KR20180131617A - 경구 흡입 및 비 벤조디아제핀 - Google Patents

Abstract

본 발명은 벤조디아제핀, 특히, 레미마졸람을 포함하는 경구 흡입 및 비 약품(OINDP)에 관한 것이다.

Description

경구 흡입 및 비 벤조디아제핀

본 발명은 경구 흡입 및 비 약품(OINDP)로서 사용하기 위한 특정 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

벤조디아제핀 화합물은 GABA 수용체로서 공지된 특정 수용체/클로라이드 이온 채널 복합물 상의 부위로 결합하는 이들의 능력에 대해 공지되어 있다. 벤조디아제핀의 결합은 억제성 신경전달물질 감마-아미노부티르산(GABA)의 복합물로의 결합을 강화시켜 정상적인 신경 기능의 억제를 유도한다. 벤조디아제핀 화합물로의 치료의 치료 목적은 포유동물에서 특히 진정 또는 최면의 생성, 불안 유도, 근육 이완 유도, 경련 치료 또는 마취의 유도 및/또는 유지이다. 일반적으로, 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Edition; Gilman, A. G.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., Eds. ; Pergamon Press: New York, 1990; pp. 303-304, 346-358] 참조.

빠른 회복 프로파일을 제공할 수 있는 단시간-작용 벤조디아제핀은 임상 연구의 대상이 되어왔다(W. Hering et al., Anesthesiology 1996, 189, 85 (Suppl.); J. Dingemanse et al., Br. J. Anaesth 1997, 79, 567-574). 추가의 관심 화합물은 WO 96/23790, WO 96/20941 및 US 5665 718에 기재되어 있다. 벤조디아제피논을 기술하는 기타 간행물은 문헌 [E. Manghisi and A. Salimbemi, Boll. Chim. Farm. 1974, 113, 642-644], [W. A. Khan and P. Singh, Org. Prep. Proc. Int. 1978, 10,105-111] 및 [J. B. Hester, Jr, et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 643-647]을 포함한다. 벤조디아제핀 예컨대, 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람 모두는 간-의존적 과정에 의한 대사를 거친다. 모약물(parent drug)보다 종종 훨씬 더욱 느리게 대사되는 활성 대사산물은 많은 벤조디아제핀의 작용 기간을 실제로 연장시키는 이러한 간 메카니즘에 의해 생성될 수 있다(T. M. Bauer et al, Lancet 1995, 346, 145-7). 의도치 않은 과잉진정은 특히, 미다졸람과 같은 벤조디아제핀이 자주 사용되는 중환자실에서 벤조디아제핀의 사용(A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947-956)과 관련이 있다.

벤조디아제핀은 통상적으로 정맥내(IV) 또는 경구 투여된다. 그러나, IV 경로는 몇 가지 단점을 갖는다. 예를 들어, 일반적으로 의료 인력이 약물을 투여하는데 필요하며, 이는 건강 관리 시스템에 부담을 준다. 환자에 의한 자가-투여는 환자의 순응도를 낮출 수 있다. 주사 준비에는 엄격한 위생 조건이 필요하며, 바늘을 처분할 때 특별한 주의를 기울여야 한다. 특히 어린 환자들은 주사와 관련된 통증을 두려워 한다. 따라서, IV 투여의 단점 중 적어도 하나를 극복하는 경로가 바람직할 것이다.

최근에, 특정 벤조디아제핀을 비내 또는 폐내 투여하는 것이 제안되었다. 예를 들어, 미다졸람 (예를 들어, 하기 화학식 참조)은 비내로 투여될 경우 효과적이라고 한다 (Wermeling et al. Epilepsy Research. 2009. 83:124-132). 폐내 미다졸람은 US 특허 출원 2013/0309306 A1에 기술되어 있다. 그러나, 지금까지 비내 및 폐내 경로를 이용하는 상업용의 미다졸람 제품은 존재하지 않는다. 문헌에 보고된 바와 같이 비내 제공된 미다졸람의 낮은 내약성(예를 들어, 문헌 [Veldhorst-Janssen et al. Clinical Therapeutics. 2011. 33(12):2022-2028; Ivaturi et al. Epilepsy Research. 2009. 84:120-126] 참조)은 이에 대한 하나의 설명이 될 수 있다.

내약성의 부족 이외에도, 비내 및 폐내 투여 경로와 관련된 추가의 제한이 존재한다. 예를 들어, 비내 적용은 낮고 매우 가변적인 생체이용률, 점액섬모 청소에 의한 약물 제거, 호흡 기관의 비특이적 방어 및 효소 분해를 종종 겪게된다. 활성 성분은 조직 에스테라제를 포함하는 광범위한 효소의 존재로 인해 상피를 통한 이들의 통과 동안 비강에서 대사될 수 있다. 이러한 제한은 -예를 들어, 벤조디아제핀과 같은- 약물의 빠른 공격이 요망되는 경우 특별한 우려가 된다.

따라서, 본 발명의 목적은 IV 투여 문제점 중 적어도 하나를 극복하는 벤조디아제핀을 포함하는 약제를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 이는 상당히 내약성이며 효과적이다. 이러한 유형의 투여는 바람직하게는, 더욱 우수한 환자 순응성을 유도할 것이다.

비내 미다졸람과는 대조적으로, 본 발명자는 공지된 벤조디아제핀 레미마졸람의 비내 및 폐내 전달이 상당한 내약성을 띰을 발견하였다. 게다가, 본 발명자들은 이러한 경로로 투여된 레미마졸람이 효과적임을 발견하였다. 해당 레미마졸람(하기 화학식 참조)은 카르복실산 에스테르 모이어티를 포함하는 벤조디아제핀 군에 속하며, 이러한 발견은 놀라웠다. 이러한 벤조디아제핀을 점막 조직에 침투하고자 하는 경우, 종래 기술 (예를 들어, WO 2013/174883 A1)은 이들이 조직 에스테라제에 의해 불활성화됨을 시사하였다. 따라서, 본 발명자들의 발견 이전의 레미마졸람은 비내 및 폐내 경로에 의해 투여될 경우 효과적일 것으로 예상되지 않았다.

이러한 발견은 유리하게는 단순하고 편리한 투여를 허용한다. 이러한 적용은 진통 방법으로서 수행될 수 있으며, 따라서 유아(12개월 이하), 어린이(1세 내지 12세), 및 청소년(12세 내지 17세), 특히 유아 및 어린이에 특히 적합하다. 이는 멸균 조건을 필요로 하지 않으며, 환자 또는 기타 의약적으로 숙련되지 않은 직원에 의해 용이하게 제어될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

· W는 H이고;

· X는 CH₂이며; n은 1이며;

· Y는 CH₂이며; m은 1이며;

· Z는 O이고; p는 0 또는 1이고;

· R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이며;

· R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이며;

· R³은 Cl 또는 Br이며;

· R⁴, R⁵ 및 R⁶은 -CR⁸=U-V= 기를 형성하며, 여기에서, R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이며, U는 N 또는 CR⁹이고, 여기에서, R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시이며, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.

가장 바람직한 구체예는 레미마졸람 (및 이의 염, 바람직하게는, 레미마졸람 베실레이트, 레미마졸람 에실레이트, 또는 레미마졸란 토실레이트, 특히, 레미마졸람 베실레이트)이다. 하기에서 달리 명확히 언급되지 않는 한, 용어 레미마졸람은 항상 이의 염을 포함한다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 벤조디아제핀은 의약 특히, 경구 흡입 및 비 약품(OINDP)으로서 사용된다. OINDP는 폐 또는 비강으로의 약학적 물질의 전달에 의해 치료학적 이점을 제공하는 것으로서 규제 & 과학에 관한 국제 약학적 에어로졸 컨소시엄(International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation & Science (IPAC-RS))에 의해 규정된다. OINDP에 의한 이러한 두 투여 경로 모두는 특히 하기와 같은 공통된 특징을 갖는다:

- 약물 입자 단독일 수 있거나 담체(특히, 미립자 담체)에 결합된 약물 입자일 수 있거나, 액체 소적에 용해되거나 현탁된 약물일 수 있는, 특정 범위의 입자 크기의 약물 전달.

- 특정 막으로의 표적화된 침적(예를 들어, 폐관의 특정 지점, 비강의 특정 점막).

따라서, OINDP는 기도 특히, 폐 및/또는 비 구조로 약물 물질을 투여하기 위한 의약으로서 본원에서 정의된다. 바람직하게는, OINDP의 정의는 또한, 기도 특히, 폐 및/또는 비 구조로 약물 물질의 투여를 위해 특별하게 설계되거나 이에 적합하게 된 투약 형태(예를 들어, 비 스프레이, 비 겔, 비 연고, 흡입 용액, 흡입 현탁액, 흡입 스프레이, 건조 분말 또는 에어로졸)에 관한 것이다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 약물 물질이 비내 또는 폐내 투여되는 치료학적 방법에 사용하기 위한 본 발명의 벤조디아제핀에 관한 것이다. 바람직하게는, 기도 구조 이외의 구조에 의해 흡수된 벤조디아제핀의 양은 투여된 벤조디아제핀의 치료학적 효과에 본질적으로 기여하지 않는다.

기도로의 투여는 치료 효과에 도달하기 위해 약물 물질이 기도의 구조에 의해 실질적으로 흡수됨을 의미한다. 따라서, 투여시 약학적으로 유효한 양의 약물 물질이 실질적인 대사 불활성화를 겪지 않으면서 기도에 의해 흡수된다. 본원에서 기도는 코로부터 폐 시스템(후두, 기관, 기관지 및/또는 폐포를 포함하나, 바람직하게는, 인두는 배제함)으로의 공기 통로를 의미한다.

가장 바람직한 구체예에서, OINDP (또는 약물 물질)은 비내 또는 폐내 경로에 의해 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 비내 투여는 비 구조를 통한, 바람직하게는, 비강을 통한 투여로서, 이에 의해 치료학적 유효량의 약물 물질의 비 구조를 통한 흡수를 가능하게 하는 투여로서 정의된다. 이에 의해, 약리학적으로 활성인 양의 OINDP 또는 약물 물질이 코에서 뇌로의 흡수를 통해 작용 부위 즉, 중추신경계로 직접적으로 또는 순환으로 전달된다. 바람직하게는, 비 구조 이외의 구조에 의해 흡수된 벤조디아제핀의 양은 투여된 벤조디아제핀의 치료 효과에 본질적으로 기여하지 않는다.

본원의 폐내 투여는 폐 유입에 의한 투여를 기술하며, 바람직하게는, 폐로의 흡수를 의미한다. 폐내 투여는 치료학적 유효량의 약물 물질이 폐 시스템의 구조를 통해 흡수됨을 의미한다. 바람직하게는, 폐 시스템의 구조 이외의 구조에 의해 흡수된 벤조디아제핀의 양은 투여된 벤조디아제핀의 치료학적 효과에 본질적으로 기여하지 않는다.

폐 또는 비 구조에 벤조디아제핀을 전달하는 것은 예를 들어, 벤조디아제핀을 흡입, 분무, 스노팅(snorting) 또는 비강 내로의 예를 들어, 크림으로서 직접적인 도포에 의해 달성될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따르면, 벤조디아제핀은 치료학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 벤조디아제핀을 기도로 바람직하게는, 비내 또는 폐내 투여에 의해 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 벤조디아제핀 또는 염의 기도로의 투여에 의해, 바람직하게는, 폐내 및/또는 비내 투여에 의해 사용하기 위한 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람 또는 이의 염에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "벤조디아제핀(들)"은 달리 명확하게 언급하지 않는 한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 벤조디아제핀(들) 및/또는 이의/이들의 약학적으로 허용되는 염(들)을 나타냄이 이해될 것이다.

"약학적으로 허용되는"의 정의는 투여되는 숙주에 허용불가능하게 (바람직하게는, 전혀) 독성이지 않으며, 활성 성분의 생물학적 활성의 효과를 허용불가능하게 (바람직하게는 전혀) 방해하지 않는 임의의 물질을 포함함을 의미한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람을 포함하는 디바이스에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 디바이스는 경구 흡입 또는 비 약품을 투여하기에 적합하다. 따라서, 디바이스는 비내 또는 폐내 투여 경로에 의해 투여될 수 있도록 약품(예를 들어, 스프레이 또는 에어로졸)을 생성하거나 약품(예를 들어, 겔 또는 건조 분말)을 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람 및 물질 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이다: (a) 추진제 예를 들어, 클로로플루오로카본, 하이드로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 또는 압축 가스; (b) 본원에 정의된 바와 같은 나노- 또는 마이크로입자 및/또는 (c) 본원에 정의된 바와 같은 점막접착제. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 특히, PEG 400을 포함하는 조성물이 바람직하다.

뿐만 아니라 이러한 조성물은 비내 또는 폐내 투여 경로에 적합하다. 이들은 또한, 고체 약물 물질의 재구성에 적합한데, 이들은 빠른 재구성을 허용하며, 약물 물질이 용해된채 유지되는 약학적 조성물을 발생시키기 때문이다. 특히, 이는 바람직하게는, 10 내지 20%(w/w)로 사용되는 경우, PEG 400을 포함하는 수성 조성물에 적용된다. 하기 실시예 3 참조. 이러한 조성물은 또한, 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람 (이들의 염 포함)의 정맥내 투여를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다.

추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람을 함유하는 경구 흡입 및 비 약품(OINDP)에 관한 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 OINDP의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 벤조디아제핀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 특히, 레미마졸람의 용도는 본 발명의 또 다른 양태이다

추가의 양태는 비내 또는 폐내 투여 경로에 의해 유효량의 본 발명의 벤조디아제핀을 환자에게 투여하여 진정, 최면, 불안증, 마취, 근육 이완을 유도 또는 유지하거나 경련을 치료하는 것을 포함하는, 환자에서 진정, 최면, 불안증, 마취, 근육 이완을 유도 또는 유지하거나 경련을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

하기에 기술된 구체예는 의약(OINDP)으로서 벤조디아제핀의 용도, 기도로의 투여에 의한 이들의 용도, 및 특히, 비내 및/또는 폐내 투여에 의한 이들의 용도의 바람직한 구체예를 기술하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 기술된 구체예 특히, 벤조디아제핀 및 제형은 본 발명의 조성물, 본 발명의 디바이스 또는 본 발명의 OINDP에 함유된 벤조디아제핀을 추가로 정의하는 것으로서 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 본원의 다양한 구체예에 기술된 벤조디아제핀을 함유하는 조성물, 디바이스 및 OINDP, 뿐만아니라 본원에 기술된 구체예에 따른 제형을 함유하는 조성물, 디바이스 및 OINDP를 포함한다.

