JP2021185170A - 経口吸入及び経鼻用ベンゾジアゼピン - Google Patents

Abstract

【課題】ベンゾジアゼピン、特にレミマゾラムを含む経口吸入及び経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）を提供する。【解決手段】経口吸入及び経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）としての用途の特定のベンゾジアゼピン又はその薬剤的に許容可能な塩。【選択図】なし

Description

本発明は、経口吸入及び経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）としての用途の特定のベンゾジアゼピン又はその薬剤的に許容可能な塩に関する。

ベンゾジアゼピン化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体として知られる特異的受容体／塩素イオンチャネル複合体上の部位と結合するその能力に関して知られている。ベンゾジアゼピンの結合は、該複合体に対する抑制性神経伝達物質γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の結合を増強し、これにより正常な神経機能の阻害をもたらす。ベンゾジアゼピン化合物による治療の治療目的は、特に、鎮静もしくは催眠、不安緩解の誘発、筋弛緩の誘導、痙攣の治療及び／又は哺乳類の麻酔の維持である。通例、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｇｉｌｍａｎ， Ａ． Ｇ．； Ｒａｌｌ， Ｔ． Ｗ．； Ｎｉｅｓ， Ａ． Ｓ．； Ｔａｙｌｏｒ， Ｐ．， Ｅｄｓ． ； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０； ｐｐ． ３０３−３０４， ３４６−３５８参照。

より速い回復プロファイルを提供し得る短時間作用性ベンゾジアゼピンは、臨床研究の課題である（Ｗ． Ｈｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９６， １８９， ８５ （Ｓｕｐｐｌ．）； Ｊ． Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ａｎａｅｓｔｈ １９９７， ７９， ５６７−５７４）。対象のさらなる化合物は、国際公開第９６／２３７９０号パンフレット、国際公開第９６／２０９４１号パンフレット及び米国特許第５，６６５，７１８号明細書に開示されている。ベンゾジアゼピン類について記載している他の出版物としては、Ｅ． Ｍａｎｇｈｉｓｉ ａｎｄ Ａ． Ｓａｌｉｍｂｅｍｉ， Ｂｏｌｌ． Ｃｈｉｍ． Ｆａｒｍ． １９７４， １１３， ６４２−６４４， Ｗ． Ａ． Ｋｈａｎ ａｎｄ Ｐ． Ｓｉｎｇｈ， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ． １９７８， １０，１０５−１１１ ａｎｄ Ｊ． Ｂ． Ｈｅｓｔｅｒ， Ｊｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０， ２３， ６４３−６４７が挙げられる。ジアゼパム、ロラゼパム、及びミダゾラムなどのベンゾジアゼピン類は全て、肝依存性過程による代謝を受ける。親剤よりずっと緩徐に代謝されることが多い活性代謝産物は、多くのベンゾジアゼピン類の作用期間を延長する効果においてこれらの肝機構により生成することができる（Ｔ． Ｍ． Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｌａｎｃｅｔ １９９５， ３４６， １４５−７）。不注意な過鎮静は、ベンゾジアゼピン類の使用（Ａ． Ｓｈａｆｅｒ， Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９８， ２６， ９４７−９５６）、特に、集中治療室においてミダゾラムなどのベンゾジアゼピンを頻繁に使用することと関連している。

ベンゾジアゼピン類は、従来、静脈内（ＩＶ）又は経口で投与される。しかしながら、静脈内経路には、いくつかの短所がある。例えば、医療関係者が、常に、医療制度に対する負担を課す薬剤の投与には必要である。患者による自己投与は、低い患者のコンプライアンスをもたらし得る。厳しい衛生状態が注射剤の調製には必要であり、針の処分には特別な注意を払うべきである。特に、若年患者は、注射に関連する痛みを恐れる。したがって、静脈内投与の短所の少なくとも１つを克服する経路が望ましい。

近年、特定のベンゾジアゼピンを鼻腔内又は肺内に投与することが示唆された。例えば、ミダゾラム（下式参照）は、鼻腔内投与の場合、有効であると言われている（Ｗｅｒｍｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ２００９． ８３：１２４−１３２）。肺内ミダゾラムは、米国特許出願公開第２０１３／０３０９３０６（Ａ１）号明細書に記載されている。しかしながら、今まで、鼻腔内及び肺内経路を利用するミダゾラムの商品はない。文献（例えば、Ｖｅｌｄｈｏｒｓｔ−Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ２０１１． ３３（１２）：２０２２−２０２８； Ｉｖａｔｕｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ２００９． ８４：１２０−１２６参照）に報告されたように鼻腔内に与えられたミダゾラムの低耐容性は、これに関する１つの説明であり得る。

耐容性の欠如以外に、鼻腔内及び肺内の投与経路に関連するさらなる制限がある。例えば、鼻腔内への適用は、低くかなりばらつきがあるバイオアベイラビリティ、粘液線毛クリアランスによる薬剤の除去、呼吸器の非特異的生体防御及び酵素分解に悩まされることが多い。活性成分は、組織のエステル加水分解酵素を含む酵素の広いスペクトラムの存在によって上皮を経由するその通過の間に鼻腔内で代謝され得る。例えば、ベンゾジアゼピン類などで、薬剤の迅速な発現が望まれる場合、これらの制限は特に懸念点である。

したがって、静脈内投与の問題の少なくとも１つを克服するベンゾジアゼピンを含む薬物を提供することが、本発明の目的である。好ましくは、充分に耐容性を示し、かつ、有効である。この種の投与は、好ましくは、より良好な患者コンプライアンスをもたらすべきである。

鼻腔内ミダゾラムと対照的に、本発明者らは、公知のベンゾジアゼピン、レミマゾラムの鼻腔内及び肺内送達は充分な耐容性を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、この経路により投与されたレミマゾラムは有効であることを見出した。所与のレミマゾラム（下式参照）は、カルボン酸エステル部分を含むベンゾジアゼピン類の群に属し、この発見は驚くべきものであった。かかるベンゾジアゼピン類が粘膜組織を貫通する場合、従来の技術（例えば、国際公開第２０１３／１７４８８３（Ａ１）号パンフレット）は、これらは組織のエステル加水分解酵素により不活化されると示唆していた。本発明者らの発見より前は、レミマゾラムは、鼻腔内及び肺内経路により投与された場合、このように有効性が期待されなかった。

これらの発見は、簡単で便利な投与を有利に可能にさせる。適用は痛みのない方法として行うことができ、したがって、乳児（１２か月までの歳）、小児（１〜１２歳）、及び青年（１２〜１７歳）、特に、乳児及び小児に特に適している。滅菌状態は必要なく、患者又は他の医学的熟練でない者により容易に管理することができる。

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
ＷはＨであり；
ＸはＣＨ_２であり；ｎは１であり；
ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；
ＺはＯであり；ｐは０又は１であり；
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ^２は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；
Ｒ^３は、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、基−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（式中、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）であり、ｐは０である）
に記載のベンゾジアゼピン、又はその薬剤的に許容可能な塩に関する。

最も好ましい実施形態は、レミマゾラム（及びその塩、好ましくは、レミマゾラムベシル酸塩、レミマゾラムエシレート（esylate）、又はレミマゾラムトシル酸塩、特に、レミマゾラムベシル酸塩）である。特に明示的に言及されない限り、以後、用語レミマゾラムは、常に、その塩を含む。

本発明に従えば、本発明のベンゾジアゼピンを、薬物、具体的には、経口吸入及び経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）として使用する。ＯＩＮＤＰは、レギュラトリーサイエンスの国際医薬品エアロゾルコンソーシアム（ＩＰＡＣ−ＲＳ）により、肺又は鼻腔への医薬物質の送達により治療効果を提供すると定義されている。ＯＩＮＤＰによるこれらの投与経路の両方は、共通の特徴、特に、
−単独、もしくは担体（特に粒子状担体）に結合した薬剤粒子、又は液滴中に溶解もしくは懸濁されていてもよい特定の範囲の粒径の薬剤の送達、
−特定の膜への標的にした沈着（例えば、肺の気道の特定の位置、鼻腔内の特定の粘膜）
などの特徴を有する。

したがって、本明細書において、ＯＩＮＤＰは、気道、特に肺及び／又は鼻構造物への薬剤物質の投与を目的とした薬物と定義される。好ましくは、ＯＩＮＤＰの定義は、気道、特に肺及び／又は鼻構造物への薬剤物質の投与のために特異的に設計又は適合された剤形（例えば、スプレー式点鼻薬、鼻用ゲル剤、鼻軟膏剤、吸入液剤、吸入懸濁剤、吸入スプレー剤、乾燥粉末剤又はエアロゾル剤）にさらに関する。したがって、１つの態様では、本発明は、薬剤物質を鼻腔内又は肺内に投与する治療方法における使用のための本発明のベンゾジアゼピンに関する。好ましくは、気道の構造物以外の構造物により吸収されるベンゾジアゼピン量は、投与されたベンゾジアゼピンの治療効果に本質的に寄与しない。

気道への投与は、薬剤物質が治療効果に達するように気道の構造物により実質的に吸収されることを意味する。したがって、投与と同時に、薬剤物質の薬剤的に有効な量は、物質代謝不活化を受けないで、気道により吸収される。本明細書における気道は、鼻から肺系統（喉頭、気管、気管支及び／又は肺胞を含むが、好ましくは咽頭を除く）までの通気道を示す。

最も好ましい実施形態では、ＯＩＮＤＰ（又は薬剤物質）を、鼻腔内又は肺内経路により投与する。本明細書で使用するとき、鼻腔内投与は、鼻構造物経由、好ましくは鼻腔を通過して投与し、これにより、鼻構造物を通過した薬剤の治療有効量の吸収を可能とすると定義される。これにより、ＯＩＮＤＰ又は薬剤物質の薬理学的に活性な量は、循環又は直接作用部位、すなわち、鼻吸収を経て脳吸収までの中枢神経系に送達される。好ましくは、鼻構造物以外の構造物により吸収されるベンゾジアゼピン量は、投与されたベンゾジアゼピンの治療効果に本質的に寄与しない。

本明細書における肺内投与は、肺に入ることによる投与と説明され、好ましくは肺への吸収を意味する。肺内投与は、薬剤物質の治療有効量が肺系統の構造物を通過して吸収されることを意味する。好ましくは、肺系統の構造物以外の構造物により吸収されるベンゾジアゼピン量は、投与されたベンゾジアゼピンの治療効果に本質的に寄与しない。

肺又は鼻構造物へのベンゾジアゼピンの送達を、例えば、吸入、噴霧、鼻から吸引又は、例えば、クリーム剤として鼻腔内へ直接ベンゾジアゼピンを適用することにより行うことができる。

したがって、本発明に従えば、ベンゾジアゼピンを、本発明の少なくとも１つのベンゾジアゼピンの治療有効量を、気道、好ましくは鼻腔内又は肺内投与により、それを必要とする患者に投与するステップを含む治療方法で使用することができる。本発明は、気道への投与、好ましくは、肺内及び／又は鼻腔内へのベンゾジアゼピン又は塩の投与による使用のための本発明のベンゾジアゼピン、特に、レミマゾラム又はその塩にも関する。

本明細書で使用するとき、用語「ベンゾジアゼピン（単数又は複数）」は、特に明示的に言及しない限り、本明細書中の定義の通り、式Ｉのベンゾジアゼピン（単数又は複数）又はその／それらの薬剤的に許容可能な塩（単数又は複数）を表す。

「薬剤的に許容可能」の定義は、活性成分の生物活性の有効性を容認しがたく妨げない（好ましくは全く妨げない）、かつ、投与される受容者への容認しがたい毒性を有しない（好ましくは全く毒性を有しない）物質を包含することを意図されている。

さらなる態様では、本発明は、本発明のベンゾジアゼピン、特に、レミマゾラムを収容するデバイスに関する。本発明に従えば、該デバイスは、経口吸入又は経鼻製剤を投与するように適合されている。したがって、該デバイスは、製剤（例えば、ゲル剤又は乾燥粉末剤）を収容するか又は鼻腔内又は肺内投与経路により投与することができるように製剤（例えば、スプレー剤又はエアロゾル剤）を作り出す。

本発明のさらなる態様は、本発明のベンゾジアゼピン、特に、レミマゾラム、及び物質（ａ）〜（ｃ）のうち少なくとも１つを含む組成物である：（ａ）スプレー剤、例えば、クロロフルオロカーボン、炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン又は圧縮ガス；（ｂ）本明細書で定義されるナノ粒子もしくはミクロ粒子及び／又は（ｃ）本明細書で定義される粘膜付着性製剤。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特に、ＰＥＧ４００を含む組成物が好ましい。

かかる組成物は、鼻腔内又は肺内投与経路に適しているだけでない。これらは迅速な投与のための調製を可能とし、薬剤物質が溶解したままである医薬組成物をもたらすので、固体薬剤物質の投与のための調製にも適している。これは、好ましく、１０〜２０％（ｗ／ｗ）で使用する場合、ＰＥＧ４００を含む水性組成物に当てはまる。下記実施例３参照。かかる組成物を、本発明のベンゾジアゼピン、特に、レミマゾラム（その塩を含む）の静脈内投与のための医薬組成物の製剤のためにも使用することができる。

さらなる態様では、本発明は、本発明のベンゾジアゼピン、特に、レミマゾラムを含む経口吸入及び経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）に関する。

本明細書で定義されたＯＩＮＤＰの製造のための本明細書で定義されたベンゾジアゼピン、又はその薬剤的に許容可能な塩、特にレミマゾラムの使用は、本発明の別の態様である。

