14,1 millimól) (E)és/vagy (Z)-(S)-1 -(amino-hidroxi-imino-metil)-7,8difluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto [2,1 -c] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 90 °C-on keverjük. A kapott barna oldatot magasvákuumban bepároljuk. A barna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 4,9 g (S)-l-(5-BOC-amino-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 76%, R_f=0,21 (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

c) 330 mg (0,72 millimól) (S)-l-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,l -c]imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-ont 2 ml trifluor-ecetsavban 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 2 ml vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Drapp por alakjában 190 mg (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 73%, olvadáspont: 240 °C (bomlás).

64. példa

800 mg (2,23 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,llHazeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on és 60 ml metilén-klorid oldatához 1,9 ml (11,2 millimól) Netil-diizopropil-amint és 710 mg (2,7 millimól) α,α’dibróm-O-xilolt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 130 mg (S)-l-[5-(izoindolin-2-il-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 12%, R_f=0,15 (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

65. példa

800 mg (2,23 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro9H,11 H-azeto[2,l -c]imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-on és 60 ml metilén-klorid oldatához 2,6 ml (15,4 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 1 ml (8,93 millimól) 3,3-dimetil-allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 300 mg (S)-l-[5-[bisz(3-metil-but-2-enil)-amino-metil] -1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 27%, R_f=0,19 (19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

66. példa

700 mg (1,95 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro9H,1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin9-on és 40 ml metilén-klorid oldatához 2,3 ml (13,5 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,66 g (7,8 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 400 mg (S)-l[5-(diallil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 46%, R_f=0,17 (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

67. példa g (11,2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml metilén-klorid, 7,3 ml (42,6 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 3 ml (24,6 millimól) krotil-bromid elegyét 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 2,4 g (S)-l-[3-bisz(but-2-enil)-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, 4:1 arányú E/Z keverék alakjában. Kitermelés 46%. A terméket a 109-113 °Con olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

HU 219 987 Β

68. példa g (14 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml metilénklorid, 9,1 ml (53,2 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 3,8 ml (30,8 millimól) 3,3-dimetil-allil-bromid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 190 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 3,25 g (S)-l-[3-bisz(3metil-but-2-enil)-amino-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 47%. A terméket a 188-189 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

69. példa g (11,2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 25 ml N,N-(hmetil-formamid, 7,5 ml (43,7 millimól) N-etildiizopropil-amin és 2,9 ml (28 millimól) 4-bróm-l-butén elegyét 25 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 160 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 2,8 g (S)-l[3-[bisz(but-3-enil)-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-5il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 53%. A terméket a 115-120 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

70. példa

4.6 g (12,9 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 25 ml N,N-(hmetil-formamid, 8,6 ml (50,3 millimól) N-etildiizopropil-amin és 3,4 ml (32,2 millimól) (bróm-metil)-ciklopropán elegyét 18 órán át 80 °C-on keveijük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 110 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilénklorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 2,3 g (S)-l-[3bisz(ciklopropil-metil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5i 1] - 8-klór-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 38%. A terméket a 155-160 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

71. példa

3.7 g (10 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 30 ml N,N-dimetil-formamid, 4,27 ml (25 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 2,38 g (20 millimól) propargil-bromid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, majd a maradékot 430 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. A kisebb R_rértéket mutató egységes frakciókat bepároljuk. 1,19 g (S)-8-klór11,12,13,13a-tetrahidro-1 -[3-(propargil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 29%. A terméket a 189-192 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

72. példa

a) 6,35 g (20 millimól) (S)-8-klór-l 1,12,13,13atetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5 -a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-1-karbonsavat 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, majd részletekben 3,57 g (41,1 millimól) 1,1 ’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 20 percen át 50 °C-on keveijük. Ezután 9,22 g (42 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, 1 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és további 20 percen át 110 °C-on keverjük. A kapott szuszpenziót lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük. 5,74 g (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro9H-l-[3-(ftálimido-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 57%, olvadáspont: 257-277 °C.

b) 54,25 g (108,3 millimól) (S)-8-klór11,12,13,13a-tetrahidro-9H-1 - [3-(ftálimido-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-ont 280 ml 33%-os etanolos metilamin-oldattal másfél órán át 75 °C-on keverünk. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és 115 ml 4 n sósavban felvesszük. Az oldatot metilénkloriddal háromszor mossuk, a vizes fázist 115 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. 35,4 g (S)-l-[3-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9ont kapunk, amelyet a következő példánál kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 88%.

73. példa

3,7 g (10 millimól) nyers (S)-l-[3-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]-benzodiazepin-9on, 30 ml metilén-klorid, 4,3 ml (25 millimól) N-etildiizopropil-amin és 2,3 ml (20 millimól) 3,3-dimetilallil-bromid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 2,44 g (S)-l-[3bisz(3-metil-but-2-enil)-amino-metil-1,2,4-oxadiazol5-il]-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 48%. A terméket a 137-140 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

74. példa g (2,2 millimól) (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-7-fíuor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 5 ml metanolban 22 mg 5%-os palládium-szén jelenlété24

HU 219 987 Β ben szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, majd a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 17:2:1 arányú etil-acetát/hexán/trietil-amin eleggyel eluáljuk. 0,53 g (S)-7fluor-12,12a-dihidro-1 - [3 -(di-n-propil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 56%. Olaj, R_f=0,36 (kovasavgél 60 F₂5₄; futtatószer: 17:2:1 arányú etil-acetát/hexán/trietil-amin elegy). A terméket a hidrokloriddá alakítjuk.

75. példa

328 mg (1,0 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 6 ml metilénklorid oldatához argonatmoszférában 1,2 ml (7,0 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,65 ml (6,0 millimól) 80%-os toluolos propargil-bromid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 19 órán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot 10 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A nyersterméket 15 g kovasavgélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot 5 ml metanolban felvesszük és az oldatot 5 ml éteres hidrogén-klorid-oldattal meglúgosítjuk. 200 mg 3-[3-[bisz(prop-2-inil)amino-metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5,6-dihidro5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-onhidrokloridot (4:5) kapunk, kitermelés 45%, olvadáspont: 186-189 °C (bomlás).

76. példa

660 mg (2 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2 - a] imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 2,5 g kálium-karbonátot és 0,48 ml (4,1 millimól) dimetil-allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet metilén-klorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 300:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid-oldat eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 650 mg (S)-l-[5-[bisz(3-metil-but-2-enil)amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-l 1,1 la-dihidro8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]di azepin-8-ont kapunk, kitermelés 70%, R_f=0,16 (kovasavgél, 300:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

77. példa

660 mg (2 millimól) (S)-l-(5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 2,5 g kálium-karbonátot és 0,55 g (2,1 millimól) α,α’-dibróm-O-xilolt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot szűrjük. A szűrletet metilénklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal háromszor utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 300:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 535 mg (S)-l-[5-(izoindolin-2-il-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 62%, R_f=0,12 (kovasavgél, 300:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

78. példa

a) 11,88 g (41,2 millimól) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsav (EP 59390 Al számú európai közrebocsátási irat) és 675 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 6,98 g (43 millimól) 1,1’karbonil-diimidazolt adunk egyszerre. Az elegyet 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 9,2 g (41,9 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk egy részletben hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át 110 °C-on keveijük; a dimetil-formamidot magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml vízzel elegyítjük, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A vöröses maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 7,3 g (S)-2-[5-(8-oxo10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-l,3-dihidro-izoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 38%. A színtelen kristályok olvadáspontja 248-250 °C.

b) 7,28 g (15,4 millimól) (S)-2-[5-(8-oxo10,11,12,12a-tetrahidro- 8H-imidazo [5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-l,3-dihidro-izoindol-l,3-dion és 100 ml etanol oldatához 70 °C-on 100 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át 70 °Con keverjük, majd bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 4,36 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5i 1] -10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -cjpirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 156-158°C.

79. példa

685 mg (2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-10,ll,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,lc]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 20 ml metilén-klorid oldatához 2,4 ml (13,8 millimól) N-etildiizopropil-amint és 0,67 ml (8 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 200:10:1 arányú metilénklorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 693 mg (S)-l-[3-(diallil25

HU 219 987 Β amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 82%, R_f=0,32 (kovasavgél, 200:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

80. példa

328 mg (1,0 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 6 ml metilén-klorid oldatához argonatmoszférában 0,51 ml (3,0 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,27 ml (2,5 millimól) propargil-bromid 80%-os toluolos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 22 órán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keveijük, majd további 0,09 ml propargil-bromidot (80%-os toluolos oldat) és 0,05 ml N-etil-diizopropil-amint adunk hozzá és további 74 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot 5 ml metanolban felvesszük. Az oldatot éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 ml 3:2 arányú metanol-éter elegyben felvesszük. A kiváló fehér kristályokat szűrjük és szárítjuk. 87 mg 3-[5-bisz(prop-2-inil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 20%. Olvadáspont: 175-177 °C (bomlás).

81. példa

a) 2,45 g (14 millimól) BOC-glicint 20 ml N,Ndimetil-formamidban oldunk, majd részletekben 2,43 g (15 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és az elegyet 20 percen át 50 °C-on keveijük. Ezután 3,8 g (12,4 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Himidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °Con keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és vízzel háromszor mossuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból és hexánból kristályosítjuk. 5,33 g 3-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 144-146°C.

b) 7,03 g (16,4 millimól) 3-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 30 ml trifluorecetsavban szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és az oldatot metilén-kloriddal kétszer mossuk. A vizes fázist 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 4,5 g 3-[5(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-klór-5,6-dihidro5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 79%. A terméket a következő példában kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használjuk fel.

82. példa

1,5 g (4,4 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid, 2,10 ml (12 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,16 g (9,6 millimól) allil-bromid elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk. 1,54 g 3-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7klór-5,6-dihidro-5 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 82%. A terméket a 126-130 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

83. példa

a) 38,8 g (133 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil6- oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, majd részletekben 23,7 g (146 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át 70 °C-on keverjük, majd 43,73 g (199,5 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 90 °C-on keveijük, majd 1,5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, egy éjjelen át 90 °C-on, majd utána 3 órán keresztül 120 °C-on keveijük. A kapott szuszpenziót térfogatának felére bepároljuk és lehűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük. 35,3 g 7-klór-5,6-dihidro-5metil-3-(3-ftálimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 56%, olvadáspont: 237-239 °C.

b) 35,1 g (74 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil3-(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 190 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatban és 100 ml etanolban 80 °C-on 3 órán át keverünk. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és 100 ml 4 n sósavban felvesszük és az oldatot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 105 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 18,14 g 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-ont kapunk, amelyet a következő példában kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 71%.

84. példa

5,17 g (16 millimól) nyers 3-[3-(amino-metil)l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 45 ml N,N-dimetil-formamid, 6,5 ml (37,5 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 3,63 g (30 millimól) allil-bromid elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk, A nagyobb Rf-értéket mutató egységes frakciókat bepároljuk. 4,84 g 3-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4 -oxadiazol-5-il]7- klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 76%. A hidroklorid 125-130 °C-on olvad.

HU 219 987 Β

85. példa

3,44 g (10 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 30 ml N,N-dimetilformamid, 3,7 ml (22 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 2,9 g (11 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 230 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk. 1,56 g 7-klór-5,6-dihidro-3-(3-izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 35%. A terméket a 180-184 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

86. példa

a) 15 g (5,83 millimól) 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3 -karbonsavat 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és részletekben 11,3 g (7 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át 70 °C-on keverjük, majd 19,2 g (8,75 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 80 °C-on keverjük, majd 5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és egy éjjelen át 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 13 g 5,6-dihidro-5-metil-3-(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 50%, olvadáspont: 239-240 °C.

b) 13 g (29,5 millimól) 5,6-dihidro-5-metil-3(3-ftálimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 90 ml metil-aminnal (33%-os etanolos oldat) és 40 ml etanollal 80 °C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és 53 ml 4 n sósavban felvesszük és az oldatot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 55 ml 4 n nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. 9 g 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 183-185 °C. A terméket a következő példánál kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használjuk fel.

87. példa

3,0 g (10 millimól) nyers 3-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 3,7 ml (22 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,81 g (15 millimól) allil-bromid elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 220 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,86 g 3-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 22%. A terméket a 203-205 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

88. példa

1,85 g (5 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-11, 12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 2,14 ml (12,5 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 0,97 ml (10 millimól) propiljodid elegyét egy éjjelen át 80 °C-on keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 210 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,81 g (S)-8klór-11,12,13,13a-tetrahidro-1 -[3-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 36%. A terméket a 155-158 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

89. példa

5,17 g (15 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 45 ml N,N-dimetil-formamid, 6,5 ml (37,5 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 3,63 g (30 millimól) allil-bromid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kisebb R_rértéket mutató egységes frakciókat bepároljuk. 0,344 g 3-[3-(allilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 6%. A terméket a 171-174 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

90. példa

1,5 g (4,65 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on 20 ml N,N-dimetil-formamid, 2,8 ml (16,3 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,1 ml (10,7 millimól) (bróm-metil)-ciklopropán elegyét 18 órán át 80 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 110 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1 g (S)-l-[3-(bisz-ciklopropil-metil)-amino-metil-l,2,4oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 49%. A terméket a 174-176 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

91. példa

1,28 g (4,1 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 25 ml N,N-dimetil-formamid, 2 ml (11,7 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,19 g (4,5 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 180 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk. 0,39 g 5,6-dihidro-3-(3-izoindolin2-il-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés

HU 219 987 Β

23%. A terméket a 155-160 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

92. példa

3,44 g (10 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 4,3 ml (25 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 2,98 g (20 millimól) 3,3-dimetil-allil-bromid elegyét másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot 215 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,8 g 3-[3[bisz(3-metil-but-2-enil)-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 37%. A terméket a 139-142 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

93. példa

1,5 g (4,65 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c ] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-dimetil-formamid, 2,4 ml (13,9 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,3 g (4,9 millimól) α,α’-dibróm-O-xilol elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk.

1.2 g (S)-12,12a-dihidro-l-[3-(izoindolin-2-il-metil1.2.4- oxadiazol-5-il]-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a][1.4] benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 61%. A terméket a 210-213 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

94. példa g (15,5 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml N,N-dimetil-formamid, 8 ml (46,5 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 4 ml (32,5 millimól) 3,3-dimetil-allilbromid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 130 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk.

3.3 g (S)-l-[3-bisz(3-metil-but-2-enil)-amino-metil]1.2.4- oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 46%. A terméket a 119-122 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

95. példa

1,5 g (3,7 millimól) (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-l 2,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 50 ml etil-acetátban 50 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort elválasztjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 0,9 g (S)-12,12adihidro-1 -[3-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 59%. A terméket a 185-187 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

96. példa

a) 10 g (31,09 millimól) 8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 100 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és részletekben 6,05 g (37,3 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd

6,8 g (31,09 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. 8,55 g (S)-8-klór-7fluor-12,12a-dihidro-1 -[3-(ftálimido-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 292-294 °C.

b) 16 g (31,85 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-12,12adihidro-l-[3-(ftálimido-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont 100 ml metil-aminnal (33%-os etanolos oldat) elegyítünk. Az oldatot egy órán át 70 °C-on keverjük, majd lehűtjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a kristályos anyagot 100 ml metilén-kloridban részben oldjuk. Az elegyet szüljük és a szűrletet bepároljuk. 11,7 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,l lH-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 99%. A terméket a következő lépésnél kiindulási anyagként további tisztítás nélkül használjuk fel.