비내 및 폐내 투여

이의 치료 효과를 발휘하기 위해, 본 발명의 벤조디아제핀은 중추신경계(CNS)에 유입되어야 한다. 이는 혈액 순환을 통해 CNS로 이송될 수 있다. 화합물이 비내 또는 폐내 경로를 통해 투여되는 경우, 흡수된 후 전신 혈액 순환으로 전달되는 비 또는 폐내 점막으로 적용된다. 이는 제1-통과 간 및 장 대사를 피할 수 있다는 장점을 갖는다.

따라서, 일 구체예에서, 벤조디아제핀은 환자 예를 들어, 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람으로의 치료가 필요한 환자에 투여되어 환자에서 전신 효과를 획득한다. 전신 효과는 비-전신 또는 국소 효과와 구별되며, 신체의 일부(예를 들어, 약물이 국소 투여로 적용되는 부분)에만 영향을 미치지 않는 약리학적 효과를 설명한다. 전신 효과는 본질적으로 전신에 걸쳐 혈액 순환에서 약물 물질의 분포를 통해 전달된다.

전신 효과를 얻기 위해, 벤조디아제핀의 투여된 용량의 적어도 10%, 바람직하게는, 적어도 20%, 더욱 바람직하게는, 적어도 30%, 가장 바람직하게는, 적어도 40%, 특히 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 심지어 90%가 혈액 순환으로 유입되어야 한다.

대안적으로, 벤조디아제핀은 코로부터 뇌로 직접적으로 전달될 수 있다. 코에서 뇌로의 전달은 후각 신경 세포를 따라 이동하는 약물 물질에 의해 달성되는 것으로 여겨진다. 후각 상피는 인간 비강의 상부 뒤쪽 부분에 위치하고 있다. 후각 상피의 신경 세포는 뇌의 후각 망울 내로 돌출되어, 뇌와 외부 환경 사이의 직접 연결을 제공한다.

따라서, 또 다른 구체예에서, 벤조디아제핀은 환자에서 비-전신 효과를 얻기 위해 환자에 투여된다. 비-전신 효과는 신체의 단지 일부에 영향을 미치며, 바람직하게는, 본질적으로 단지 뇌에만 영향을 미치는 의학적 치료를 설명한다. 비-전신 효과를 얻기 위해, 벤조디아제핀의 투여된 용량의 90% 미만, 바람직하게는, 80% 미만, 더욱 바람직하게는, 70% 미만, 가장 바람직하게는, 60% 미만, 특히 50%, 40%, 30%, 20% 또는 심지어 10% 미만이 혈액 순환으로 유입되어야 한다. 벤조디아제핀은 뇌로부터 전신 순환으로 이동할 수 있으며, 여기에서, 간 및/또는 신장에 의해 제거된다. 이러한 벤조디아제핀은 일반적으로 치료학적 효과를 일으키지 않을 것이다. 따라서, 상기 백분율은 뇌에 유입되기 전에 혈액 순환에 유입되는 벤조디아제핀 예를 들어, 전신 효과를 달성하는 그러한 벤조디아제핀의 분율을 정의하는 것으로 이해되어야 한다.

벤조디아제핀은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 단일 용량이 특히 간단한 투여 방식인 반면, 어떤 경우에는 다중 용량 (바람직하게는, 2회 투여, 그러나 또한, 3, 4 또는 그 초과의 투여가 가능함)이 바람직하다. 예를 들어, 제1 용량은 후속 용량(들)의 투여를 용이하게 하는 특정 정도의 진정을 환자에 제공할 수 있다. 유사하게는, 사전-진정된 환자 (동일한 벤조디아제핀 또는 다른 진정제의 투여에 의해)로의 투여가 바람직할 수 있다.

비내 및 폐내 제형

본 발명은 또한 벤조디아제핀을 함유하는 제형에 관한 것이다. 이들은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 치료법, 본 발명의 OINDP 및 본 발명의 디바이스에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 각각 비내 및 폐내 투여에 적합한 벤조디아제핀을 함유하는 조성물을 기술한다. 제형은 액체 용액, 액체 분산액, 액체 에멀젼 또는 고체 제조물일 수 있다. 본원에 기술된 제형은 추가로 의학적 용도의 벤조디아제핀 (예를 들어, 벤조디아제핀 또는 염의 폐내 및/또는 비내 투여에 의해 사용하기 위한 벤조디아제핀) 및 본 발명의 조성물, OINDP 및/또는 디바이스에 함유된 벤조디아제핀을 추가로 특징화하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 따르면, 바람직한 제형은 수성이며, 담체 및/또는 적어도 하나의 부형제 특히, 점막접착제, 투과 촉진제, 조용매, 용해도 증진제 및 투과 촉진제의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 함유한다. 바람직한 물질이 하기에 추가로 기술되며, 바람직하게는, 폴리머, 바람직하게는, 폴리사카라이드, 폴리에테르, 덱스트린 및 유기황 화합물을 포함한다. 가장 바람직한 폴리사카라이드는 폴리아미노사카라이드 특히, 키토산이다. 가장 바람직한 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 특히, 200 내지 2000의 분자량을 갖는 PEG, 특히 PEG 400 (MW = 380 내지 420, 특히, 400 g/mol)이다. 가장 바람직한 덱스트린은 사이클로덱스트린, 바람직하게는, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 특히 설포부틸에테르 베타사이클로덱스트린(즉, 캅티솔)이다. 가장 바람직한 유기황 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO)이다. 이러한 물질 이외에, 본 발명에 따른 추가의 바람직한 물질은 알콜, 특히, 에탄올 및 프로필렌 글리콜, 및 글리코푸롤이다. 이러한 물질은 담체 및/또는 부형제로서 작용할 수 있으며, 따라서, 본 발명의 문맥상 바람직한 특성을 가질 수 있다.

프로필렌 글리콜이 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 제형의 총 양에 대하여 바람직하게는, 2 내지 40%, 바람직하게는, 5 내지 30%, 가장 바람직하게는, 10 내지 20%이다 (백분율 v/v).

글리코푸롤이 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 제형의 총 양에 대하여 바람직하게는, 2 내지 40%, 바람직하게는, 5 내지 30%, 가장 바람직하게는, 10 내지 20%이다 (백분율 v/v).

캅시톨이 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 제형의 총 양에 대하여 바람직하게는, 2 내지 40%, 바람직하게는, 5 내지 30%, 가장 바람직하게는, 10 내지 20%이다 (백분율로서 액체 제형의 경우 w/v 및 고체 제형의 경우 w/w).

키토산이 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 제형의 총 양에 대하여 바람직하게는, 0.1 내지 5%, 바람직하게는, 0.2 내지 3%, 가장 바람직하게는, 0.5 내지 1.5%, 특히 약 0.5 내지 약 1.0%이다 (백분율로서 액체 제형의 경우 w/v 및 고체 제형의 경우 w/w).

PEG 400(분자량 약 380 내지 420 g/mol)이 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 제형의 총 양에 대하여 바람직하게는, 1 내지 40%, 바람직하게는, 5 내지 30%, 더욱 바람직하게는, 8 내지 25%, 가장 바람직하게는, 10 내지 20%, 특히 10%이다 (백분율로서 액체 제형의 경우 w/v 및 고체 제형의 경의 w/w).

DMSO가 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 바람직하게는, 10 내지 100%, 바람직하게는, 20 내지 100%, 더욱 바람직하게는, 20 내지 80%, 특히 20 내지 50%이다. 이러한 양은 비내 제형에 특히 유용하다. 폐내 제형의 경우, 제형의 총 양에 대하여 2 내지 20%, 바람직하게는, 5 내지 15%, 더욱 바람직하게는, 8 내지 12%, 가장 바람직하게는, 약 10%의 양의 DMSO가 바람직하다(백분율 v/v).

에탄올이 제형에 함유되는 경우, 이 중에서 이의 양은 제형의 총 양에 대하여 바람직하게는, 0.5 내지 30%, 바람직하게는, 1 내지 20%, 더욱 바람직하게는, 5 내지 15%, 가장 바람직하게는, 약 10%이다 (백분율 v/v).

비히클

본 발명에 따른 벤조디아제핀을 포함하는 제형은 비히클을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르면, 용어 "비히클"은 활성 성분을 전달하기 위한 매질로서 약물 물질에 첨가되는 물질로서 정의된다. 비히클은 바람직하게는, 사용된 양에서 어떠한 약리학적 특성을 갖지 않는다.

비히클은 가스 또는 액체일 수 있다. 액체인 경우, 비히클은 바람직하게는, 수성이다. 비내 제형을 위한 특히 바람직한 비히클은 하기에 추가로 기술된 바와 같이, 물, 물과 폴리에틸렌 글리콜의 조합물, 또는 물과 키토산의 조합물을 포함하거나 이들로 구성된다. 폐내 제형과 관련하여, 비히클은 추진제를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.

담체

본 발명에 따른 벤조디아제핀을 포함하는 제형을 담체를 함유할 수 있다. 담체는 약물을 표적에 전달하는 역할을 할 수 있는 물질이다. 바람직한 구체예에서, 담체는 미립자이다. 본 발명의 맥락에서 적합한 담체는 마이크로입자 및 나노입자, 덴드리머, 미셀, 에멀젼, 리포좀, 점막접착제, 덱스트린, 사카라이드 및 폴리머이다. 본 발명은 임의의 상기 담체로 제한되지 않으며; 그러나, 점막접착제 및 덱스트린이 특히 바람직하다.

점막접착제는 점막 표면에 부착되는 물질 또는 시스템을 기술한다. 이들은 약물 흡수를 향상시킬 수 있다. 점막접착제는 예를 들어, 알기네이트 또는 셀룰로스이다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 점막접착제는 폴리사카라이드, 바람직하게는, 아미노 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는, 키토산, 히알루론산 또는 헤파린, 가장 바람직하게는, 키토산이다. 기타 바람직한 점막접착제는 폴리에테르, 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜이다.

일 구체예에서, 리포좀은 본 발명의 벤조디아제핀을 포함하는 제형에 포함된다. 리포좀은 벤조디아제핀 및 존재하는 경우, 다른 물질이 포함되는 하나 이상의 수성 구획을 둘러싸는 지질 이중층으로 구성된 인지질 소포이다.

바람직한 구체예에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 본 발명의 벤조디아제핀을 포함하는 제형에 포함된다. 약물을 이의 표적으로 전달하는 것 이외에, 이들은 또한 비 점막과의 연장된 체류 시간을 제공하여 흡수를 향상시킬 수 있다. 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 μm 범위의 직경의 고체 입자이다. 나노입자는 약 1 내지 약 1000 nm 범위의 직경을 갖는 고체 콜로이드 입자이다. 바람직한 직경은 50 내지 300 nm이다. 이들은 마크로분자 물질을 포함하며, 여기에 벤조디아제핀이 용해, 포획, 캡슐화, 흡착 및/또는 화학적으로 부착된다. 적합한 물질은 사이클로덱스트린 예컨대, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 메틸화된 사이클로덱스트린을 포함한다. 마이크로- 및 나노입자의 바람직한 물질은 폴리머 예컨대, 폴리에테르, 폴리락트산, 폴리이소부틸시아노아크릴레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 알부민, 덱스트란, 알기네이트, 겔란 및 겔라틴이다. 특히 바람직한 것은 폴리에테르, 특히 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. PEG가 사용되는 경우, 이의 분자량은 바람직하게는, 400 g/mol이며, 이의 양은 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같으며, 즉 제형의 총 양에 대하여 1 내지 40%, 바람직하게는, 5 내지 30%, 더욱 바람직하게는, 8 내지 25%, 가장 바람직하게는, 10 내지 20%, 특히 10%이다.

다른 바람직한 물질은 점막-접착성 폴리머 특히, 폴리사카라이드, 바람직하게는, 아미노 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는, 키토산, 히알루론산 또는 헤파린, 가장 바람직하게는, 키토산이다. 벤조디아제핀의 전달을 위해 선택된 가장 선호되는 키토산은 10 내지 1000 kDa, 바람직하게는, 50 내지 500 kDa, 가장 바람직하게는, 약 200 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 탈아세틸화 정도는 바람직하게는, 50 내지 100%, 특히 80 내지 90%이다. 제형에서, 키토산은 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 양 즉, 제형의 총 양에 대하여 0.1 내지 5%, 바람직하게는, 0.2 내지 3%, 가장 바람직하게는, 0.5 내지 1.5%, 특히 약 0.5 내지 약 1.0%로 사용된다.

부형제

본 발명에 따른 벤조디아제핀을 포함하는 제형은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명에 따르면 용어 "부형제"는 사용된 양으로 약리학적 성질을 갖지 않아야 하는, 약물 물질에 의도적으로 첨가되는 성분으로서 정의된다. 이러한 부형제는 처리, 용해, 목표 투여 경로를 통한 약물 전달을 보조하기 위해 또는 안정성을 보조하기 위해 다른 유익한 목적을 제공할 수 있다. 본 발명의 상황에 적합한 부형제는 희석제, 가용화제, 항산화제, 보존제, 완충제, 계면활성제, 점도 증가제, 향료, 습윤제 및 흡수 촉진제이다. 하나 이상의 부형제가 첨가되는 경우, 사용된 양은 바람직하게는 단일 또는 반복된 투여 후 비 또는 폐 점막을 자극하지 않는다.

희석제

비 점막으로의 투여에 적합한 희석제는 비내 제형이 액체인 경우 비내 제형에 포함될 수 있다. 적합한 희석제는 수성 및 비-수성 희석제, 및 이들의 조합물을 포함한다. 예시적인 수성 희석제는 염수, 물 또는 이들의 조합물이다. 비수성 희석제는 알콜, 특히 폴리하이드록시 알콜 예컨대, 글리세롤, 및 식물성 또는 광물성 오일 또는 이들의 조합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 물 또는 수용액이 희석제로서 사용된다. 희석제는 다양한 농도 및 조합으로 첨가되어 용액, 현탁액 또는 에멀젼(수중유 또는 유중수)을 형성할 수 있다.

가용화제

벤조디아제핀의 수용해성은 용액으로의 비 약물 전달에 있어서 제한일 수 있다. 이의 용해도를 향상시키기 위해, 용매 또는 조용매 예컨대, 글리콜, 알콜, 트란스쿠톨(Transcutol)(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 중쇄 글리세리드 및 라브라솔(Labrasol)(포화된 폴리글리콜화된 C8-C10 글리세리드)이 제형에 첨가될 수 있다. 제형은 또한 생체적합성 가용화제, 안정화제 및 친지성 흡수 촉진제로서 또한 작용할 수 있는 계면활성제 또는 사이클로덱스트린 예컨대, HP-

-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

항산화제

약물 산화를 방지하기 위해, 항산화제가 본 발명의 제형에 포함될 수 있다. 일반적으로 사용되는 항산화제는 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, 소듐 바이설파이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.