さらなる態様は、本発明のベンゾジアゼピンの有効量を鼻腔内又は肺内投与経路により患者に投与することにより、鎮静、催眠、不安緩解、麻酔、筋弛緩又は痙攣の治療を誘導又は維持することを含む患者の鎮静、催眠、不安緩解、麻酔、筋弛緩又は痙攣の治療の誘導方法又は維持方法に関する。

次に記載される実施形態は、薬物（ＯＩＮＤＰ）としてのベンゾジアゼピンの使用、気道への投与によるその使用及び、特に、鼻腔内及び／又は肺内投与によるその使用の好ましい実施形態を記載していると理解されるべきである。さらに、実施形態は、特に、ベンゾジアゼピン及び製剤は、本発明の組成物中含有される、本発明のデバイス中に収容される、又は本発明のＯＩＮＤＰ中に含有されるベンゾジアゼピンをさらに定義すると理解されるべきであることを記載した。したがって、本発明は、本明細書の様々な実施形態に記載されたベンゾジアゼピンを含む組成物、デバイス及びＯＩＮＤＰ、ならびに実施形態を記載した本明細書に従った製剤を含む組成物、デバイス及びＯＩＮＤＰを含む。

鼻腔内及び肺内投与
その治療効果を発現するため、本発明のベンゾジアゼピンは、中枢神経系（ＣＮＳ）に入るべきである。本発明のベンゾジアゼピンは、血液循環を経てＣＮＳへ運搬され得る。鼻腔内又は肺内経路を経て化合物を投与する場合、吸収される鼻又は肺内の粘膜に適用し、それから、全身血液循環に移動する。これは、初回通過肝臓及び腸での代謝を避けるのに都合がよい。

したがって、１つの実施形態では、ベンゾジアゼピンを、患者、例えば、患者の全身効果を得るため、本発明のベンゾジアゼピン、特に、レミマゾラムによる治療を必要とする患者に投与する。全身効果は、非全身性又は局所効果と区別され、身体の部分（薬剤を局所投与で適用する部分）のみに影響を及ぼさない薬理学的効果を表す。全身効果は、本質的に全身を通過して血液循環中の薬剤物質の分布により移動する。

全身効果を得るため、ベンゾジアゼピンの投与用量の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも４０％、特に少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％又はさらに９０％は、血液循環に入るべきである。

あるいは、ベンゾジアゼピンを、鼻から脳まで直接送達することができる。鼻から脳への移動は、嗅覚神経細胞に沿って移動する薬剤物質により影響を受けると考えられる。嗅上皮はヒト鼻腔の上後部に位置している。嗅上皮の神経細胞は、脳の嗅球に突き出ており、これが脳と外部環境の間の直接連結を提供する。

したがって、別の実施形態では、患者の非全身性効果を得るために患者にベンゾジアゼピンを投与する。非全身性効果は、身体の部分のみに影響を与える、好ましくは本質的に脳のみに影響を与える内科療法を表す。非全身性効果を得るため、ベンゾジアゼピンの投与用量の９０％未満、好ましくは８０％未満、より好ましくは７０％未満、最も好ましくは６０％未満、特に５０％未満、４０％、３０％、２０％又はさらに１０％は血液循環に入るべきである。ベンゾジアゼピンは、脳から全身循環に移動することができ、これらは肝臓及び／又は腎臓により排出される。これらのベンゾジアゼピンは、いつも治療効果を起こすとは限らない。したがって、上記パーセンテージは、脳に入る前に血液循環に入るベンゾジアゼピンの一部、例えば、全身効果を得るベンゾジアゼピンを定義していると理解されるべきである。

ベンゾジアゼピンを単回投与又は複数回投与で投与してもよい。単回投与は特に単純な投与スキームであるが、ある場合において、複数回投与（好ましくは２回投与だが、３回、４回又はそれ以上の投与も可能である）が好ましい。例えば、初回投与は、その後の用量の投与を促進する患者へのある程度の鎮静を提供してもよい。同様に、前以て鎮静した患者への投与（あるいは、同じベンゾジアゼピン又は異なる鎮静剤の投与）は好ましい。

鼻腔内及び肺内製剤
本発明は、ベンゾジアゼピンを含有する製剤にさらに関する。該製剤を、例えば、本明細書で記載の治療、本発明のＯＩＮＤＰ及び本発明のデバイスで使用してもよい。本発明に従った製剤は、それぞれ、鼻腔内及び肺内投与に適したベンゾジアゼピンを含有する組成物を表す。製剤は、液体液剤、液体分散剤、液体乳剤又は固体製剤であり得る。本明細書に記載された製剤は、医療用途（例えば、ベンゾジアゼピン又は塩の肺内及び／又は鼻腔内投与により使用するためのベンゾジアゼピン）のベンゾジアゼピン及び本発明の組成物、ＯＩＮＤＰ及び／又はデバイス中に含有されたベンゾジアゼピンをさらに特徴づけると加えて理解されるべきである。

本発明に従えば、好ましい製剤は水性であり、担体及び／又は少なくとも１つの賦形剤、特に、粘膜付着性製剤、透過性向上剤、共溶媒、溶解性向上剤及び透過性向上剤の群から選択される少なくとも１つの物質を含有する。好ましい物質はさらに下記に記載されており、好ましくは高分子、好ましくは多糖類、ポリエーテル、デキストリン及び有機硫黄化合物が挙げられる。最も好ましい多糖類はポリアミノサッカライド類、特に、キトサンである。最も好ましいポリエーテルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特に分子量２００〜２０００の分子量を有するＰＥＧ、特にＰＥＧ４００（ＭＷ＝３８０〜４２０、特に４００ｇ／モル）である。最も好ましいデキストリンは、シクロデキストリン、好ましくはスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、特にスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（すなわち、カプチソール）である。最も好ましい有機硫黄化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。これらの物質以外に、本発明に従ったさらなる好ましい物質は、アルコール類、特にエタノール及びプロピレングリコール、ならびにグリコフロールである。これらの物質は、担体及び／又は賦形剤としての役割を果たすことができ、したがって、本発明との関連で好ましい特性を有し得る。

プロピレングリコールが製剤中に含有される場合、製剤中のプロピレングリコールの量は、製剤の総量に対して、好ましくは２〜４０％、好ましくは５〜３０％、最も好ましくは１０〜２０％である（ｖ／ｖ％）。

グリコフロールが製剤中に含有される場合、製剤中のグリコフロールの量は、製剤の総量に対して、好ましくは２〜４０％、好ましくは５〜３０％、最も好ましくは１０〜２０％である（ｖ／ｖ％）。

カプチソールが製剤中に含有される場合、製剤中のカプチソールの量は、製剤の総量に対して、好ましくは２〜４０％、好ましくは５〜３０％、最も好ましくは１０〜２０％である（液体製剤の場合はｗ／ｖ％、固体製剤の場合はｗ／ｗ％）。

キトサンが製剤中に含有される場合、製剤中のキトサンの量は、製剤の総量に対して、好ましくは０．１〜５％、好ましくは０．２〜３％、最も好ましくは０．５〜１．５％、特に約０．５〜約１．０％である（液体製剤の場合はｗ／ｖ％、固体製剤の場合はｗ／ｗ％）。

ＰＥＧ４００（分子量約３８０〜４２０ｇ／モル）が製剤中に含有される場合、製剤中のＰＥＧ４００の量は、製剤の総量に対して、好ましくは1〜４０％、好ましくは５〜３０％、より好ましくは８〜２５％、最も好ましくは１０〜２０％、特に１０％である（液体製剤の場合はｗ／ｖ％、固体製剤の場合はｗ／ｗ％）。

ＤＭＳＯが製剤中に含有される場合、製剤中のＤＭＳＯの量は、好ましくは１０〜１００％、好ましくは２０〜１００％、より好ましくは２０〜８０％、特に２０〜５０％である。これらの量は、鼻腔内用製剤に特に有用である。肺内用製剤のため、製剤の総量に対して、２〜２０％、好ましくは５〜１５％、より好ましくは８〜１２％、最も好ましくは約１０％の量のＤＭＳＯが好ましい（ｖ／ｖ％）。

エタノールが製剤中に含有される場合、製剤中のエタノールの量は、製剤の総量に対して、好ましくは０．５〜３０％、好ましくは１〜２０％、より好ましくは５〜１５％、最も好ましくは約１０％である（ｖ／ｖ％）。

媒体
本発明に従ったベンゾジアゼピンを含む製剤は媒体を含有してもよい。本発明に従えば、用語「媒体」は、活性成分を運搬するために媒質として薬剤物質に添加される物質として定義される。媒体は、好ましくは、使用される量において薬理学的特性を全く有しない。

媒体はガス状又は液体であってもよい。液体である場合、媒体は好ましくは水性である。鼻腔内製剤用に特に好ましい媒体は、次にさらに記載されるように、水、水とポリエチレングリコールの組合せ又は水とキトサンの組合せを含むか又はからなる。肺内用製剤との関連で、媒体は、スプレー剤を含んでもよく、スプレー剤からなっていてもよい。

担体
本発明に従ったベンゾジアゼピンを含む製剤は担体を含有してもよい。担体は、標的に薬剤を送達する役割を果たし得る物質である。好ましい実施形態では、担体は粒子状である。本発明に関連した適切な担体は、ミクロ粒子及びナノ粒子、デンドリマー、ミセル、エマルジョン、リポソーム、粘膜付着性製剤、デキストリン、糖類ならびに高分子である。本発明は前記担体のいずれかに限定されないが、粘膜付着性製剤及びデキストリンは特に好ましい。

粘膜付着性製剤は、粘膜面に付着する物質又は系を表す。これらは、薬剤吸収を向上し得る。粘膜付着性製剤は、例えば、アルギン酸塩又はセルロースである。本発明に関連した好ましい粘膜付着性製剤は、多糖類、好ましくはアミノポリサッカライド、より好ましくはキトサン、ヒアルロン酸又はヘパリン、最も好ましくはキトサンである。他の好ましい粘膜付着性製剤は、ポリエーテル類、好ましくはポリエチレングリコールである。

１つの実施形態では、リポソームは、本発明のベンゾジアゼピンを含む製剤中に含有される。リポソームは、ベンゾジアゼピン及び、存在する場合、他の物質が含有されている１つ以上の水性コンパートメントを封入する脂質二重層からなるリン脂質ベシクルである。

好ましい実施形態では、ミクロ粒子又はナノ粒子は、本発明のベンゾジアゼピンを含む製剤中に含有される。この標的への薬剤の送達に加えて、これらは、鼻粘膜との長期滞留時間も提供し、したがって、吸収を向上し得る。ミクロ粒子は、約１〜約１００μｍの範囲の径を有する固体粒子である。ナノ粒子は、約１〜約１０００ｎｍの範囲の径を有する固体コロイド粒子である。好ましい径は、５０〜３００ｎｍである。これらは、ベンゾジアゼピンが溶解、捕捉、封入、吸着及び／又は化学的に付着する高分子材料を含む。好適な材料としては、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、及びメチル化シクロデキストリンが挙げられる。ミクロ粒子及びナノ粒子の好ましい材料は、ポリエーテル、ポリ酢酸、ポリイソブチル、ポリイソブチルシアノアクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、アルブミン、デキストラン、アルギン酸塩、ジェラン及びゼラチンなどの高分子である。特に好ましいのは、ポリエーテル、特に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧを使用する場合、その分子量は、製剤の総量に対して、好ましくは４００ｇ／モルであり、その量は好ましくは上記定義の通り、すなわち、１〜４０％、好ましくは５〜３０％、より好ましくは８〜２５％、最も好ましくは１０〜２０％、特に１０％である。

他の好ましい材料は、粘膜付着性高分子、特に多糖類、好ましくはアミノポリサッカライド、より好ましくはキトサン、ヒアルロン酸又はヘパリン、最も好ましくはキトサンである。ベンゾジアゼピンの送達に最も好ましく選択されるキトサンは、１０〜１０００ｋＤａ、好ましくは５０〜５００ｋＤａ、最も好ましくは約２００ｋＤａの平均分子量を有する。脱アセチル化度は、好ましくは５０〜１００％、特に８０〜９０％である。製剤中、キトサンを、好ましくは上記定義の通りの量、すなわち、製剤の総量に対して、０．１〜５％、好ましくは０．２〜３％、最も好ましくは０．５〜１．５％、特に約０．５〜約１．０％の量で使用する。

賦形剤
本発明に記載のベンゾジアゼピンを含む製剤は、１つ以上の賦形剤を含有してもよい。本発明に従えば、用語「賦形剤」は、使用量において薬理特性を有すべきでない薬剤物質へ意図的に添加される成分と定義される。かかる賦形剤は、処理、溶解、投与の目標経路による薬剤送達の助け又は安定性の助けとなるいくつかの他の有益な目的を提供することができる。本発明に関連した好適な賦形剤は、希釈剤、可溶化剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤及び吸収向上剤である。１つ以上の賦形剤を添加する場合、使用量は、好ましくは、単回投与又は反復投与後に鼻粘膜又は肺粘膜を刺激しない。

希釈剤
鼻粘膜への投与に適した希釈剤を、鼻腔内製剤が液体である場合に、部腔内製剤中に含んでもよい。好適な希釈剤としては、水性及び非水性希釈剤、及びその組合せが挙げられる。例証される水性希釈剤は、生理食塩水、水又はその組合せである。非水性希釈剤としては、アルコール類、具体的には、グリセロールなどのポリヒドロキシアルコール、及び植物油もしくは鉱油又はその組合せが挙げられる。好ましい実施形態では、希釈剤として、水又は水溶液を使用する。希釈剤を、様々な濃度及び組合せで加えて、液剤、懸濁剤又は乳剤（水中油又は油中水）を生成することができる。