97. példa

11,7 g (31,2 millimól) nyers (S)-l-[3-(amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 100 ml metilén-klorid, 6,04 g (50 millimól) allil-bromid és 7,75 g (60 millimól) N-etil-diizopropilamin elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metanolos átkristályosítás után 5,3 g (S)-l-[3-(diallilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-7-fluor12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 47%, olvadáspont: 139-140 °C. A terméket a 127 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

98. példa

328 mg (1,0 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5 -a] [l,4]benzodiazepin-6-on és 5 ml metilén-klorid szuszpenziójához argonatmoszférában 0,38 ml (2,2 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 317 mg (1,2 millimól) α,α’-dibróm-O-xilolt adunk. A reakcióelegyet 5 órán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 1 χ 5 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fe28

HU 219 987 Β lett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 30 g kovasavgélen végzett kromatografálással, és előbb 4:1, majd 2:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot 2,5 liter metanolban felvesszük. Az oldatot éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 6 ml forró metanolban felvesszük, majd körülbelül 0 °C-ra hűtjük. A fehér kristályokat vákuumban szűrjük. 150 mg

8- fluor-3-(3-izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 32%, olvadáspont: 229-233 °C (bomlás).

99. példa

a) 28,8 g (144,6 millimól) 5,6-difluor-2,4-dihidrolH-3,l-benzoxazin-2,4-dion, 16,7 g (144,6 millimól) L-prolin, 110 ml dimetil-formamid és 20 ml ecetsav oldatát 120 °C-on 16 órán át keveqük. A barna oldatot bepároljuk, a barna maradékot etanolból kristályosítjuk. 30 g (S)-6,7-difluor-2,3,5,10,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5,ll-diont kapunk; kitermelés 82%. A színtelen kristályok olvadáspontja >250 °C.

b) 5, 7 g (130 millimól) nátrium-hidrid (55%-os hexánnal mosott) és 10 ml dimetil-formamid szuszpenziójához -30 °C-on 29,8 g (118,2 millimól) (S)-6,7-difluor2,3,5,10,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[2, l-c][ 1,4]benzodiazepin-5,ll-dion 140 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 40 percen át -30 °C-on keverjük, majd -60 °C-ra hűtjük és 25,2 ml (118,2 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -45 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 30 percen át keveqük.

Eközben másik lombikban 14,6 g (130 millimól) kálium-tercier butilátot 50 ml dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on 14,5 ml (126,4 millimól) izociánecetsav-etil-észterrel (95%-os) elegyítjük. Az ily módon kapott oldathoz -70 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyet csepegtetjük -40 °C-ra hűtött adagolótölcsérből. A kapott sűrűn folyó sötétbarna oldatot egy órán át -60 °C-on keveqük, majd 20 ml ecetsavval -40 °C-on semlegesítjük, 400 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A világosbarna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 22 g (S)-7,8-difluor9- oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 54%. A színtelen kristályok olvadáspontja 199-200 °C.

c) 22,1 g (63,6 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 55 ml etanol és 90 ml víz oldatához 20,7 ml (82,7 millimól) 4 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk és 4 n sósavval pH=3 értékre savanyítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal ötször extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Színtelen kristályok alakjában 20 g (S)-7,8-difluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-1 karbonsavat kapunk, kitermelés 98%, olvadáspont: 214-215,5 °C (bomlás).

d) 11 g (34,5 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav és 80 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 6,1 g (37,9 millimól) Ι,Γkarbonil-diimidazolt adunk részletekben. A kapott világosbarna oldatot 45 percen át 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 12 ml vizes ammónium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 perces keverés után 150 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal hétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A színtelen maradékot metilén-kloriddal elkeverjük és magasvákuumban szárítjuk. 9,8 g (S)-7,8difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo [2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karbonsavamidot kapunk, olvadáspont: 221-224 °C.

e) 10,9 g (34,2 millimól) (S)-7,8-difluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -ejti,4]benzodiazepin-l-karbonsavamid, 50 ml dioxán és 10 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C-on 5,2 ml (37,7 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp színű oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal hétszer extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etanolos átkristályosítás után 8,5 g (S)-7,8-difluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin1-karbonitrilt kapunk, kitermelés 83%. A színtelen kristályok olvadáspontja >250 °C.

f) 5,4 g (93,1 millimól) kálium-karbonát és 150 ml dimetil-formamid szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2,9 g (41,9 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyhez 8,9 g (28 millimól) (S)-7,8-difluor9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonitril 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sárga szuszpenziót bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 2,4 g (E)- és/vagy (Z)-(S)-7,8difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-1 -karboxamidoximot kapunk, kitermelés 37%, Rf=0,l (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

g) 2,2 g (12,5 millimól) BOC-glicin és 70 ml dimetil-formamid oldatához 2,2 g (13,7 millimól) Ι,Γkarbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 3,8 g (11,4 millimól) (E)1

HU 219 987 Β és/vagy (Z)-(S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 90 °C-on keverjük, majd a képződő barna oldatot magasvákuumban bepároljuk. A barna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga hab alakjában 4,2 g (S)-l-(5-BOC-amino-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9ont kapunk, kitermelés 78%, R_f=0,22, (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

h) 3,3 g (7 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin9-on és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk, majd 2 ml vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:0,1 arányú metilénklorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Drapp por alakjában 2 g (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l, 5-a] [ 1,4]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 218-220 °C (bomlás).

100. példa

650 mg (1,76 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[l ,5-a] [ 1,4]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-9on 40 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 2,1 ml (10,5 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,6 ml (7 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:0,1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. A kromatografálást kétszer végezzük el. Színtelen hab alakjában 625 mg (S)-l[5-(diallil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 78%, R_f=0,45 (kovasavgél, 140:10:0,1 arányú metilénklorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid-oldat elegy).

101. példa

650 mg (1,76 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-on 40 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 2,1 ml (10,5 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,8 ml (7 millimól) dimetil-allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:0,1 arányú metilénklorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid-oldat elegygyel eluáljuk, a kromatografálást kétszer végezzük el. Színtelen hab alakjában 589 mg (S)-l-[5-[bisz(3metil-but-2-enil)-amino-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 66%, R_f=0,51 (kovasavgél, 140:10:0,1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

102. példa g (5,95 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 30 ml N,N-dimetil-formamid, 3,1 ml (17,8 millimól) N-etildiizopropil-amin és 1,1 ml (13,1 millimól) allil-bromid elegyét másfél órán át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióoldatot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és 7:3 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 2 g (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol5-il] - 8 -klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 81%. A terméket a 175-177 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

103. példa g (6,2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro 9H,1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 30 ml N,N-dimetilformamid, 3,7 ml (21,7 millimól) N-etil-diizopropilamin és 1,6 ml (14,3 millimól) 1-jód-bután elegyét másfél órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 180 g kovasavgélen kromatografáljuk és 7:3 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciók bepárlása után 1,6 g (S)-l[3-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12adihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 59%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

104. példa g (6,44 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-dimetil-formamid,

3,3 ml (19,3 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,65 ml (13,5 millimól) 3,3-dimetil-allil-bromid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 220 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,9 g 3-[3bisz(3-metil-but-2-enil)-amino-metil-l,2,4-oxadiazol5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 69%. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

105. példa g (6,44 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]30

HU 219 987 Β benzodiazepin-6-on, 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid,

3,8 ml (22,5 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 1,6 ml (14,8 millimól) (bróm-metil)-ciklopropán elegyét 4 órán át 80 °C-on keveqük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 220 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilénklorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,3 g 3-[3-(biszciklopropil-metil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 48%. A terméket a 170-174 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

106. példa

a) 5,8 g (0,020 mól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oxim 60 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához 3,9 g (0,023 mól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A képződő sárga oldatot másfél órán át 100 °Con keveqük, majd az oldószert teljesen eltávolítjuk. Az olajos terméket acetonitrilből kristályosítjuk és szűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 97:3 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A termék kapott további részét acetonitrilből átkristályosítjuk. Összesen 4,05 g 3-[5-(klórmetil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 59%. A fehér kristályok olvadáspontja 245-247 °C.

b) 1,5 g (0,0043 mól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 15 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 1,6 g (0,022 millimól) dietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd az oldószert teljesen eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 1,33 g 3-[5-(dietil-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont: 172-174 °C.

c) 1,30 g (0,0034 mól) 3-[5-(dietil-amino-metil]l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 20 ml etanol oldatához 0,79 ml (0,0037 mól) etanolos hidrogén-kloridot adunk. Ezután 100 ml étert adagolunk be, amikor is kristályok válnak ki. 1,28 g 3-[5-(dietil-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 220-223 °C (bomlás). Kitermelés 90%.

107. példa

a) 1,30 g (0,0037 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 15 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 2,4 ml (0,019 mól) dibutilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük, majd a kapott narancsszínű oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,27 g 3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 137-140 °C.

b) 1,17 g (0,0027 mól) 3-[5-(dibutil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 30 ml etanol oldatához 0,65 ml (0,0031 mól) 3,7 n etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk. Az oldószert teljesen eltávolítjuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,87 g 3-[5-(dibutil-amino-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 183-185 °C.

108. példa

a) 1,50 g (0,0043 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 15 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 1,5 g (0,0022 mól) pirrolidint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük, majd a kapott narancsszínű oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,35 g 8fluor-5-metil-3-(5-pirrolidin-l-il-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 158-160°C.

b) 1,32 g (0,0035 mól) 8-fluor-5-metil-3-(5-pirrolidin-l-il-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 50 ml forró etanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten 0,8 ml (0,0038 mól) 4,78 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot körülbelül 20 ml-re bepároljuk; ekkor a kristályosodás megkezdődik. Az elegyhez 80 ml étert adunk és szűrjük. Fehér kristályok alakjában 1,38 g 8-fluor-5-metil-3-(5-pirrolidin-l-il-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 243-245 °C (bomlás).

109. példa

a) 7,0 g (23 millimól) 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 70 ml etanol szuszpenziójához 13 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük és a kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen tűk alakjában 6,43 g 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 288-290 °C.

b) 4,46 g (21,75 millimól) N-ftaloil-glicin és 35 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 3,66 g (22,6 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. Az ele31

HU 219 987 Β gyet 50 °C-ra melegítjük, majd 30 perc múlva szobahőmérsékletre hűtjük és 6,43 g (22,15 millimól) 8-fluor-5metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a kapott színtelen port etanollal és dietil-éterrel mossuk. 10,2 g 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-N’-(2,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il-acetil)-hidrazidot kapunk, kitermelés 98%, olvadáspont: >280°C.

c) 6,0 g (12,6 millimól) 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-N’-(2,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il-acetil)-hidrazid és 38 g polifoszforsav oldatát másfél órán át 100 °C-on keveijük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd alapos keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük és a pH-t szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen por alakjában 4,9 g 2-[5-(8-fluor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-1Hizoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 85%, olvadáspont: >250°C.

d) 4,9 g (10,7 millimól) 2-[5-(8-fluor-5-metil-6-oxo5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)l,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol1,3-dion és 100 ml etanol szuszpenziójához 70 °C-on 60 ml metil-amint (33%-os etanolos oldat) csepegtetünk és egy órán át 70 °C-on keverjük. A kiváló csapadékot forrón szűrjük és a kapott sárgás port etanollal színtelenre mossuk. Színtelen por alakjában 2,6 g 3-[5-(aminometil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 80%, olvadáspont: 227-231 °C.

110. példa

0,656 g (2,0 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on és 15 ml dimetil-formamid oldatához 3,5 ml N-etil-diizopropil-amint és 1,1 ml (12 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 0,450 g 3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 55%. Színtelen hab, R_f=0,48 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

111. példa

0,500 g (1,52 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 15 ml dimetil-formamid oldatához 1,74 ml N-etil-diizopropilamint és 0,55 ml (6 millimól) 1-bróm-propánt adunk, majd a reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keveijük. A dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-hidroxid-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,350 g (S)-l[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-l 1,11adihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1.4] diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 55%, R_f=0,44 (20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

112. példa

1,04 g (3,0 millimól) 3-(5-klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 0,64 g (7,5 millimól) piperidin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 4 n nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,89 g 8-fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 75%. Olvadáspont: 182-184 °C. A terméket a 254-256 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

113. példa

4,77 g (13,7 millimól) 3-(5-klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 70 ml dimetil-formamidban 5,6 ml (41,0 millimól) dipropil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 70 ml vízben felvesszük. A kristályokat szűrjük, 10 ml vízzel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. A maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú diklór-metán/aceton eleggyel eluáljuk. 4,19 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból kétszer átkristályosítunk, majd 60 °C-on/0,03 mbar szárítunk. Fehér kristályok alakjában 2,77 g 3-(5-dipropilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5,6-dihidro5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 49%, olvadáspont: 153-154 °C.

114. példa

0,600 g (1,75 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)1,3,4-oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[l ,2-a]tieno[3,2-e][l ,4]diazepin-8on és 30 ml metilén-klorid oldatához 2,4 ml (13,8 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,97 ml (8 millimól) allil-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, metilén-kloriddal hígítjuk és 2 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szul32

HU 219 987 Β fát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,580 g (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-10,ll,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[2,1 -a]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 78%, R_f=0,56 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

115. példa

0,443 g (1,3 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 30 ml metilén-klorid oldatához 2 ml (11,15 millimól) Netil-diizopropil-amint és 0,3 ml (2,61 millimól) dimetilallil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °Con keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és 2 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer mossuk, majd a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,190 g (S)-l-[5-[bisz(3-metil-but-2-enil)-aminometil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8Himidazo[5,l-c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8ont kapunk, kitermelés 30%, R_f=0,50 (kovasavgél, 10:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

116. példa

0,500 g (1,52 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 30 ml metilén-klorid oldatához 2 ml (11,5 mól) N-etil-diizopropil-amint és 0,97 ml (8 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és 2 n nátrium-karbonátoldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,476 g (S)-l[5-(diallil-amino-metil)-l, 3,4-oxadiazol-2-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 77%, R_f=0,36 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

117. példa

0,426 g (1,3 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 30 ml metilén-klorid oldatához 2 ml (11,5 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,3 ml (2,61 millimól) dimetil-allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és 2 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 40:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,270 g (S)-l-[5-[bisz(3metil-but-2-enil)-amino-metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c ] ti eno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 44%, színtelen hab, R_f=0,24 (kovasavgél, 40:1 arányú etilacetát/metanol elegy).

118. példa

0,550 g (1,68 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 30 ml dimetil-formamid oldatához 3 ml (17,25 millimól) Netil-diizopropil-amint és 0,8 ml (8,8 millimól) propilbromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keveijük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,300 g (S)-l-[5-(dipropil-aminometil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [1,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 43%. Színtelen hab, R_f=0,28 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

119. példa

0,300 g (0,87 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)1,3,4-oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 1,5 ml (8,6 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,4 ml (4,4 millimól) propilbromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,140 g (S)-l-[5-(dipropilamino-metil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[l ,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4] diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 38%. Színtelen hab. Rf=0,28 (20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

120. példa

0,656 g (2,0 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on és 15 ml dimetil-formamid oldatához 3,5 ml N-etil-diizopropil-amint és 1,29 ml (12 millimól) 1-bróm-butánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keveijük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,470 g 3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 53%, R_f=0,66 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

HU 219 987 Β

121. példa

a) 7,0 g (23,54 millimól) (S)-12,12a-dihidro-9-oxo9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter és 70 ml etanol szuszpenziójához 13 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szűqük. Színtelen tűk alakjában 3,6 g (S)-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 246-248 °C.

b) 5 g (17,64 millimól) (S)-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 3,06 g (19,41 millimól) klóracetimidsav-etil-észter, 40 ml dimetil-formamid és 10 ml etanol oldatát 12 órán át 90 °C-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal egyszer mossuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 93:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 3,26 g (S)-l-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol2-il] -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 55%, R_f=0,5 (10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

c) 1,17 g (3,42 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml dimetilformamid oldatához 0,94 ml (73 millimól) dipropilamint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,900 g (S)-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 65%, Rf=0,46 (kovasavgél, 95:5 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

122. példa g (12,18 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 100 ml dimetil-formamid oldatához 17,4 ml (100 millimól) Netil-diizopropil-amint és 7,87 ml (73 millimól) butilbromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 2,1 g (S)-l[5-(dibutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-ll,lladihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][1.4] diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 39%, R_f=0,4 (kovasavgél, 10:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

123. példa

a) 5 g (17,28 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3 -karbonsav-hidrazid, 2,87 g (18,16 millimól) klór-acetimidsavetil-észter, 40 ml dimetil-formamid és 10 ml etanol elegyét 12 órán át 90 °C-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 93:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 3,66 g (S)-l[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 55%, olvadáspont: 260-262 °C (bomlás).

b) 2 g (5,8 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 50 ml dimetil-formamid oldatához 1,0 ml (12,7 millimól) propil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 55 °C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 1,40 g (S)-l-[5-(propilamino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5,6-dihidro5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 65%, R_f=0,49 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

124. példa

a) 3,06 g (9,22 millimól) (S)-8-klór-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1-c][1.4] benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 1,97 g (0,0115 mól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A képződő sárga oldatot másfél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert teljesen eltávolítjuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és szűqük. A kapott drapp kristályokat (3,75 g), olvadáspont: 262-264 °C (bomlás) 27 ml metánszulfonsavval és 3 g foszfor-pentoxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük. A narancsbama oldatot 150 ml jeges vízbe öntjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kristályos terméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 2,03 g (S)-8-klór-l-[5(klór-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 56%, olvadáspont: 230-232 °C, [α]²ο = +104,5° (c = l%, dimetil-formamid).