보존제

보존제는 특히, 이들이 수성일 경우 미생물 성장을 방지하기 위해 제형에 포함될 수 있다. 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 페닐 에틸 알콜, 페닐에틸 알콜, 벤제토늄, EDTA 및 벤조일 알콜이 본 발명의 비내 제형 중의 예시적인 보존제이다.

PH 및 완충제

제형이 수성인 경우, pH 값은 바람직하게는, (i) 비 또는 폐 점막의 자극이 회피되고; (ii) 약물이 비이온화된 형태로 사용되어 흡수될 수 있게 하고; (iii) 병원성 박테리아의 성장이 비강에서 방지되고; (iv) 보존제와 같은 부형제의 기능성이 유지되고; 및/또는 (v) 정상적인 섬모 운동이 지속되도록 선택된다. 따라서, 비내 투여와 관련하여, 비 제형은 3 내지 9, 바람직하게는, 4 내지 8, 더욱 바람직하게는, 5 내지 8, 가장 바람직하게는, 6 내지 8, 특히 6.5 내지 7.5의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.

비내 경로에 의해 투여될 수 있는 낮은 용적으로 인해, 비 분비물은 투여된 약물의 pH를 변경시킬 수 있다. 한 구체예에서, 완충제는 흡수에 이용가능한 비-이온화된 약물의 농도 변경을 피하기 위해 제형 중에 포함될 수 있다. 완충제 용량은 원위치에서 바람직한 pH 또는 바람직한 pH 범위 특히, pH 6.5 내지 7.5를 유지하도록 선택된다. 적합한 완충제는 시트레이트, 아세테이트 또는 포스페이트의 염, 예를 들어, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 포스페이트, 및 이들의 조합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 비전용 완충제가 제형에 첨가되며, 바람직하게는, 제형은 완충제를 포함하지 않는다. 제형이 완충제를 포함하지 않는 경우, 고체 벤조디아제핀의 제형을 발생시킬 수 있는 pH 변화가 투여 부위(예를 들어, 폐, 비 구조)에서 발생할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이러한 고형화는 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람의 향상된 흡수로 이어진다.

계면활성제

점적 또는 스프레이 전달을 용이하게 하기 위해, 계면활성제가 사용될 수 있다. 계면활성제는 2개의 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 낮추고, 용해도를 증가시킬 수 있는 물질이다. 계면활성제는 음이온성 (예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 양이온성 (예를 들어, 세트리마이드), 비이온성 (예를 들어, Tween 80, Span) 또는 양쪽성 (예를 들어, 레시틴, N-도데실 알라닌)일 수 있다.

점도 및 점성화제

약물의 흡수는 약물과 상피 조직 사이의 체류 시간에 의해 영향을 받는다. 점액섬모 청소는 체류 시간과 반비례 관계가 있으며, 따라서, 투여된 약물의 흡수에 반비례한다. 비강 생체접착제에서 벤조디아제핀의 체류 시간을 연장시키기 위해, 마이크로입자 또는 키토산이 제형에 첨가될 수 있거나, 제형의 점도가 증가될 수 있다. 본 발명의 벤조디아제핀을 포함하는 액체 제형 특히, 비내 투여를 위한 액체 제형의 점도는 바람직하게는, 2 내지 50 mPa^*s, 더욱 바람직하게는, 5 내지 20 mPa^*s 및 가장 바람직하게는, 10 내지 15 mPa^*s이다.

제형의 점도를 조정하기 위해, 점성화제가 첨가될 수 있다. 점성화제는 제형의 점도를 증가시키는 물질이다. 적합한 점성화제는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-비닐 폴리머, 카라기난, 카르보폴 및 이들의 조합물을 포함한다.

향료

향료는 본 발명의 제형에 첨가되어 제형 특히, 비내 투여로 의도된 제형의 맛을 향상시킬 수 있다. 적합한 향료는 바닐라(바닐린), 민트, 라즈베리, 오렌지, 레몬, 자몽, 카라멜, 체리 향 및 이들의 조합물을 포함한다.

습윤제

많은 알레르기 및 만성 질환은 종종 점막의 껍질 및 건조와 연결된다. 따라서, 제형은 특히, 벤조디아제핀이 겔로서 투여되는 경우, 적절한 수분을 제공하기 위해 습윤제를 포함할 수 있다. 적절한 습윤제의 예는 글리세린, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.

흡수 촉진제

제형은 막 투과성을 개선시키고/거나 아미노펩티다제에 의한 효소 분해를 감소시키기 위해 흡수 촉진제를 함유할 수 있다. 흡수 촉진제는 물리적 또는 화학적 촉진제일 수 있다. 화학적 촉진제는 비 점막을 매우 자주 비가역적 방식으로 파괴함으로써 작용한다. 물리적 촉진제는 겔을 형성함으로써 가적으로 코 세척에 영향을 미친다. 화학적 촉진제의 예는 킬레이팅제, 지방산, 담즙산염, 계면활성제 및 보존제이다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 흡수 촉진제는 폴리사카라이드, 바람직하게는, 아미노 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는, 키토산이다.

삼투

약물 흡수는 제형의 장성에 의해 영향을 받을 수 있다. 상피 세포 수축을 피하고 섬모 활동을 억제 또는 중지시키기 위해, 등장성 또는 저장성 제형이 바람직하다.

투여량, 약물 농도 및 용적

제형은 바람직하게는, 피내 또는 폐내 투여시 약물학적으로 유효한 양으로 벤조디아제핀을 함유한다. 예를 들어, 비내 및 폐내 투여를 위한 레미마졸람의 바람직한 용량은 바람직하게는, 레미마졸람 IV보다 약간 더 높으며, 5 내지 250 mg, 바람직하게는, 25 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는, 50 내지 125 mg 범위이다.

각 대상체에 대한 투여량은 다양할 수 있으나, 포유동물에서 진정 또는 최면을 얻기 위한 비내 또는 폐내 투여용 벤조디아제핀의 바람직한 용량 또는 투여량은 0.05 내지 25.0 mg/체중 kg, 및 더욱 특히, 0.1 내지 2.5 mg/체중 kg, 바람직하게는, 0.1 내지 1.25 mg/체중 kg이며, 상기는 벤조디아제핀의 중량을 기준으로 한다. 포유동물에서 항불안을 얻기 위한 비내 및 폐내 투여용 벤조디아제핀의 바람직한 용량 또는 투여량은 0.05 내지 25.0 mg/체중 kg, 및 더욱 특히, 0.1 내지 2.5 mg/체중 kg, 바람직하게는, 0.1 내지 1.25 mg/체중 kg이며, 상기는 벤조디아제핀의 중량을 기준으로 한다. 포유동물에서 근육 이완을 얻기 위한 비내 및 폐내 투여용 벤조디아제핀의 바람직한 용량 또는 투여량은 0.05 내지 25.0 mg/체중 kg, 및 더욱 특히, 0.1 내지 2.5 mg/체중 kg, 바람직하게는, 0.1 내지 1.25 mg/체중 kg이며, 상기는 벤조디아제핀의 중량을 기준으로 한다. 포유동물에서 경련 치료를 위한 비내 및 폐내 투여용 벤조디아제핀의 바람직한 용량 또는 투여량은 0.05 내지 25.0 mg/체중 kg, 및 더욱 특히, 0.1 내지 2.5 mg/체중 kg, 바람직하게는, 0.1 내지 1.25 mg/체중 kg이며, 상기는 벤조디아제핀의 중량을 기준으로 한다. 따라서, 인간에 대한 바람직한 투여량은 5 내지 250 mg이다.

비내 제형이 액체인 경우, 비 점막을 통해 흡수될 수 있는 용적은 비강 영역에 의해 제한된다. 따라서, 재현가능한 용량 반응에 있어서, 용적은 이상적으로 약 200 μL (각 비공에 100 μL)를 초과하지 않아야 한다. 따라서, 비내 투여용 액체 제형의 용적은 바람직하게는, 25 μL 내지 600 μL, 바람직하게는, 25 μL 내지 300 μL, 더욱 바람직하게는, 50 μL 내지 150 μL이다.

비내 투여용의 바람직한 액체 제형은 1 내지 1000 mg/ml, 바람직하게는, 25 내지 800 mg/mL, 더욱 바람직하게는, 50 내지 500 mg/mL의 본 발명의 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람을 함유한다. 바람직한 폐내 제형은 5 내지 250 mg, 바람직하게는, 25 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는, 50 내지 125mg의 벤조디아제핀, 특히 레미마졸람을 함유한다.

가장 바람직한 제형은 특히, WO 2013/174883 A1에 기술된 바와 같은 고체 조성물, 바람직하게는, 동결건조된 고체 조성물이다. 바람직하게는, 동결건조된 고체 조성물은 1:13 중량비의 레미마졸람 및 락토스를 포함한다. 가장 바람직하게는, 레미마졸람은 26 mg의 양으로 상기 조성물에 함유된다. 바람직한 구체예에서, 이러한 조성물은 상기 기술된 바와 같은 점막접착제를 포함하며, 투여 전에 재구성되거나, 고체 조성물은 분말 약품으로서 직접적으로 사용된다.

제형의 제조

본 발명의 벤조디아제핀을 포함하는 제형은 벤조디아제핀 예를 들어, 고체 상태의 조성물 바람직하게는, WO 2013/174883 A1 (또한, 상기 참조)에 기술된 바와 같은 동결건조된 고체 조성물에 함유된 벤조디아제핀, 및 존재하는 경우, 비히클, 담체 및/또는 하나 이상의 부형제를 예를 들어, 실온에서 무균 조건하에서 혼합하여 혼합물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 편리하게는, 혼합물은 예를 들어, 0.22 미크론 필터에 의해 여과된다. 혼합 순서는 중요하지 않다는 것이 이해될 것이다. 바람직한 구체예에서, 제형은 무균성이다.

건조 분말 제형을 제조하기 위해, 제형은 바람직하게는, 분무 건조에 의해 건조된다. 분무 건조는 고체 상태에서 호흡가능한 콜로이드 입자를 생성할 수 있다. 이러한 방법에서, 공급 용액은 실온에서 공급되며, 노즐로 펌핑되며, 여기에서 노즐 가스에 의해 분무된다. 그 후, 분산된 용액은 특수 챔버에서 예열된 건조 가스에 의해 건조되어 시스템으로부터 수분을 제거하여, 건조 입자를 형성한다. 이 방법은 전형적으로 2-μm 크기 초과의 입자를 생성하며, 유리하게는 균일한 입자 형태를 발생시킨다.

대안적으로, 건조 분말 제형은 바람직하게는, 분무 동결 건조에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 분무-건조 및 동결-건조를 조합시킨다. 이는 냉동 매질로서 액체 질소에 약물 용액을 분무시킨 후 동결 건조시키는 것을 포함한다. 이 방법은 일반적으로 가볍고 다공성인 입자 및 매우 미세한 입자 분획을 생성한다.

초임계 유체 기법은 건조 분말 제형을 생성하는 또 다른 바람직한 방법이다. 이에 의해, 작은 입자가 약물의 제어된 결정화에 의해 초임계 유체 예컨대, 초임계 이산화탄소에서의 분산으로부터 수득된다. 이 방법은 마이크로입자, 나노입자 및 리포솜의 생성에 이용될 수 있다.

미립자를 수득하기 위한 추가의 적합한 방법은 용매 침전, 이중 에멀젼/용매 증발 및 비-습식 템플레이트에서의 입자 복제(PRINT)이다.

비내 및 폐내 투여용 투여 형태

비내 및 폐내 투여로 의도된 의약의 투여 형태는 바람직하게는, 액체, 현탁액 또는 고체이다. 현탁액은 액체 비히클에 분산된 고체 입자를 함유하는 액체 제조물이다. 투여 형태는 바람직하게는, 계량된다. 예를 들어, 계량된 점적/스프레이는 점적/스프레이를 포함하는 디스펜서가 계량된 용량(소정량)의 벤조디아제핀을 함유하는 점적/스프레이를 전달한다는 것을 의미한다.

비내 투여 경로와 관련하여 한 바람직한 투여 형태는 비점적을 포함한다. 비점적은 자가 투여하기에 간단하며 어린이를 포함하는 환자 사이에 널리 승인된다. 점적은 주로 코의 후면부에 침착되어 코 인두 내로 신속하게 제거된다. 점적에 대한 우려는 종종 벤조디아제핀의 투여에 특히 중요한 약물 투여량을 어떻게 정확하게 제어하는가 이다. 따라서, 재현가능한 투여량 소비 수단이 보장되어야 한다.

본 발명의 벤조디아제핀이 투여될 수 있는 또 다른 비내 투여 형태는 비 스프레이이다. 비 스프레이는 전형적으로 비(non)-가압된 디스펜서에서 부형제(예를 들어, 보존제, 점도 조절제, 유화제, 완충제)의 혼합물 또는 용액에 용해된 또는 현탁된 벤조디아제핀을 함유한다. 비 스프레이는 전달 디바이스의 소형화, 편리성, 사용 단순성, 및 25 내지 200 μL 투여량의 전달 정확성을 포함하는 몇 가지 이점을 갖는다. 이들은 코 전면부에 침착되고 점액섬모 청소에 의해 비 인두 내로 서서히 청소된다. 본원에 사용된 바와 같은 비 스프레이는 액체 또는 현탁액일 수 있다.

또 다른 비내 투여 형태는 비 에어로졸이다. 비 에어로졸은 약물 분산 방법에 의해 비 스프레이로부터 구별된다: 에어로졸에서, 약물은 과다 압력 및 밸브를 통한 방출로 인해 분배된다. 스프레이에서, 약물은 마이크로펌프 버켓에 의해 뿜어져 나오는 힘에 의해 분배되는 반면, 바이알 내의 압력은 대기압과 유사하다. 에어로졸은 스프레이와 유사한 이점을 갖는다.

대안적으로, 본 발명의 벤조디아제핀은 바람직하게는, 비 에멀젼, 연구, 겔, 페이스트 또는 크림에 의해 투여될 수 있다. 비점막으로 적용된 매우 점성의 용액 또는 현탁액이 존재한다. 이들의 약물 흡수 효능은 소적과 비교하여 더욱 우수할 수 있는데, 왜냐하면 높은 점도는 벤조디아제핀이 비인두 밖으로 흐르는 것을 방지할 수 있기 때문이다.

비점막으로 효율적으로 전달될 수 있는 약물의 제한된 용적으로 인해, 액체의 비내 투여 형태는 일반적으로 상응하는 IV 투여 형태보다 더 높은 농도를 갖는다. 물질의 용해성이 불량하게 되거나 액체 형태에서 불안정한 경우, 분말이 본 발명의 벤조디아제핀을 투여하는데 사용될 수 있다. 분말의 추가의 이점은 이들은 보존제를 필요로 하지 않으며, 액체 제형과 비교하여 일반적으로 더 높은 안정성을 갖는다는 점이다. 비내 분말 적용에 대한 주요 제한은 비점막에 대한 이의 자극 효과와 관련이 있다.