可溶化剤
ベンゾジアゼピンの水性溶解度は、液剤における経鼻薬剤送達にとっての限界であり得る。この溶解度を向上するために、溶媒又はグリコール類、アルコール類、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、中鎖グリセリド類及びラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（飽和ポリグリコール化Ｃ８〜Ｃ１０グリセリド）などの共溶媒を製剤に添加することができる。製剤は、界面活性剤又は生体適合性可溶化剤、安定剤、その上、親油性吸収向上剤としての役割を果たし得るＨＰ−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類も含んでもよい。

酸化防止剤
薬剤酸化を防止するために、酸化防止剤を、本発明の製剤中に含んでもよい。共通に使用される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びトコフェロールである。

防腐剤
防腐剤を、製剤に含んで、特にこれらが水性の場合に細菌成長を抑制してもよい。パラベン、ベンザルコニウム塩化物、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン又はブチルパラベン、フェニルエチルアルコール、フェニルエチルアルコール、ベンゼトニウム、ＥＤＴＡ及びベンゾイルアルコールは、本発明の鼻腔内製剤における好適な防腐剤である。

ｐＨ及び緩衝剤
製剤が水性である場合、ｐＨ値は好ましくは、（ｉ）鼻粘膜又は肺粘膜の刺激を避ける；（ｉｉ）薬剤が吸収を可能にするように非イオンの形態で利用できる；（ｉｉｉ）病原菌の成長を鼻道中で防止する；（ｉｖ）防腐剤などの賦形剤の機能を維持する；及び／又は（ｖ）正常な絨毛運動を持続するように選択される。したがって、経鼻投与との関連で、鼻腔投与製剤が３〜９、好ましくは４〜８、より好ましくは５〜８、最も好ましくは６〜８、特に６．５〜７．５のｐＨ値を有することが好ましい。

鼻腔内経路により投与することができる低体積が理由で、鼻分泌は投与薬剤のｐＨを変化させ得る。１つの実施形態では、緩衝剤を製剤中に含めて、吸収のために利用可能なイオン化していない薬剤濃度の変化を避けてもよい。緩衝能力を、好ましいｐＨ又は好ましいｐＨ範囲、特にインサイツでｐＨ６．５〜７．５を維持するように選択する。好適な緩衝剤としては、クエン酸、酢酸、又はリン酸の塩、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びその組合せが挙げられる。別の実施形態では製剤に添加される専用の緩衝剤はなく、好ましくは、製剤は緩衝剤を含まない。製剤が緩衝剤を含まない場合、投与部位（例えば、肺構造物、鼻構造物）においてｐＨ変化が起こり、固体ベンゾジアゼピンの生成をもたらし得る。好ましい実施形態では、この個体化は、ベンゾジアゼピン、特にレミマゾラムの吸収向上をもたらす。

界面活性剤
滴下又はスプレー送達を促進するために、界面活性剤を使用してもよい。界面活性剤は、２つの液体間又は液体と固体間の表面張力を低下させる物質であり、溶解度を向上し得る。界面活性剤は、アニオン性（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、カチオン性（例えば、セトリミド）、非イオン性（例えば、ツイーン８０、スパン）又は両性（例えば、レクチン、Ｎ−ドデシルアラニン）であってよい。

粘度及び増粘剤
薬剤の吸収は、薬剤及び上皮組織間の滞留時間により影響を受ける。粘液線毛クリアランスは滞留時間に対して逆関係であり、したがって、投与された薬剤の吸収に対して逆に比例する。鼻腔内のベンゾジアゼピンの滞留時間を延長するために、生体接着、ミクロ粒子又はキトサンを製剤に添加してもよく、製剤の粘度を増加してもよい。本発明のベンゾジアゼピンを含む液体製剤、特に、鼻腔内投与用液体製剤の粘度は、好ましくは２〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５〜２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１０〜１５ｍＰａ・ｓである。

製剤の粘度を調節するため、増粘剤を添加してもよい。増粘剤は、製剤の粘土を増大する物質である。好適な増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニル重合体、カラゲナン、カーボポール、及びその組合せが挙げられる。

香味剤
香味剤を、本発明の製剤に添加して、製剤の味、特に鼻腔内投与用を目的とした製剤の味を向上してもよい。好適な香味剤としては、バニラ（バニリン）、ミント、ラズベリー、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、チェリーフレーバー及びその組合せが挙げられる。

湿潤剤
多くのアレルギー疾患及び慢性疾患は、粘膜の痂皮及び乾燥と関連することが多い。したがって、製剤は湿潤剤を含み、特に、ベンゾジアゼピンをゲル剤として投与する場合、充分な水分を提供してもよい。好適な湿潤剤の例としては、グリセリン、ソルビトール及びマンニトールが挙げられる。

吸収向上剤
製剤は吸収向上剤を含有して、膜透過性を向上及び／又はアミノペプチダーゼによる酵素分解を低減してもよい。吸収向上剤は、物理的又は化学的向上剤であり得る。化学的向上剤は、非常に多くの場合、非可逆的に鼻粘膜を破壊することにより作用する。物理的向上剤は、ゲルの生成により可逆的に鼻クリアランスに影響する。化学的向上剤の例は、キレート剤、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤、及び防腐剤である。本発明に関連する好ましい吸収向上剤は、多糖類、好ましくはアミノポリサッカライド、より好ましくはキトサンである。

浸透圧モル濃度
薬剤吸収は、製剤の張度により影響を受け得る。上皮細胞の収縮及び繊毛活動の阻害又は停止を避けることは好ましい。

投薬量、薬剤濃度及び体積
製剤は、好ましくは、鼻腔内又は肺内投与時に薬剤的に有効である量でベンゾジアゼピンを含有する。例えば、鼻腔内及び肺内投与用レミマゾラムの好ましい用量は、好ましくはレミマゾラム静脈内より僅かに高く、５〜２５０ｍｇ、好ましくは２５〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１２５ｍｇの範囲である。

各対象の投薬量は異なるが、哺乳類における鎮静又は催眠を得るための鼻腔内及び肺内投与のためのベンゾジアゼピンの好ましい量又は投薬量は、０．０５〜２５．０ｍｇ／体重ｋｇ、より特に０．１〜２．５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１．２５ｍｇ／体重ｋｇであり、上記はベンゾジアゼピンの重量に基づいている。哺乳類における不安緩解を得るための鼻腔内及び肺内投与のためのベンゾジアゼピンの好ましい量又は投薬量は、０．０５〜２５．０ｍｇ／体重ｋｇ、より特に０．１〜２．５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１．２５ｍｇ／体重ｋｇであり、上記はベンゾジアゼピンの重量に基づいている。哺乳類における筋弛緩を得るための鼻腔内及び肺内投与のためのベンゾジアゼピンの好ましい量又は投薬量は、０．０５〜２５．０ｍｇ／体重ｋｇ、より特に０．１〜２．５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１．２５ｍｇ／体重ｋｇであり、上記はベンゾジアゼピンの重量に基づいている。哺乳類における痙攣を治療するための鼻腔内及び肺内投与のためのベンゾジアゼピンの好ましい量又は投薬量は、０．０５〜２５．０ｍｇ／体重ｋｇ、より特に０．１〜２．５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１．２５ｍｇ／体重ｋｇであり、上記はベンゾジアゼピンの重量に基づいている。したがって、ヒトに対する好ましい投薬量は５〜２５０ｍｇである。

鼻腔内製剤が液体である場合、鼻粘膜経由で吸収することができる体積は、鼻道の面積により制限される。したがって、再現性のある用量反応のため、体積は、理想的には、約２００μＬ（各鼻孔に１００μＬ）を超えるべきでない。したがって、鼻腔内投与用液体製剤の体積は、好ましくは２５μＬ〜６００μＬ、好ましくは２５μＬ〜３００μＬ、より好ましくは５０μＬ〜１５０μＬである。

鼻腔内投与のための好ましい液体製剤は、１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２５〜８００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｍＬの本発明のベンゾジアゼピン、特にレミマゾラムを含有する。好ましい肺内製剤は、５〜２５０ｍｇ、好ましくは２５〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１２５ｍｇのベンゾジアゼピン、特にレミマゾラムを含有する。

最も好ましい製剤は、固体製剤、好ましくは、特に国際公開第２０１３／１７４８８３（Ａ１）号パンフレットに記載されている凍結乾燥固体組成物である。好ましくは、凍結乾燥固体組成物は、１：１３の重量比で、レミマゾラム及びラクトースを含む。最も好ましくは、レミマゾラムは、２６ｍｇの量で、前記組成物中に含有される。好ましい実施形態では、この組成物は、上記粘膜付着性製剤を含み、投与前に調製するか又は固体組成物を粉末製剤として直接使用する。

製剤の製造
本発明のベンゾジアゼピンを含む製剤を、例えば、ベンゾジアゼピン、例えば、固体状態の組成物、好ましくは国際公開第２０１３／１７４８８３（Ａ１）号パンフレット（上記も参照）に記載された凍結乾燥された固体組成物中に含有されるベンゾジアゼピンならびに、存在する場合、媒体、担体及び／又は１つ以上の賦形剤を、例えば、無菌状態下室温で混合して混合物を生成することにより製造することができる。便利に、混合物を、例えば、０．２２ミクロンフィルターによりろ過する。混合の順序は重要ではないことは、理解されるだろう。好ましい実施形態では、製剤は無菌である。

乾燥粉末製剤を製造するため、製剤を、好ましくは、噴霧乾燥により乾燥する。噴霧乾燥は、固体状態の呼吸に適したコロイド粒子を製造し得る。この方法では、供給液を室温で供給し、ノズルガスによりアトマイズされるノズルにポンプで送る。それから、分散溶液を、特殊なチャンバー内で前加熱した乾燥ガスにより乾燥して系から水分を取り除き、このようにして乾燥粒子を生成する。この方法は、通常、２μｍより大きいサイズの粒子を生成し、有利に均一な粒子形態をもたらす。

あるいは、乾燥粉末製剤を、好ましくは、噴霧凍結乾燥により製造してもよい。この方法は、噴霧乾燥と凍結乾燥を組み合わせている。凍結媒体である液体窒素中に薬剤溶液を噴霧して、次いで凍結乾燥することを含む。この方法は、通常、軽い多孔性粒子で、超微細な粒子フラクションを生成する。

超臨界流体技術は、乾燥粉末製剤を製造する別の好ましい方法である。これにより、薬剤の結晶を制御することにより超臨界二酸化炭素などの超臨界流体中の分散液から小さい粒子を得る。この方法を、ミクロ粒子、ナノ粒子及びリポソームの製造に使用することができる。

微粒子を得るためのさらなる好適な方法は、溶媒沈殿、二重乳剤／溶剤蒸発及び非濡れテンプレートを用いた粒子複製（ＰＲＩＮＴ）である。

鼻腔内及び肺内投与のための剤形
鼻腔内及び肺内投与を目的とした薬物の剤形は、好ましくは、液剤、懸濁剤又は固体剤である。懸濁剤は、液体媒体中に分散された固体粒子を含有する液体製剤である。剤形は好ましくは計量される。例えば、計量された点滴剤／スプレー剤は、ベンゾジアゼピンの計量された用量（所定量）を含有する点滴剤／スプレー剤を送達する該点滴剤／スプレー剤を収容するディスペンサーを意味する。

鼻腔内投与経路に関連した１つの好ましい剤形としては、点鼻薬が挙げられる。点鼻薬は、自己投与しやすく、小児を含む患者の中で広く受け入れられる。点滴剤は、鼻の後方部分にほとんど堆積し、したがって、咽頭鼻部中に迅速に取り出される。点滴剤に対する懸念は、しばしば、薬剤の投与を如何に正確に制御するかであり、このことは、ベンゾジアゼピンの投与にとって特に重要である。したがって、再現可能な用量消費手段は、保証されるべきである。

本発明のベンゾジアゼピンを投与することができる別の鼻腔内剤形は、スプレー式点鼻薬である。スプレー式点鼻薬は、通常、非加圧ディスペンサー中の賦形剤（例えば、防腐剤、粘土改良剤、乳剤、緩衝剤）の溶液又は混合物中に溶解又は懸濁されたベンゾジアゼピンを含有する。スプレー式点鼻薬は、送達デバイスが小型であること、簡便さ、使用の単純さ、及び２５〜２００μＬの送達投薬量の正確さを含むいくつかの有利な点を有する。スプレー式点鼻薬を鼻の前方部分に堆積し、粘液線毛クリアランスにより咽頭鼻部中にゆっくりと通過していく。本明細書で使用するとき、スプレー式点鼻薬は、液体又は懸濁剤であり得る。

別の鼻腔内剤形は、鼻エアロゾルである。鼻エアロゾルは、薬剤分注方法によるスプレー式点鼻薬と異なる：エアロゾルでは、薬剤を過剰な圧に起因して分注され、バルブを通過して放出する。スプレーでは、薬剤はミクロポンプバケットにより強制的に分注されるが、バイアルの圧は大気圧と同様である。エアロゾルは、スプレーと同様な利点を有する。

代わりに、本発明のベンゾジアゼピンを、鼻乳剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤又はクリーム剤により、好ましく投与してもよい。これらは、鼻粘膜に適用される高度に粘性な液剤又は懸濁剤である。ベンゾジアゼピンが鼻咽頭から流れ出るのを高粘度が抑制し得るので、これらの薬剤吸収有効性は点鼻薬と比較してより良好であり得る。