HU 219 987 Β

b) 1,30 g (3,33 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 1,7 g (0,017 mól) dipropil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül, majd 80 °C-on 4 órán át keveijük. A kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 39:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éterből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,27 g (S)-8-klór-l-[5-(dipropilamino-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 85%, olvadáspont: 158-160 °C, [a]²D°=+48,8° (c=l%, metilén-klorid).

c) 1,27 g (2,79 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(dipropilamino-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-9-ont 30 ml etanolban 0,83 ml (3,07 millimól) 3,7 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át 0 °C-on keveijük, majd 150 ml étert csepegtetünk hozzá. A kapott fehér szuszpenziót szüljük. Fehér kristályok alakjában 1,27 g (S)-8klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-9-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 93%, olvadáspont: 204-20E °C, [a]^V= =-43,6° (c=l%, víz).

125. példa

a) 5,47 g (0,00162 mól) 7-klór-8-fluor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 55 ml etanol szuszpenziójához 9,15 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szüljük. Fehér kristályok alakjában 3,28 g 7-klór-8fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 63%, olvadáspont: 308-310 °C.

b) 0,50 g (0,00154 mól) 7-klór-8-fluor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazid és 5 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 0,33 g (0,00193 mól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át keveijük; szuszpenzió képződik. A képződő szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, 40 ml éterrel elegyítjük és szűrjük. A kapott fehér kristályokat (0,643 g, olvadáspont: 264-266 °C, bomlás) 4,5 ml metánszulfonsavval és 0,5 g foszfor-pentoxiddal elegyítjük, az elegyet melegítjük és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga oldatot 75 ml jeges vízbe öntjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kristályos terméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 0,193 g 7klór-3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 33%, olvadáspont: 234-236 °C.

c) 0,193 g (0,51 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)1.3.4- oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,26 g (2,55 millimól) dipropil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük, majd az oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 39:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éter és n-hexán elegyéből 0 °C-on átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,094 g 7-klór-3[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin6-ont kapunk, kitermelés 41%, olvadáspont: 128-130 °C.

d) 0,094 g (0,21 millimól) 7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on és 1 ml etanol oldatát 0,062 g (0,23 millimól) 3,7 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keveijük, majd az oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot 20 ml éterben szuszpendáljuk és szűrjük. Fehér kristályok alakjában 0,84 g 7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 152-154 °C.

126. példa ^a) 4,4 g (14,1 millimól) (S)-8-klór-9-oxo-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazof 1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 2,65 g (15,5 millimól) klór-ecetsavanhidrid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 48 órán át 20 ml 10%-os metánszulfonsavas foszfor-pentoxid-oldattal szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéggel elegyítjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal négyszer kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 3,39 g (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.3.4- oxadiazol-2-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 60%, olvadáspont: 185-189 °C.

b) 1,88 g (5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.3.4- oxadiazol-2-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 11,2 g (11 millimól) dipropil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból és hexánból kristályosítjuk. 2,15 g (S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol2-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 98%, olvadáspont: 134-136 °C. A terméket a 235-237 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

127. példa ^a) 9,4 g (34,7 millimól) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hid35

HU 219 987 Β razid, 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 27,1 g (41,5 millimól) klór-ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 75 ml 10%-os metánszulfonsavas foszfor-pentoxid-oldattal egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéggel elegyítjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 6,9 g 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 61%, olvadáspont: 221-222 °C.

b) 0,33 g (1 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 2 ml (2 millimól) dietil-amin és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. 0,31 g 3-[5-(dietil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 84%. A terméket a 235-238 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

128. példa

a) 50 g (156,4 millimól) 7-klór-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter, 90 ml (1,85 mól) hidrazin-hidrát és 500 ml etanol elegyét a reakcióelegy forráspontján keverjük. A reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a kristályokat szárítjuk. 51,9 g 7-klór-5metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 287 °C.

b) 15,3 g (50 millimól) 7-klór-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazid, 170 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 9,41 g (55 millimól) klór-ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 10%-os metánszulfonsavas foszfor-pentoxid-oldattal szobahőmérsékleten egy hétvégén át keveijük. A reakcióelegyet jégre öntjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal négyszer kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 9,7 g 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 53%, olvadáspont: 201-203 °C.

c) 1,09 g (3 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,5 g (11,6 millimól) dibutilamin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,09 g 7-klór-3-[5-(dibutilamino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 79%. A terméket a 105-108 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

129. példa

1,09 g (3 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 1 g (10 millimól) dipropilamin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,17 g 7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 91%. A terméket a 188-195 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

130. példa

1,09 g (3 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on 1 g (13,7 millimól) dietil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. 1,18 g

7-klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 98%. A terméket a 188-195 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

131. példa g (30,3 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 10,0 g (100 millimól) dipropil-amin és 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 7,42 g 3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 62%, olvadáspont: 126-127 °C. A terméket a 208-210 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

132. példa

0,66 g (2 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on, 1,2 g (9,3 millimól) dibutil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 75 °C-on egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,72 g 3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 85%. A terméket a 211-213 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

133. példa

1,64 g (5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,62 g (12,5 millimól) diizobutil36

HU 219 987 Β amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,63 g 3-[5-(diizobutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 138-140 °C. A terméket a 177-180 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

134. példa

1,09 g (3 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,97 g (7,5 millimól) diizobutil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékelten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,19 g 7-klór-3-[5-(diizobutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 181-182 °C. A terméket a 161-163 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

135. példa

1,64 g (5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,07 g (12,5 millimól) piperidin és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,3 g 3-[5-(piperidinil-1 -il)-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 68%, olvadáspont: 160-162 °C. A terméket a 255-257 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

136. példa

1,64 g (5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 3 ml (21 millimól) diizopropilamin és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 1,32 g 3-[5-(diizopropilamino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 67%, olvadáspont: 199-200 °C. A terméket a 232-234 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

137. példa

1,64 g (5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,26 g (17,5 millimól) di-szekunder butil-amin és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át 75 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,35 g 3-[5-(di-szekunder butil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 64%, olvadáspont: 80-83 °C. A terméket hidrokloriddá (amorf) alakítjuk.

138. példa

340 mg (1 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-1,2,4oxadíazol-3-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c] pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 15 ml metilén-klorid oldatához 0,87 ml (5 millimól) N-etildiizopropil-amint és 0,17 ml (2,1 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 250:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. 280 mg (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-l 0,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 66%, R_f=0,41 (kovasavgél, etil-acetát).

139. példa

756 mg (2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 80 ml metilén-klorid oldatához 2,4 ml (13,8 millimól) N-etildiizopropil-amint és 0,67 ml (8 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 645 mg (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-11,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 79%, R_f=0,52 (kovasavgél, 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

140. példa

453 mg (1,2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 20 ml metilén-klorid oldatához 1,5 ml (8,6 millimól) N-etildiizopropil-amint és 0,28 ml (2,4 millimól) dimetilallil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 240 mg (S)-l-[3-[bisz(3-metil-but-2-enil)-aminometil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-l 1,11 a-dihidro-8H, 10Hazeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8ont kapunk, kitermelés 43%, R_f=0,55 (kovasavgél, 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

HU 219 987 Β

141. példa

600 mg (1,9 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 20 ml dimetil-fonnamid oldatához 4 ml (8,6 millimól) N-etildiizopropil-amint és 1,1 ml (12 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 410 mg (S)-l-[3-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-11,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 54%, Rf=0,55 (kovasavgél, 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

142. példa

340 mg (1 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-on és 10 ml dimetil-formamid oldatához 1,74 ml (10 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,55 ml (6 millimól) 1-brómpropánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 240:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. 162 mg (S)-l-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il J-10,11,12,12atetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 38%, R_f=0,26 (kovasavgél, 40:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

143. példa

1,5 g (4,74 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 40 ml dimetil-formamid oldatához 7 ml (23 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,9 ml (9,9 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 250:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. 930 mg 3-[5-(dipropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 49%, olvadáspont: 128,5-130,0 °C.

144. példa

0,6 g (1,9 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 4 ml (23,4 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 1,1 ml (12 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 25:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 440 mg 3-[3-(dipropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 57%, R_f=0,34 (kovasavgél, 25:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

145. példa

2,0 g (6,3 millimól) 7-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-4-on és 50 ml dimetil-formamid oldatához 7,5 ml (43,6 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 2,3 ml (25,3 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú kovasavgél/metilén-klorid/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 250 mg 7-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 10%, R_f=0,46 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

146. példa

2,0 g (6,3 millimól) 7-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on és 50 ml dimetil-formamid oldatához 3,75 ml (21,8 millimól) N-etil-diizopropilamint és 1,15 ml (12,7 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 460 mg 7-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 20%, R_f=0,31 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/ /vizes ammónium-hidroxid elegy).

147. példa

1,0 g (3,16 millimól) 7-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on és 30 ml dimetil-formamid

HU 219 987 Β oldatához 3,7 ml (21,8 millimól) N-etil-diizopropilamint és 1,4 ml (12,6 millimól) 1-bróm-butánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 290 mg 7-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 22%, R_f=0,37 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

148. példa

1,0 g (3,16 millimól) 7-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on és 30 ml dimetil-formamid oldatához 1,85 ml (10,9 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,7 ml (6,3 millimól) 1-bróm-butánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 290 mg 7-[5(butil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 25%, Rf=0,37 (110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

149. példa

1,0 g (3,16 millimól) 7-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on és 30 ml dimetil-formamid oldatához 3,75 ml (21,8 millimól) N-etil-diizopropilamint és 0,94 ml (12,6 millimól) 1-bróm-etánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 250 mg 7-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 21%, R_f=0,56 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/ /vizes ammónium-hidroxid elegy).

150. példa

0,54 g (1,7 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 2,35 ml (13,6 millimól) N-etil-diizopropilamint és 1,1 ml (10,2 millimól) butil-bromidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 265 mg 3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 36%, R_f=0,73 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/ /metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

151. példa

0,54 g (1,7 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 2,35 ml (13,6 millimól) N-etil-diizopropilamint és 0,76 ml (10,2 millimól) etil-bromidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 301 mg 3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 47%, R_f=0,66 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/ /vizes ammónium-hidroxid elegy).

152. példa

0,500 g (1,52 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 15 ml dimetil-formamid oldatához 0,87 ml N-etil-diizopropilamint és 0,28 ml (3 millimól) 1-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, és a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,324 g (S)-l-[5-(propil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 57%, R_f=0,24 (20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

153. példa

0,54 g (1,7 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-í][l,4]diazepin-6-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 1,17 ml (6,8 millimól) N-etil-diizopropilamint és 0,55 ml (5,1 millimól) butil-bromidot adunk.

HU 219 987 Β

A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 310 mg 3-[5-(butil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 47%, R_f=0,73 (kovasavgél, 110:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

154. példa

a) 53,46 g (2,32 millimól) nátriumból 1 liter metanolban frissen előállított nátrium-metilát-oldatot 10 perc alatt 141,4 g (2,32 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 1,2 liter metanollal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A kiváló nátrium-kloridot leszűqük. A szűrletet részletekben 433 g (2,32 mól) ftálimido-acetonitrillel [Bér. 55, 2981 (1921)] elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 °C fölé ne emelkedjék. A szuszpenziót egy éjjelen át keverjük, szüljük és a kristályokat 60 °Con/10 Torr szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 475 g (E- és/vagy Z]-N’-hidroxi-l,3-dioxo-2-izoindolinacetamidint kapunk, olvadáspont: 192-195 °C.

b) 50 mg (228 millimól) [E- és/vagy Z]-N’-hidroxi1.3- dioxo-2-izoindolin-acetamidin és 1 liter dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 40 g (228 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a barna oldatot bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal egyszer utánmossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 36 g

2- [5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 57%, olvadáspont: 96,5-98 °C.

c) 36 g (130 millimól) 2-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-dion és 300 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten 35,6 ml (260 millimól) dipropil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a sárga oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Drapp olaj alakjában 38 g 2-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3- il-metil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-diont kapunk, kitermelés 85%, R_f=0,12 (19:1 arányú metilén-klorid/vizes ammónium-hidroxid elegy).

d) 38 g (111 millimól) 2-[5-(dipropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol1.3- dion és 300 ml etanol oldatához 400 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet másfél órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban elkeveijük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 15,6 g [3(amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-metil]-dipropilamint kapunk, kitermelés 66%, R_f=0,25 (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

e) 15,6 g (73,5 millimól) [3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il-metil]-dipropil-amin és 100 ml hangyasavmetil-észter oldatát 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 14 g N-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-formamidot kapunk, kitermelés 79%, R_f=0,28 (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

1) 2,4 g (10 millimól) N-[5-(dipropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-formamid, 25 ml metilénklorid és 4,3 ml (30 millimól) diizopropil-amin oldatához 0 °C-on 0,92 ml (10 millimól) foszfor-oxi-klorid 5 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 45 percen át 0 °C-on keveqük. Az oldatot jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5-(dipropil-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil)-izocianidot a h) lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

g) 7,23 g (42,75 millimól) 6H-tieno[2,3-d][l,3]oxazin-4,6(7H)-dion [J. Chem. Rés. (M), 1468 (1986)] és 1,99 g (24,75 millimól) L-azetidin-2-karbonsav, 30 ml dimetil-formamid és 6 ml ecetsav elegyét 120 °C-on 16 órán át keverjük. A barna oldatot bepároljuk és a barna maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 3,74 g (S)-7,7a-dihidroazeto[l,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-4,8(6H,9H)-diont kapunk, kitermelés 42%, olvadáspont: 272-274 °C.

h) 0,45 g (10,3 millimól) nátrium-hidrid (55%-os, hexánnal mosott) és 10 ml dimetil-formamid szuszpenziójához -30 °C-on 1,94 g (9,3 millimól) (S)-7,7a-dihidroazeto[l,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-4,8(6H,9H)-dion 20 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen át -30 °C-on keveijük, majd -60 °C-ra hűtjük és 2 ml (9,3 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -45 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 30 percen át keveqük.

Eközben 1,2 g (10,3 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on

2,2 g (10 millimól) 5-(dipropil-amino-metil-l,3,4-oxadiazol-3-il-metil)-izocianid 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A kapott oldathoz -70 °C-on a fentiek szerint elkészített reakcióelegyet -40 °C-ra hűtött adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjük. A kapott sötétbarna sűrűn folyó oldatot további egy órán át -60 °C-on keverjük, majd 10 ml ecetsavval -40 °C-on semlegesítjük, jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített

HU 219 987 Β szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,370 g (S)-l-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1.4] diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 10%, R_f=0,21 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

755. példa

0,45 g (10,3 millimól) nátrium-hidrid (55%-os, hexánnal mosott) 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához -30 °C-on 1,94 g (9,3 millimól)

6-fluor-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin2,5(lH)-dion (27 214 számú európai közrebocsátási irat) és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen át -30 °C-on keverjük, majd -60 °C-ra hűtjük és 2 ml (9,3 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -45 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 30 percen át keverjük.