폐내 투여와 관련하여 한 투여 형태는 흡입 에어로졸이다. 흡입 에어로졸은 일반적으로 압력하에 포장되며, 벤조디아제핀을 함유하며, 이는 밸브 시스템의 작동시 기도 특히, 폐 내로 방출된다. 방출된 에어로졸은 공기 또는 또 다른 가스 중의 미세한 고체 입자의 콜로이드(현탁액) 또는 액체 소적(용액)이다. 따라서, 에어로졸은 용액또는 현탁 에어로졸일 수 있다. 액체 소적 또는 고체 입자는 바람직하게는, 100 μm 미만, 더욱 바람직하게는, 10 μm 미만, 가장 바람직하게는, 1 μm 미만의 직경을 갖는다.

폐내 투여와 관련하여 또 다른 투여 형태는 흡입 스프레이이다. 흡입 스프레이는 전형적으로 수성 기반이며, 어떠한 추진제도 함유하지 않는다. 이들은 벤조디아제핀을 경구 흡입에 의해 폐에 전달한다.

분무된 흡입 용액 및 현탁액은 또한, 폐내 경로에 의해 벤조디아제핀을 전달하는데 사용될 수 있다. 분무된 흡입 용액 및 현탁액은 전형적으로, 벤조디아제핀을 함유하는 수성-기반 제형이다. 분무된 흡입 용액 및 현탁액은 전신 효과를 위한 경구 흡입에 의해 벤조디아제핀을 폐에 전달하고, 네블라이저와 사용된다.

건조 분말 흡입은 에어로졸 흡입의 대안이다. 의약은 일반적으로, 흡입기 내의 또는 수동 로딩을 위한 캡슐에 포함된다. 건조 분말은 전형적으로, 흡입기에 의해 경구 흡입에 의해 폐로 전달된다. 본원에 사용된 바와 같은 건조 분말은 순수하게 제형화될 수 있다. 순수 제형은 약물 단독 또는 준-단독 예를 들어, 스프레이(spry) 건조된 분말을 함유한다. 본원에 사용된 바와 같은 건조 분말은 또한, 락토스와 같은 담체와 제형화될 수 있다.

폐내 투여 형태는 바람직하게는, 계량되며, 즉, 소정량으로 폐에 전달된다.

비내 및 폐내 전달을 위한 디바이스

본 발명과 관련하여, 비내 전달용 디바이스는 스프레이 펌프 시스템, 점적 전달을 위한 피펫, 계량 스프레이 펌프, 비(nasal) 가압식 계량 흡입기, 분말 스프레이 시스템, 호흡-작동식 분말 흡입기 및 비 분말 취입기를 포함한다. 비내 전달 디바이스는 단일 투여량 또는 다중 투여량의 비내 제형으로 충전될 수 있다.

폐내 경로를 사용하여, 벤조디아제핀은 계량 흡입기로 투여될 수 있다. 계량 흡입기(MDI)는 일반적으로, 5 μm 미만의 공기역학적 입자 크기를 갖는 미세 의약 미스트를 제공한다.

대안적으로, 건조 분말 흡입기가 벤조디아제핀을 폐내 전달하는데 사용될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 단일-용량 또는 다중용량 분말로서 분말을 제공한다.

폐내 전달을 위한 또 다른 디바이스는 초음파 및 에어 제트 네블라이저를 포함하는 네블라이저이다. 초음파 네블라이저에서, 초음파는 전기적으로 여기되는 경우 진동하는 세라믹 압전 결정에 의해 초음파 네블라이저 챔버에서 형성된다. 이는 용액 표면에서 에어로졸 클라우드를 발생시킨다. 에어 제트 네블라이저에 의해 생성된 에어로졸은 압축된 공기가 오리피스를 통해 강제로 생성될 때 발생된다. 액체는 수직 노즐(베르누이 효과(Bernoulli Effect))로부터 배출되어 공기 제트와 혼합될 수 있으며, 이는 배플(baffle)을 사용하여 분무되어 에어로졸 클라우드의 형성을 용이하게 한다.

병용투여

추가의 활성 성분이 벤조디아제핀과의 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 벤조디아제핀과 병용투여될 수 있다. 병용투여는 벤조디아제핀의 약물학적 효과 또는 병용투여된 활성 성분의 약물학적 효과를 증가시킬 수 있다. 본 발명과 관련하여, 진통제를 (동시에 또는 순차적으로, 바람직하게는, 순차적으로) 병용투여하는 것이 바람직하다.

진통제는 바람직하게는, 오피오이드이다. 이 용어는 양귀비 종자 파파버 솜니페룸(Papaver somniferum)의 건조된 유백색 액체인 오피움의 구성분과 동일한 작용 모드를 갖는 화합물을 나타낸다. 모든 오피오이드 약물은 동일한 유형의 수용체 소위, 오피오이드 수용체와 생물학적 시스템에서 상호작용한다. 진통증 및 부작용 프로파일에 따라, 다섯 가지 유형의 오피오이드 수용체, μ수용체 (리간드 = 모르핀), κ[카파]-수용체 (리간드 = 케타조신), 델타-수용체 (리간드 = 델토르핀 II), σ[시그마]-수용체 (리간드 = SKF 10081), 뿐만 아니라 추후 확인된 ORL1-수용체 (리간드 = 노시셉틴)는 공지되어 있다. 다른 수용체 시스템에 상응하여, 기능적 연구 뿐만 아니라 결합 연구는 오피오이드 수용체의 아형이 존재함을 나타낸다. μ- 및 δ-수용체 유형 2 아형내에, μ-1 및 μ-2 및 δ-1 및 δ -2가 기술되었다. κ-수용체는 부가적인 κ-3 아형을 함유한다. 특히, μ-오피오이드 수용체와 관련하여, 이의 두개의 아형은 본 발명의 목적을 위해 포함된다.

오피오이드는 바람직하게는, 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

- 모르핀, 코데인, 테베인, 파파베린, 나르코틴,

- 디하이드로코데인, 테바콘, 아닐레리딘, 피미노딘, 페노페리딘, 푸레티딘, [알파]-프로딘, 트리메페리딘, 프로파돌, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트, 페나독손, 디피파논, 테말론, N-메틸모르피난, 덱스트로메토르판, 페나조신, 케토사이클라조신, 브레마조신, 카르펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 오메펜타닐, 피트라미드, 벤즈트리아미드, 로페라미드, U-50488, 1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-4-디메틸아미노-사이클로헥산올;

- 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디아모르핀, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 에토르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜-아세테이트, 레보르파놀, 멥타지놀, 날부핀, 날로르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페티딘, 피리트라미드, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌,

- 메트-엔케팔린, 류-엔케팔린, 노시셉틴,

-엔도르핀, 엔도모르핀-1, 엔도모르핀-2, 메토르파미드, 디노르핀-A, 디노르핀-B, 및 α-네오엔도르핀.

펜타닐 특히, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐이 특히 바람직한 병용투여 제제이다.

본 발명의 벤조디아제핀

본 발명에 따르면, 벤조디아제핀은 일반적으로 하기 화학식 (I)에 따른 화합물이다:

상기 식에서,

W는 H, C₁-C₄ 분지된 알킬, 또는 직쇄 알킬이고;

X는 CH₂, NH, 또는 NCH₃이고; n은 1 또는 2이고;

Y는 O 또는 CH₂이고; m은 0 또는 1이고;

Z는 O이고;

R¹은 C₁-C₇ 직쇄 알킬, C₃-C₇ 분지쇄 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고;

R²는 페닐, 2-할로페닐 또는 2-피리딜이고,

R³는 H, Cl, Br, F, I, CF₃, 또는 NO₂이고;

(1) R⁴는 H, C₁-C₄ 알킬, 또는 디알킬아미노알킬이고, R⁵ 및 R⁶는 함께 이중 결합에 의해 디아제핀 고리에 연결되는 단일 산소 또는 S 원자를 나타내고, p는 0 또는 1이거나; (2) R⁴ 및 R⁵는 함께 디아제핀 고리 내에서 이중 결합을 형성하고, R⁶는 NHR⁷ 기를 나타내고, 여기서 R⁷은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록시알킬, 벤질 또는 할로겐 치환기로 독립적으로 일치환되거나 이치환된 벤질, C_1-4 알킬피리딜 또는 C_1-4 알킬이미다졸릴이고, p는 0이거나; (3) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 -CR⁸=U-V= 기를 형성하고, 여기서 R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이고, U는 N 또는 CR⁹이고, 여기서 R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시-C_{1- 4}알킬이고, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.

단독으로 또는 조합하여 용어 "아릴"은, 예를 들어, 할로겐, C_1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노 등으로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭기, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸로 본원에 정의된다. 용어 "헤테로아릴"은 융합된 벤젠 고리를 임의로 가질 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족기로 본원에 정의되며, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족기는, 예를 들어, 할로겐, C_1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노 등으로부터 선택되는 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 단독으로 또는 조합하여 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 서브유닛에 부착되는 알킬기를 포함하는 것으로 본원에서 정의된다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함하나, 이에 반드시 제한되지는 않는다. 용어 "아르알킬"은 수소 원자들 중 하나가 아릴기로 대체되는 알킬기로 본원에서 정의된다. 용어 "헤테로아르알킬"은 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴기로 대체되는 알킬기로 본원에서 정의된다.

예시적인 분지쇄 또는 직쇄 C_1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 C_1-7 직쇄 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 및 n-헵틸을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 C_3-7 분지쇄 알킬기는 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차-펜틸 및 이소헥실을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 C_3-7 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 C_1-4 할로알킬기는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 독립적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.

R⁴ 및 R⁵ 및 R⁶ 기가 함께 -CR⁸=U-V= 기를 형성하고, p가 0인 화학식 (I)의 화합물이 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내며, 이는 하기 화학식 (II)의 화합물로 편리하게 나타내어질 수 있다:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁸, U, V, W, X, Y, n 및 m은 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다.

하기 화학식 (I)의 화합물이 추가로 바람직하다:

상기 식에서,

W는 H이고;

X는 CH₂이고; n은 1이고;

Y는 CH₂이고; m은 1이고;

Z는 O이고; p는 0 또는 1이고;

R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이고;

R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이고;

R³는 Cl 또는 Br이고;

(1) R⁴는 H, C₁-C₄ 알킬, 또는 디알킬아미노알킬이고, R⁵ 및 R⁶는 함께 이중 결합에 의해 디아제핀 고리에 연결되는 단일 산소 또는 S 원자를 나타내고, p는 0 또는 1이거나; (2) R⁴ 및 R⁵는 함께 디아제핀 고리 내의 이중 결합이고, R⁶는 NHR⁷ 기를 나타내고, 여기서 R⁷은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록시알킬, 벤질 또는 할로겐 치환기로 독립적으로 일치환되거나 이치환된 벤질, C_1-4 알킬피리딜 또는 C_1-4 알킬이미다졸릴이고, p는 0이거나; (3) R⁴, R⁵ 및 R⁶는 -CR⁸=U-V= 기를 형성하고, 여기서 R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이고, U는 N 또는 CR⁹이고, 여기서 R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시이고, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.

바람직하게는, 특히 화학식 (II)에 따른 화합물에서, W는 H이고, X는 CH₂이고, n은 1이고; Y는 CH₂이고, m은 1이고; R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이고; R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이고; R³는 Cl 또는 Br이고; R⁸은 H, CH₃ 또는 CH₂OH이고; R⁹는 H, CH₃, CH₂OH 또는 CH₂O-t-부틸이고; U는 CR⁹ 또는 N이고; V는 N 또는 CH이다.

상기 화합물에서 특히 바람직한 것은 화학식 (II)에 따른 화합물이며, 각각의 화합물에서, W는 H이고, X는 CH₂이고, n은 1이고, Y는 CH₂이고, m은 1이고, 여기서 각각의 화합물에 대해 R¹, R², R³, R⁸, U 및 V는 하기와 같다:

상기 화합물에서, 가장 바람직한 것은 레미마졸람(INN)이며, 여기서 W는 H이고, X는 CH₂이고, n은 1이고, Y는 CH₂이고, m은 1이고, R¹은 CH₃이고, R²는 2-피리딜이고, R³는 Br이고, R⁸은 CH₃이고, U는 CH이고, V는 N이다. IUPAC 시스템에 따르면, 레미마졸람은 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(피리딘-2-일)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트이다. 이는 내부 명칭 "CNS7056" 하에 PAION AG, Aachen에 의해 임상적으로 개발된 것이다. CNS7056의 베실레이트 형태는 또한 "CNS7056B"로 언급된다.

벤조디아제핀 및 특히, 레미마졸람은 바람직하게는, WO 00/69836 A1에 기술된 방법에 따라, 특히, (a) 클로로포름 중의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-피리딘-2-일-메타논을 알파-Fmoc-보호된-아미노산 클로라이드(FMOC-Glu(OMe)-OH와 옥살릴클로라이드를 디클로로메탄 중에서 반응시킴으로써 수득됨)와 반응시킴으로써 3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하고, 수득된 아미드를 디클로로메탄 중의 트리에틸아민으로 처리한 후, 1,2-디클로로에탄 중의 아세트산으로 처리하고, 화학식 (D)의 화합물을 분리하고, (b) 화학식 (D)의 화합물을 THF 중의 소듐 하이드라이드의 현탁액과 반응시키고, 반응 혼합물을 THF 중의 비스-모르폴리노포스포클로리데이트(BPMC)로 처리하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 DL-1-아미노-프로판올과 반응시키고, 수득된 알콜 부가물을 정제하고, 그러한 정제된 알콜 부가물을 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드와 DMSO의 혼합물로 처리하고, 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액으로 세척하고, 농축하여 포말을 제공하고, 그 포말을 촉매량의 p-톨루엔설폰산으로 처리하고, 용액을 소듐 하이드로게노카르보네이트와 분무시키고, 레미마졸람을 분리하는 것을 포함하는 방법에 따라 생성된다.

대안적으로, 벤조디아제핀 및 특히, 레미마졸람은 바람직하게는, WO 2008/007071에 기술된 방법에 따라 즉, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 중의 그 화합물의 용액에 벤젠 설폰산을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시킴으로써 생성된다. 그 방법은 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 벤젠 설포네이트를 생성한다.