鼻粘膜に効率的に送達することができる薬剤の限定的堆積のせいで、液体鼻腔内剤形は、通常、対応する静脈内剤形より高い濃度を有する。物質が充分に可溶性でないか又は液体に難溶性である場合、粉末剤を使用して本発明のベンゾジアゼピンを投与することができる。粉末剤のさらなる利点は、防腐剤を必要とせず、通常、液体製剤と比較してより高安定性である点である。鼻腔内粉末適用に対する主な制限は、鼻粘膜に対するその刺激効果に関連している。

肺内投与に関連した１つの剤形は、吸入エアロゾル剤である。吸入エアロゾル剤は、通常、加圧下で包装され、バルブシステムの活性化と同時に気道、特に肺中に放出されるベンゾジアゼピンを含有する。放出されたエアロゾルは、空気又は別のガス中の微細な固体粒子のコロイド（懸濁剤）又は液滴（液剤）である。したがって、エアロゾル剤は、液剤又は懸濁剤エアロゾルであり得る。液滴又は固体粒子は、好ましくは、１００μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満、最も好ましくは１μｍ未満の径を有する。

肺内投与に関連した別の剤形は、吸入スプレー剤である。吸入スプレー剤は、通常、水性ベースであり、噴霧剤を含有しない。これらは、経口吸入により肺にベンゾジアゼピンを送達する。

噴霧された吸入液剤及び懸濁剤を使用して肺内経路によりベンゾジアゼピンを送達してもよい。噴霧された吸入液剤及び懸濁剤は、通常、ベンゾジアゼピンを含有する水性ベースの製剤である。噴霧された吸入液剤及び懸濁剤は、全身効果のために経口吸入により肺にベンゾジアゼピンを送達し、ネブライザーを用いて使用する。

乾燥粉末剤吸入は、エアロゾル吸入の代わるものである。薬物は、通常、手で投入するためのカプセル中又は吸入器内に収容される。乾燥粉末剤を、通常、吸入器により、経口吸入により肺に送達する。本明細書で使用するとき、乾燥粉末剤は、製剤化されたニートであり得る。ニート製剤は、単独又は準単独、例えば、噴霧乾燥粉末として薬剤を含有する。本明細書で使用するとき、乾燥粉末剤をラクトースなどの担体と一緒に製剤することもできる。

肺内剤形は、好ましくは計量される、すなわち、所定量で肺に送達される。

鼻腔内及び肺内送達用デバイス
本発明と関連した鼻腔内送達デバイスとしては、スプレーポンプシステム、点滴剤送達用ピペット、定量（metered-dose）スプレーポンプ、鼻加圧式定量噴霧吸入器（nasal pressurized metered-dose inhalers）、粉末スプレーシステム、呼吸作動粉末吸入器（breath-actuated powder inhalers）及び鼻粉末注入器が挙げられる。鼻腔内送達デバイスを、鼻腔内製剤の単回分用量で充填してもよく、複数回分用量で充填してもよい。

肺内経路を用いて、ベンゾジアゼピンを、定量噴霧吸入器を用いて投与してもよい。定量噴霧吸入器（metered-dose inhaler）（ＭＤＩ）は、概して、５μｍ未満の空気力学粒子径を有する薬物の微細ミストを提供する。

あるいは、乾燥粉末吸入器を使用して、ベンゾジアゼピンを肺内に送達することができる。乾燥粉末吸入器は、単回用量又は反復用量の粉末剤として粉末剤を提供する。

肺内送達用の別のデバイスは、超音波を含むネブライザー及びエアージェットネブライザーである。超音波ネブライザーでは、電気的に励起された場合に振動するセラミック圧電結晶により超音波ネブライザーチャンバー内で超音波を生成する。これは、液面においてエアロゾルクラウドを発生させる。エアージェットネブライザーにより生成したエアロゾルを、圧縮空気がオリフィスを通して押し出される場合に生成する。液体を垂直ノズルから引き出し（ベルヌーイ効果）、バッフルを用いてアトマイズされたエアージェットと混合してエアロゾルクラウドの生成を促進してもよい。

組合せ投与
さらなる活性成分を、ベンゾジアゼピンと一緒の単一の製剤又は別々の製剤のいずれかで、ベンゾジアゼピンと組合せ投与してもよい。組合せ投与は、ベンゾジアゼピンの医薬効果又は組合せ投与された活性成分の医薬効果を増強し得る。本発明との関連で、鎮痛剤を組合せ投与（同時に又は順次、好ましくは順次）するのは好ましい。

鎮痛剤は、好ましくはオピオイドである。この用語は、アヘン、ケシの実、パパヴェル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の乾燥乳液の成分と同じ作用機序を有する化合物を表す。全てのオピオイド薬剤は、生体系において、同じ受容体の種類、いわゆる、オピオイド受容体と相互作用する。オピオイド受容体の鎮痛及び副作用プロファイルの５つの種類に従えば、μ受容体（リガンド＝モルヒネ）、κ［カッパ］受容体（リガンド＝ケタゾシン）、δ受容体（リガンド＝デルトルフィンＩＩ）、σ（シグマ）受容体（リガンド＝ＳＫＦ１００８１）、ならびに後に同定されたＯＲＬ１受容体（リガンド＝ノシセプチン）が知られている。他の受容体系に対応して、結合試験ならびに機能研究は、オピオイド受容体のサブタイプが存在することを示している。μ受容体及びδ受容体の中で、２種類のサブタイプ、μ−１及びμ−２ならびにδ−１及びδ−２が記載されている。κ受容体は、付加的κ−３サブタイプを含有する。特に、μオピオイド受容体に関して、その２つのサブタイプは、本発明の目的に関して含まれる。

オピオイドは、以下からなる群から選択される：
−モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、
−ジヒドロコデイン、テバコン、アニレリジン、ピミノジ、フェノペリジン、フレチジン、アルファ−プロジン、トリメペリジン、プロファドール、メサドン、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、Ｎ−メチルモルフィナン、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、オーメフェンタニル（ohmefentanil）、ピトラミド（pitramide）、ベンズトリアミド（benztriamide）、ロペラミド、Ｕ−５０４８８、１−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）−４−ジメチルアミノシクロヘキサノール；
−アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルヒネ、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、
−メチオニンエンケファリン、ロイシンエンケファリン、ノシセプチン、βエンドルフィン、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、メトルファミド、ダイノルフィン−Ａ、ダイノルフィン−Ｂ、及びαネオエンドルフィン。

フェンタニル類、特に、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル及びレミフェンタニルは、特に好ましい組合せ投与薬剤である。

本発明のベンゾジアゼピン
本発明に従えば、ベンゾジアゼピンは、概して、式（Ｉ）に記載の化合物である。

式中、
Ｗは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４分岐鎖アルキル、又は直鎖アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＮＣＨ_３であり；ｎは、１又は２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ_２であり；ｍは、０又は１であり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_７直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７分岐鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ^２は、フェニル、２−ハロフェニル又は２−ピリジルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ_３、又はＮＯ_２であり；
（１）Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ^５及びＲ^６は一緒になって、二重結合によりジアゼピン環と結合した１つの酸素原子又はＳ原子であり、ｐは０もしくは１である；（２）Ｒ^４及びＲ^５は一緒になってジアゼピン環内の二重結合を形成し、Ｒ^６はＮＨＲ^７基（式中、Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジル又はハロゲン置換基により独立して一置換もしくは二置換されているベンジル、Ｃ_１〜４アルキルピリジル又はＣ_１〜４アルキルイミダゾリルである）であり、ｐは０である；又は（３）Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキルである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）を形成し、ｐは０である。

用語「アリール」は、単独又は組み合わせて、単環式又は多環式基、好ましくは単環式又は二環式、例えば、１つ以上の、特に１〜３つの置換基、例えば、非置換又は、例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４分岐鎖もしくは直鎖アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等から選択される１つ以上、特に１〜３つの置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルと、本明細書において定義される。用語「ヘテロアリール」は、必要に応じて縮合ベンゼン環を有してもよい５員又は６員複素環式芳香族基であって、前記５員又は６員複素環式芳香族基は非置換又は、例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４分岐鎖もしくは直鎖アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等から選択される１つ以上、特に１〜３つの置換基で置換されていてもよい前記５員又は６員複素環式芳香族基と、本明細書において定義される。用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わせて、酸素原子を介して親分子サブユニットと結合しているアルキル基を含むと、本明細書において定義される。好適なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシが挙げられるが、これに必ずしも限定されない。用語「アラルキル」は、水素原子の１つがアリール基により置換されているアルキル基と、本明細書において定義される。用語「ヘテロアラルキル」は、水素原子の１つがヘテロアリール基により置換されているアルキル基と、本明細書において定義される。

好適な分岐鎖又は直鎖Ｃ_１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びｎ−ブチルが挙げられるが、これに必ずしも限定されない。好適なＣ_１〜７直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルが挙げられるが、これに必ずしも限定されない。好適なＣ_３〜７分岐鎖アルキル基としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル及びイソヘキシルが挙げられるが、これに必ずしも限定されない。好適なＣ_３〜７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これに必ずしも限定されない。好適なＣ_１〜４ハロアルキル基としては、１つ以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードにより独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びｎ−ブチルが挙げられるが、これに必ずしも限定されない。

式中、Ｒ^４基及びＲ^５基及びＲ^６基が一緒に−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝基を形成し、ｐが０である式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施形態であり、便宜上、式（ＩＩ）の化合物として表すことができる：

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）の化合物である：

式中、
Ｗは、Ｈであり；
ＸはＣＨ_２であり；ｎは１であり；
ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；
ＺはＯであり；ｐは０又は１であり；
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ^２は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；
Ｒ^３は、Ｃｌ又はＢｒであり；
（１）Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ^５及びＲ^６は一緒に、二重結合によりジアゼピン環と結合した１つの酸素原子又はＳ原子であり、ｐは０もしくは１である；又は（２）Ｒ^４及びＲ^５は一緒になってジアゼピン環内の二重結合であり、Ｒ^６はＮＨＲ^７基（式中、Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジル又はハロゲン置換基により独立して一置換もしくは二置換されているベンジル、Ｃ_１〜４アルキルピリジル又はＣ_１〜４アルキルイミダゾリルである）であり、ｐは０である；又は（３）Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）を形成し、ｐは０である。

好ましくは、特に、式（ＩＩ）に記載の化合物において、ＷはＨであり、ＸはＣＨ_２であり、ｎは１であり；ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；Ｒ^１はＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２は２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；Ｒ^３はＣｌ又はＢｒであり；Ｒ^８はＨ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＨであり；Ｒ^９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ又はＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチルであり；ＵはＣＲ^９又はＮであり；ＶはＮ又はＣＨである。

これらの化合物の中で特に好ましいのは、式中、各化合物において、ＷはＨであり、ＸはＣＨ_２であり、ｎは１であり、ＹはＣＨ_２であり、ｍは１であり、かつ、各化合物のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｕ及びＶは以下の通りである式（ＩＩ）に記載の化合物である：

これらの化合物の中で、最も好ましいのは、式中、ＷはＨであり、ＸはＣＨ_２であり、ｎは１であり、ＹはＣＨ_２であり、ｍは１であり、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２は２−ピリジルであり、Ｒ^３はＢｒであり、Ｒ^８はＣＨ_３であり、ＵはＣＨであり、ＶはＮである、レミマゾラム（ＩＮＮ）である。ＩＵＰＡＣシステムに従えば、レミマゾラムは、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸メチルである。国際記号「ＣＮＳ７０５６」としてＰＡＩＯＮ ＡＧ（アーヘン）により臨床的に開発された。ＣＮＳ７０５６のベシレート体は「ＣＮＳ７０５６Ｂ」とも呼称されている。

ベンゾジアゼピン及び特にレミマゾラムを、国際公開第００／６９８３６（Ａ１）号パンフレットに記載されている方法に従って、特に、（ａ）クロロホルム中の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリジン−２−イルメタノンを、α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸塩化物（ＦＭＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨと塩化オキサリルをクロロホルム中で反応させることにより得られた）と反応させて、得られたアミドをジクロロメタン中トリエチルアミンと処理した後、１，２−ジクロロエタン中酢酸で処理し、式（Ｄ）の化合物を単離することにより、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造すること、及び（ｂ）式（Ｄ）の化合物をＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液と反応させ、この反応混合物をＴＨＦ中ビス−モルホリノホスホクロリデート（ＢＰＭＣ）で処理し、この反応混合物をろ過し、このろ液をＤＬ−１−アミノプロパノールと反応させて、得られたアルコール付加物を精製し、この精製したアルコール付加物をジクロロメタン中ＤＭＳＯと塩化オキサリルの混合物で処理し、この反応混合物をトリエチルアミンで処理し、酢酸エチルで希釈して、水溶液で洗浄し濃縮して泡状物を得て、この泡状物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、炭酸水素ナトリウムでこの溶液を中和して、レミマゾラムを単離すること、を含む方法に従って、好適に製造する。

あるいは、ベンゾジアゼピン及び特にレミマゾラムを、国際公開第２００８／００７０７１号パンフレットに記載されている方法に従って、すなわち、ベンゼンスルホン酸をトルエン又は酢酸エチル中のこの化合物の溶液に添加し、撹拌し、ろ過し、トルエン又は酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥することにより、好適に製造する。この方法により、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩を得る。

レミマゾラムの別の好ましい製造方法は、国際公開第２０１１／０３２６９２（Ａ１）号パンフレットに開示されている。この方法は、式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ及び／又はＳ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル：

を式（ＤＭ）の超原子価ヨウ素化合物である酸化剤：

（式中、Ｒ１は、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）などのアシルである）
と反応させることを含む。