Eközben 1,2 g (10,3 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on (10 millimól) 5-(dipropil-amino-metil-1,2,4oxadiazol-3-il-metil)-izocianid 20 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal képezett oldatával elegyítjük. A kapott oldathoz -70 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyet -40 °C-ra hűtött adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjük. A kapott sötétbarna sűrűn folyó oldatot egy órán át -60 °C-on keveijük, majd 10 ml ecetsavval -40 °C-on semlegesítjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20 :1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,480 g 7-fluor-5-metil-3-[5-(dipropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 12%, R_f=0,26 (kovasavgél, 140:10:1 arányú metilén-klorid/ /metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

756. példa

a) 10 g (55,2 millimól) 5-fluor-2H-l,3-benzoxazin2,4(lH)-dion, 5,66 g (55,2 millimól) L-azetidin-2-karbonsav, 75 ml dimetil-formamid és 15 ml ecetsav oldatát 120 °C-on 16 órán át keverjük. A barna oldatot bepároljuk, a barna maradékot etanolból kristályosítjuk. Drapp tűk alakjában 6 g (S)-5-fluor-l,2,4,9,10,10ahexahidro-azeto[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10-diont kapunk, kitermelés 42%, olvadáspont: 232-233,5 °C.

b) 0,45 g (10,3 millimól) nátrium-hidrid (55%-os, hexánnal mosott) és 10 ml dimetil-formamid szuszpenziójához -30 °C-on 2,05 g (9,3 millimól) (S)-5-fluor1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10-dion és 20 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen át -30 °C-on keverjük, -60 °C-ra hűtjük és utána 2 ml (9,3 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -45 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 30 percen át keverjük.

2,2 g (10 millimól) 5-(dipropil-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil)-izocianid 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A kapott oldathoz -70 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyet -40 °C-ra hűtött adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjük. A kapott sötétbarna sűrűn folyó oldatot egy órán át -60 °C-on keveijük, majd 10 ml ecetsavval -40 °C-on semlegesítjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,360 g (S)-8-fluor-1 -[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilj-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 9%, R_f=0,28 (kovasavgél, 140:10:1 arányú metilénklorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

757. példa

0,45 g (10,3 millimól) nátrium-hidrid (55%-os, hexánnal mosott) és 10 ml dimetil-formamid szuszpenziójához -30 °C-on 2,2 g (9,3 millimól) (S)-5,6-difluor1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2, l-c][l ,4]benzodiazepin-4,10-dion és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. Az elegyet 40 percen át -30 °C-on keverjük, majd -60 °C-ra hűtjük és 2 ml (9,3 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatához csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -45 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 30 percen át keverjük.

Eközben 1,2 g (10,3 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on 2,2 g (10 millimól) 5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil-izocianid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A kapott oldathoz -70 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyet -40 °C-ra hűtött adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjük. A kapott sötétbarna sűrűn folyó oldatot egy órán át -60 °C-on keveijük, majd 10 ml ecetsavval -40 °C-on semlegesítjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és szárítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/ /metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,380 g (S)-7,8-difluor-l-[5-(dipropil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3 -il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 9%, R_f=0,25 (140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

158. példa

a) 2,8 g (9,68 millimól) (E)- és/vagy (Z)-(S)-l-(amino-hidroxi-imino-metil)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto41

HU 219 987 Β [ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-on és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 1,9 g (11,1 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 2 órán keresztül 105 °C-on hevítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és etanol elegyéből kristályosítjuk. Drapp por alakjában 2,4 g (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-11,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 71%, olvadáspont: 210-213 °C.

b) 400 mg (1,15 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-11,1 la-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,36 ml (3,45 millimól) dietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk Színtelen hab alakjában 410 mg (S)-l-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -cjtieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 92%, R_f=0,31 (kovasavgél, 10:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

159. példa

400 mg (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,11 a-dihidro-8H,l 0H-azeto[l ,2-a]imidazo[5,1 -cjtieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,6 ml (3,45 millimól) dibutil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 425 mg (S)-l-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-ll,lla-dihidro-8H,10Hazeto[l ,2-a]-imidazo[5,l -c]tieno[3,2-e][l ,4]diazepin-8ont kapunk, kitermelés 84%, R_f=0,31 (kovasavgél, 10:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

160. példa

400 mg (1,15 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,34 ml (3,45 millimól) piperidint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 15:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 375 mg (S)-l-(5-piperidin-l-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 82%, R_f=0,22 (kovasavgél, 15:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

161. példa

a) 18,92 g (68,48 millimól) (E)- és/vagy (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 13,44 g (78,5 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán keresztül 105 °C-on hevítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és etanol elegyéből kristályosítjuk. Drapp por alakjában 18 g 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 221-223 °C.

b) 1 g (3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 0,73 ml (9 millimól) propilamint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,86 g (S)-l-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 80%, R_f=0,38 (140:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónium-hidroxid elegy).

162. példa

0,93 g (3 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on, 0,51 g (3 millimól) benzil-bromid, 0,52 g (4 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 10 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 6:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 3-[3-(benzilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont hidrokloriddá (0,25 g, 17%, olvadáspont: 195-198 °C) alakítjuk.

163. példa

0,93 g (3 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]42

HU 219 987 Β benzodiazepin-6-on, 0,99 g (6,6 millimól) 5-bróm-lpentén, 1,04 g (8 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át 100 °C-on keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott 3-{3-[bisz(pent-4-enil)-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont hidrokloriddá (0,55 g, 38%, olvadáspont: 167-169 °C) alakítjuk.

164. példa

3,4 g (10 millimól) 3-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-7-klór-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,7 g (20 millimól) 4-bróm-lbutén, 2,7 g (23 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy hétvégén át 70 °C-on keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 0,61 g 3-{3-[bisz(but-3-enil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-klór-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 13,5%, olvadáspont: 143-145 °C. A terméket a 145-150 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

165. példa

a) 17 g (64,6 millimól) 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-7-karbonsav (285 837 Al számú európai közrebocsátási irat) és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 11,5 g (71 millimól) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk. A képződő világosbarna oldatot 45 percen át 50 °C-on melegítjük, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 20 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, etanollal, majd éténél mossuk és 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 15 g 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-7-karbonsavamidot kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: >250 °C.

b) 15 g (57,2 millimól) 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[3,2-f] [ 1,4]diazepin-7-karbonsavamid, 80 ml dioxán és 20 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C-on 8,7 ml (62,9 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp színű oldatot

2,5 órán át 50 °C-on keveijük, majd 220 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szüljük és 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. Fehér por alakjában 12,70 g 5-metil-4-oxo5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin7-karbonsavnitrilt kapunk. Olvadáspont: 197-200 °C, kitermelés 91%.

c) 1,1 g (49,9 millimól) nátriumból 200 ml metanolban frissen elkészített nátrium-metilát-oldathoz 8,7 g (35,6 millimól) 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[3,2-f][ 1,4]diazepin-7-karbonsavnitrilt és

3,7 g (53,4 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a szuszpenziót bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot szüljük és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen por alakjában 7,70 g (E)- és/vagy (Z)-7-(amino-hidroxi-imino-metil)5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 216-217°C.

d) 5,40 g (30,5 millimól) BOC-glicin és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 5,40 g (33,3 millimól) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 7,70 g (7,58 millimól) (E)- és/vagy (Z)-7-(amino-hidroxi-imino-metil)5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a]tieno[3,2-f][l ,4]diazepin-4-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át 90 °C-on keveijük, a kapott barna oldatot magasvákuumban bepároljuk. A kapott barna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 8,40 g 7-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 73%, R_f=0,35 (kovasavgél, 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

e) 8,40 g (20,2 millimól) 7-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on és 50 ml trifluorecetsav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk, 10 ml vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridból és etanolból kristályosítjuk. Drapp por alakjában 5 g 7-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 181-183 °C.

166. példa

2,98 g (9,25 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H,l 1 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 3,2 g (25 millimól) N-etil-diizopropil-amin és 2,5 g (18,5 millimól) 4-bróm-1-butén 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett elegyét 75 °C-on 60 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,62 g (S)l-{3-[bisz(but-3-enil)-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol5-il} -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 15%. A terméket a 80-87 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

167. példa

1,5 g (4,5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 10 ml benzil-amin elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,3 g 3-[5-(benzil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]43

HU 219 987 Β benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 71%, olvadáspont: 88-92 °C. A terméket a 178-182 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

168. példa

1,8 g (4 millimól) (S)-l-[3-(diallil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-11, 12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-9-ont 50 ml metanolban oldunk és 60 mg 5%-os palládiumszén jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19,5:0,5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1 g (S)-l-[3-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 60%. A terméket a 198-201 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk. Ro 48-6686.

169. példa

1,5 g (4,5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,1 ml (14 millimól) pirrolidin és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 80 °C-on 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,4 g 3-[5-(pirrolidin-1 -il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodíazepin-6-ont kapunk, kitermelés 84%. A terméket a 251-254 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

170. példa

1,5 g (4,2 millimól) (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,8 ml (9,7 millimól) etil-jodid, 2,5 ml (14,7 millimól) Netil-diizopropil-amin és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19,5:0,5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,8 g (S)-l-[3-(dietil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a]- [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 46%. A terméket a 169-171 °Con olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

171. példa

1,5 g (4,5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1 ml (14 millimól) 3-pirrolin és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 20 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,2 g 3-(5-(3pirrolin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 12%. A terméket a 215-220 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

172. példa

1,7 g (5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 5 ml (7,2 millimól) ciklopropil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és vizes ammónium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítása után 1,17 g 3-[5-(ciklopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 65%, olvadáspont: 176-178 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

173. példa

2,2 g (6,3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on 20 ml (183 millimól) benzilmetil-aminnal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten, és egy órán keresztül 70 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 1,86 g 3-[5-(N-benzil-N-metilamino)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 66%, olvadáspont: 161-162 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

174. példa

a) 4,1 g (10 millimól) 3-(5-BOC-amino-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-ont 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és 0,44 g (10 millimól) 55%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval deprotonáljuk. Az elegyhez 1,7 g (10 millimól) propil-jodidot adunk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 2,46 g 3-(5-N-BOC-N-propil-amino-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 148-150 °C.

b) 2,53 g (6,6 millimól) 3-(5-N-BOC-N-propilamino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 30 ml 3 n metanolos hidrogén-kloriddal egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. A képződő szuszpenziót éterrel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. 1,99 g 5-metil-3-[5(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 77%. A hidroklorid 248-250 °C-on olvad.

175. példa

a) 10,5 g (60 millimól) BOC-glicint 50 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, részletekben 9,73 g (60 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 20 percen át 55 °C-on keveijük. Ezután 15,5 g (57,1 millimól) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo44

HU 219 987 Β diazepin-3-karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel háromszor mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 20,4 g 3(5-BOC-amino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 87%, olvadáspont: 108-113 °C.

b) 15,9 g (38,7 millimól) 3-(5-BOC-amino-metill,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 40 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor és etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú etilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 2,03 g 3-[5-(amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 17%, olvadáspont: 192-195 °C.

176. példa

a) 192,4 g (714,6 millimól) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 900 ml Ν,Ν-formamidban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 116 g (715 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 30 percen át 50 °C-on keveijük. Az elegyhez 25-30 °C-on 30 perc alatt 173 ml 25%-os ammóniát csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 perces erőteljes keverés után bepároljuk, a maradékot 500 ml alkoholban oldjuk. Az oldathoz 250 ml étert adunk, 0 °C-ra hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 133,6 g (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamidot kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 228-230°C.

b) 78 g (290 millimól) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamidot 380 ml dioxánban és 68 ml piridinben szuszpendálunk és 0 °C-on 59 ml (424 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C-on keveijük, majd 2 liter jeges vízbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 60 g (S)-9-oxo-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonitrilt kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 232-234°C.

c) 64,7 g (258 millimól) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonitril, 52,8 g (497 millimól) nátrium-karbonát, 42,36 g (608 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid,

1,5 liter alkohol és 300 ml víz elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt eltávolítjuk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 68,5 g (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 93%, olvadáspont: 216 °C.

d) 34,5 g (122 millimól) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro9H,1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oxim, 23 g (140 millimól) klór-ecetsavanhidrid és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át, és 110 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 24 g (S)-1 -[5-(klór-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 58%, olvadáspont: 205-207 °C.

e) 1,4 g (4 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadi azol - 3-il] -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 5,2 g (90 millimól) propil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,07 g (S)-l-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3 -il] -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 - c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 73%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

177. példa

a) 36,4 g (205 millimól) BOC-glicint 300 ml N,Ndimetil-formamidban oldunk/és részletekben 35,8 g (220 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az oldatot 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 54,7 g (194 millimól) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,1 -c] imidazof 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér hab alakjában 73 g (S)-l(5-BOC-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 89%. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

b) 25 g (59,3 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont 60 ml 3 n metanolos hidrogén-kloriddal szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverünk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hétszer kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 16,9 g (S)-1 -[5-(amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 211-214 °C.

HU 219 987 Β

178. példa

6,9 g (21,4 millimól) (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c ] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 7,65 g (45 millimól) propil-jodid, 80 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon és 6,5 g (50 millimól) N-etildiizopropil-amin elegyét egy éjjelen át 80 °C-on, és 2 órán keresztül 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 3,32 g (S)-l-[5-(dipropilamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 38%. A terméket a 208-210 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

179. példa

1,96 g (4,1 millimól) (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9ont 25 ml etil-acetátban oldunk és 37 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,49 g (S)l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 83%. A terméket a 222-225 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

180. példa

a) 11,9 g (0,0394 mól) (S)-8-klór-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamidnak 85 ml dioxán és 6,8 ml piridin elegyével képezett szuszpenzióját 0 °C-on 7,1 ml (0,051 mól) trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A szuszpenziót 3 órán át 50 °C-on keverjük, lehűtjük és jéghideg vízbe öntjük. A szuszpenziót másfél órás keverés után szűrjük. Fehér kristályok alakjában 11,2 g (S)8-klór-9-oxo-l 2,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karbonitrilt kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 130 °C (bomlás).

b) 178,7 g (628 millimól) (S)-8-klór-9-oxo-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonitrilt és 65,5 g (941 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot 17,3 g (753 millimól) nátriumból és 1,5 liter metanolból készített oldathoz adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk. A kapott szuszpenziót szűrjük és a kristályokat szárítjuk. 169,7 g (S)-8-klór-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamidoximot kapunk, kitermelés 85%, olvadáspont: 269 °C (bomlás).

c) 31,7 g (100 millimól) (S)-8-klór-9-oxo-12,12adihidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot 200 ml Ν,Ν-dimetilformamidban szuszpendálunk és 18,8 g (110 millimól) klór-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 105 °C-on hevítjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. 27,9 g (S)-8klór-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 74%, olvadáspont: 211-212 °C.

d) 3,76 g (10 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on 10 g (82 millimól) benzil-metil-amin és 15 ml N,N-dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 4,4 g (S)-l-(5-N-benzil-N-metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 95%, A terméket a 213-215 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

181. példa

3,76 g (10 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3 -il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 9 g (20 millimól) izopropil-metil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. 3,4 g (S)-8-klór-l-[5-(N-izopropilN-metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 90%. A terméket a 198-203 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

182. példa

3,76 g (10 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2,19 g (30 millimól) dietil-amin és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. 4,5 g (S)-8-klór-l-[5(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 218-220 °C.

183. példa

a) 9,8 g (32 millimól) 7-klór-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oxim 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatához 7 g (41 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten és 4 órán keresztül 105 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,63 g 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6ont kapunk, kitermelés 65%.