레미마졸람에 대한 또 다른 바람직한 생성 방법은 WO 2011/032692 A1에 기술된다. 방법은 하기 화학식 (EM)의 3-[(S)-7-브로모-2-((R 및/또는 S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 하기 화학식 (DM)의 초원자가 아이오딘 화합물인 산화제와 반응시키는 것을 포함한다:

상기 식에서, R1은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조아이독솔-3(1H)-온 (데스-마틴 퍼아이오디난)과 같은 아실이다.

레미마졸람이 생성될 수 있는 또 다른 바람직한 방법은 WO 2014/136730A1에 기술되어 있다. 상기 방법은 3-[(S)-7-브로모-2-(2-하이드록시프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][(1,4)디아제핀-3-일]프로피온산 메틸 에스테르, 3-[(S)-7-브로모-2-((R)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]프로피온산 메틸 에스테르, 및 3-[(S)-7-브로모-2-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-5-피리딘-2-일-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]프로피온산 메틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 적어도 하나의 산화 촉매의 존재하에 산화 반응으로 처리하는 것을 포함한다.

화학식 (I) 및 (II)에 따른 화합물은 입체중심을 갖는다. 본 발명에 따르면, 실질적으로 다른 거울상 이성질체를 포함하지 않는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태가 사용될 수 있으나, 라세미 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 벤조디아제핀의 자유 형태를 포함할 수 있으나, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 벤조디아제핀은 염의 형태, 특히 무기염 또는 유기염의 형태로 사용된다. 매우 바람직한 구체예에서, 벤조디아제핀은 양이온 형태로 염에서 사용된다.

양이온성 벤조디아제핀의 반대 이온은 바람직하게는 할로겐화물, 특히 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드, 설페이트, 유기 설페이트, 설포네이트, 유기 설포네이트, 니트레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 포르미에이트, 말로네이트, 석시네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트 및 설파메이트로부터 선택된다.

본 발명의 염은 벤조디아제핀과 적합한 산의 반응, 특히 하기 산과의 반응에 의해 수득된다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 살리실산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 말레산, 포름산, 말론산, 석신산, 이세티온산, 락토비온산, 나프탈렌-2-설폰산, 설팜산, 에탄설폰산 및 벤젠설폰산.

바람직한 구체예에서, 반대 이온은 유기 설페이트 및 유기 설포네이트, 특히 방향족 설페이트 및 방향족 설포네이트로부터 선택된다. 매우 바람직한 구체예에서, 유기 설포네이트, 바람직하게는, 방향족 설포네이트, 특히 p-톨루엔설폰산 (토실레이트), 나프탈렌-2-설폰산, 에탄설폰산 (에실레이트) 또는 벤젠설폰산이 반대 이온으로 사용되며, 여기서 벤젠설폰산 (베실레이트)가 가장 바람직한 반대 이온이다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 염은 레미마졸람의 베실레이트 염(WO 2008/007071 A1호에 개시됨) 또는 에실레이트 염(WO 2008/007081 A1호에 개시됨)이다. 레미마졸람의 토실레이트가 또한 바람직하며, 이는 WO 2013/029431 A1호의 주제이다.

본 발명에 따른 제형 특히, 분말-기반 제형은 WO 2013/174883에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 흡습성 부형제, 바람직하게는, 디사카라이드, 특히, 덱스트란, 락토스, 말토스, 수크로스 및 트레할로스 중에서 선택되는 것을 포함할 수 있다. 디사카라이드(바람직하게는, 락토스, 특히, 락토스 모노하이드레이트)는 바람직하게는, 동결건조된 제형에서 덱스트란(바람직하게는, 덱스트란 40)과 조합될 수 있다. 약학적으로 허용되는 흡습성 부형제는 유리한 재구성 시간을 갖는 벤조디아제핀 특히, 레미마졸람 염에 있어서 안정한 고체 제형 - 예를 들어, 동결건조되거나 분무 건조된 조성물 - 을 제조하기 위해 특히 적합하다. 상기 기록된 디사카라이드/덱스트란 혼합물을 갖는 제형은 바람직하게는, 동결건조되며, 추가로 바람직하게는, 베실레이트, 에실레이트 또는 토실레이트 염 형태의 레미마졸람을 포함한다. 베실레이트 염이 특히 바람직하다.

대안적으로, 제형의 취급 및 적용을 용이하게 하기 위해 흡습성 부형제 비함유 제형이 특정 구체예에서 바람직할 수 있다. 이는 특히, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 또는 그 초과와 같은 더 많은 양으로 투여되는 경우, 특히 바람직할 수 있다.

본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 벤조디아제핀 염은 레미마졸람 베실레이트이다. 레미마졸람 베실레이트가 결정질인 경우, 결정질 다형체는 바람직하게는, WO 2013/174883에 정의된 바와 같은, 베실레이트 형태 1, 베실레이트 형태 2, 베실레이트 형태 3 또는 베실레이트 형태 4이다. 베실레이트 형태 1 내지 4는 WO 2008/007071 A1호에 개시된 방법 및 용매를 이용하여 제조되고 결정화될 수 있다. 바람직한 염은 형성의 확실함, 수율, 순도 및 화학적 및 고체 형태 안정성을 기초로 하여 베실레이트 형태 1 또는 형태 2(형태 2가 특히 바람직함)이다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 형태 1, 2, 3 및 4의 혼합물을 포함한다. 그러나, 형태 1 내지 4 중 단지 하나만 갖는 조성물이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 벤조디아제핀 염은 레미마졸람 에실레이트이다. 레미마졸란 에실레이트가 결정질인 경우, 결정질 다형체는 바람직하게는, WO 2013/174883에 정의된 바와 같은 에실레이트 형태 1 또는 에실레이트 형태 2이다. 에실레이트 형태 1 및 2는 WO 2008/007081 A1호에 개시된 방법 및 용매를 이용하여 제조되고 결정화될 수 있다. 바람직한 염은 형성의 확실함, 수율, 순도 및 화학적 및 고체 형태 안정성을 기초로 하여 에실레이트 형태 1이다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 형태 1 및 2의 혼합물을 포함한다. 그러나, 형태 1 또는 2 중 단지 하나만 갖는 조성물이 바람직하다.

저장을 위해, 제형은 WO 2013/174883에 기술된 바와 같이 동결건조되거나 분무 건조될 수 있다. 조성물의 고체 형태, 특히 동결건조되거나 분무 건조된 고체는 특히 40℃/75%RH의 저장 조건에서 매우 우수한 저장 안정성을 나타낸다.

본 발명은 또한 효과적인 진정 또는 수면 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 진정 또는 수면을 발생시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 효과적인 항불안 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 항불안을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 효과적인 근육 이완 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 근육 이완을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 효과적인 항경련 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 경련을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 효과적인 마취 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 마취를 유도하거나 유지시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 진정 또는 수면을 발생시키기 위한 의약의 제조에서 진정 또는 수면 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 항불안을 발생시키기 위한 의약의 제조에서 항불안 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 근육 이완을 발생시키기 위한 의약의 제조에서 근육 이완 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 경련을 치료하기 위한 의약의 제조에서 항경련 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 마취를 유도하거나 유지시키기 위한 의약의 제조에서 마취 양의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 포유동물에서 진정 또는 수면을 발생시키고/시키거나, 항불안을 유도하고/하거나, 근육 이완을 유도하고/하거나, 경련을 치료하고/하거나, 마취를 유도하거나 유지시키기 위한 본 발명에 따른 약제의 용도를 제공한다.

달성될 수 있는 단순성 및/또는 진통으로 인해, 본 발명의 의약은 특히, 유아(12개월 이하), 어린이(1세 내지 12세), 및 청소년(12세 내지 17세)에 특히 적합하다. 특히, 어린이는 종종 주사를 두려워하기 때문에, 본 발명의 벤조디아제핀으로 치료하기에 선호되는 환자는 어린이 및 유아 예를 들어, 진단 또는 외과 수술을 받는 어린이; 정맥내 마취 또는 흡입 마취 전의 어린이이다. 또한, 정맥 접근이 어렵거나 불가능한 환자; 또는 공황 발작 또는 간질로 고통받고 있는 환자에게 특히 이롭다. 게다가, 약물 투여에 의료 인력이 필요하지 않다. 위생 조건이나 바늘 폐기도 우려되지 않는다. 따라서, 본 발명은 낮은 환자 순응도의 위험 없이 비숙련자에 의한 약물의 자가 투여를 허용한다.

본 발명의 특정 구체예는 제형의 총 부피에 대해 10 내지 20 중량%, 특히 10 중량%의 양으로 존재하는 폴리에테르 특히, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(MW = 400 g/mol)을 포함하는 수성 조성물 중에 제형화된 레미마졸람 특히, 레미마졸람 베실레이트, 레미마졸람 토실레이트 또는 레미마졸람 에실레이트, 및 비내 투여를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 제형은 바람직하게는, 10 내지 15 mPa^*s의 점도 및/또는 6 내지 8의 pH 값을 갖는다.

본 발명의 또 다른 특정 구체예는 제형의 총 부피에 대해 10 내지 20 중량%, 특히 10 중량%의 양으로 존재하는 폴리에테르 특히, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(MW = 400 g/mol)을 포함하는 수성 조성물 중에 제형화된 레미마졸람 특히, 레미마졸람 베실레이트, 레미마졸람 토실레이트 또는 레미마졸람 에실레이트, 및 폐내 투여를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 제형은 바람직하게는, 10 내지 15 mPa^*s의 점도 및/또는 6 내지 8의 pH 값을 갖는다.

본 발명의 추가의 특정 구체예는 제형의 총 부피에 대해 0.2 내지 3 중량%, 특히 0.5 내지 1.5 중량%의 양으로 존재하는 폴리사카라이드 바람직하게는, 아미노 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는, 키토산(MW = 50-500 kDa)을 포함하는 수성 조성물 중에 제형화된 레미마졸람 특히, 레미마졸람 베실레이트, 레미마졸람 토실레이트 또는 레미마졸람 에실레이트, 및 비내 투여를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 제형은 바람직하게는, 10 내지 15 mPa^*s의 점도 및/또는 6 내지 8의 pH 값을 갖는다.

본 발명의 또 다른 추가의 특정 구체예는 제형의 총 부피에 대해 0.2 내지 3 중량%, 특히 0.5 내지 1.5 중량%로 존재하는 폴리사카라이드 바람직하게는, 아미노 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는, 키토산(MW = 50-500 kDa)을 포함하는 수성 조성물 중에 제형화된 레미마졸람 특히, 레미마졸람 베실레이트, 레미마졸람 토실레이트 또는 레미마졸람 에실레이트, 및 폐내 투여를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 제형은 바람직하게는, 10 내지 15 mPa^*s의 점도 및/또는 6 내지 8의 pH 값을 갖는다.

실시예

실시예 1: 비내 레미마졸람

본 연구의 목적은 수컷 래트에 비내 경로를 통해 다양한 비히클 중에 주어질 경우, 짧은 작용 진정제/마취제인 레미마졸람의 최대 허용 또는 최대 가능 용량 (MTD)을 결정하는 것이다. 파트 A: 증가하는 용량 페이스; MTD에 도달할 때까지 4개의 증가되는 용량 (각 용량 수준 사이에 3-4일 세척). 파트 B: 고정 용량 페이스; 파트 A에서 측정된 MTD를 3일 동안 비내 및 정맥내 경로에 의해 투여하였다. 파트 B 동안, 레미마졸람의 독성동태 특징을 측정하였다.

1. 실험 설계

표 1:

실험 설계

파트 A - MTD 페이스 ( 비내 경로 - 4개의 증가 용량)

파트 B - 고정 용량 페이스 ( MTD 페이스 최대 용량)

평가 제형 및 대조군 항목을 1일 1회 비내 점적 주입에 의해 동물에 투여하였다(군 6 내지 8은 파트 A만 및 군 1 내지 4는 파트 B만). 용량은 적절한 크기의 플라스틱 팁이 부착된 마이크로피펫을 사용하여 제공하였다. 모든 대조군 및 투여 동물은 각 처치 일에 각 비공에 (비히클 대조군 또는 평가 제형의) 2회 점적 주입(25 μL)으로 투여받았다(0.1 mL의 총 용적). 투여 동안, 래트는 머리를 수직으로 고정시켰다. 마이크로피펫을 첫 번째 비공에 약 0.5 mm 넣은 채 유지하고 제형 점적(25 μL)을 주입하였다. 그 직후, 두 번째 비공에 주입하였다. 동물을 수초 동안 수직으로 유지시켜 제형이 코 안으로 사라지게 한 후, 양 비공에 대해 절차를 반복하고, 그 후 투약이 완료되면, 동물을 케이지에 다시 넣었다. 투약 첫 날을 1일로 정하였다. 각 투약 제형 용기는 투약 개시 전 뒤집었다.

파트 B에서, 군 5 동물에는 3일 동안 1일 1회 정맥내 주사로 투여하였다. 정맥내(일시) 주사(측면 꼬리 정맥을 통한)는 멸균 바늘 및 일회용 주사기를 사용하여 전달되었다. 용량 투여 부위를 용량 투여 전 멸균 와이프(wipe)로 세정하였다.

2. 절차, 관찰 및 측정

증가 용량 페이스(파트 A)는 단지 회복가능한 임상 관찰만 가지며, 각 비히클에 대한 가장 높은 용해도에서 체중에 영향을 미치지 않는 것으로 결론지었다. 고정된 용량 페이스(파트 B)는 시차를 두고 연속 2일에 걸쳐 시작하였다(어윈(Irwin) 관찰에 맞추기 위해). 이러한 2일 중 첫날에, 군 1 내지 4로부터 3마리 동물에 투여한 후, 관찰하고, 두 번째 날에는 첫 번째 날에 투여받은 것과 동일한 시간에 가능한 가까운 시간에 나머지 동물에 투여하고 관찰하였다.

모든 동물에 대해 체중을 매일 수집하고, 표준 임상 관찰을 하기 어윈 평가 전에 적절한 간격을 두고 기록하였다.

하기 시점에서 어윈 평가 동안 동물을 관찰하였다:

동물 처치에 대해 블라인딩된 관찰자에 의해 투여전, +15분, +30분.

관찰에 하기 파라미터가 포함되었다:

- 발성, 정형화(stereotype), 공격성, 비정상적 보행, 빳빳한 꼬리(straub tail), 떨림, 경련, 경기, 신체 자세, 진정 작용, 극심 장애, 안검하수, 안구 돌출, 유연증, 유루증, 입모, 비정상적인 호흡, 배변 배뇨 및 사망의 발생.

- 자연스러운 활동, 촉감 반응 및 신체 긴장의 증가 또는 감소. 킁킁거림, 털 손질, 긁기 및 서기(rearing) 증가.

- 밀리미터 동공 크기를 추정하기 위해 지침 차트를 사용하여 동공 크기를 측정하였다.