レミマゾラムを製造することができる別の好ましい方法は、国際公開第２０１４／１３６７３０（Ａ１）号パンフレットに開示されている。この方法は、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、及び３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群から選択される化合物を、少なくとも１つの酸化触媒の存在下で酸化反応に付すことを含む。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）に記載の化合物は、立体中心を有する。本発明に従えば、実質的に他の鏡像異性体を含まない鏡像異性的に純粋な形態を使用することができるが、ラセミ混合物を使用することもできる。

本発明に従った組成物は、ベンゾジアゼピンの遊離型を含んでもよいが、本発明の好ましい実施形態では、ベンゾジアゼピンを塩の形態、特に、無機塩又は有機塩の形態で使用する。非常に好ましい実施形態では、ベンゾジアゼピンを、カチオンの形態の塩で使用する。

カチオン性ベンゾジアゼピンの対イオンは、好ましくは、ハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオン又は臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオン及びスルファミン酸イオンから選択される。

本発明の塩を、ベンゾジアゼピンを適切な塩と反応させることにより、特に、次の酸との反応により得る：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、スルファミン酸、エタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸。

好ましい実施形態では、対イオンは、有機硫酸イオン及び有機スルホン酸イオン、特に、芳香族硫酸イオン及び芳香族スルホン酸イオンから選択される。非常に好ましい実施形態では、有機スルホン酸イオンを対イオンとして使用し、好ましくは、芳香族スルホン酸イオン、特に、ｐ−トルエンスルホン酸イオン（トシル酸イオン）、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン（エシレートイオン）又はベンゼンスルホン酸イオンを使用し、ベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）は最も好ましい対イオンである。

本発明に従った最も好ましい塩は、レミマゾラムのベシル酸塩（国際公開第２００８／００７０７１（Ａ１）号パンフレットに開示されている）又はエシレート塩（国際公開第２００８／００７０８１（Ａ１）号パンフレットに開示されている）である。レミマゾラムのトシル酸塩も好ましく、国際公開第２０１３／０２９４３１（Ａ１）号パンフレットの主題である。

製剤、特に、本発明に従った粉末ベース製剤は、国際公開第２０１３／１７４８８３号パンフレットに定義されているような少なくとも１つの薬剤的に許容可能な吸湿性賦形剤、好ましくは二糖、特に、デキストラン、ラクトース、マルトース、スクロース及びトレハロースの中から選択されるものを含んでもよい。二糖類（好ましくはラクトース、特にラクトース一水和物）を、デキストラン（好ましくはデキストラン４０）と、好ましくは凍結乾燥製剤において配合することができる。薬剤的に許容可能な吸湿性賦形剤は、ベンゾジアゼピン、特に、都合良い投与のための調製時間を有するレミマゾラム塩のための安定な固体製剤−例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥組成物−を製造するために特に適している。上記に挙げた二糖／デキストラン混合物を含む製剤を好ましく凍結乾燥し、そのベシル酸塩、エシレート塩又はトシル酸塩のいずれかでレミマゾラムをさらに好ましく含む。特に好ましいのは、ベシル酸塩である。

あるいは、製剤の取り扱い及び適用を促進するために、特定の実施形態では、吸湿性賦形剤を含まない製剤が好ましい場合がある。これは、２０ｍｇ以上、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇなどのより多くの量を投与するべき場合に特に好ましい場合がある。

本発明の最も好ましい実施形態では、ベンゾジアゼピン塩は、レミマゾラムベシル酸塩である。レミマゾラムベシル酸塩が結晶である場合、結晶多形体は、好ましくは、国際公開第２０１３／１７４８８３号パンフレットに記載されているように、ベシル酸塩フォーム１、ベシル酸塩フォーム２、ベシル酸塩フォーム３又はベシル酸塩フォーム４である。ベシル酸塩フォーム１〜４を、国際公開第２００８／００７０７１（Ａ１）号パンフレットに開示された方法及び溶媒を用いて製造及び結晶化してもよい。好ましい塩は、生成の構造安定性、収率、純度ならびに化学的安定性及び固体安定性に基づいて、ベシル酸フォーム１又はフォーム２（フォーム２は特に好ましい）である。本発明の１つの実施形態では、組成物はフォーム１、２、３及び４の混合物を含む。しかしながら、フォーム１〜４のうち１つのみを含む組成物が好ましい。

本発明の別の好ましい実施形態では、ベンゾジアゼピン塩は、レミマゾラムエシレート塩である。レミマゾラムエシレート塩が結晶である場合、結晶多形体は、好ましくは、国際公開第２０１３／１７４８８３号パンフレットに記載されているように、エシレート塩フォーム１又はエシレート塩フォーム２である。エシレート塩フォーム１及び２を、国際公開第２００８／００７０８１（Ａ１）号パンフレットに開示された方法及び溶媒を用いて製造及び結晶化してもよい。好ましい塩は、生成の構造安定性、収率、純度ならびに化学的安定性及び固体安定性に基づいて、エシレート塩フォーム１である。本発明の１つの実施形態では、組成物はフォーム１及び２の混合物を含む。しかしながら、フォーム１又は２のうち１つのみを含む組成物が好ましい。

貯蔵のため、製剤を、国際公開第２０１３／１７４８８３号パンフレットに記載されているように、凍結乾燥又は噴霧乾燥してもよい。組成物の固体形態、特に、凍結乾燥又は噴霧乾燥された固体は、良好な貯蔵安定性、特に、４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件において良好な貯蔵安定性を示す。

本発明は、上記定義された本発明の医薬の効果的鎮静剤又は催眠剤量を、哺乳類に投与することを含む哺乳類の鎮静又は催眠を得る方法も提供する。本発明は、上記定義された本発明の医薬の効果的抗不安薬量を、哺乳類に投与することを含む哺乳類の不安緩解を誘導する方法も提供する。本発明は、上記定義された本発明の医薬の効果的筋弛緩剤量を、哺乳類に投与することを含む哺乳類の筋弛緩を誘導する方法も提供する。本発明は、上記定義された本発明の医薬の効果的抗痙攣薬量を、哺乳類に投与することを含む哺乳類の痙攣を治療する方法も提供する。本発明は、上記定義された本発明の医薬の効果的麻酔剤量を、哺乳類に投与することを含む哺乳類の麻酔を誘導又は維持する方法も提供する。

本発明は、ヒトを含む哺乳類の鎮静又は催眠を得るための薬物の製造における上記定義された本発明の組成物の鎮静剤又は催眠剤の量の使用も提供する。本発明は、ヒトを含む哺乳類の不安緩解を得るための薬物の製造における上記定義された本発明の組成物の抗不安薬の量の使用も提供する。本発明は、ヒトを含む哺乳類の筋弛緩を得るための薬物の製造における上記定義された本発明の組成物の筋弛緩剤の量の使用も提供する。本発明は、ヒトを含む哺乳類の痙攣を治療するための薬物の製造における上記定義された本発明の組成物の抗痙攣薬の量の使用も提供する。本発明は、ヒトを含む哺乳類の麻酔を誘導又は維持するための薬物の製造における上記定義された本発明の組成物の麻酔剤の量の使用も提供する。

本発明は、哺乳類の鎮静もしくは催眠を得る及び／又は不安緩解を誘導する及び／又は筋弛緩を誘導する及び／又は痙攣を治療する及び／又は麻酔を誘導もしくは維持するための本発明に従った医薬の使用も提供する。

達成し得る簡便さ及び／又は無痛のために、本発明の薬物は、乳児（１２か月までの歳）、小児（１〜１２歳）、及び青年（１２〜１７歳）用に特に適している。特に、小児がしばしば注射を怖がるとき、本発明のベンゾジアゼピンにより治療される好ましい患者は、小児及び乳児、例えば、診断又は外科的処置を受ける小児；静脈内麻酔又は吸入麻酔を受ける前の小児である。特に対象の患者は、静脈内へのアクセスが困難もしくは不可能である患者；又はパニック発作もしくはてんかんを患っている患者である。さらに、医療関係者は、この薬剤の投与に必要ない。衛生条件も針の処分の懸念もない。したがって、本発明は、低い患者コンプライアンスのリスクなく、熟練でない者により薬物の自己投与を可能とする。

本発明の特定の実施形態は、レミマゾラム、特に、製剤の総体積に対して１０〜２０重量％、特に１０重量％の量で存在するポリエーテル、特に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＭＷ＝４００ｇ／モル）を含む水性組成物に製剤化されたレミマゾラムベシル酸塩、レミマゾラムトシル酸塩又はレミマゾラムエシレート塩及び鼻腔内投与のためのその使用に関する。製剤は、好ましくは、１０〜１５ｍＰａ・ｓの粘度及び／又は６〜８のｐＨ値を有する。

本発明の別の実施形態は、レミマゾラム、特には、製剤の総体積に対して１０〜２０重量％、特に１０重量％の量で存在するポリエーテル、特に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＭＷ＝４００ｇ／モル）を含む水性組成物に製剤化されたレミマゾラムベシル酸塩、レミマゾラムトシル酸塩又はレミマゾラムエシレート塩及び肺内投与のためのその使用に関する。製剤は、好ましくは、１０〜１５ｍＰａ・ｓの粘度及び／又は６〜８のｐＨ値を有する。

本発明のさらに特定の実施形態は、レミマゾラム、特に、製剤の総体積に対して０．２〜３重量％、特に０．５〜１．５重量％の量で存在する多糖、好ましくは、アミノポリサッカライド、より好ましくはキトサン（ＭＷ＝５０〜５００ｋＤａ）を含む水性組成物に製剤化されたレミマゾラムベシル酸塩、レミマゾラムトシル酸塩又はレミマゾラムエシレート塩及び鼻腔内投与のためのその使用に関する。製剤は、好ましくは、１０〜１５ｍＰａ・ｓの粘度及び／又は６〜８のｐＨ値を有する。

本発明のさらに特定の実施形態は、レミマゾラム、特に、製剤の総体積に対して０．２〜３重量％、特に０．５〜１．５重量％の量で存在する多糖、好ましくは、アミノポリサッカライド、より好ましくはキトサン（ＭＷ＝５０〜５００ｋＤａ）を含む水性組成物に製剤化されたレミマゾラムベシル酸塩、レミマゾラムトシル酸塩又はレミマゾラムエシレート塩及び肺内投与のためのその使用に関する。製剤は、好ましくは、１０〜１５ｍＰａ・ｓの粘度及び／又は６〜８のｐＨ値を有する。

実施例１：鼻腔内レミマゾラム
この試験の目的は、雄ラットに鼻腔内経路により様々な媒体中で与えられた場合のレミマゾラム、短時間作用性鎮静剤／麻酔剤の最大耐量又は投与可能な最大用量（ＭＴＤ）を決定することであった。パートＡ：用量漸増フェーズ；ＭＴＤに達するまで４つの増量用量（各用量レベル間に３〜４日のウォッシュアウト）。パートＢ：固定用量フェーズ；パートＡで決定したＭＴＤを３日間鼻腔内及び静脈内経路により投与した。パートＢの間、レミマゾラムの毒物動態特性を決定した。

１．実験計画

試験製剤及びコントロール品目を毎日１回の点鼻により動物（群６〜８、パートＡ及び群１〜４、パートＢのみ）に投与した。適切な大きさのプラスチックチップを取り付けたマイクロピペットを用いて用量を与えた。全コントロール及び投与した動物は、各治療日（０．１ｍＬの総体積）に各鼻孔に２つの点滴注入（２５μＬ）（媒体コントロール又は試験製剤）を受けた。投与中、ラットを立向き姿勢で頭を持って固定した。マイクロピペットを、約０．５ｍｍ第一鼻孔中に入れて保持し、製剤の液滴（２５μＬ）を点滴した。直後、第二鼻孔に点滴した。動物を数秒間垂直に保持し、製剤が鼻の中に入っていくのを可能とし、両方の鼻孔にこの手順を繰り返し、投与が完了したら、動物をケージに戻した。投与第１日目は、１日目と呼んだ。各投与製剤容器を、投薬の点滴前に反転した。

パートＢでは、群５の動物が３日間毎日１回の静脈内注射を受けた。静脈内（ボーラス）注射（外側尾静脈経由）を、消毒針及びディスポーザブルシリンジを用い送達した。用量投与部位を用量投与前に消毒ワイプで清浄にした。

２．手順、観察、及び測定
用量漸増フェーズ（パートＡ）は、回復可能な臨床観察のみ及び各媒体に対する最大溶解度における体重に対する効果なしで結論を下した。

固定用量フェーズ（パートＢ）は、２日連続やり直すのが重ならないように交互に調整した（アーウィン観察に対応するため）。この２日の１日目に、群１〜４の３動物に投薬してから観察し、２日目に残りの動物に投薬し、１日目に投薬したのと同じ時間帯まで可能な限り近接して観察した。

全動物について、体重データを毎日集め、下記のアーウィン試験前に適切な間隔で標準的臨床観察を記録した。

以下の時点においてアーウィン試験中動物を観察した：
動物の治療が見えない観察者により、投薬前、＋１５分、＋３０分。

以下のパラメーターを観察に含めた：
−啼鳴の発生、常同症、攻撃性、歩行異常、挙尾、振戦、震え、痙攣、体位、鎮静、強直症、下垂、球突出、唾液分泌、流涙、起毛、呼吸異常、排便、排尿及び死。
−自発的活動、接触反応、及び身体の緊張の増減。嗅ぐ動作、毛づくろい、ひっかき行動及び立ち上がりの増加。
−瞳孔の大きさを、ミリメートルで大きさを測定するためのガイダンスチャートを用いて測定した。
−耳介反射、牽引応答及び握力の低下。呼吸異常、排便及び排尿などの観察されたいずれもの追加の症状も注目する必要があった。
−症状を示す動物の発生頻度を記録した。症状が見られない場合０、最高点を３として、症状を０〜３で採点した。
−肛門括約筋約２ｃｍ超挿入したプローブを用いて、体温を測定した。