HU 219 987 Β

b) 1,09 g (3 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 1,02 g (10 millimól) dipropilamin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,16 g 7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 90%. A terméket a 212-215 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

184. példa

a) 4,4 g (10 millimól) 3-(5-BOC-amino-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)-7-klór-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidban 0 °C-on 0,44 g nátrium-hidrid-diszperzióval (55%-os, olajban) deprotonálunk. Ezután 10 °Con 1,7 g (10 millimól) propil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér hab alakjában 2,50 g 7-klór-5-metil-3-[5-(N-BOC-N-propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 51%. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

b) 2,5 g (5,1 millimól) 7-klór-5-metil-3-[5-(NBOC-N-propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont 10 ml 3 n metanolos hidrogén-kloriddal 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A képződő szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. Metanolos átkristályosítás után 0,94 g 7-klór-5-metil-3-[5-(propil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on-hidrokloridot kapunk, kitermelés 41%, olvadáspont: 235 °C.

185. példa

1,5 g (4,1 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 5 g (41,3 millimól) benzil-metil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,29 g 7-klór-5-metil-3-[5-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 72%. A terméket a 214-216 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

186. példa

3,76 g (10 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 5 g (39 millimól) dibutil-amin és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 4,3 g (S)-8-klór1 -[5-(dibutil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 92%. A terméket a 120-125 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

187. példa

3,76 g (10 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-l 2,12a-dihidro-9H,l 1 H-azeto[2,l -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 5 g (58 millimól) piperidin és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 4,1 g (S)-8-klór-l-[5-(piperidin-l-il)-metil1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 177-179 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

188. példa

0,94 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (20 millimól) hexametilén-imin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,01 g (S)-8klór-l-[5-(hexametilén-imin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 92%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

189. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,l 1 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 1,5 g (1313 millimól) heptametilén-imin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk.

1,2 g (S)-8-klór-l-[5-(heptametilén-imin-l-il)-metil1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 88%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

190. példa

0,94 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 3 g (26,5 millimól) metil-ciklohexil-amin és 15 ml Ν,Νdimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,79 g (S)-8klór-l-[5-(N-ciklohexil-N-metil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 69%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

HU 219 987 Β

191. példa

0,94 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3 - il] -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (23 millimól) tercier butil-metil-amin és 15 ml Ν,Νdimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,81 g (S)-8-klór-l[5-(N-tercier butil-N-metil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 75%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

192. példa

0,94 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (27 millimól) tercier butil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,91 g (S)-l-[5-(tercier butil-amino-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-8-klór-12,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin9-ont kapunk, kitermelés 88%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

193. példa

0,94 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (19,8 millimól) diizopropil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét egy éjjelen át 80 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,81 g (S)-8-klór-l-[5-(diizopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 73%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

194. példa

1,88 g (5 millimól) l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 1,5 g (15 millimól) dietanol-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,89 g (S)-8-klór-l-[5-(dietanol-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 85%, olvadáspont: 173-175 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

195. példa

a) 10,1 g (231 millimól) nátrium-hidrid-diszperziót (55%-os olajos) hexánnal mosunk és 180 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután -40 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 45,8 g (208 millimól) (S)-6-fluor-1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10-diont adunk részletekben hozzá, és egy órán át -40 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten deprotonáljuk. Az elegyet -60 °C-ra hűtjük, majd egymásután 59 g (219 millimól) difenil-klór-foszfát 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát és 24,9 g (220 millimól) izocián-ecetsav-észtert adunk hozzá, végül 24,5 g (218 millimól) kálium-tercier butilát és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük be -60 °C és -55 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 7 ml ecetsavval semlegesítjük és 600 ml jeges vízbe öntjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal tízszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridból kristályosítjuk. 13,6 g fehér, kristályos anyagot kapunk. Az anyalúgot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. További 10,9 g terméket kapunk. Az (S)-7-fluor12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin- 1-karbonsav-etil-észter összkitermelése 62%, olvadáspont: 226-227 °C.

b) 40,58 g (128,7 millimól) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsav-etil-észter, 300 ml etanol és 32,5 ml (130 millimól) 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét gőzfürdőn másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt forgóbepárlón eltávolítjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk és a pH-t 32,5 ml (130 millimól) 4 n sósav hozzáadásával 3-4 értékre állítjuk be. A képződő szuszpenziót lehűtjük és szüljük. A szűrőn levő anyagot kevés jeges vízzel mossuk és szárítjuk. 36,67 g (S)-7-fluor-9oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavat kapunk, kitermelés 99%, olvadáspont: 159-160 °C.

c) 100 g (348 millimól) (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 600 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és 64,1 g (395 millimól) Ι,Γ-karbonildiimidazollal elegyítünk. Az elegyet 30 percen át 50 °Con keveijük, majd 13-20 °C-on 80 ml 25%-os ammóniát csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át keveijük, majd 2 liter vízbe öntjük. A képződő szuszpenziót szüljük és a kristályokat szárítjuk. 52,7 g (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavamidot kapunk, kitermelés 76%, olvadáspont: 223-224 °C.

d) 75,6 g (264 millimól) (S)-7-fluor-9-oxo-12,12adihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavamidot 340 ml dioxánban és 45 ml piridinben szuszpendálunk és körülbelül 7 °C-on 45 ml (323 millimól) trifluor-ecetsavanhidriddel cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és 2 liter vízbe öntjük. A képződő szuszpenziót szűrjük és a kristályokat szárítjuk. 45,65 g (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llHazeto [2,1 -c] imidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karbonitrilt kapunk, kitermelés 64%. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

HU 219 987 Β

e) 4,2 g (180 millimól) nátriumot 225 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 13,55 g (195 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 40 g (149 millimól) (S)-7fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l ,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -karbonitrilt adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át forrásponton keveijük, a szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük és szűrjük. A kristályokat vízzel mossuk és szárítjuk. 38,9 g (S)-7-fluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 87%. A terméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.

f) 15,9 g (52,8 millimól) (S)-7-fluor-9-oxo-12,12adihidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oxim, 9,93 g (58 millimól) klórecetsavanhidrid és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten fél órán át, majd 105 °C-on 2 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 11 g (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 58%.

g) 1,8 g (5 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (20 millimól) dipropil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,8 g (S)-1 -[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -cjimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 85%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

196. példa

1,8 g (5 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (34 millimól) propil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 1,4 g (S)-l-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 73%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

197. példa

0,99 g (3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 1,2 ml (16 millimól) dietil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,9 g

3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont: 153-154 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

198. példa

0,99 g (3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 2 g (16 millimól) dibutil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,82 g 3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 65%. A terméket a 105-110 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

199. példa

1,15 g (3,5 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,73 g (10 millimól) dietil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,23 g (S)-l-[5-(dietil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 93%. A terméket a 209-211 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

200. példa

1,15 g (3,5 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 1,29 g (10 millimól) dibutil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,04 g (S)-l-[5(dibutil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 68%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

201. példa

a) 30 g (106,7 millimól) (S)-5-bróm-l,10a-dihidro2H-azeto[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10(9H)-diont 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, majd -20 °Con 5,6 g (128 millimól) 55%-os olajos nátrium-hidriddiszperzióval (hexánnal mosott) elegyítjük és 30 percen át -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten deprotonáljuk. Ezután -60 °C-on 43 g (160 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 25 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és 35 percen át maximum -45 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 12 g (107 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és -60 °C-on 12,1 g (107 millimól) izocián-ecetsav-etil-észterrel elegyítjük. A deprotonált izocián-ecetsav-etil-észtert maximum

HU 219 987 Β

-65 °C-on 75 perc alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott elegyet egy órán át acetonos/szárazjeges fürdőben keveijük, majd 10 ml ecetsavval semlegesítjük és 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet összesen

1,2 liter metilén-kloriddal öt részletben extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból és éterből átkristályosítjuk. 23,7 g (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -karbonsavetil-észtert kapunk, kitermelés 49%, olvadáspont: 184-185°C.

b) 21,8 g (57,9 millimól) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12adihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 17 ml 4 n nátriumhidroxid-oldat és 200 ml etanol elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 17 ml 4 n sósavat és 250 ml vizet adunk. Az alkoholt eltávolítjuk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 19,8 g (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat kapunk, kitermelés 98%, olvadáspont: 178-180°C.

c) 19,8 g (56,9 millimól) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 100 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 10,1 g (62,6 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal elegyítjük és 30 percen át 70 °C-on keverjük. Az elegyhez 25-30 °C-on 50 ml 25%-os ammóniát csepegtetünk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 13,36 g (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxamidot kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 314-317 °C.

d) 19 g (54,7 millimól) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]-imidazo [ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamidnak 100 ml dioxán és 15 ml piridin elegyével képezett szuszpenzióját 7-10 °C-on 15 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A szuszpenziót egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót egy óra múlva szűrjük. 13,1 g (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,llHazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-1karbonitrilt kapunk, kitermelés 72%, olvadáspont: 133-136 °C.

e) 13 g (39,5 millimól) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12adihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonitril, 7,5 g (71 millimól) nátrium-karbonát, 5,7 g (82 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid, 200 ml etanol és 40 ml víz elegyét egy órán át 50 °Con, majd 10 percen keresztül 75 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, a szuszpenziót szűrjük és a kristályokat szárítjuk. 7,33 g (S)-8-bróm9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 51%, olvadáspont: 265-266 °C.

f) 7 g (19,3 millimól) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oxim, 3,8 g (22,2 millimól) klórecetsavanhidrid és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 105 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 5,3 g (S)-8bróm-1 - [5-(klór-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 65%, olvadáspont: 210-211°C.

g) 1,26 g (3 millimól) (S)-8-bróm-l-[5-(klór-metil)I, 2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,44 g (6 millimól) dietil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. 1,14 g (S)-8-bróm-l-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 206-209 °C.

202. példa

a) 12,8 g (35,4 millimól) (S)-8-bróm-9-oxoII, 12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-l-karboxamidnak 50 ml dioxán és 7 ml piridin elegyével képezett szuszpenzióját 7-10 °Con 6,5 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük, majd 200 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót egy óra múlva szűrjük. 12,1 g (S)-8-bróm-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-1 karbonitrilt kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 253-254 °C.

b) 12 g (35 millimól) (S)-8-bróm-9-oxoll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][1.4] benzodiazepin-l-karbonitril, 9,6 g (93 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát, 7,3 g (105 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid, 170 ml etanol és 40 ml víz elegyét 2 órán át forrásponton keveijük. Az alkoholt eltávolítjuk, a képződő szuszpenziót lehűtjük, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. 11,4 g (S)-8-bróm-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-l-karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 235-237 °C.

c) 11,5 g (30,7 millimól) (S)-8-bróm-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo-[l ,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxamid-oxim, 6,02 g (35,2 millimól) klór-ecetsavanhidrid és 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 105 °C-on keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 10,2 g (S)-8-bróm-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c]50

HU 219 987 Β [1.4] [l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 76%, olvadáspont: 242-244 °C.

d) 1,3 g (3 millimól) (S)-8-bróm-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4] [ 1,4]benzodiazepin-9-on,

I, 02 g (10 millimól) dipropil-amin és 15 ml N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,41 g (S)-8-bróm-l[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]II, 12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l -ejti,4] [l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 94%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

203. példa

a) 6,24 g (18,2 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-l-karboxamid-oxim, 3,43 g (20 millimól) klór-ecetsavanhidrid és 40 ml N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 60 órán át, majd 105 °C-on 2,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel eluáljuk. 1,88 g (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -cjimidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 26%, olvadáspont: 214-217 °C.

b) 1 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 0,98 g (7,5 millimól) dibutil-amin és 10 ml N,Ndimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,44 g (S)-8-klór-l-[5-(dibutil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto [2,1 -c] imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 36%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

204. példa

0,88 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, 0,5 g (6,8 millimól) dietil-amin és 10 ml N,N-dimetilformamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 0,9 g (S)-8-klór-l-[5-(dietilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 95%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

205. példa

1,19 g (3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,02 g (10 millimól) dipropil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,33 g 3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 96%. A terméket a 216-218 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

206. példa

a) 7 g (20,6 millimól) 5-metil-6-oxo-7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin3-karboxamid-oxim, 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 4,05 g (23,7 millimól) klór-ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 105 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 7,12 g 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]5-metil-7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 87%, olvadáspont: 180-184 °C.

b) 1,19 g (3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, 5,3 g (90 millimól) propil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,84 g 3-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil7-(trifluor-metil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 67%. A terméket a 234-237 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

207. példa

a) 24,9 g (74,1 millimól) 7-bróm-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk és 14,3 g (89 millimól) l,l’-karbonil-diimidazollal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át 70 °C-on keveijük, majd 25-30 °C-on 50 ml 25%-os vizes ammóniát csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. 21,6 g 7-bróm-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 278-279 °C.

b) 21,5 g (64,1 millimól) 7-bróm-5-metil-6-oxo5.6- dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3karboxamidnak 100 ml dioxán és 15 ml piridin elegyével képezett szuszpenzióját 7-10 °C-on 15 ml trifluorecetsavanhidriddel elegyítjük. A szuszpenziót egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót egy óra múlva szűrjük. 17,8 g 7-bróm-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-3-karbonitrilt kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 226-228 °C.

c) 17,85 g (56,3 millimól) 7-bróm-5-metil-6-oxo5.6- dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-351

HU 219 987 Β karbonitril, 10,3 g (97,7 millimól) nátrium-karbonát, 8 g (115,1 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid, 300 ml etanol és 60 ml víz elegyét 50 °C-on egy órán át, majd 75 °C-on 20 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk. A szuszpenziót szüljük és a kristályokat szárítjuk. 16,95 g 7-bróm-5-metil-6-oxo5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3karboxamid-oximot kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 265-266 °C.

d) 16,9 g (48,3 millimól) 7-bróm-5-metil-6-oxo5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3karboxamid-oxim, 9,5 g (55,5 millimól) klór-ecetsavanhidrid és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 105 °C-on keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 16,3 g 7-bróm-3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 84%, olvadáspont: 242-244 °C.

e) 2,04 g (5 millimól) 7-bróm-3-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,5 g (15 millimól) dipropil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,61 g 7-bróm3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 68%. A terméket a 135-145 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

208. példa

2,1 g (5 millimól) (S)-8-bróm-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 1,52 g (15 millimól) dipropil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,2 g (S)-8-bróm-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 50%, olvadáspont: 122-124 °C. A terméket a 196-198 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

209. példa

1,88 g (5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (2,2 millimól) bisz(2-metoxi-etil)-amin és 15 ml Ν,Νdimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 4 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,2 g (S)-8-klór-l-[5-[di(2-metoxi-etil)-amino-metil]-l,2,4oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 93%. A terméket a 188-190 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

210. példa

0,94 g (2,5 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 1 g (17 millimól) propil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol elegygyel eluáljuk. 0,92 g (S)-8-klór-l-[5-(propil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 92%. A terméket a 237-239 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

211. példa

1,5 g (4,5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,5 g (4,4 millimól) heptametilénimin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,2 g 3-[5-(heptametilénimin-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 12%. A terméket a 246-248 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

212. példa

0,7 g (2,1 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,5 g (5 millimól) hexametilénimin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,76 g 3-[5-(hexametilénimin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 158-159 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

213. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,l 1 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 5 ml (25 millimól) diciklohexil-amin és 7 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét 65 °C-on egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,8 g (S)-8-klór-1 -[5-(diciklohexil-amino-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 51%. A terméket a 155-185 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

HU 219 987 Β

214. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (17 millimól) 2,6-dimetil-piperidin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 4 órán át 70 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 0,83 g (S)-8-klór-1-(5-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 61%. A terméket a 233-236 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

215. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (12,7 millimól) dipentil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,01 g (S)-8klór-1 -(5-(dipentil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 68%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

216. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3 -il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 2 g (17,7 millimól) 3,3-dimetil-piperidin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,34 g (S)-8-klór-l-[5-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)metil-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 98%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

217. példa

a) 9,8 g (32,1 millimól) 7-klór-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oxim, 7 g (41 millimól) klór-ecetsavanhidrid és 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül 105 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 6,63 g 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 57%, olvadáspont: 208-210°C.

b) 1,6 g (4,4 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil-l,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 1,1 g (15 millimól) dietilamin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 4,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,50 g 7-klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 85%. A terméket a 250-252 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

218. példa

1,6 g (4,4 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 3,6 ml (21 millimól) dibutilamin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,23 g 7-klór-3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 61%, olvadáspont: 140-142 °C. A terméket a 184-187 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

219. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 1,7 g (9 millimól) dihexil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,89 g (S)-8klór-l-[5-(dihexil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a][1.4] benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 56%. A terméket az amorf hidrokloriddá alakítjuk.