- 귓바퀴 반응, 당김 반응 및 그립 강도 감소. 비정상적인 호흡, 배변 및 배뇨와 같은 관찰된 임의의 추가적인 증상을 또한 주목할 필요가 있다.

- 동물이 증상을 나타내는 빈도를 기록하였다. 증상은 0 내지 3으로 스코어를 매겼으며, 여기에서 0은 발견된 것이 없는 것이며, 3은 가장 높은 스코어이다.

- 체온은 항문 괄약근을 약 2cm 지나 삽입된 프로브를 사용하여 측정하였다.

나머지 용량 페이스 샘플링 및 종점은 하기 표에 기술되어 있다. 각 표에서 "일"은 상기 기술된 바와 같이 시차를 둔 투약 일을 나타낸다.

표 2.

약물동태학적 분석을 위한 혈액 샘플 수집 스케줄

x = 수집된 샘플; - = 적용되지 않음.

표 3.

말단 절차

X = 수행된 절차; - = 적용되지 않음

^a 샘플링에 대한 상세 내용은 하기 참조.

표 4

호흡기 조직 수집 및 보존

3. 결과

a) 사망률

이 연구에서 예상치 못한 사망은 없었다.

b) 임상 관찰

관찰은 투약 절차와 관련된 징후(재채기 및 적색 방출 코)와 함께 어정쩡한 보행, 우울한 행동, 힘든 호흡, 감소된 활동 및 두위 반사의 가끔의 손실을 포함하였다. 파트 A에서, 관찰은 상승 용량에 반응하여 각 투여 다음날 더 자주 나타났다. 파트 B에서, 레미마졸람이 투여된 비내 군 사이에 큰 차이는 없었다.

표 5는 결과를 보여주며, 도 1은 어정쩡한 보행, 우울한 행동 및 감소된 활동과 관련된 관찰을 보여준다. "Remi"는 레미마졸람을 의미한다. 특정 임상 관찰을 보이는 동물의 수는 각 군에 표시된다.

표 5

임상 관찰

IPD = 투여 직후

c) 체중 및 체중 변화

단일 상승 용량 동안 또는 최대 실현가능 용량에서 반복 용량 페이스 동안 어떠한 제형에 의해서도 체중은 영향을 받지 않았다.

d) 어윈 관찰

상이한 제형으로 비내 경로를 통해 처리된 동물 사이에 15 및 30분 시점에서 현저한 차이가 없었다.

e) 체온

어윈 스크리닝 동안 15 및 30분 시점에서 어떠한 제형에 의해서도 체온은 영향을 받지 않았다.

f) 동공 크기에 대한 레미마졸람의 효과 (mm)

어윈 스크리닝 동안 15 및 30분 시점에서 어떠한 제형에 의해서도 동공 크기는 영향을 받지 않았다.

g) 육안 병리학

검사 항목-관련 총 발견은 관찰되지 않았다. 관찰된 총 발견은 래트의 이러한 계통 및 연령에서 일반적으로 관찰되는 성질의 부수적인 것으로 여겨지며, 따라서, 레미마졸람의 투여와 무관한 것으로 여겨진다.

h) 조직병리학

최소 전이형 상피 화생이 물 중의 레미마졸람으로 처리된 한 마리 수컷의 앞쪽 비강의 배쪽 비도에서 관찰되었다 (군 2). 한 마리 동물은 후각 상피의 최소 염증을 가졌다.

종종 배쪽 비도로 국한된 최소 또는 경미한 전이 상피 화생이 1% 키토산을 갖는 물 중의 레미마졸람으로 처리된 모든 숫컷의 앞쪽 비강에서 관찰되었다 (군 3). 2마리 동물은 또한, 후각 상피의 최소 껍질을 가졌다.

20% PEG를 갖는 물 중의 레미마졸람의 투여와 관련된 현미경 발견은 없었다 (군 4).

시험 항목-관련 현미경 발견은 표 6에 요약되어 있다.

표 6

현미경 발견 요약 - 예정된 안락사 동물 (4일)

비강에는 다른 현미경 발견이 관찰되지 않았다.

i) 약물동태학적 분석: 레미마졸람의 혈장 수준 및 이의 주요 대사산물 CNS7054

표 7

CNS7054 (CNS7056의 카르복실산 대사산물) 및 레미마졸람의 약물동태

결과는 비내 투여 후, 래트가 레미마졸람 및 이의 주요 대사산물 CNS7054에 전신 노출됨을 나타낸다.

4. 논의

군 3 제형(키토산 함유)은 다른 제형보다 낮은 pH를 가지며(키토산을 완전히 용해시키기 위해 제형 중에 염산이 포함되었기 때문), 이러한 낮은 pH는 아마도 군 2(물만 함유)와 비교하여 껍질 형성 반응 및 조직병리학적 발견의 증가된 심각성에 대한 부분적인 원인인 것으로 여겨진다.

모든 제형은 점성을 띠었다. 특히, 군 4 제형(PEG 함유)의 점성이 가장 높았다.

레미마졸람의 비내 투약으로 인한 것으로 여겨지는 모든 임상 관찰 (어정쩡한 보행, 우울한 행동, 힘든 호흡, 감소된 활동 및 두위 반사의 가끔의 손실)은 투약 후 15분까지 나타났으며, 이 시점에서 정맥내 투여를 포함하는 모든 투여 군에 있어서 레미마졸람의 혈장 수준이 0으로 복귀되었다.

5. 결론

결론적으로, 레미마졸람의 비내 투여는 래트에서 내약성이 좋았으며, 동물은 매 투여 기간 후 우수한 회복을 보였으며, 검시 전에 임상적으로 건강한 것으로 나타났다.

정맥내 경로와 비교할 경우, 비내 경로는 효율적이었으나, 같은 양의 시험 항목에 대한 약물학적 효과와 일치하는 임상적 관찰을 유도하는데는 효과적이지 못하였다.

군 3에 대해 관찰된 조직병리학은 반복 투여의 관점에서 바람직하지 않은 것으로 간주된다.

실시예 2: 폐내 레미마졸람

이 실험은 레미펜타닐에 부가적인 것으로서 레미마졸람을 흡입을 통해 전달할 수 있는 가능성을 확인시켜준다.

1. 방법

래트를 레미마졸람 및 레미펜타닐 에어로졸 단독에 그리고, 조합물에 노출시켰다. 진통은 꼬리 회피 계량기(tail flick meter)를 사용하여 정량화하였으며, 폐 손상은 역학 계측을 사용하여 평가하였다.

시간 대 꼬리 회피(time to tail flick) 연구를 200-300g 체중의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 사용하여 수행하였다. 폐 역학 계측은 19-25 그램 체중의 8-주령 수컷 C57BI/6 마우스 및 Flexivent FX-1 장치(Scireq, Montreal, Qc, Canada)를 사용하여 수행하였다.

흡입 챔버: 사용된 전신 흡입 챔버는 베반스(Bevans) 등의 문헌[Bevans T, Deering-Rice CE, Stockmann C, Light AR, Reilly CA, Sakata D. Inhaled remifentanil in Rodents. Anesthesia & Analgesia:In Press.]에 기술된 바와 같으며, 단 Aerogen Ltd.(Galway, Ireland)에 의해 풍부하게 공급되는 추가 일체형 Aerogen Lab 초음파 네블라이저를 사용하였다. 에어로겐 네블라이저는 2.5-4.0 부피 평균 직경 에어로졸화된 입자를 생성시키고 레미마졸람을 분무하는데 사용되었다.

진통 평가: 진통은 베반스 등의 문헌 (상기 참조)에서와 같이 평가하였다. 간단히 말해, 시간 대 꼬리 회피를 IITC Tail Flick Analgesia Meter를 사용하여 측정하였다. 꼬리는 래트에 대한 조직 손상 또는 표면 화상 상해를 방지하기 위해 50% 광도 및 20s의 사전 프로그래밍된 차단 시간을 사용하여 팁으로부터 2cm 떨어진 곳에서 시험하였다.

시간 대 꼬리 회피 연구: 흡입된 레미펜타닐을 사용하여 이미 수행된 53마리 래트의 용량 반응 연구에 더하여 25마리 래트의 본 연구를 수행하였다 (베반스 등의 상기 참조). 약물-노출된 군에서 시간 대 꼬리 회피를 평가전 기준선 및 흡입된 염수 대조군에서의 시간 대 꼬리 회피와 비교하였다. 이 연구에 있어서, 레미마졸람을 10 및 25 mg/mL으로 및 레미펜타닐 100 mcg/mL 또는 250 mcg/mL과 조합하여 평가하였다.

폐 역학: Flexi -Vent FX-1 작은 동물 호흡기(Scireq, Montreal, Qc, Canada)를 사용하여 급속 에어로졸화된 레미마졸람 노출 및 조합된 흡입 레미마졸람과 레미펜타닐로의 급성의 반복된 노출 후 폐 기능을 평가하기 위해 30마리 마우스 (n=5/군)를 사용하였다. 구체적으로, 폐 저항(Rrs), 기도 저항(Rn), 조직 저항(G), 폐 순응(Crs), 폐 탄성(Ers) 및 조직 탄성(H)에서의 변화를 측정하였다. 이들은 마우스에서 폐 역학을 평가하는데 광범위하게 이용되는 정위상 모델(constant-phase model)을 사용하여 측정하였다 (예를 들어, 문헌 [Irvin CG, Bates JHT. Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size. Respir Res 2003;4:4] 참조). 방법은 또한 베반스 등의 문헌(상기 참조)에 이전에 기술된 바와 같다.

급성 레미마졸람 노출에 있어서, 대조군 마우스를 비히클(10% DMSO/90% 생리 식염수)로 5회 처리에 이어서 25 mg/mL의 메타콜린 자극에 노출하였다. 처리 마우스를 1회 용량의 비히클 이어서, 증가되는 농도의 레미마졸람 (5, 10, 15, 20 mg/mL)으로의 4회 처리, 이어서 메타콜린 자극 (25 mg/mL)에 노출하였다. 조합 노출에 있어서, 마우스를 비히클 대조군 이어서, 20 mg/mL 레미마졸람과 조합된 200 mcg/mL 레미펜타닐의 4회 처리 후, 메타콜린 자극 (25 mg/mL)에 노출하였다. 이러한 마우스를 비히클에 5회 노출 후 메타콜린에 노출된 마우스와 비교하였다. 반복된 아-급성 노출에 있어서, 마우스를 전신 노출 챔버를 통해 격일로 250 mcg/mL 레미펜타닐 및 20 mg/mL 레미마졸람의 조합물에 3회 처리로 노출시켰다. 세 번째 노출 후 48시간에, 폐 역학을 상기와 같이 측정하였다.

통계학적 분석: 통계학적 분석을 베반스 등의 문헌(상기 참조)에 기술된 바와 같이 수행하였다. 본 연구에서 다루어진 실험은 일원배치 분산분석(one-way ANOVA) 및 이-표본 t-테스트로 80% 출력을 달성하도록 강화되었다. Shapiro-Wilk 테스트는 임의의 통계적 비교를 수행하기 전에 데이터의 정규성 및/또는 잔차를 평가하는데 이용하였다. 데이터는 중앙값(사분범위 [IQR])으로서 표현되며, 단일 시점에서 군 사이의 비교는 적절하게는, t 테스트 또는 비-파라미터 Mann-Whitney U 테스트를 이용하여 수행하였다.

시간 대 꼬리 회피 평가는 스튜던트 t 평가를 사용하여 수행하였다. 급성 폐 역학 실험은 일원배치 분산분석을 이용하여 수행하였다. 모든 비교에 있어서, p<0.001은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 모든 통계학적 비교는 양면으로 나타났다. R 3.1.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) 및 Graphpad Prism (La Jolla, CA, USA)은 출력 계산 및 통계 분석을 수행하는데 사용하였다.

2. 결과

시간 대 꼬리 회피: 레미마졸람의 단독 흡입은 진통을 유도하는데 실패하였다. 농도 > 25 mg/mL는 적정한 비히클 중의 용해도 결여로 인해 평가될 수 없었다. 레미마졸람 (10 또는 25 mg/mL)을 250 mcg/mL 레미펜타닐과 조합하여 투여한 경우, 1000 mcg/mL 레미펜타닐 단독을 사용하여 달성된 진통 (P<0.0001)과 비교하여 시간 대 꼬리 회피에서의 현저한 차이가 있었다 (P<0.0001) (도 2).

폐 역학: 20 mg/mL 이하의 레미마졸람의 급성 흡입 전달은 마우스의 폐 역학을 변경시키지 않았다 (도 3). 마찬가지로, 기도 저항에 대한 메타콜린 자극과 비교할 경우를 제외하고는, 레미펜타닐과 레미마졸람의 조합물에 급성(도 4) 또는 아-급성(도 5)으로 노출된 마우스는 폐 역학에 대한 어떠한 변경도 나타내지 않았으며, 이 때 아-급성으로 노출된 마우스는 비히클 노출된 마우스와 비교하여 폐 저항에서 감소된 변화를 보여주었다(P<0.0007). 이들 데이터는 레미마졸람 단독 또는 레미펜타닐과 조합된 레미마졸람은 폐 자극, 기관지경련 또는 다른 유해한 폐 질환을 초래하지 않음을 보여준다. 폐 저항의 감소는 레미펜타닐에 기인한다.

3. 논의

이 연구는 레미펜타닐과 함께 투여될 경우, 레미마졸람은 진통에 대한 상승 효과를 갖는 반면, 또한, 에스테르-기반 단기 작용제의 요망되는 약물동태학, 약력학 및 안전성 프로파일을 공유함을 보여준다. 따라서, 레미마졸람은 치료학적 활성 형태로 전신 혈액 순환으로 유입되는 것으로 여겨진다.

실시예 3: 용해도 스크린

다양한 비히클을 사용하여 레미마졸람 약품의 가용화를 평가하였다(동결건조된 고체 조성물은 1:13 중량비의 20 mg 레미마졸람 및 락토스를 포함함). 비히클은 WFI(주사용 수), WFI 중 1% w/v 키토산 및 WFI 중 20% w/v PEG400을 포함하였다.

비히클은 하기와 같이 제조하였다:

- 획득된 바와 같은 WFI;

- 1% w/v 키토산: 키토산을 칭량하여 (100 mL 부피의 경우 1 g) 최종 부피의 약 80%까지 WFI에 첨가한 후 자기 교반 막대를 사용하여 교반하였다. 키토산이 용해될 때까지 pH를 1M HCl로 조절하였다; 이는 100 mL 총 부피에 대해 약 5 mL를 필요로 하였다. 완전히 용해되면, 용액을 100 mL 정량 플라스크에 옮기고 WFI로 용적을 맞췄다. 용액을 다시 비이커에 넣고 교반하여 혼합하였다.