残りの投薬フェーズサンプリング及びエンドポイントは、下表中に記載している。各表中の「日目」は、上記のように、交互に調整した投薬の日を表す。

３．結果
ａ）死亡率
この試験では予定外の死はなかった。

ｂ）臨床観察
観察は、投薬手順に関連する徴候（くしゃみ及び鼻からの赤色分泌物）と共に千鳥足、行動抑制、強制呼吸、活動低下及び正向反射の時折の消失を含んだ。パートＡでは、用量漸増に応じて、投薬の各翌日に、より頻繁に観察した。パートＢでは、レミマゾラムを投与した鼻腔内群間に大きな差はなかった。

テキスト表５は結果を示しており、図１は千鳥足、行動抑制及び活動低下に関する観察を示している。「Ｒｅｍｉ」は、レミマゾラムを表す。特定の臨床観察を示す動物数を各群で示している。

ｃ）体重及び体重変化
体重は、単一用量漸増中又は投与可能な最大用量における反復用量フェーズ中、製剤のいずれにも影響を受けなかった。

ｄ）アーウィン観察
異なる製剤を用いて鼻腔内経路により治療した動物間の１５及び３０分時点において有意な差はなかった。

ｅ）体温
体温は、アーウィンスクリーニング中、１５及び３０分時点において製剤のいずれにも影響を受けなかった。

ｆ）瞳孔の大きさ（ｍｍ）に対するレミマゾラムの効果
瞳孔の大きさは、アーウィンスクリーニング中、１５及び３０分時点において製剤のいずれにも影響を受けなかった。

ｇ）肉眼病変
注目される試験物品目関連の肉眼的所見はなかった。観察された肉眼的所見は、ラットのこの系統及び歳において共通に観察される性質の偶発的事柄と見なされ、したがって、レミマゾラムの投与と関連しないと見なされた。

ｈ）病理組織
水中のレミマゾラムにより治療された１匹の雄の腹側道において、前側鼻腔の極小移行上皮化生が観察された（群２）。１匹の動物は、嗅上皮の極小の炎症を有した。

腹側道に限定されることが時々あるが、極小又は軽度移行上皮化生が１％キトサンを含む水中のレミマゾラムにより治療した全雄の前側鼻腔において観察された（群３）。２匹の動物は、嗅上皮の極小の痂皮も有した。

２０％ＰＥＧを含む水中のレミマゾラムの投与に関連する顕微鏡レベルの所見はなかった（群４）。

被検物質関連顕微鏡レベルの所見をテキスト表６に纏めている。

鼻腔内に他の顕微鏡所見は観察されなかった。

鼻腔内で観察された他の顕微鏡レベルの所見はなかった。

ｉ）薬物動態解析：レミマゾラムの血漿レベル及びその主要代謝産物ＣＮＳ７０５４

結果は、鼻腔内投与後、ラットにレミマゾラム及びその主要代謝産物ＣＮＳ７０５４を全身暴露することを示している。

４．考察
群３製剤（キトサンを含む）は他の製剤（キトサンを完全に溶解させるために製剤中に塩酸を含有させたとき）より低いｐＨを有したが、このより低いｐＨは、群２（水のみ含む）と比較して、病理組織学的所見及び痂皮形成反応の重症度増大の部分的に原因となっていそうであると見なされる。

全製剤は粘性である。群４製剤（ＰＲＧを含む）は特に最も粘性であった。

レミマゾラムを鼻腔内投与するせいであると見なされた全臨床観察（千鳥足、行動抑制、強制呼吸、活動低下及び正向反射の時折の消失）は、レミマゾラムの血漿レベルが静脈内投与を含む全投薬群に関して０に戻った時点における投薬後１５分までに存在した。

５．結論
結論として、レミマゾラムの鼻腔内投与は、ラットにおいて良好な耐容性を示し、動物は各投薬セッション後良好な回復を示し、剖検前に臨床的に健康として現れた。

静脈内経路と比較した場合、鼻腔内経路は効果的であったが、同量の被検物質に対する薬理学的効果と一致する臨床観察を引き出すほど効果的でなかった。

群３で観察された組織病理は、反復投与に関して望ましくないと見なされる。

実施例２：肺内レミマゾラム
この実験は、吸入によるレミフェンタニルとの補助剤としてレミマゾラムを送達することの実行可能性を確証している。

１．方法
ラットを、単独及び併用でレミマゾラム及びレミフェンタニルに暴露した。鎮痛を、テールフリック式計量装置を用いて定量し、肺外傷を、力学物性測定を用いて評価した。

テールフリック時間の試験を、２００〜３００ｇの重さの雄スプラーグドーリーラットを使用して行った。肺機能測定を、１９〜２５グラムの重さの８週齡雄Ｃ５７ＢＩ／６マウス及びＦｌｅｘｉｖｅｎｔ ＦＸ−１装置（Ｓｃｉｒｅｑ、カナダ、ケベック州モントリオール）を用いて行った。

吸入チャンバー：使用した全身吸入チャンバーは、Ｂｅｖａｎｓら（Ｂｅｖａｎｓ Ｔ， Ｄｅｅｒｉｎｇ−Ｒｉｃｅ ＣＥ， Ｓｔｏｃｋｍａｎｎ Ｃ， Ｌｉｇｈｔ ＡＲ， Ｒｅｉｌｌｙ ＣＡ， Ｓａｋａｔａ Ｄ． Ｉｎｈａｌｅｄ ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ ｉｎ Ｒｏｄｅｎｔｓ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＆ Ａｎａｌｇｅｓｉａ：印刷中）に記載された通りであったが、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．（アイルランド、ゴールウェイ）から寛大に提供された追加の統合Ａｅｒｏｇｅｎ Ｌａｂ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃネブライザーを備えていた。アエロゲン（aerogen）ネブライザーは、２．５〜４．０体積平均径のエアロゾル化粒子を発生させ、レミマゾラムを噴霧するために使用した。

鎮痛剤試験：鎮痛を、Ｂｅｖａｎｓら（上記参照）と同様に評価した。簡潔に言えば、テールフリック時間を、ＩＩＴＣテールフリック鎮痛計測装置を用いて測定した。５０％の光強度及びラットに対する組織の損傷又は表面熱傷を防止するために２０秒の前以てプログラム化したカットオフ時間を用いて先っぽから２ｃｍ尾を試験した。

テールフリック時間試験：レミフェンタニルを吸入して既に行った５３匹のラットの用量反応試験に加えて、２５匹のラットのこの試験を行った。薬剤暴露群におけるテールフリック時間は、予備試験ベースライン及び生理食塩水を吸入したコントロール群におけるテールフリック時間に匹敵した。この試験のため、レミマゾラムを、１０及び２５ｍｇ／ｍＬで、ならびにレミフェンタニル１００ｍｃｇ（マイクログラム）／ｍＬ又は２５０ｍｃｇ／ｍＬとの併用で試験した。

肺機能：３０匹のマウス（ｎ＝５／群）を使用し、Ｆｌｅｘｉ−Ｖｅｎｔ ＦＸ−１小動物換気装置（Ｓｃｉｒｅｑ、カナダ、ケベック州モントリオール）を用いて、急性エアロゾル化レミマゾラム暴露後、ならびにレミマゾラムとレミフェンタニルの吸入の組合せへの急性及び反復暴露後の肺機能を評価した。肺抵抗（Ｒｒｓ）、気道抵抗（Ｒｎ）、組織抵抗（Ｇ）、肺コンプライアンス（Ｃｒｓ）、肺エラスタンス（Ｅｒｓ）及び組織エラスタンス（Ｈ）の変化を詳細に測定した。マウスの肺機能を評価するために広範に使用されている定位相モデルを用いてこれらを決定した（例えば、Ｉｒｖｉｎ ＣＧ， Ｂａｔｅｓ ＪＨＴ． Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ： ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ｓｉｚｅ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ ２００３；４：４）。方法は、Ｂｅｖａｎｓら（上記参照）に前に記載された通りであった。

急性レミマゾラム暴露のため、コントロールマウスを、５回の治療のため媒体（１０％ＤＭＳＯ／９０％生理食塩水）に暴露し、次いで、２５ｍｇ／ｍＬのメタコリンに暴露した。治療マウスを、媒体の１回投与に暴露し、次いで、レミマゾラムの濃度を増加した４種の治療（５、１０、１５、２０ｍｇ／ｍＬ）、次いで、メタコリンに暴露した（２５ｍｇ／ｍＬ）。併用暴露のため、マウスを媒体コントロールに暴露し、次いで、２０ｍｇ／ｍＬのレミマゾラムと併用した２００ｍｃｇ／ｍＬレミフェンタニルで４回治療し、次いで、メタコリンに暴露した（２５ｍｇ／ｍＬ）。これらのマウスを、媒体、次いでメタコリンに５回暴露したマウスと比較した。反復亜急性暴露のため、マウスを、全身暴露チャンバーにより３回の治療のため一日おきに２５０ｍｃｇ／ｍＬレミフェンタニル及び２０ｍｇ／ｍＬレミマゾラムの組合せに暴露した。第三暴露後４８時間目に、肺機能を上記のように測定した。

統計解析：Ｂｅｖａｎｓら（上記参照）と同様に統計解析を行った。この試験で行われた実験は、１元配置分散分析及び２標本ｔ検定を用いて８０％の検出力を達成した。シャピロ・ウイルク検定を用いて、いずれの統計比較を行う前に、データの正規化及び／又は残差を評価した。データをメジアン（四分位範囲［ＩＱＲ］）として表し、１つの時点における群間の比較を、必要に応じて、ｔ検定又はノンパラメトリックなマン・ホイットニーＵ検定を用いて行った。

テールフリック時間試験を、スチューデントｔ検定を用いて行った。急性肺機能実験を、１元配置分散分析を用いて行った。全ての比較に対して、ｐ＜０．００１を統計的に有意であると見なした。全ての統計比較は両側であった。Ｒ３．１．１（統計計算のためのＲ財団、オーストリア、ウィーン）及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（米国カリフォルニア州、ラホヤ）を使用して、検出力計算及び統計解析を行った。

２．結果
テールフリック時間：レミマゾラム単独の吸入は、上手く鎮痛を得ることができなかった。適切な媒体における溶解性の欠如が理由で、＞２５ｍｇ／ｍＬの濃度を試験することができなかった。レミマゾラム（１０又は２５ｍｇ／ｍＬ）を、２５０ｍｃｇ／ｍＬレミフェンタニルと併用して投与する場合、１０００ｍｃｇ／ｍＬレミフェンタニル単独を用いて得られた鎮痛と比較して、テールフリック時間において有意な差（Ｐ＜０．０００１）があった（Ｐ＜０．０００１）（図２）。

肺機能：２０ｍｇ／ｍＬまでのレミマゾラム急性吸入送達は、マウスの肺機能を変化させなかった（図３）。同様に、レミフェンタニル及びレミマゾラムの組合せに急性的に（図４）又は亜急性的に（図５）暴露したマウスは、亜急性的に暴露したマウスが媒体暴露マススト比較して肺抵抗低下の変化を示した気道抵抗のためのメタコリン暴露と比較した場合を除き、肺機能に変化を示さなかった（Ｐ＜０．０００７）。これらのデータは、単独又はレミフェンタニルと併用したレミマゾラムは、肺刺激も、気管支痙攣も、他の有害な肺現象も引き起こさないことを示している。肺抵抗の低下はレミフェンタニルに起因する。

３．考察
この試験は、レミフェンタニルと併せて投与した場合、レミマゾラムは、エステルベース短時間作用性薬剤の所望の薬物動態、薬力学的、及び安全プロファイルも共有しながら鎮痛に対する相乗効果を有する。したがって、レミマゾラムは、治療効果のある構成における全身血液循環に入ると考えられる。

実施例３：溶解度スクリーニング
様々な媒体を用いて、レミマゾラム製剤の溶解度を試験した（２０ｍｇの重量比１：１３のレミマゾラム及びラクトースに匹敵する凍結乾燥固体組成物）。媒体は、ＷＦＩ（注射用水）、ＷＦＩ中の１％（ｗ／ｖ）キトサン及びＷＦＩ中の２０％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ４００を含有した。

媒体を以下のように調製した：
−入手したままのＷＦＩ；
−１％（ｗ／ｖ）キトサン；キトサンを量りとり（１００ｍＬ体積に対して１ｇ）、約８０％の最終体積までＷＦＩに添加し、それから、マグネティックスターラーバーを用いて撹拌した。キトサンが溶解するまで、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて調節し；これは１００ｍＬの総体積に対して約５ｍＬを要した。一旦、完全に溶解したならば、この溶液を１００ｍＬメスフラスコに入れ、ＷＦＩで体積を合わせた。溶液をビーカーに戻し、撹拌して混合した。

−ＷＦＩ中の２０％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ４００：２０ｇのＰＥＧ４００をガラス製ビーカーに直接量りとり、これにＷＦＩを約６０％の体積まで添加した（すなわち、約６０ｍＬのＷＦＩ）。マグネティックスターラーバーを用いて完全に溶解するまで溶液を撹拌し、それから、１００ｍＬメスフラスコに入れ、ＷＦＩで体積を合わせた（１００ｍＬ）。溶液をビーカーに戻し、撹拌して混合した。