220. példa

1,15 g (3,5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 1 g (8,8 millimól) 3,3-dimetil-piperidin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. 1,32 g 3-(5-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 92%, olvadáspont: 167-168 °C. A terméket a hidrokloriddá alakítjuk.

221. példa

1,15 g (3,5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1 g (11,7 millimól) piperidin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. 0,98 g 3-[5-(piperidin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 74%, olvadáspont: 167-168 °C. A terméket hidrokloriddá alakítjuk.

HU 219 987 Β

222. példa

1,3 g (3,6 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,6 ml (8,9 millimól) diizobutil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,69 g 7-klór-3-[5-(diizobutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 42%, olvadáspont: 158-160 °C. A terméket a 125-128 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

223. példa

1,13 g (3 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,97 g (7,5 millimól) diizobutil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,07 g (S)-8-klór-l[5-(diizobutil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 76%. A terméket a 125-140 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

224. példa g (212 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on, 150 ml (1,06 mól) diizopropilamin és 300 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 16 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot kétszer 100 ml 2 n sósavval extraháljuk. A savas fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95:3:2 arányú etil-acetát/ /metanol/ecetsav eleggyel eluáljuk. Etanolos átkristályosítás után 51,7 g 3-[5-(diizopropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 61%, olvadáspont: 117-119 °C.

225. példa g (3 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 3 ml (17 millimól) diizobutil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 1,2 g 3-[5-(diizobutil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 94%, olvadáspont: 170-172 °C. A terméket a 200-202 °Con olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

226. példa

1,65 g (5 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 3 ml (17,5 millimól) di-szekunder butil-amin és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 24 órán át 75 °C-on keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 1,23 g 3-[5-(di-szekunder butilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 58%, olvadáspont: 155-157 °C. A terméket a 133-140 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

227. példa

1,82 g (5 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on, 3 ml (21,3 millimól) diizopropil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 15:15:5:0,5 arányú ciklohexán/éter/izopropanol/ammónia eleggyel eluáljuk. 1,41 g 7-klór-3-[5-(diizopropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 66%, olvadáspont: 58-63 °C. A terméket a 230-231 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

228. példa

3,30 g (10 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 3 g (50 millimól) izopropil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot vízzel kétszer mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után 2,37 g 3-[5-(izopropilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 67%, olvadáspont: 142-144 °C. A terméket a 252-254 °C-on olvadó hidrokloriddá alakítjuk.

229. példa ^a) 7,7 g (21,3 millimól) (S)-8-klór-9-oxoll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][1.4] benzodiazepin-l-karboxamid-oxim és 50 ml Ν,Νdimetil-formamid oldatát 4,0 g (23,4 millimól) klórecetsavanhidriddel elegyítjük. A kapott sárga oldatot 2 órán át 105 °C-on keveqük, majd teljesen oldószermentesítjük. Az olajos terméket kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel eluáljuk. A kapott olajos terméket etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot ismét kovasavgélen kromatografáljuk és acetonitrillel eluáljuk. A termék kapott további részletét etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. Összesen 6,27 g (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol3-il]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 75%. A fehér kristályok olvadáspontja 184-186 °C, [a]g=+36,l° (c=1%, metanol).

b) 1,85 g (4,74 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H54

HU 219 987 Β imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 1,73 g (23,7 millimól) dietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga olaj alakjában 1,54 g (S)-8-klór-l-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13 a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 76%. A termék mintája éteres átkristályosítás után 151-153 °C-on olvadó fehér kristályokat képez, [a]²D°=+35,5° (c=1%, metanol).

c) 0,84 g (1,96 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(dietil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin9-ont 10 ml etanolban 0,41 ml (1,96 millimól) 4,78 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,70 g (S)-8-klór-l-[5-(dietil-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]-11,12,13,13 a-tetrahidro9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l -c][ 1,4]benzodiazepin-9on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 205-207 °C, [a]$=+25,2° (c=l%, metanol).

230. példa

a) 1,85 g (4,74 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-onés 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 2,40 g (23,7 millimól) dipropil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga olaj alakjában 2,03 g (S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 94%, [a]²u°=+29,3° (c=1%, metanol).

b) 1,93 g (4,24 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(dipropilamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-9-ont 20 ml etanolban 0,88 ml (4,2 millimól) 4,78 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keveijük, majd a kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot etanolból és éterből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,42 g (S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 68%, olvadáspont: 183-185 °C, [a]j?=+24,4° (c=1%, metanol).

231. példa

a) 1,85 g (4,74 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(klór-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-on és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 3,06 g (23,7 millimól) dibutil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk.

2,15 g (S)-8-klór-l-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3 - il] -11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5a]- pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. Világossárga olaj, [a]²[5'=+28,7° (c=l%, metanol).

b) 2,01 g (4,16 millimól) (S)-8-klór-l-[5-(dibutilamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont 20 ml etanolban 1,12 ml (4,14 millimól) 3,71 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,99 g (S)-8-klór-l-[5-(dibutil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 11,12,13,13 atetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 92%. Olvadáspont: 163-165 °C, [a]g=+23,2° (c=l%, metanol).

232. példa

a) 0,66 g (1,9 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldatba egy órán át szobahőmérsékleten gyenge áramban etil-amin-gázt vezetünk; eközben a hőmérséklet 36 °C-ig emelkedik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlásakor drapp habot nyerünk, amelyet éterben felveszünk. Drapp kristályok alakjában 0,40 g 3-[5-(etil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 59%, olvadáspont: 166-168 °C.

b) 0,37 g (1,04 millimól) 3-[5-(etil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 6 ml etanolban 0,31 ml (1,14 millimól) 3,70 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. Az elegyhez 0 °C-on 20 ml etil-acetátot adunk, 0 °C-on kristályok válnak ki. Fehéres kristályok alakjában 0,30 g 3-[5-(etil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 73%, olvadáspont: 250-252 °C (bomlás).

233. példa

a) 19,8 g (0,0639 mól) 7-klór-8-fluor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argonatmoszférában szuszpendálunk és szobahőmérsékleten részletekben 10,9 g (0,0671 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-lehasadás befejeződése után a drapp szuszpenziót 30 percen át 50 °C-on

HU 219 987 Β keveijük, majd 25 °C alatti hőmérsékleten körülbelül 10 perc alatt 20 ml 25%-os ammóniával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd a kapott barna oldatot 600 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. A kristályokat összesen 200 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 14,4 g 7-klór-8-fluor5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk, kitermelés 73%, olvadáspont: 292-294 °C.

b) 14,4 g (0,0466 mól) 7-klór-8-fluor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamidot 60 ml dioxánban és 8 ml piridinben szuszpendálunk és -8 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt 10,3 g (0,049 mól) trifluor-ecetsavanhidriddel cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml fonó etil-acetátban oldjuk, az oldatot 100 g kovasavgélen átszűrjük, 200 ml etil-acetáttal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Enyhén sárgás kristályok alakjában 12 g

7-klór-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonitrilt kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: 221-223 °C.

c) 1,0 g (0,0432 mól) nátriumot 60 ml metanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten egymásután 8,85 g (0,0304 mól) 7-klór-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonitrilt és 3,25 g (0,0469 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A képződő fehér szuszpenziót 67 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 8,2 g 7-klór-8fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5 -a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamid-oximot kapunk; kitermelés 83%, olvadáspont: 228-231 °C.

A vizes fázist etilén-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. További 0,95 g (10%) terméket kapunk, olvadáspont: 225-228 °C.

d) 7,0 g (0,0216 mól) 7-klór-8-fluor-5-metil-6-oxo5.6- dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3karboxamid-oxim és 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 4,38 g (0,025 mól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A kapott sárga oldatot 2 órán át 100 °Con keveijük, majd teljesen oldószermentesítjük. Az olajos terméket 300 ml acetonitrilben felvesszük, az oldathoz aktív szenet adunk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 100 g kovasavgélen forrón átszűrjük. A kovasavgélt 200 ml acetonitrillel mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kristályos habszerű maradékot 100 ml éterben szuszpendáljuk és szűrjük. Az anyaglúgból további anyag nyerhető ki. Összesen 5,65 g 7-klór3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil5.6- dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6ont kapunk, kitermelés 68%. A fehéressárga kristályok olvadáspontja 215-218 °C.

e) 1,30 g (3,4 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 13 ml Ν,Νdimetil-formamid szuszpenziójához 1,24 g (0,07 mól) dietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 39:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,3 g 7-klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6ont kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 140-144 °C (bomlás).

f) 1,28 g (3,06 millimól) 7-klór-3-[5-(dietil-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml etanolban 0,91 ml (3,37 millimól) 3,7 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő fehér szuszpenziót 100 ml éterrel elegyítjük és szüljük. Fehér kristályok alakjában 1,31 g 7-klór-3-[5-(dietil-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 94%, olvadáspont: 206-209 °C (bomlás).

234. példa

a) 1,30 g (3,4 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 13 ml Ν,Νdimetil-formamid szuszpenziójához 1,72 g (0,017 mól) dipropil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 39:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,32 g 7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6ont kapunk, kitermelés 87%, olvadáspont: 143-146 °C (bomlás).

b) 1,25 g (2,8 millimól) 7-klór-3-[5-(dipropil-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml etanolban 0,84 ml (3,07 millimól) 3,7 n etanolos hidrogénkloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keveijük, majd 100 ml éterrel elegyítjük és a kapott fehér szuszpenziót szüljük. Fehér kristályok alakjában 1,13 g 7-klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 84%, olvadáspont: 209-211 °C (bomlás).

235. példa

a) 1,30 g (3,4 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 13 ml Ν,Νdimetil-formamid szuszpenziójához 1,44 g (0,017 mól) dipropil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk

HU 219 987 Β és 39:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,39 g 7-klór-8-fluor-5metil-3-[5-(piperidin- l-il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-6ont kapunk, kitermelés 95%, olvadáspont: 210-212 °C (bomlás).

b) 1,37 g (3,18 millimól) 7-klór-8-fluor-5-metil-3[5-(piperidin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 50 ml etanolban forrón oldunk, majd 40 °C-on 0,95 ml (3,5 millimól) 3,7 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 40 percen át 0 °C-on keveijük, majd körülbelül 20 ml-re bepároljuk és 100 ml éterrel elegyítjük. A kapott fehér szuszpenziót szüljük. Fehér kristályok alakjában 1,30 g 7-klór-8-fluor-5-metil-3-[5(piperidin-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 240-243 °C (bomlás).

236. példa

a) 1,20 g (3,14 millimól) 7-klór-3-[5-(klór-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 20 ml Ν,Νdimetil-formamid szuszpenziójához 1,59 g (0,0166 mól) diizopropil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán át 80 °C-on keverjük, majd a kapott oldatot teljesen oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 39:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehéres kristályok alakjában 0,84 g 7-klór-3[5-(diizopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 60%, olvadáspont: 153-156 °C.

b) 0,82 g (1,84 millimól) 7-klór-3-[5-(diizopropilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml etanolban forrón oldunk és 0 °C-on 0,55 ml (2,02 millimól) 3,7 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd teljesen bepároljuk. A terméket forró acetonitril/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,74 g 7-klór-3-[5-(diizopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 206-210 °C (bomlás).

237. példa

a) 13,8 g (50,3 millimól) 7-fluor-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavamid (150 040 számú európai közrebocsátási irat), 80 ml dioxán és 20 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C 7,7 ml (55,3 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, majd 220 ml jeges vízbe öntjük. A képződő csapadékot szűrjük és 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. Fehér por alakjában 11 g 7-fluor-5-metil-6-oxo5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3karbonsavnitrilt kapunk, kitermelés 85%, olvadáspont: >250 °C.

b) 0,27 g (11,7 millimól) nátriumból és 50 ml metanolból frissen elkészített nátrium-metilát-oldathoz 2 g (7,8 millimól) 7-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavnitrilt és

1,1 g (15,6 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A szuszpenziót bepároljuk és 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló csapadékot szüljük és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen hab alakjában 2 g (E)és/vagy (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-7-fluor-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 89%, Rf=0,25 (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

c) 1,8 g (6,2 millimól) (E)- és/vagy (Z)-3-(aminohidroxi-imino-metil)-7-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 50 ml Ν,Νdimetil-formamid oldatához 1,3 g (7,5 millimól) klórecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 2 órán keresztül 105 °C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és etanol elegyéből kristályosítjuk. Drapp por alakjában 1,75 g 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont:

205,5-206,5 °C.

d) 1,7 g (4,9 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 40 ml Ν,Ν-dimetilformamid szuszpenziójához 1 ml (12,2 millimól) propil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 n nátrium-karbonátoldat között megosztjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel eluáljuk. 1,21 g 3-[5-(propilamino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 67%, R_f=0,22 (kovasavgél, 4:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

238. példa

490 mg (11 millimól) 3-[3-(diallil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 10 ml etil-acetátban 24 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A kevés addukttal szennyezett 3-[3-(dipropil-amino-metil)l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 40 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot

HU 219 987 Β bepároljuk, a maradékot 4 ml izopropanolban oldjuk és az oldatot éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,37 g 3-[3-(dipropil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 167-169 °C.

239. példa

0,49 g (1,5 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 8 ml N,N-dimetil-formamidban 0,41 ml (4,5 millimól) n-propil-bromiddal és 1,04 g (7,5 millimól) kálium-karbonáttal elegyítünk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 73 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Sárgás olaj marad vissza. A nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1, 4:1, 2:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel, végül 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot 5 ml metanolban felvesszük és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk. Ekkor termék kristályosodik ki. Az oldószert ismét eltávolítjuk és a maradékot 30 ml etil-acetátban melegítjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és a kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 315 mg 3-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 51%, olvadáspont: 144-148 °C (bomlás).

240. példa

a) 230 mg (10,0 millimól) nátriumból és 10 ml metanolból frissen elkészített nátrium-metilát-oldathoz argonatmoszférában 0,9 g (11,4 millimól) hidroxil-aminhidrokoridot és 2,0 g (7,6 millimól) (S)-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-l-karbonitrilt adunk. A reakcióelegyet 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben felvesszük. Az oldhatatlan részt leszűrjük. A vizes fázist konyhasóval telítjük, ekkor további mennyiségű termék kristályosodik ki. A kristályokat szűrjük és az előzőek szerint nyert anyaggal együtt vákuumban szárítjuk.

2,15 g (E)- és/vagy (Z)-l-(amino-hidroxi-imino-metil)11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][1.4] benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 95%, olvadáspont: 253-254 °C (bomlás: metanol/dietil-éter).

b) 1,68 g (5,65 millimól) (E)- és/vagy (Z)-l-(aminohidroxi-imino-metil)-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-on és 11 ml dimetil-formamid szuszpenziójához argonatmoszférában 1,1 g (6,5 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át körülbelül 25 °Con keveijük, majd egy órán keresztül 110 °C-on hevítjük. Az oldatot magasvákuumban bepároljuk. A barna maradékot 20 ml metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot háromszor 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 9:1, majd 4:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 1,45 g (S)-1 -[5-(klór-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,l -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 72%, olvadáspont: 205-206 °C (acetonitril).

c) 711 mg (2,0 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3 -il]-11,12,13,13 a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,82 ml (6,0 millimól) dipropil-amint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel keveijük, a kristályokat szűrjük. A nyersterméket 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 9:1, majd 4:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. 840 mg (S)-l-[5-(dipropilamino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Acetonitriles átkristályosítás után 685 mg (S)-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-on-hidrokloridot (1:1,3) kapunk, kitermelés 73%, olvadáspont: 137-140 °C (bomlás).