- WFI 중 20% w/v PEG 400: 20 g PEG 400을 WFI가 약 60% (즉, 약 60 mL WFI)의 용적으로 첨가된 유리 비이커에 직접 칭량하였다. 용액을 완전히 용해될 때까지 자기 교반 막대를 사용하여 교반한 다음 100 mL 정량 플라스크에 옮기고 WFI (100 mL)로 용적을 만들었다. 용액을 다시 비이커에 넣고 교반하여 혼합하였다.

비히클은 0.4 mL 비히클 중 20 mg 레미마졸람을 재구성할 수 있는 이들의 능력과 용액 안정성과 관련하여 평가되었다. 결과는 하기와 같다:

0.4 mL 용적의 모두 3개 비히클을 레미마졸람 약품을 성공적으로 재구성하였다. 20% w/v PEG 400 용액은 WFI 및 WFI 중 1% w/v 키토산의 경우 2 시간 미만과 비교하여 적어도 6시간 (0.4 mL로 재구성하는 경우, 및 0.5 mL로 재구성하는 경우 적어도 24시간) 동안 안정적이었다.

실시예 4: 단일 비내 투여 후 괴팅겐 미니피그에서 CNS7056(레미마졸람)의 연구

연구의 목적은 활성 성분으로서 레미마졸람의 베실레이트 염 및 부형제로서 덱스트란 40 및 락토스 모노하이드레이트를 함유하는 동결건조물인 비-구성된 제형화된 약품의 단일 비내 투여 후 미니피그에서 레미마졸람의 흡수 및 약물동태학, 진정 프로파일 및 국소 내약성 (비경검사에 의해 평가됨)에 대한 정보를 획득하고자 하는 것이다. 인간의 것과 유사한 코의 해부학적 조건을 갖기 때문에 미니피그를 선택하였다.

연구 실시

시험 항목: 레미마졸람 (CNS7056), 배치 번호. TT284

제형화된 약품: 33.2% 락토스 모노하이드레이트, 49.7% 덱스트란 40, 17.1% 레미마졸람 베실레이트

하나의 바이알은 50 mg 레미마졸람 (활성 성분) 또는 69.37 mg 레미마졸람 베실레이트를 함유한다.

비히클: 적용 불가능.

종 및 계통: 괴팅겐 미니피크, 비-순수.

공급업체 : Ellegaard G

ttingen Minipigs A/S, 덴마크

동물의 수 및 성별: 3 마리의 암컷 동물, 동물 번호 1 내지 3

체중 (투약시): 20.2 내지 25.0 kg

나이 (투약시): 1-2년

적응 기간: 2주

섭식: 동물에 이들의 나이 및 체중에 따라 적합한 양을 섭취시켰다 (브리더 엘레가르드(breeder Ellegaard, DK)에 의해 권고된 바와 같이).

식수: 자유롭게 제공

용량 수준: 동물 당 25 mg 레미마졸람 (활성 성분)

투여 경로: 주걱을 통해 왼쪽 비공 내로 비내 투여, 오른쪽 비공은 처리되지 않은 채 두고 대조군으로서 사용함.

투여 빈도 및 기간: 평가일 1일에 단일 투여 후 3일 비투여.

투여량: 25 mg/동물/일. 동물 당 25 mg의 총량의 레미마졸람(활성 성분)을 3 x 5 mg 및 1 x 10 mg의 4부분으로 나누었다. 동물 당 4 부분을 투여 직전에 칭량하고 3 내지 5분 내에 왼쪽 비공에 투여하였다. 첫 번째 부분은 대략 5 mg 레미마졸람이었다. 평가 항목은 건조 제형화된 임상 시험 물질(동결건조물) 즉, 재구성을 수행하지 않은 것으로서 투여하였다. 투여 전, 동결건조물을 분말로 분쇄하였다. 평가 항목 중 굳기는 비점막의 수분과 접촉시 반죽처럼 되었다. 따라서, 적용 절차는 특별한 주의가 필요하였다.

용량 선택의 이론적 근거

용량 수준은 실행가능하게 하기 위해 괴팅겐 미니피그에서 내부 예비 연구에서 획득한 입수가능한 데이터 및 독성학적 데이터를 기반으로 하여 선택하였다: 이러한 시험적 연구는 분말로서 적용가능한 약품의 양이 이의 강력한 흡습(본 연구에 의해 확인됨)에 의해 제한됨을 밝혀냈다. 따라서, 제어가능한 취급을 위해 및 투여 절차를 간략하게 유지하기 위해, 25 mg의 약품을 투여하기로 결정하였다.

레미마졸람(동결건조물)은 짧은 간격을 두고 소량으로 나누어서 주걱을 이용하여 적용하였다 (동물 당 25 mg 레미마졸람의 총 적용 시간: 3 내지 5 분).

대량 약품 분말 적용은 총 량의 제1 분획의 투여 후 가능하였으며, 상기 총 량은 부분적으로 밖으로 뿜어질 위험이 있었다. 그러나, 제1 분획의 투여 후, 나머지 분획물의 비내 위치화는 더욱 우수하게 용인되었다. 미리 진정된 동물에서 콧김의 위험은 단지 최소였다 (또한, 후에 자극에 대한 정상 반응을 보여주는 2마리 미니피그는 제1 부분 후 어느 정도의 이완을 경험한 것으로 보였다). 그러나, 투여된 물질은 비공에 달라붙어 부분적으로 입구를 가리는 경향이 있다.

발견

임상 징후: 25 mg 레미마졸람/동물의 비내 투여 후 시험 항목-관련 행동 (진정 제외, 하기 참조) 또는 외형의 변화는 관찰되지 않았다.

사망률: 연구 과정 동안 동물은 사망하지 않았다.

체중: 체중에 미치는 시험 항목-관련 영향은 관찰되지 않았다.

식량 및 식수 소모: 시험 항목-관련된 영향은 발견되지 않았다.

진정 효과 스코어: 3마리 동물 중 한 마리(동물 번호 2)는 음향 및 광 자극 각각에 대한 무 반응을 보이는 중간의(3) 및 뚜렷한(4) 진정 효과를 나타냈으며 (증상 1), 기계적 자극에 대한 중간의(3) 진정 효과를 나타냈다 (증상 2). 비내 투여 후 진정 효과의 스코어는 하기 표에 요약되어 있다:

^a) 동물 머리에 후단을 둔 해먹/펜 프레임의 측면을 두드려서 소리를 발생시킬 때의 반응.

^b) 앞다리 또는 뒷다리의 발바닥이 꼬집혔을 때의 반응.

^# 동물이 배경 자극(소리)에 반응하지 않은 경우, 블링크 반사가 확인되었다.

평가 항목-관련 진정 효과 (증상 1 및 2)가 25 mg 레미마졸람/동물의 비내 투여 후 2번 동물에서 관찰되었으며, 투여 후 5분에서 시작하여 30분까지 지속되었으며, 10분 p.a.에서 최대치였다.

최대 진정 효과 스코어는 음향 및 광 자극 각각에 대해 무반응을 나타내는 것에 있어서 3 및 4였으며 (증상 1), 기계적 자극에 있어서는 3이었다(증상 2).

동물 번호 1 및 3은 영향을 받지 않았다 (0 스코어를 기록하였다).

결과는 도 7a (증상 1) 및 도 7b (증상 2)에 그래프로 제공되며, 하기 표에 나타냈다.

비경검사: 홍반, 가피 또는 부조 형성 형태의 비점막의 평가 항목-관련 변화가 25 mg 레미마졸람/동물의 비 투여 후 어떤 동물에서도 관찰되지 않았다.

혈장 분석: 레미마졸람 (CNS7056) 및 대사산물 CNS7054의 혈장 수준은 모든 샘플에서 GLP-검증 생체분석 방법 (20 ng/mL CNS7056, 100 ng/mL CNS7054)의 정량 하한 아래였으며, 단 50.4 ng/mL의 레미마졸람이 발견된 동물 번호 2의 0.25시간 p.a.로부터 수득된 샘플을 제외된다. GLP 방법의 LLOQ 미만의 레미마졸람 및 CNS7054의 농도는 과학적으로 건전하고 신뢰할 수 있는 외삽 방법을 이용하여 결정되었다.

약물동태학: GLP 생체 분석법의 범위 내에서 측정된 값을 기준으로 하여 레미마졸람 (CNS7056) 및 이의 대사산물 CNS7054의 약물동태학적 평가는 거의 대부분 혈장 값이 정량 하한 아래였기 때문에 실현가능하지 않았다. 신뢰할만하고 과학적으로 타당하나 검증되지 않은 외삽의 검증 방법을 이용하여 저 농도 범위에서 정량화에 의해 결정된 혈장 농도를 기반으로 하는 흡수 평가를 수행하였다.

독성동태를 위한 혈액 샘플링

동물당 적어도 500 μL EDTA/파라옥손(Paraoxon) 에스테라제 억제제 함유 NaF 혈장 및 샘플링 시간을 얻기 위해, 혈액을 다음 시점에서 모든 동물의 경정맥으로부터 수집하였다. 최대 부피 용량이 1200 μL인 사전 냉각 튜브를 사용하고, 이를 혈액으로 채웠다:

p.a .: 마지막 부분의 비내 투여 후 시간과 관련된 투약 후

혈장 샘플 제조

파라옥손 희석: 100 μL의 파라옥손 (Paraoxon-ethyl, Sigmar-Aldrich, 배치 번호 SZBD172XV)을 400 μL의 아세토니트릴 (ACN)에 넣고 뒤집어서 혼합하였다. 모든 혈액 샘플을 EDTA/NaF를 함유하는 1200 μL 플러스 100 μL 혈액 당 1 μL의 파라옥손/ACN 용액, 즉 튜브 당 12 μL의 파라옥손/ACN 용액의 최대 부피 용량을 갖는 미리 냉각된 튜브 내로 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리될 때 까지 쿨링-랙 시스템(Cooling-Rack system)(Nalgene® Labtop 쿨러)을 사용하여 냉각하였다. 원심분리 후, 혈장 샘플을 즉시 동결시키고 ≤-15℃에서 저장하였다.

레미마졸람(CNS7056) 및 이의 대사산물 CNS7054의 약물동태학적 평가는 거의 모든 혈장 값이 정량 하한 아래였다는 점에 의해 방해되었다(LLOQ_CNS7056: 20 ng/mL; LLOQ_CNS7054: 100 ng/mL).

흡수 특징은 GLP-검증 방법의 LOQ 범위로의 외삽에 의해 얻은 생체분석 데이터를 기반으로 하여 평가하였다.

비내 투여 후 3분 내지 2.5시간의 레미마졸람의 혈장 농도 곡선하 영역은 선형의 사다리꼴 방법을 이용하여 평균 혈장 프로파일에 대해 평가하였다.

신뢰할만하나 검증되지 않은 외삽의 검증 방법을 이용하여 저 농도 범위에서 정량화에 의해 결정된 혈장 농도를 기반으로 하는 흡수 추정을 수행하였다.

서브-LLQ 값의 고려에 대한 이론적 근거:

서브-LLOQ 값은 약품 분말의 비내 투여 후 레미마졸람의 흡수가 확실이 존재함을 나타낸다. 이는 검증된 방법의 하한 아래에서 발견된 제로점까지의 외삽에 의한 HPLC-MS 반응으로부터 추론된 혈장 농도 데이터에 기초하여 특성 규명되었다. 이러한 외삽법은 검증된 범위 및 비-검증된 범위 내의 농도의 역 계산에 적용된 알고리즘의 밀접한 유사성 및 최소 배경 노이즈(HPLC-MS 프로파일에 의해 도시된 바와 같음)로 인해 실제 분석 농도의 신뢰할만한 추정치를 제공하는 것으로 간주되었다.

PK 파라미터

동물 번호 2에서 달성된 레미마졸람의 C_max는 50.4 ng/mL이었으며 즉, GLP-유효 범위내에서 발견된 유일한 값이었다. GLP 생체분석 방법의 정량 하한 아래의 농도 범위에서의 추정에 적합한 약간 다른 알고리즘을 사용하여 이러한 샘플을 평가한 결과, 약간 다른 결과가 얻어졌다. 동물 번호 1에서 C_max는 17.4 ng/mL이었다. 동물 번호 3에서 C_max는 8.6 ng/mL를 초과하지 않았으며, 투여 후 비교적 늦게 발생하였다.

혈장 레미마졸람의 t_max는 3마리 동물 중 2마리에서 비내 투여 후 15 min이었다; 대사산물에 있어서, 동물 번호 2에 있어서는 15 min이었으며, 동물 번호 1 및 3에 있어서는 60 min이었다.

대사산물의 AUC_{0 ->마지막}은 38 내지 51 ng*h/mL 범위로 3마리 미니피그에서 유사한 반면, 레미마졸람의 AUC_{0 ->마지막}은 더 넓은 범위 7 (동물 번호 3) ~ 20 ng*h/mL (동물 번호 2)을 보였다.

논의

AUC (CNS7054/레미마졸람)의 비율은 동물 번호 1 내지 3에 있어서 3.7, 1.9, 6.6이었으며, 이는 동물 번호 2에서 덜 광범위한 대사를 나타낸다. 이는 추가의 약물동태학적 세부내용과 일치한다. 전반적으로, 비내 용량의 대부분 (동물 번호 1) 또는 거의 전부 (동물 번호 3)은 투여 직후에 킁킁거리고 삼켜졌으며, 따라서 관찰된 프로파일은 아마도 복합적인 장 및 비내 흡수를 반영함이 분명하다 (아마도, 해부학적 설정의 관점에서). 동물 번호 3에서, 동물 번호 3의 낮은 레미마졸람 농도 프로파일 및 대사산물의 Cmax의 래그는 경구 흡수에 이은 간 통과 대사가 이 동물에서 비내 투여된 용량의 주된 결말(fate)임을 시사한다. 동물 번호 1은 유사한 패턴을 보였으며(그러나, 레미마졸람의 혈장 농도는 다소 더 높음), 따라서 동물 번호 2는 아마도 비내 흡수 후 약물동태를 반영하는데 가장 근접하다.

동물 번호 2에서 비내 투여에 의한 레미마졸람의 생체이용률은 다른 연구(LPT 연구 32236 및 관련 생체분석 보고서 Aptuit VNG3585)에서 6시간에 걸쳐 120 mg/kg의 정맥내 주입 동안 및 후에 관찰된 암컷 미니피그에서 평균 레미마졸람 혈장 프로파일에 대한 상호-참조에 의해 평가된 바와 같이 10%였다. 유사한 추정은 마이크로피그에서 일시 정맥 주사 및 주입 연구와의 비교로부터 발달하였다 (연구 Y08AG004)(하기 표 참조).