０．４ｍＬの媒体中に２０ｍｇのレミマゾラムを投与のために調製するその能力、及び液剤安定性に関して媒体を試験した。結果は以下の通りである：
全３種の媒体の体積０．４ｍＬは、レミマゾラム製剤に上手く調製することができた。２０％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ４００液剤は、ＷＦＩ及びＷＦＩ中の１％（ｗ／ｖ）キトサンの２時間未満と比較して、少なくとも６時間安定であった（０．４ｍＬで調製した場合であり、０．５ｍＬで調製した場合少なくとも２４時間）。

実施例４：１回の鼻腔内投与後のゲッティンゲンミニブタにおけるＣＮＳ７０５６（レミマゾラム）の試験

試験の目的は、活性成分としてレミマゾラムベシル酸塩ならびに賦形剤としてデキストラン４０及びラクトース一水和物を含有する凍結乾燥物である投与用調製を行わない製剤化された製剤の１回の鼻腔内投与後のミニブタにおけるレミマゾラムの吸収及び薬物動態、鎮静プロファイル及び局所耐容性（鼻鏡検査により評価）に関する情報を得ることである。解剖条件のヒトとの類似性からミニブタを選択した。

試験の実行
被検物質：レミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）、バッチＮｏ．ＴＴ２８４
製剤化された製剤：３３．２％ラクトース一水和物、４９．７％デキストラン４０、１７．１％レミマゾラムベシル酸塩
１つのバイアルは以下を含有する：５０ｍｇのレミマゾラム（活性成分）又は６９．３７ｍｇのレミマゾラムベシル酸塩
媒体：非該当。
種及び株：ゲッティンゲンミニブタ、非ナイーブ
供給者：Ｅｌｌｅｇａａｒｄ Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ Ｍｉｎｉｐｉｇｓ Ａ／Ｓ、デンマーク
動物の数及び雌雄：３雌動物、動物数１〜３
体重（投薬時）：２０．２〜２５．０ｋｇ
齢（投薬時）；１〜２年
適応期間：２週間
食餌：齢及び体重に応じて適切な量を動物に餌を与えた（ブリーダーＥｌｌｅｇａａｒｄ、ＤＫにより推奨されたように）。
飲用水：自由に提供
用量レベル：動物当たり２５ｍｇのレミマゾラム（活性成分）
投与経路：左鼻孔にスパチュラにより鼻腔内投与、右鼻孔は未治療のままでコントロールの役割をした。
投与頻度及び期間：試験１日目に１回の投与、次いで３日の投与中断日
投与量：２５ｍｇ／動物／日。
動物当たり２５ｍｇのレミマゾラム（活性成分）の総量を４分割して、５ｍｇ３つ及び１０ｍｇ１つとした。投与前直ちに、動物当たり４つの部分を量り、３〜５分以内に左鼻孔に投与した。第一部分は、約５ｍｇのレミマゾラムであった。被検物質を乾燥製剤臨床試験物質（凍結乾燥物）として投与した、すなわち、投与のための調製を行わなかった。投与前に、凍結乾燥物を粉末に粉砕した。被検物質の稠度は鼻粘膜の水分と接触時ペースト状であった。したがって、適用手順は特別な注意が必要であった。

投与量選択の原理
実行可能性のためゲッティンゲンミニブタにおける内部予備試験から得られた毒性データ及び入手可能データに基づいて用量レベルを選択した。この探索的試験は、粉末として適用可能な製剤の量は、その強力な吸湿性（本試験で確認された）により制限されることを明らかにした。したがって、制御可能な取り扱いのため、及び投与手順を短時間に維持するため、２５ｍｇの製剤を投与することを決めた。

レミマゾラム（凍結乾燥物）を、短い間隔で、小分けしてスパチュラを用いて適用した（動物当たり２５ｍｇのレミマゾラムの総適用時間：３〜５分）。

全用量のうち最初のごく少量の投与後に製剤粉末の大部分の適用は可能であるが、とはいえ、部分的に鼻から出されるリスクはあった。しかしながら、最初のごく少量の投与後、残りの部分を鼻腔内に置くことはより良好な耐容性を示した。前以て鎮静した動物の鼻息の荒さのリスクはほんの極小であった（刺激に対する正常な応答を後に示すこの２ミニブタも、第一部分投与後ある程度緩和すると思われた）。しかしながら、投与された物質は、入口を部分的に閉塞しながら鼻の開口部に粘着する傾向があった。

所見
臨床徴候：被検物質関連の挙動変化（鎮静以外、下記参照）も、外観も、２５ｍｇレミマゾラム／動物の鼻腔内投与後観察されなかった。
死亡率：試験過程中死んだ動物はいなかった。
体重：体重に対する被検物質関連の影響は観察されなかった。
食餌及び飲用水の消費：被検物質関連の影響は注目されなかった。
鎮静剤効果採点：３動物のうち１匹（動物Ｎｏ．２）は、それぞれ、音響刺激及び光刺激に対して反応を示さず中程度（３）及び顕著（４）な鎮静剤効果（症状１）、ならびに機械的刺激に対する中程度（３）の鎮静剤効果（症状２）を示した。鼻腔内投与後の鎮静剤効果の採点は次の表にまとめている：

被検物質関連鎮静剤効果（症状１及び２）は、２５ｍｇのレミマゾラムの鼻腔内投与後動物Ｎｏ．２／投与後開始５分で３０分まで持続し、最終分の鼻腔内投与後の時間に関する投薬後最大１０分の動物において注目された。

最大の鎮静剤効果採点は、それぞれ、音響刺激及び光刺激に対して無反応を示すことに対する３及び４（症状１）、ならびに機械的刺激に対する３（症状２）であった。

動物Ｎｏ．１及び３は影響を受けなかった（採点０の記録だった）。

図７ａ（症状１）及び図７ｂ（症状２）において結果を図で示し、次表に示す。

鼻鏡検査：紅斑症、焼痂又は浮腫形成の形態での鼻粘膜の被検物質関連変化は、２５ｍｇのレミマゾラム／動物の経鼻投与後いずれの動物においても観察されなかった。

血漿分析：レミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）及び代謝産物ＣＮＳ７０５４の血漿レベルは、レミマゾラムが５０．４ｎｇ／ｍＬにおいて見られた最終分の鼻腔内投与後の時間に関する投薬後０．２５時間での動物Ｎｏ．２から得られたサンプルを除いて、全サンプル中ＧＬＰ有効性生物学的分析法の定量下限（ＣＮＳ７０５６ ２０ｎｇ／ｍＬ、ＣＮＳ７０５４ １００ｎｇ／ｍＬ）未満であった。ＧＬＰの方法のＬＬＯＱ未満のレミマゾラム及びＣＮＳ７０５４の濃度を、科学的根拠に基づいた信頼ある外挿アプローチを用いて決定した。

薬物動態：ＧＬＰ生物学的分析法の範囲内で測定された値に基づいたレミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）及びその代謝産物ＣＮＳ７０５４の薬物動態評価は、ほとんど全ての血漿値が定量下限未満であったので実行できなかった。有効な方法の信頼ある科学的根拠に基づいた外挿による非有効な方法を用いて、低濃度範囲における定量により決定した血漿濃度に基づいた吸収の推定を行った。

毒物動態のための血液サンプリング
動物及びサンプリング時間当たりパラオキソンエステラーゼ阻害因子を含有する少なくとも５００μＬのＥＤＴＡ／ＮａＦ血漿を得るために、以下の時点における全動物の頚静脈から血液を集めた。１２００μＬの最大容積容量を有する前冷却したチューブを使用し、血液を満たした：

血漿サンプル調製
パラオキソン希釈：パラオキソン１００μＬ（パラオキソン−エチル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、バッチＮｏ．ＳＺＢＤ１７２ＸＶ）を、アセトニトリル４００μＬに添加し、反転して混合した。ＥＤＴＡ／ＮａＦ＋１００μＬの血液当たり１μＬのパラオキソン／ＡＣＮ溶液、すなわち、チューブ当たり１２μＬのパラオキソン／ＡＣＮ溶液を含有する１２００μＬの最大容積容量を有する前冷却したチューブに、全血液サンプルを集めた。Ｃｏｏｌｉｎｇ−Ｒａｃｋシステム（Ｎａｌｇｅｎｅ（登録商標）ラブトップクーラー）を用いて血液サンプルを冷却して遠心分離した。遠心分離後、血漿サンプルを直ぐに凍結して≦−１５℃で貯蔵した。

レミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）及び代謝産物ＣＮＳ７０５４の薬物動態評価は、ほとんど全ての血漿値が定量下限（ＬＬＯＱ_{ＣＮＳ７０５６}：２０ｎｇ／ｍＬ；ＬＬＯＱ_{ＣＮＳ７０５４}：１００ｎｇ／ｍＬ）未満であるという事実により妨げられた。

ＬＯＱ範囲にＧＬＰ有効な方法を外挿することにより得られた生物学的分析データに基づいて、吸収特性を評価した。

鼻腔内投与後３分〜２．５時間のレミマゾラムの血漿濃度曲線下面積を、線形台形法を用いて平均血漿プロファイルを推定した。

有効な方法の信頼ある外挿による非有効な方法を用いて、低濃度範囲における定量により決定した血漿濃度に基づいた吸収の推定を行った。

サブＬＬＱ値考察の理論的解釈
サブＬＬＱ値は、製剤粉末の鼻腔内投与後のレミマゾラムの吸収が確実に存在することを示した。これは、有効な方法の下限未満で見られた値のゼロ点に外挿することによりＨＰＬＣ−ＭＳ反応から推定される血漿濃度データに基づいて明らかにされた。この外挿は、極小なバックグラウンドノイズ（ＨＰＬＣ−ＭＳプロファイルにより示される）ならびに有効及び非有効範囲内の濃度の逆算のために適用されるアルゴリズムのかなりの類似性が理由で、実際の検体濃度の信頼ある推定を送達すると見なされた。

ＰＫパラメーター
動物Ｎｏ．２において得られたレミマゾラムのＣ_ｍａｘは、５０．４ｎｇ／ｍＬ、すなわち、ＧＬＰ有効性範囲内に見られる値ちょうどであった。ＧＬＰ生物学的分析法の定量下限未満の濃度範囲における推定に適した僅かに異なるアルゴリズムを用いて、このサンプルの評価に関して僅かに異なる結果を得た。動物Ｎｏ．１のＣ_ｍａｘは、１７．４ｎｇ／ｍＬであった。動物Ｎｏ．３のＣ_ｍａｘは、８．６ｎｇ／ｍＬを超えず、投与後比較的遅く起こった。

血漿レミマゾラムのｔ_ｍａｘは、３動物のうち２匹において鼻腔内投与後１５分であり；代謝産物に関しては、動物Ｎｏ．２では１５分、動物Ｎｏ．１及び３では６０分であった。

代謝産物のＡＵＣ_０→最終は、３８〜５１ｎｇ・時／ｍＬの範囲の３ミニブタでは同様であったが、レミマゾラムのＡＵＣ_０→最終は、７（動物Ｎｏ．３）〜２０ｎｇ・時／ｍＬ（動物Ｎｏ．２）の広い範囲を示した。

考察
ＡＵＣ比（ＣＮＳ７０５４／レミマゾラム）は、動物Ｎｏ．１〜３に関して３．７、１．９及び６．６であり、動物Ｎ０．２ではあまり広範囲に及ぶ代謝産物を示さなかった。これは、さらなる薬物動態に関する詳細と一致する。全体にわたって、鼻腔内投与の主要部分（動物Ｎｏ．１）又はほとんど全て（動物Ｎｏ．３）は、投与後、鼻で吸われて直ぐに飲み込まれる結果、観察されたプロファイルは腸内吸収及び鼻腔内吸収の混合物をおそらく反映することは明らか（及び解剖学的環境を考慮してもっともらしい）である。動物Ｎｏ．３では、動物Ｎｏ．３の代謝産物のＣ_ｍａｘ及び低レミマゾラム濃度プロファイルは、経口吸収、その後の肝臓初回通過代謝産物は、この動物における鼻腔内投与された用量の主たる結果であったことを示唆している。動物Ｎｏ．１は同様なパターンを示した（レミマゾラムの血漿濃度はいくらか高かったが）結果、動物Ｎｏ．２は、おそらく、鼻腔内吸収後の薬物動態の反映に極めて近いだろう。

動物Ｎｏ．２における鼻腔内投与によるレミマゾラムのバイオアベイラビリティは、他の試験において６時間にわたって１２０ｍｇ／ｋｇの点滴静注中及び点滴静注後に観察される雌ミニブタにおける平均レミマゾラム血漿プロファイルを相互参照することにより評価したとき、１０％であった（ＬＰＴ試験 ３２２３６及び関連生物学的分析レポート Ａｐｔｕｉｔ ＶＮＧ３５８５）。同様な推定は、マイクロブタにおける急速静脈内投与及び点滴静注試験との比較から展開する（試験Ｙ０８ＡＧ００４）（下表参照）。

^＊試験３２２３６（反復静脈内４時間点滴後のゲッティンゲンミニブタにおけるＣＮＳ７０５６の１４日ＤＲＦ試験）及び試験Ｙ０８ＡＧ００４（１回の急速静脈内投与後の血漿中のＯＮＯ−２７４５及びＯＮＯ−ＩＮ−２５２の濃度又はマイクロブタへのＯＮＯ−２７４５ＢＳの注入）
^１ 値をミニブタＮｏ．２（体重２０ｋｇ）について算出する。
^２ データは、０→∞に対してである。レミマゾラムに関して、ＡＵＣ_０→最終及びＡＵＣ_０→∞の比較を正当化し、０→∞におけるモデル化された部分及び０→最終に含まれない部分は小さい。