241. példa

710 mg (2,0 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,5 ml (6,0 millimól) propil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük és az oldatot bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben elkeverjük és a kristályokat szűrjük. További mennyiségű nyersterméket a vizes fázis metilén-kloridos extrakciójával nyerünk. Az egyesített nyersterméket (0,65 g) 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2%, 5%, illetve 10% metanoltartalmú metilén-klorid/metanol elegyekkel eluáljuk. 540 mg (S)-l-[5-(propil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13 atetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet 5 ml acetonitrilben oldunk és éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Acetonitriles átkristályosítás után 560 mg (S)-l-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepin-9-on-hidrokloridot (1:2) kapunk, kitermelés 62%, olvadáspont: 169-173 °C (bomlás).

242. példa

710 mg (2,0 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3 -il] -11,12,13,13 a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,78 ml (6,0 millimól) Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilén-diamint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot konyhasóval telítjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepárol58

HU 219 987 Β juk. 0,85 g sárgás habot kapunk. A nyersterméket 30 g kovasavgélen kromatografáljuk 9:1 és 4:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyekkel, majd 80:19:1 arányú metilén-klorid/metanol/trietíl-amin eleggyel eluáljuk. 0,64 g (S)-l-[5-[metil-(2-dimetil-amino-etil)-aminometil] -1,2,4-oxadiazol-3-il] -11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-9ont kapunk, kitermelés 76%. A nyersterméket 10 ml acetonitrilben oldjuk és Celite-en átszűrjük. Ezután éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 ml forró acetonitrilből kristályosítjuk. 690 mg (S)-l-[5-[metil-(2-dimetil-amino-etil)-aminometil]-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9on-hidrokloridot (1:3) kapunk, kitermelés 65%, olvadáspont: 198-200 °C (bomlás).

243. példa

711 mg (2,0 millimól) (S)-l-[5-(klór-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 1,0 ml (6,0 millimól) dibutil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel elkeverjük és a kristályokat szűrjük. A nyersterméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 9:1, majd 4:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. 0,73 g (S)-l-[5-(dibutil-amino-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet 10 ml acetonitrilben éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Forró etil-acetátból történő kristályosítás után 0,75 g (S)-l-[5-(dibutil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onhidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 115-123 °C (bomlás).

244. példa

a) 6,9 g (21,6 millimól) 8-klór-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3 -karbonsav-etil-észter, 5 ml etanol és 7 ml víz szuszpenziójához 5,4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldatot forrón szűrjük és 6 ml-re bepároljuk. A maradékot 5,5 ml 5 n sósavval megsavanyítjuk. Színtelen kristályok alakjában 4,7 g 8-klór-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk, kitermelés 75%, olvadáspont: 263-267 °C (bomlás).

b) 4,7 g (16,0 millimól) 8-klór-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 2,7 g (16,8 millimól) Ι,Γ-karbonildiimidazolt adunk. A szén-dioxid-fejlődés befejeződése után az elegyet 45 percen át 60 °C-on melegítjük, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 3,9 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 90 percen át keveijük, majd 90 ml jeges vízbe öntjük és egy órán át keveijük. A kiváló fehér kristályokat szüljük, kevés vízzel mossuk és magasvákuumban szárítjuk. 3,84 g 8-klór-5metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavamidot kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 275-277 °C.

c) 3,72 g (12,8 millimól) 8-klór-5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavamid, 17 ml dioxán és 2 ml piridin szuszpenziójához 8 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,85 ml (13,4 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp oldatot 4 órán át 50-60 °C-on keveijük, majd lehűtjük és 80 ml vízzel elegyítjük. A fehér kristályokat szüljük és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 3,08 g 8-klór-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karbonitrilt kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 272-275 °C.

d) 342 mg (14,8 millimól) nátriumból és 14 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldathoz részletekben

1,1 g (15,8 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 2,90 g (10,6 millimól) 8-klór-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonitrilt adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kapott sárga szuszpenziót jégfürdőn lehűtjük és szüljük. A nyersterméket 10 ml vízben szuszpendáljuk, ismét szűrjük és magasvákuumban szárítjuk. 2,9 g (E)- és/vagy (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)8-klór-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: 266-270 °C (acetonitril és dimetil-formamid elegyéből).

e) 0,90 g (2,9 millimól) (E)- és/vagy (Z)-3-(aminohidroxi-imino-metil)-8-klór-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 9 ml dimetil-formamid szuszpenziójához argonatmoszférában 0,55 g (3,2 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át körülbelül 25 °C-on keverjük, majd 1 órán keresztül 110 °C-on hevítjük. Az oldatot magasvákuumban bepároljuk és a barna maradékot 50 ml metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot háromszor 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 0,76 g 8-klór-3-[5-(klórmetil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 71%, olvadáspont: 229 °C (acetonitril).

f) 370 mg (1,01 millimól) 8-klór-3-[5-(klór-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 5 ml Ν,Ν-dimetilformamid oldatához 0,42 ml (3,03 millimól) dipropilamint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 2 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben elkeveijük. A fehér kristályokat szüljük. A terméket 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel, majd etil-acetáttal eluáljuk. 259 mg 8-klór-3-[5-(dipro59

HU 219 987 Β pil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Acetonitriles átkristályositás után 268 mg 8klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1,6) kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 180-192 °C (bomlás).

245. példa

278 mg (0,76 millimól) 8-klór-3-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 5 ml Ν,Ν-dimetilformamid oldatához 0,39 ml (2,3 millimól) dibutilamint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában másfél órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. 250 mg 8-klór-3-[5-(dibutil-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Acetonitriles kristályosítás után 151 mg 8-klór-3-[5-(dibutil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1,3) kapunk, kitermelés 39%, olvadáspont: 165-175 °C (bomlás).

246. példa

200 mg (0,54 millimól) 8-klór-3-[5-(klór-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 4 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 0,17 ml (1,65 millimól) dietil-amint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel elkeverjük. A kristályokat szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal egyszer extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. Az egyesített nyersterméket 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1, majd 2:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. 124 mg 8-klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, amelyet acetonitrilben éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. 108 mg 8-klór3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6on-hidrokloridot (1:1,9) kapunk, kitermelés 42%, olvadáspont: 191-205 °C (bomlás).

247. példa

200 mg (0,54 millimól) 8-klór-3-[5-(klór-metil)l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 4 ml Ν,Ν-dimetilformamid oldatához 0,136 ml (1,65 millimól) propilamint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben elkeverjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. Az egyesített nyerstermékeket 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 126 mg 8-klór-3-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, amelyet acetonitrilben éteres hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Forró acetonitrilből történő kristályosítás után 102 mg 8klór-3-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:1,8) kapunk, kitermelés 42%, olvadáspont: 230-240 °C (bomlás).

248. példa

695 mg (2,0 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 7 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 0,78 ml (6,0 millimól) Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilén-diamint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd bepároljuk. A maradékot 70 ml vízben felvesszük. A kristályokat szűqük, 20 ml telített konyhasóoldatban felvesszük, majd etil-acetáttal négyszer és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 460 mg 3-[5-[metil-(2-dimetil-amino-etil)-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 56%. A kapott fehér kristályokat acetonitrilben oldjuk és az oldatot éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Forró acetonitrilből történő átkristályositás után fehér kristályok alakjában 408 mg 3-[5-[metil-2-(dimetil-amino-etil)-amino-metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidrokloridot (1:2,5) kapunk, kitermelés 40%, olvadáspont: 217-222 °C (bomlás).

249. példa

a) 59,3 g (0,3 mól) 5-klór-izatosavanhidridet és 30,3 g (0,3 mól) (S)-azetidin-2-karbonsavat 400 ml 5:1 arányú Ν,Ν-dimetil-formamid/ecetsav elegyben szuszpendálunk és argonatmoszférában olajfurdőn 64 órán át 87-90 °C-on melegítünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml metanolban felvesszük, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A fehér tiszta kristályokat szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A félig kristályos maradékot 60 ml metanolból átkristályosítjuk (forrón szűrve). A termékeket egyesítjük és vákuumban szárítjuk. 61,3 g (S)-6-klór1,2,4,9,10,1 Oa-hexahidro-azeto [2,1 -c] 1,4]benzodiazepin-4,10-diont kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 229-231 °C (bomlás).

b) 23,6 g (0,1 mól) (S)-6-klór-l,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,l-c][l,4]benzodiazepin-4,10-diont 300 ml 5:1 arányú THF/DMPU elegyben argonatmoszférában körülbelül -75 °C-on LDA-oldathoz csepegtetünk; ezt az oldatot szokásos módon 16 ml (0,11 mól) diizopropil60

HU 219 987 Β amin és 200 ml THF oldatának 69 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal történő reagáltatásával állítottuk elő. Az elegyet további 40 percen át keverjük, majd körülbelül -75 °C-on 23 ml (0,11 mól) foszforsav-difenilészter-kloridot csepegtetünk hozzá és további 35 percen át -75 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban a fentiekben leírtak szerint további LDA-oldatot készítünk (100 ml THF). Ehhez az oldathoz körülbelül -75 °C-on 12,0 ml (0,11 mól) izocián-ecetsav-etil-észtemek 20 ml 1:1 arányú THF/DMPU eleggyel képezett oldatát csepegtetjük. A deprotonált izocián-ecetsav-etil-észtert szárazjéggel hűtött csepegtetőtölcséren keresztül körülbelül -70 °C-on 30 perc alatt az előzőekben leírt reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át acetonos/szárazjeges hűtőben keveijük, majd -60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 100 ml 20%-os ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, az elegyet 800 ml jeges vízbe öntjük, háromszor 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bama olajat 300 ml etil-acetátban oldjuk, majd lassan 300 ml n-hexánt adunk hozzá. A kristályokat szűrjük. További terméket az anyalúg 300 g kovasavgélen történő kromatografálásával és 9:1 arányú metilénklorid/aceton eleggyel végzett eluálással nyeljük. Vákuumban történő szárítás után 17,8 g (S)-7-klór-12,12adihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 190-194 °C (etil-acetát).

c) 20,8 g (62,8 millimól) (S)-7-klór-12,12a-dihidro9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 250 ml etanol és 75 ml (75 millimól) 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt forgóbepárlón eltávolítjuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk és 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 18,2 g (S)-7-klór-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 249-250 °C (bomlás).

d) 3,04 g (10,0 millimól) (S)-7-klór-12,12a-dihidro9-oxo-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karbonsavat 15 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten részletekben 1,78 g (11,0 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A szén-dioxid-fejlődés befejeződése után az átlátszó bama oldatot 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 25 °C-on körülbelül 10 perc alatt 2,5 ml tömény ammóniát csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a kapott szuszpenziót bepároljuk és a maradékot 30 ml vízzel elkeverjük. A fehér kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 2,8 g (S)-7-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -karboxamidot kapunk, kitermelés 92%, olvadáspont: 251-253 °C.

e) 2,38 g (7,85 millimól) (S)-7-klór-12,12a-dihidro9-oxo-9H,l 1 H-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karboxamidot 15 ml dioxánban és 1,4 ml piridinben szuszpendálunk és körülbelül 10 °C-on 1,2 ml (8,25 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,26 ml piridint és 0,11 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízzel elkeverjük. A nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,75 g (S)-7-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l -karbonitriltkapunk, kitermelés 80%, olvadáspont: 258-261 °C (bomlás).

f) 1,49 g (64,7 millimól) nátriumból és 67 ml metanolból készített nátrium-metiíát-oldathoz részletekben 4,5 g (65,1 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 12,35 g (43,3 millimól) (S)-7-klór-12,12a-dihidro-9oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karbonitrilt adunk. A reakcióelegyet 108 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályokat szűrjük, 40 ml vizben 30 percen át keverjük, majd ismét szűrjük és magasvákuumban szárítjuk. 13,3 g (E)és/vagy (Z)-1 -(amino-hidroxi-imino-metil)-7-klór12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: 282-283 °C (bomlás).

g) 1,59 g (5,0 millimól) (E)- és/vagy (Z)-l-(aminohidroxi-imino-metil)-7-klór-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához argonatmoszférában 1,0 ml (5,75 millimól) klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át körülbelül 25 °C-on keverjük, majd egy órán keresztül 110 °C-on hevítjük. Az oldatot magasvákuumban bepároljuk, a kapott bama maradékot 120 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot háromszor 20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 80 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1, majd 4:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluáljuk. Magasvákuumban történő szárítás után 1,47 g (S)-7-klór-l-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3 - il] -12,12-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 238-241 °C (acetonitril).

h) 1,13 g (3,0 millimól) (S)-7-klór-l-[5-(klór-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 0,74 ml (9,0 millimól) propil-amint adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben felvesszük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket 30 g kovasavgélen kromatografáljuk, és 4:1, majd 2:1 arányú metilén-klorid/aceton elegygyel, végül 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 840 mg (S)-7-klór-l-[5-(propil-amino-metil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,l lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, amelyet acetonitrilben fúmársavval fúmaráttá ala61

HU 219 987 Β kítunk. Acetonitriles átkristályosítás után 588 mg (S)7-klór-l-[5-(propil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-9-on-fumarátot (1:1,4) kapunk, kitermelés 35%, olvadáspont: 135-140 °C (bomlás).

250. példa

1,04 g (3,0 millimól) 3-[5-(klór-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][1.4] benzodiazepin-6-on és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid szuszpenziójához 1,27 ml (9,0 millimól) diizopropil-amint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben felvesszük és ultrahangos fürdőben 2 órán át keverjük. A kristályokat szűrjük és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket acetonitrilben oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az oldatot ismét bepároljuk, a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk. 542 mg 3-[5-(diizopropil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, kitermelés 38%. A fehér kristályok olvadáspontja 173-178 °C (bomlás).

251. példa

a) 22 g (76 millimól) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1.4] diazepin-l-karbonsav (59 390 Al számú európai közrebocsátási irat) és 100 ml dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 12,33 g (76 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. A képződő világosbarna oldatot 45 percen át 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 14 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 perc múlva 100 ml jeges vízbe öntjük, a képződő csapadékot szűrjük, majd vízzel, etanollal, végül éterrel mossuk, majd 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. 20 g (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1.4] diazepin-l-karbonsavamidot kapunk, kitermelés 91%. A színtelen kristályok 222-223 °C-on olvadnak.

b) 8,98 g (31,1 millimól) (S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1.4] diazepin-l-karbonsavamid, 50 ml dioxán és 5,4 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C-on 4,44 ml (31,9 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, majd 220 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük és 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. 6,78 g (S)-10,11,12,12atetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsavnitrilt kapunk, kitermelés 80%. A fehér por 249-251 °C-on olvad.

c) 1,55 g (67 millimól) nátriumból és 70 ml metanolból frissen készített nátrium-metilát-oldathoz 12,7 g (47 millimól) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8Himidazo[5,l -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin1-karbonsavnitrilt és 5 g (72,2 millimól) hidroxil-aminhidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a szuszpenziót bepároljuk és 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló csapadékot szüljük, és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen por alakjában 9,46 g (E)- és/vagy (Z)-(S)-l-(amino-hidroxi-imino-metil)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 66%, olvadáspont: 106-108 °C.

d) 1,42 g (8,07 millimól) BOC-glicin és 13 ml dimetil-formamid oldatához 1,40 g (8,04 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °Con keverjük, majd 2,30 g (7,58 millimól) (E)- és/vagy (Z)-(S)-1 -(amino-hidroxi-imino-metil)- 10,11,12,12atetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át 90 °C-on keveijük. A kapott barna oldatot magasvákuumban bepároljuk. A kapott barna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 1,50 g (S)-l-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 44%, R_f=0,62 (kovasavgél, 10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

e) 1,50 g (3,4 millimól) (S)-l-(5-BOC-amino-metil1,2,4-oxadiazol-3 -il)-10,11,12,1 2a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8on és 6 ml trifluor-ecetsav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist 10 ml vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 850 mg (S)-l-[5-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -cjpirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 73%. R_f=0,25 (kovasavgél, 9:1 arányú metién-klorid/metanol elegy).