표: 참조로서 이전 연구^*를 사용한 생체이용율의 평가

^* 연구 32236 (반복되는 정맥내 4시간 주입 후 괴팅겐 미니피그에서 CNS7056의 14일 DRF 연구) 및 연구 Y08AG004(ONO-2745BS의 마이크로피그로의 단일 정맥내 일시 투여 또는 주입 후 혈장 중 ONO-2745 및 ONO-IN-252의 농도)

₁ 값은 미니피그 번호 2(bw 20 kg)에 대해 계산된다

₂ 데이터는 0 → ∞에 대한 것이다. 레미마졸란에 있어서, AUC_{0 → 마지막}과 AUC_{0 → ∞}의 비교가 타당하며, 0 → ∞의 모델링 부분과 0 → 마지막에 포함되지 않은 부분은 작다.

결론

1.25 mg/kg의 체중 당 레미마졸람 약품 용량의 비내 투여 후 3마리 처리된 동물 중 한 마리는 일시적인 진정의 징후를 보인 반면, 부정적인 전신 반응 (임상 관찰, 사망률, 음식 및 물 소비, 및 체중)은 관찰되지 않았다. 따라서, 건조 약품 분말의 비내 투여를 위한 전신 NOAEL은 본 연구에서 ≥1.25 mg/kg인 것으로 결정될 수 있다. 한 비구의 비점막과 25 mg의 건조 레미마졸람 약품 분말의 직접적인 집중적 접촉이 용인되었으며, 건조 약품 분말과의 직접 접촉된 그러한 영역을 포함하는 점막 표면의 외형에서 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 따라서, 국소 내약성에 대한 NOAEL은 ≥ 25 mg/동물인 것으로 결론내릴 수 있다. 레미마졸람 (CNS7056) 및 대사산물 CNS7054의 혈장 수준은 모든 샘플에서 GLP-검증 생체분석 방법 (20 ng/mL CNS7056, 100 ng/mL CNS7054)의 정량 하한 아래였으며, 단 50.4 ng/mL의 레미마졸람이 발견된 0.25시간 p.a.에서 동물 번호 2로부터 수득된 샘플을 제외된다.

전반적으로, 미니피그는 레미마졸람 동결건조 분말의 비내 투여에 의해 진정될 수 있으며, 동결건조물의 적용가능성에서, 이의 높은 흡습성이 고려되어야 하는 인자인 것으로 결론내려질 수 있다.

도면 설명

도 1: 레미마졸람의 투여시 래트에서 임상 관찰. 도 1a: 어정쩡한 보행. 도 1b: 우울한 행동. 도 1c: 감소된 활동. 각 도면에서, x-축은 관찰 시간을 나타내며 (시간 간격 1 내지 5는 IPD, 5 min, 10 min, 15 min 및 30 min에 상응함), y-축은 특정 임상 관찰을 보여주는 동물의 수를 나타낸다.

도 2: 시간 대 꼬리 회피. 시간 대 꼬리 회피로서, 달리 언급되어 있지 않는 한 최대 평가 기간 20초, n=5/군에 의해 측정된 바와 같이, 5분 동안 증가하는 농도의 흡입된 레미펜타닐 및/또는 레미마졸람에 대한 진통 반응. 사분위 범위를 갖는 평균으로 나타냄. ^***은 사전-평가 기준선 (p <0.0001) 및 흡입 염수 p = 0.0002와의 유의 한 차이를 나타낸다. ^****은 기준선 및 염수 대조군과 유의한 차이를 나타낸다 (p <0.0001)

도 3: 흡입 비히클 (10% DMSO/90% 염수) 노출에 이어 25 mg/mL 메타콜린(MeCH) 자극과 비교하여 증가하는 농도의 흡입 레미마졸람(mg/mL RM)으로 급속 노출되는 C57BI/6 마우스의 증가하는 농도의 흡입 레미마졸람 이후 메타콜린으로의 자극 후 폐 역학 측정. n = 5. 도 3a: 폐 저항의 용량 반응 (Rrs). 도 3b: 기도 저항의 용량 반응(Rn). 도 3c: 폐 순응의 용량 반응 (Crs). 도 3d: 조직 감쇠 또는 저항의 용량 반응 (G). 도 3e: 폐 탄력의 용량 반응 (Ers). 도 3f: 조직 탄성의 용량 반응 (H). 각 도면에서, x-축은 처리를 나타내며, y-축은 측정된 폐 역학을 나타낸다. 회색 막대는 비히클 5회 투여된 후 메타콜린 자극된 마우스를 나타낸다. 흑색 막대는 비히클에 이어서 증가하는 농도의 레미마졸람으로의 노출 후 메타콜린 자극된 마우스를 나타낸다.

도 4: 흡입 비히클(10% DMSO/90% 염수) 노출에 이어서, 메타콜린(MeCH) 자극 (흑색 막대)과 비교하여, 흡입에 의해 20 mg/mL 레미마졸람(RM)과 조합된 200 mcg/mL 레미펜타닐(RF)에 반복적으로 노출된 C57BI/6 마우스의 흡입 레미마졸람과 레미펜타닐의 조합물로의 급성 노출에 이어서 메타콜린 자극(회색 막대) 후 폐 역학 측정. n = 5. 도 4a: 폐 저항(Rrs). 도 4b: 폐 순응(Crs). 도 4c: 폐 탄력(Ers). 도 4d: 기도 저항(Rn). 도 4e: 조직 감쇠 또는 저항 (G). 도 4f: 조직 탄력(H). 각 도면에서, x-축은 처리를 나타내며, y-축은 측정된 폐 역학을 나타낸다.

도 5: 흡입 비히클로의 반복된 노출에 이어서 메타콜린(MeCH) 자극(흑색 막대)된 마우스와 비교하여, 흡입 레미펜타닐(RF) 및 레미마졸람(RM)으로의 반복 사전 노출되는 200 mcg/mL RF 및 20 mg/mL RM으로의 반복된 폐 노출 후, C57BI/6 마우스의 흡입 레미마졸람과 레미펜타닐의 아-급성 조합물로의 노출에 이어서 메타콜린 자극(회색 막대) 후 폐 역학 측정. n = 5, ^*** = P <0.0007. 도 5a: 폐 저항(Rrs). 도 5b: 폐 순응(Crs). 도 5c: 폐 탄력(Ers). 도 5d: 기도 저항(Rn). 도 5e: 조직 감쇠 또는 저항(G). 도 5f: 조직 탄력(H). 각 도면에서, x-축은 처리를 나타내며, y-축은 측정된 폐 역학을 나타낸다.

도 6: 래트의 비강에서 채취한 절개 I 내지 IV. 절편 I - 상부 앞니 뒤 2-3mm에서 횡절편됨. 절편 II - 첫 번째 구개 능선을 통과하는 횡절편됨. 절편 III - 양 눈확의 앞쪽 (안쪽) 부분을 통과하는 첫 번째 상부 대구치의 중간을 가로질러 횡절편됨. 절편 IV - 세 번째 상부 대구치를 가로질러 횡절편됨.

도 7: 동물 2에서의 진정 스코어. 도 7a: 증상 1(음향 또는 광 자극). 도 7b: 증상 2(기계적 자극).

도 8: 동물 데이터의 약물동태학(0으로의 선형 외삽, 비-GLP) 프로파일. 레미마졸람 및 CNS 7054의 혈장 농도가 주어진다. 도 8a: 평균. 도 8b-d: 각각 동물 1, 2 및 3

Claims (32)

1. 의약으로서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)에 따른 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 의약이 경구 흡입 및 비 약품(orally inhaled and nasal drug product)(OINDP)인 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   W는 H이고;
   X는 CH₂이며; n은 1이며;
   Y는 CH₂이며; m은 1이며;
   Z는 O이며;
   R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이며;
   R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이며;
   R³은 Cl 또는 Br이며;
   R⁴, R⁵ 및 R⁶은 -CR⁸=U-V= 기를 형성하며, 여기에서, R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이며, U는 N 또는 CR⁹이며, 여기에서, R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시이며, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.
2. 제1항에 있어서, 의약이 비내 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약이 비점적, 비 스프레이, 비 에어로졸, 비 에멀젼, 연고, 겔, 페이스트, 크림 또는 분말로서 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.
4. 제1항에 있어서, 의약이 폐내 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.
5. 제4항에 있어서, 의약이 흡입 에어로졸, 흡입 스프레이, 분무 흡입 용액 또는 현탁액, 또는 건조 분말로서 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이 추가의 활성 성분을 포함하거나, 추가의 활성 성분과 공동투여되며, 추가의 활성 성분은 바람직하게는, 진통제인 벤조디아제핀 또는 염.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이 비히클, 담체 및/또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 제형을 포함하는 벤조디아제핀 또는 염.
8. 제7항에 있어서, 담체 또는 하나 이상의 부형제가 폴리머, 바람직하게는, 폴리사카라이드 또는 폴리에테르, 더욱 바람직하게는, 키토산 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 벤조디아제핀 또는 염.
9. 제8항에 있어서, 키토산의 양이 의약의 총량에 대하여 0.1 내지 5 중량%이거나, 폴리에틸렌 글리콜의 양이 의약의 총량에 대하여 1 내지 40 중량%인 벤조디아제핀 또는 염.
10. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 비히클이 수성 또는 가스성이고/거나 담체는 미립자인 벤조디아제핀 또는 염.
11. 제10항에 있어서, 담체가 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 벤조디아제핀 또는 염.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 값이 3 내지 9인 수성 제형에 함유된 벤조디아제핀 또는 염.
13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 점도가 2 내지 50 mPa^*s인 액체 제형에 함유된 벤조디아제핀 또는 염.
14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이 전신 효과를 달성하기 위해 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.
15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이 진정, 최면, 불안증, 마취, 근육 이완 또는 경련 치료에 사용하기 위한 것인 벤조디아제핀 또는 염.
16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이
    (i) 진단 또는 수술 절차를 겪고 있는 어린이 및 유아;
    (ii) 정맥내 마취 또는 흡입 마취 처리되기 전의 어린이 및 유아;
    (iii) 정맥내 접근이 어렵거나 불가능한 환자; 및
    (iv) 공황 발작 또는 간질로 고통받는 환자로 구성된 군으로부터 선택되는 환자를 진정시키거나 안정시키기 위한 것인 벤조디아제핀 또는 염.
17. 하기 화학식 (I)에 따른 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 디바이스로서, 벤조디아제핀 또는 염을 포함하는 경구 흡입 또는 비 약품(OINDP)을 투여하기에 적합한 디바이스:
    

    

    
    상기 식에서,
    W는 H이고;
    X는 CH₂이며; n은 1이며;
    Y는 CH₂이며; m은 1이며;
    Z는 O이며;
    R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이며;
    R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이며;
    R³은 Cl 또는 Br이며;
    R⁴, R⁵ 및 R⁶은 -CR⁸=U-V= 기를 형성하며, 여기에서, R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이며, U는 N 또는 CR⁹이며, 여기에서, R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시이며, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.
18. 제17항에 있어서, 스프레이 펌프 시스템, 점적 전달을 위한 피펫, 계량식 스프레이 펌프, 비 가압식 정량 흡입기, 분말 스프레이 시스템, 호흡 작동형 분말 흡입기 및 비 분말 취입기로 구성된 군으로부터 선택되는 비내 전달용 디바이스 또는 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기 및 네블라이저로 구성된 군으로부터 선택되는 폐내 전달용 디바이스인 디바이스.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 계량식인 디바이스.
20. 제19항에 있어서, 계량기가 5 내지 250 mg의 개별 용량으로 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 방출시키는 디바이스.
21. 하기 화학식 (I)에 따른 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 추진제, 마이크로입자, 나노입자, 점막접착제, 폴리에테르, 특히, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 더욱 특히, PEG 400, 및 폴리사카라이드, 특히, 키토산으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 조성물:
    

    

    
    상기 식에서,
    W는 H이고;
    X는 CH₂이며; n은 1이며;
    Y는 CH₂이며; m은 1이며;
    Z는 O이며;
    R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이며;
    R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이며;
    R³은 Cl 또는 Br이며;
    R⁴, R⁵ 및 R⁶은 -CR⁸=U-V= 기를 형성하며, 여기에서, R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이며, U는 N 또는 CR⁹이며, 여기에서, R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시이며, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.
22. 제21항에 있어서, 약학적 제형, 특히, 비내 또는 폐내 제형인 조성물.
23. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 벤조디아제핀 또는 염, 또는 제17항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 디바이스, 또는 제21항 또는 제22항에 따른 조성물로서, 벤조디아제핀이 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(피리딘-2-일)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로파노에이트(레미마졸람), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
24. 제23항에 있어서, 벤조디아제핀의 약학적으로 허용되는 염이 양이온 형태로 존재하며, 반대 이온이 할로겐화물, 특히, 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드, 설페이트, 유기 설페이트, 설포네이트, 유기 설포네이트, 니트레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 포르미에이트, 말로네이트, 석시네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트 및 설파메이트로 구성된 군으로부터 선택되는 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
25. 제24항에 있어서, 반대 이온이 유기 설페이트 및 설포네이트, 특히, 방향족 설페이트 및 설포네이트로부터 선택되는 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
26. 제25항에 있어서, 반대 이온이 벤젠 설포네이트(베실레이트)인 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
27. 제26항에 있어서, 벤조디아제핀의 약학적으로 허용되는 염이 레미마졸람 베실레이트인 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
28. 제25항에 있어서, 벤조디아제핀의 약학적으로 허용되는 염이 토실레이트, 특히, 레미마졸람 토실레이트인 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
29. 제25항에 있어서, 벤조디아제핀의 약학적으로 허용되는 염이 에실레이트, 특히, 레미마졸람 에실레이트인 벤조디아제핀 또는 염, 또는 디바이스 또는 조성물.
30. 벤조디아제핀 또는 염의 폐내 및/또는 비내 투여에 의해 사용하기 위한 하기 화학식 (I)에 따른 벤조디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    

    

    
    상기 식에서,
    W는 H이고;
    X는 CH₂이며; n은 1이며;
    Y는 CH₂이며; m은 1이며;
    Z는 O이며;
    R¹은 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ 또는 CH₂CH(CH₃)₂이며;
    R²는 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-피리딜이며;
    R³은 Cl 또는 Br이며;
    R⁴, R⁵ 및 R⁶은 -CR⁸=U-V= 기를 형성하며, 여기에서, R⁸은 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-3 하이드록시알킬이며, U는 N 또는 CR⁹이며, 여기에서, R⁹는 H, C_1-4 알킬, C_1-3 하이드록시알킬 또는 C_1-4 알콕시이며, V는 N 또는 CH이고, p는 0이다.
31. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약이 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.
32. 제31항에 있어서, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 벤조디아제핀 또는 염.

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