結論
３匹の治療動物のうち１匹は一時的な鎮静の徴候を示したが、１．２５ｍｇ／ｋｇの体重当たりの用量でのレミマゾラム製剤の鼻腔内投与後の有害な全身反応（臨床観察、死亡率、食餌及び水消費、ならびに体重）は観察されなかった。したがって、乾燥製剤粉末剤の鼻腔内投与のための全身ＮＯＡＥＬは、この試験では、≧１．２５ｍｇ／ｋｇであると決定することができる。乾燥レミマゾラム製剤粉末剤２５ｍｇと、１つの鼻孔の鼻粘膜との直接集中的な接触は、乾燥薬剤粉末と直接的接触している部位を含む粘膜面の外観変化を全く示さず耐容性を示した。したがって、局所耐容性に関するＮＯＡＥＬは、≧２５ｍｇ／動物であると結論することができる。レミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）及び代謝産物ＣＮＳ７０５４の血漿レベルは、レミマゾラムが５０．４ｎｇ／ｍＬにおいて見られた最終分の鼻腔内投与後の時間に関する投薬後０．２５時間での動物Ｎｏ．２から得られたサンプルを除いて、全サンプル中ＧＬＰ有効性生物学的分析法の定量下限（ＣＮＳ７０５６ ２０ｎｇ／ｍＬ、ＣＮＳ７０５４ １００ｎｇ／ｍＬ）未満であった。

全体にわたって、レミマゾラム凍結乾燥粉末剤の鼻腔内投与によりミニブタを鎮静状態にすることができ、凍結乾燥物の適用性では、この高い吸湿性は、考慮すべき因子であると結論することができる。

図１：レミマゾラムの投与時のラットの臨床観察。図１ａ：千鳥足。図１ｂ：行動抑制。図１ｃ：活動低下。各図において、ｘ軸は観察時間（時間間隔１０５は、ＩＰＤ、５分、１０分、１５分及び３０分に対応する）を示し、ｙ軸は特定の臨床観察を示す動物数を示す。 図２：テールフリック時間。特に言及されない限り、テールフリック時間、最大試験期間２０秒、ｎ＝５／群により測定されたとき、５分間吸入されたレミフェンタニル及び／又はレミマゾラムの濃度増加に対する鎮痛剤応答。四分位範囲で平均として示す。＊＊＊は、予備試験ベースライン（ｐ＜０．０００１）及び吸入された生理食塩水ｐ＝０．０００２との有意な差を示す。＊＊＊＊は、ベースライン及び生理食塩水コントロールとの有意差を示す（ｐ＜０．０００１）。 図３：媒体（１０％ＤＭＳＯ／９０％生理食塩水）に吸入暴露後メタコリン（ＭｅＣＨ）２５ｍｇ／ｍＬ暴露と比較して、レミマゾラム（ｍｇ／ｍＬ ＲＭ）吸入の濃度増加への急性暴露したＣ５７Ｂ１／６マウスをレミマゾラム吸入の濃度増加への暴露後メタコリンに暴露した後の肺機能測定。ｎ＝５。図３ａ：肺抵抗の用量反応（Ｒｒｓ）。図３ｂ：気道抵抗の用量反応（Ｒｎ）。図３ｃ：肺コンプライアンスの用量反応（Ｃｒｓ）。図３ｄ：組織減衰又は組織抵抗の用量反応（Ｇ）。図３ｅ：肺エラスタンスの用量反応（Ｅｒｓ）。図３ｆ：組織エラスタンスの用量反応（Ｈ）。各図において、ｘ軸は治療を示し、ｙ軸は測定した肺機能を示す。灰色棒は、媒体を５回投与した後メタコリンを投与したマウスを示す。黒色棒は、媒体に暴露してから、レミマゾラム濃度を増加して暴露後、メタコリンに暴露したマウスを示す。 図４：媒体（１０％ＤＭＳＯ／９０％生理食塩水）に吸入暴露後メタコリン（ＭｅＣＨ）暴露と比較して、吸入（灰色棒）によるレミマゾラム（ＲＭ）２０ｍｇ／ｍＬと併用したレミフェンタニル（ＲＦ）２００ｍｃｇ／ｍＬへの反復暴露したＣ５７Ｂ１／６マウスをレミマゾラム吸入及びレミフェンタニル吸入の組合せに急性暴露後メタコリン暴露した後の肺機能測定。ｎ＝５。図４ａ：肺抵抗（Ｒｒｓ）。図４ｂ：肺コンプライアンス（Ｃｒｓ）。図４ｃ：肺エラスタンス（Ｅｒｓ）。図４ｄ：気道抵抗（Ｒｎ）。図４ｅ：組織減衰又は組織抵抗（Ｇ）。図４ｆ：組織エラスタンス（Ｈ）。各図において、ｘ軸は治療を示し、ｙ軸は測定した肺機能を示す。 図５：媒体吸入に反復暴露後メタコリン（ＭｅＣＨ）暴露（黒色棒）したマウスと比較して、ＲＦ及びＲＭ（灰色棒）吸入に暴露前に繰り返しレミフェンタニル（ＲＦ）２００ｍｃｇ／ｍＬ及びレミマゾラム（ＲＭ）２０ｍｇ／ｍＬに反復肺暴露した後のＣ５７Ｂ１／６マウスに、レミマゾラム及びレミフェンタニルの吸入の亜急性組合せに暴露後メタコリンを暴露した後の肺機能測定。ｎ＝５、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００７。図５ａ：肺抵抗（Ｒｒｓ）。図５ｂ：肺コンプライアンス（Ｃｒｓ）。図５ｃ：肺エラスタンス（Ｅｒｓ）。図５ｄ：気道抵抗（Ｒｎ）。図５ｅ：組織減衰又は組織抵抗（Ｇ）。図５ｆ：組織エラスタンス（Ｈ）。各図において、ｘ軸は治療を示し、ｙ軸は測定した肺機能を示す。 図６：ラットの鼻腔から採取した解剖体Ｉ〜ＩＶ。切片Ｉ − 上側切歯より後ろ２〜３ｍｍの断面。切片ＩＩ − 第一口蓋突起部を通した断面。切片ＩＩＩ − 両方の眼窩の前方（中央）部分を貫通して第一上側臼歯の中央部を通した断面。切片ＩＶ − 第三上側臼歯を通した断面。 図７：動物２の鎮静剤スコア。図７ａ：症状１（音響刺激又は光刺激）。図７ｂ：症状２（機械刺激）。 図８：動物データの薬物動態（ゼロへの線形外挿、非ＧＬＰ）プロファイル。レミマゾラム及びＣＮＳ７０５４の血漿濃度を得る。図８ａ：平均。図８ｂ〜ｄ：それぞれ、動物１、２及び３。

Claims (32)

1. 薬物として使用するための式（Ｉ）に記載のベンゾジアゼピン：
   

   

   （式中、
   ＷはＨであり；
   ＸはＣＨ_２であり；ｎは１であり；
   ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；
   Ｚは、Ｏであり；
   Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
   Ｒ^２は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；
   Ｒ^３は、Ｃｌ又はＢｒであり；
   Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、基−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（式中、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）であり、ｐは０である）
   又はその薬剤的に許容可能な塩
   であって、前記薬物が経口吸入及び経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）である、前記ベンゾジアゼピン又はその薬剤的に許容可能な塩。
2. 前記薬物を鼻腔内投与する、請求項１に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
3. 前記薬物を、点鼻薬、スプレー式点鼻薬、鼻エアロゾル、鼻乳剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、又は粉末剤として投与する、請求項１又は２に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
4. 前記薬物を肺内投与する、請求項１に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
5. 前記薬物を、吸入エアロゾル剤、吸入スプレー剤、噴霧吸入液剤もしくは懸濁剤、又は乾燥粉末剤として投与する、請求項４に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
6. 前記薬物がさらなる活性成分を含むか又は前記薬物をさらなる活性成分と組合せ投与し、前記さらなる活性成分が好ましくは鎮痛剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
7. 前記薬物が媒体、担体及び／又は１つ以上の賦形剤を含む製剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
8. 前記担体又は前記１つ以上の賦形剤が高分子、好ましくは多糖又はポリエーテル、より好ましくはキトサン又はポリエチレングリコールを含む、請求項７に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
9. キトサンの量が前記薬物の総量に対して０．１〜５重量％であるか又はポリエチレングリコール量が前記薬物の総量に対して１〜４０重量％である、請求項８に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
10. 前記媒体が水性もしくはガス状であり及び／又は前記担体が粒子状である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
11. 前記担体がミクロ粒子又はナノ粒子を含む、請求項１０に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
12. ３〜９のｐＨ値を有する水性製剤中に含有される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
13. ２〜５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する液体製剤中に含有される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
14. 前記薬物を投与して全身効果を得る、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
15. 前記薬物が、鎮静、催眠、不安緩解、麻酔、筋弛緩又は痙攣の治療に使用するためである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
16. 前記薬物が：
    （ｉ）診断又は外科的処置を受ける小児及び乳児；
    （ｉｉ）静脈内麻酔又は吸入麻酔を受ける前の小児及び乳児；
    （ｉｉｉ）静脈内へのアクセスが困難もしくは不可能である患者；及び
    （ｉｖ）パニック発作もしくはてんかんを患っている患者
    からなる群から選択される患者を鎮静させるか又は落ち着かせるためである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
17. 式（Ｉ）に記載のベンゾジアゼピン：
    

    

    （式中、
    ＷはＨであり；
    ＸはＣＨ_２であり；ｎは１であり；
    ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；
    Ｚは、Ｏであり；
    Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
    Ｒ^２は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；
    Ｒ^３は、Ｃｌ又はＢｒであり；
    Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、基−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（式中、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）であり、ｐは０である）
    又はその薬剤的に許容可能な塩
    を収容するデバイスであって、前記デバイスが前記ベンゾジアゼピン又は塩を含む経口吸入又は経鼻製剤（ＯＩＮＤＰ）を投与するように適合されている前記デバイス。
18. スプレーポンプシステム、点滴剤送達用ピペット、定量スプレーポンプ、鼻加圧式定量噴霧吸入器、粉末スプレーシステム、呼吸作動粉末吸入器及び鼻粉末注入器からなる群から選択される鼻腔内送達用デバイス、又は定量噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器及びネブライザーからなる群から選択される肺内送達用デバイスである、請求項１７に記載のデバイス。
19. 用量計量式である、請求項１７又は１８に記載のデバイス。
20. 前記用量計量器が、５〜２５０ｍｇの別々の用量で前記ベンゾジアゼピン又はその薬剤的に許容可能な塩を放出する、請求項１９に記載のデバイス。
21. 式（Ｉ）に記載のベンゾジアゼピン：
    

    

    （式中、
    ＷはＨであり；
    ＸはＣＨ_２であり；ｎは１であり；
    ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；
    Ｚは、Ｏであり；
    Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
    Ｒ^２は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；
    Ｒ^３は、Ｃｌ又はＢｒであり；
    Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、基−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（式中、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）であり、ｐは０である）
    又はその薬剤的に許容可能な塩、
    ならびに噴霧剤、ミクロ粒子、ナノ粒子、粘膜付着性製剤、ポリエーテル、特に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、より特にＰＥＧ４００、及び多糖、特にキトサンからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む組成物。
22. 医薬製剤、特に鼻腔内又は肺内用製剤である、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記ベンゾジアゼピンが、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸メチル（レミマゾラム）、もしくはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のデバイス、又は請求項２１もしくは２２に記載の組成物。
24. 前記ベンゾジアゼピンの前記その薬剤的に許容可能な塩がカチオンの形態で存在し、前記対イオンがハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオン又は臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオン及びスルファミン酸イオンからなる群から選択される、請求項２３に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項２３に記載のデバイスもしくは組成物。
25. 前記対イオンが、有機硫酸イオン及び有機スルホン酸イオン、特に芳香族硫酸イオン及び芳香族スルホン酸イオンから選択される、請求項２４に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項２４に記載のデバイスもしくは組成物。
26. 前記対イオンが、ベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）である、請求項２５に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項２５に記載のデバイスもしくは組成物。
27. 前記ベンゾジアゼピンの前記薬剤的に許容可能な塩が、レミマゾラムベシル酸塩である、請求項２６に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項２６に記載のデバイスもしくは組成物。
28. 前記ベンゾジアゼピンの前記薬剤的に許容可能な塩がトシル酸塩、特に、レミマゾラムトシル酸塩である、請求項２５に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項２５に記載のデバイスもしくは組成物。
29. 前記ベンゾジアゼピンの前記薬剤的に許容可能な塩がエシレート、特に、レミマゾラムエシレートである、請求項２５に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項２５に記載のデバイスもしくは組成物。
30. 式（Ｉ）に記載のベンゾジアゼピン：
    

    

    （式中、
    ＷはＨであり；
    ＸはＣＨ_２であり；ｎは１であり；
    ＹはＣＨ_２であり；ｍは１であり；
    Ｚは、Ｏであり；
    Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
    Ｒ^２は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２−ピリジルであり；
    Ｒ^３は、Ｃｌ又はＢｒであり；
    Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、基−ＣＲ^８＝Ｕ−Ｖ＝（式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮ又はＣＲ^９（式中、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル又はＣ_１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮ又はＣＨである）であり、ｐは０である）
    又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
    前記ベンゾジアゼピン又は塩を肺内投与及び／又は鼻腔内投与することにより使用するための前記ベンゾジアゼピン又は塩。
31. 前記薬物を単回用量又は反復用量で投与する、請求項１〜１６のいずれかに記載の使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
32. 単回用量又は反復用量で投与する、請求項３１に記載の使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。

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