252. példa

a) 5,13 g (18,6 millimól) (S)-ll,lla-dihidro-9-oxo9H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1-karbonsav és 30 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten egyszerre 3,15 g (19,4 millimól) 1,1 ’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 4,16 g (18,9 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk hozzá. Az elegyet 15 órán át 110 °C-on keveijük. A dimetil-formamidot magasvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 150 ml vízzel elegyítjük, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott vöröses maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 3,92 g (S)-2-[5(8-oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 46%, olvadáspont: 155-157 °C.

HU 219 987 Β

b) 2,4 g (5,23 millimól) (S)-2-[5-(8-oxo-ll,lla-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin- 1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-dion és 40 ml etanol oldatához 30 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk 70 °C-on. A reakcióelegyet 2 órán át 70 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 1,60 g (S)-l-[3-(amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-l 1,1 la-dihidro-8H, 10H-azeto[l ,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 93%, olvadáspont: 227 °C (bomlás).

253. példa

a) 8,8 g (33,4 millimól) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f] [ 1,4]diazepin-3-karbonsav (150 040 A2 számú európai közrebocsátási irat) és 80 ml dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 5,66 g (34,9 millimól) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk. A képződő világosbarna oldatot 45 percen át 50 °C-on melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és

8,1 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át keveijük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, majd 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 7,6 g 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f] [ 1,4]diazepin-3-karbonsavamidot kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 294-296 °C.

b) 7,43 g (28,3 millimól) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karbonsavamid, 40 ml dioxán és 5 ml piridin szuszpenziójához 5-8 °C-on 4,05 ml (29 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott drapp oldatot 2,5 órán át 50 °C-on keveijük, majd 220 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szüljük és 70 °C-on/10 Torr szárítjuk. Fehér por alakjában 5,6 g 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karbonsavnitrilt kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont: 206-208 °C.

c) 0,74 g (32,3 millimól) nátriumból és 40 ml metanolból frissen előállított nátrium-metilát-oldathoz 5,54 g (22,7 millimól) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavnitrilt és 2,5 g (36,1 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot szüljük és magasvákuumban szárítjuk. 5,7 g (E)- és/vagy (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 248-250 °C.

d) 3,85 g (21,9 millimól) BOC-glicin és 45 ml dimetil-formamid oldatához 3,82 g (23,5 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °Con keveijük, majd 5,7 g (20,56 millimól) (E)- és/vagy (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át 90 °C-on keveijük, majd a kapott barna oldatot magasvákuumban bepároljuk. A kapott barna maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 7,2 g nem teljesen tiszta 3-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 84%. Színtelen hab, R_f=0,28 (kovasavgél, 10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy).

e) 7,2 g (17,2 millimól) 3-(5-BOC-amino-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 15 ml trifluorecetsav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A sárga oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor mossuk, majd a vizes fázist 10%-os vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 3,2 g 3-[5-(amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 58%. A színtelen kristályok olvadáspontja 202-204 °C.

254. példa

a) 5,27 g (20 millimól) 5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karbonsav és 50 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 3,39 g (20 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk egyszerre, majd az elegyet 30 percen át 50 °C-on keveijük, 4,47 g (20 millimól) ftaloil-glicinamid-oximot adunk egyszerre hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át 110 °C-on keverjük. A dimetil-formamidot magasvákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott vöröses maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Acetonitriles átkristályosítás után 4,21 g 5-(5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f] [ 1,4]diazepin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 47%. A világosbarna kristályok olvadáspontja 245-246 °C.

b) 4,2 g (9,41 millimól) 5-(5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno [2,3-f][l ,4]diazepin-3-il-metil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-dion és 50 ml etanol oldatához 50 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet két órán át 70 °C-on keverjük, majd lehűtjük. A kiváló kristályokat szüljük. Színtelen kristályok alakjában 1,2 g 3-[3-(amino-metil)1.2.4- oxadiazol-5-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 40%, olvadáspont: 203 °C (bomlás).

255. példa ^a) 4,0 g (12,6 millimól) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsav-etil-észter és 40 ml etanol szuszpenziójához 8 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristá63

HU 219 987 Β

Iyokat szűrjük. Színtelen tűk alakjában 3,6 g (S)10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1 -cjpirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 94%, olvadáspont: >260 °C.

b) 1,0 g (4,9 millimól) N-ftaloil-glicin és 8 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 0,83 g (5,11 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 30 perc múlva szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 1,5 g (5 millimól) (S)10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonsav-hidrazidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kapott szuszpenziót szüljük, a nyert színtelen port etanollal és dietil-éterrel mossuk.

2,2 g (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-2-ilacetil)-8-oxo-10,ll,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonsavhidrazidot kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: >260 °C.

c) 10 g (20,4 millimól) (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il-acetil)-8-oxo-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsav-hidrazid és 90 g polifoszforsav oldatát másfél órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd erős keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük és a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 20:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 7,5 g (S)-2-[5-(8-oxo-10,11, 12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo [ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -il)l,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindolI, 3-diont kapunk, kitermelés 78%. A színtelen kristályok olvadáspontja >250 °C.

d) 2,5 g (5,3 millimól) (S)-2-[5-(8-oxo10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 - il) -1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-dion és 30 ml etanol szuszpenziójához 70 °C-on 30 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük. A kapott csapadékot forrón szűrjük és a nyert sárgás port etanollal színtelenre mossuk. Színtelen por alakjában 1,23 g (S)-l-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 68%, olvadáspont: 214-216°C.

256. példa

a) 6,0 g (19,8 millimól) (S)-8-oxo-ll,lla-dihidro8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karbonsav-etil-észter és 50 ml etanol szuszpenziójához 10 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen tűk alakjában 5,6 g (S)-8-oxoII, lla-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 98%, olvadáspont: 260-263 °C.

b) 5,8 g (19 millimól) N-ftaloil-glicin és 30 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 3,2 g (19,75 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 30 perc múlva szobahőmérsékletre hűtjük és 5,6 g (19,63 millimól) (S)-8-oxo11,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonsav-hidrazidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott szuszpenziót szűrjük. Az ily módon nyert színtelen port etanollal és dietil-éterrel mossuk. 8,7 g (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il-acetil)-8-oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 96%, olvadáspont: >260 °C.

c) 8,5 g (16,8 millimól) (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il-acetil)-8-oxo-ll,lla-dihidro8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [1,4]diazepin-l-karbonsav-hidrazid és 70 g polifoszforsav oldatát 100 °C-on másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd erős keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük és a pHt szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 6,8 g (S)-2-[5-(8-oxo-ll,lla-dihidro-8H,10Hazeto [ 1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 il)-l,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-lHizoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 88%. A színtelen kristályok olvadáspontja >250 °C.

d) 2,5 g (5,4 millimól) (S)-2-[5-(8-oxo-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-1 -il)-1,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-dion és 30 ml etanol oldatához 70 °C-on 30 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keverjük. A kiváló csapadékot forrón szüljük, a kapott sárgás port etanollal színtelenre mossuk. Színtelen por alakjában 1,18 g (S)-l-[5-(amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-ont kapunk, kitermelés 66%, olvadáspont: 233-235 °C.

257. példa

a) 17,0 g (24 millimól) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karbonsav-etil-észter és 70 ml etanol szuszpenziójához 13 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kiváló kristályokat szüljük. Színtelen tűk alakjában 6,5 g 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 97%, olvadáspont: >260 °C.

b) 4,74 g (23,12 millimól) N-ftaloil-glicin és 35 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 3,9 g (24,07 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 30 perc múlva szobahőmérsékletre hűtjük és 6,53 g 5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f]-[l,4]diazepin3-karbonsav-hidrazidot adunk hozzá. A reakcióelegyet

HU 219 987 Β órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót szüljük. A kapott színtelen port etanollal és dietil-éterrel mossuk. 10,4 g (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3dihidro-lH-izoindol-2-il-acetil)-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin3-karbonsav-hidrazidot kapunk, kitermelés 97%, olvadáspont: >260 °C.

c) 5 g (10,8 millimól) (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il-acetil)-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karbonsav-hidrazid és 35 g polifoszforsav oldatát másfél órán át 100 °C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, erős keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük és a pH-t szilárd nátriumhidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 4,3 g (S)-2-[5-(5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-il)-l,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-diont kapunk, kitermelés 89%. A színtelen por 262-264 °C-on olvad.

d) 4,3 g (5,3 millimól) (S)-2-[5-(5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3il)-l,3,4-oxadiazol-2-il-metil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-l,3-dion és 100 ml etanol szuszpenziójához 70 °Con 60 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C-on keveijük, majd a kiváló csapadékot forrón szűrjük. A kapott sárgás port etanollal színtelenre mossuk. Színtelen por alakjában 2,7 g 3-[5-(amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 217-219 °C.

258. példa

0,632 g (2 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 20 ml dimetil-formamid oldatához 3,48 ml (20 millimól) N-etil-diizopropilamint és 1,1 ml (12 millimól) propil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot metilénklorid és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegygyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,395 g 3-[5(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-ont kapunk, kitermelés 49%, R_f=0,33 (kovasavgél, 20:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

259. példa

0,500 g (1,58 millimól) 3-[5-(amino-metil)-l,3,4oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on és 40 ml metilén-klorid oldatához 2 ml (11,5 millimól) N-etil-diizopropil-amint és 0,97 ml (8 millimól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 70 °C-on keverjük, majd metilénkloriddal hígítjuk és 2 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú etil-acetát/metanol elegygyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 0,510 g 3-[5(diallil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f][ 1,4]diazepin-6ont kapunk, kitermelés 81%, R_f=0,54 (kovasavgél, 10:1 arányú etil-acetát/metanol elegy).

260. példa

Az (S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont, a 3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6ont vagy a korábbiak során előnyösnek minősített más vegyületet mint hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű injekciós oldatot állítunk elő.

Komponens Mennyiség

Hatóanyag 1 mg n sósav 20 μΐ

Ecetsav 0,5 mg

Nátrium-klorid 8 mg

Benzil-alkohol 10 mg n nátrium-hidroxid-oldat q. s. ad pH 5 Víz q. s. ad 1 ml

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű imidazodiazepinek, a képletben

A az α és β jelzésű két szénatommal együtt valamely (A¹), (A²) vagy (A³) általános képletű csoportot képez;

Q jelentése valamely (Q¹), (Q²) vagy (Q³) általános képletű csoport;

R¹ és R² jelentése külön-külön hidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, hidroxi(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)csoport vagy R¹ és R² a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsolódó heterociklust képeznek;

HU 219 987 Β

R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése legfeljebb

7 szénatomos alkilcsoport, vagy R³ és R⁴ együtt divagy trimetiléncsoportot képez; és

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport;

mimellett ha R³ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a γ jelzésű szénatom S-konfigurációjú, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Q jelentése a (Q²) képletű csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Q jelentése a (Q³) képletű csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R¹ és R² jelentése külön-külön legfeljebb 7 szénatomos alkil-, hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy R¹ és R² a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino- vagy izoindolin-2-il-csoportot képeznek.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben A jelentése (A¹) vagy (A²) általános képletű csoport; R⁵ jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom, vagy trifluor-metil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoport és R⁶ jelentése hidrogén- vagy fluoratom.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése metilcsoport, vagy R³ és R⁴ együtt dimetiléncsoportot képeznek.
7. 3-[5-(Dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on.
8. (S)-8-Klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.
9. (S)-1 -[5-(Dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-l 1,1 la-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,lc]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin- 8-on.
10. 8-Fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-1 -il-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5a][l,4]- benzodiazepin-6-on.
11. (S)-1 -[5-(Diallil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-8-klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,lc]- imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-on.
12. 3-[5-(Dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
13. 3-[5-(Dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on.
14. 3-[5-(Dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
15. (S)-8-Klór-l -[5-(piperidin-l -il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-l 2,12a-dihidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.
16. 7-Fluor-5-metil-3-[5-(dipropil-amino-metil)1.2.4- oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on.
17. 7-Klór-3-[5-(dietil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
18. 7-Klór-3-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on.
19. (S)- l-[5-(Dietil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3il]-ll,lla-dihidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tie no[3,2-e][l ,4]diazepin-8-on.
20. (S)-l-[5-(Dibutil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol2- il]-11,11 a-dihidro-8H,l 0H-azeto[l ,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][l ,4]diazepin-8-on.
21. 3-[5-(Diizopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
22. 3-[5-(Diizopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol3- il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on.
23. (S)-1 -[5-(Diallil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-8-klór-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

(S)-1 -[5-(diallil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8trifluor-metil-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on;

3-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

8-fluor-3-(5-izoindolin-2-il-metil-l,2,4-oxadiazol-3il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; és (S)-l-[5-(diallil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]11,11 a-dihidro- 8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1 -c] tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on.
24. 3-[5-(Dipropil-amino-metil)-l,2,4-oxadiazol-3il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-on;

3-[5-(dipropil-amino-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-7-trifluor-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; és (S)-8-klór-l-[5-(dipropil-amino-metil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.
25. Gyógyászati készítmény, különösen anxiolitikus és/vagy antikonvulzív és/vagy izomrelaxáns és/vagy szedatív-hipnotikus készítmény, amely valamely, az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét és gyógyászatilag inért hordozóanyagot tartalmaz.
26. Eljárás az 1 -24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) vagy (III) általános képletű karbonsav reakcióképes funkcionális származékát valamely (IV) vagy (V) általános képletű amid-oximmal vagy valamely (VI) vagy (VII) általános képletű hidraziddal reagáltatjuk, a képletekben A, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott, és R¹¹ és R²¹ jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb

HU 219 987 Β

7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó vagy kondenzált benzolgyűrűhöz kapcsolódó heterociklust képeznek; vagy

b) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben A, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott és X jelentése kilépőcsoport, bázis jelenlétében valamely (IX) általános képletű izonitrillel reagáltatunk, a képletben Q, R¹¹ és R²¹ a fenti jelentésű; vagy

c) valamely (X) általános képletű vegyületet, a képletben A, Q, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott, valamely (XI) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott; vagy

d) valamely (XII) általános képletű vegyületből, a képletben A, Q, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott; R⁷jelentése valamely védőcsoport, védett hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, védett amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy védett legfeljebb 7 szénatomos alkil-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport és R⁸ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, védett hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, védett amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, védett legfeljebb 7 szénatomos alkil-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy R⁷ és R⁸ együtt egy védőcsoportot képez, a védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; vagy

e) valamely (la) általános képletű vegyületet, a képletben A, Q, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott és R¹² jelentése hidrogénatom, legfeljebb 7 szénatomos alkil-, legfeljebb 7 szénatomos alkenil-, legfeljebb 7 szénatomos alkinil-, hidroxi-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkoxi)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, (legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-, di(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-amino-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, legfeljebb 7 szénatomos alkilvagy legfeljebb 7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(legfeljebb 7 szénatomos alkil)-csoport, megfelelően N-alkilezünk; vagy

f) valamely (lb) általános képletű vegyületet, a képletben A, Q, R³, R⁴ és R¹² jelentése a fent megadott; és R²² jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkinilcsoport, redukálunk; és kívánt esetben

g) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
27. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagként, különösen anxiolitikus és/vagy antikonvulzív és/vagy izomrelaxáns és/vagy szedatív-hipnotikus hatóanyagként történő felhasználásra.
28. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása anxiolitikus és/vagy antikonvulzív és/vagy izomrelaxáns és/vagy szedatív-hipnotikus készítmények előállítására.