JP2019513796A - 経口吸入及び経鼻用ベンゾジアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
WはHであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
ZはOであり;pは0又は1であり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2又はCH2CH(CH3)2であり;
R2は、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル又は2−ピリジルであり;
R3は、Cl又はBrであり;
R4、R5及びR6は、基−CR8=U−V=(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシである)であり、VはN又はCHである)であり、pは0である)
に記載のベンゾジアゼピン、又はその薬剤的に許容可能な塩に関する。
−単独、もしくは担体(特に粒子状担体)に結合した薬剤粒子、又は液滴中に溶解もしくは懸濁されていてもよい特定の範囲の粒径の薬剤の送達、
−特定の膜への標的にした沈着(例えば、肺の気道の特定の位置、鼻腔内の特定の粘膜)
などの特徴を有する。
その治療効果を発現するため、本発明のベンゾジアゼピンは、中枢神経系(CNS)に入るべきである。本発明のベンゾジアゼピンは、血液循環を経てCNSへ運搬され得る。鼻腔内又は肺内経路を経て化合物を投与する場合、吸収される鼻又は肺内の粘膜に適用し、それから、全身血液循環に移動する。これは、初回通過肝臓及び腸での代謝を避けるのに都合がよい。
本発明は、ベンゾジアゼピンを含有する製剤にさらに関する。該製剤を、例えば、本明細書で記載の治療、本発明のOINDP及び本発明のデバイスで使用してもよい。本発明に従った製剤は、それぞれ、鼻腔内及び肺内投与に適したベンゾジアゼピンを含有する組成物を表す。製剤は、液体液剤、液体分散剤、液体乳剤又は固体製剤であり得る。本明細書に記載された製剤は、医療用途(例えば、ベンゾジアゼピン又は塩の肺内及び/又は鼻腔内投与により使用するためのベンゾジアゼピン)のベンゾジアゼピン及び本発明の組成物、OINDP及び/又はデバイス中に含有されたベンゾジアゼピンをさらに特徴づけると加えて理解されるべきである。
本発明に従ったベンゾジアゼピンを含む製剤は媒体を含有してもよい。本発明に従えば、用語「媒体」は、活性成分を運搬するために媒質として薬剤物質に添加される物質として定義される。媒体は、好ましくは、使用される量において薬理学的特性を全く有しない。
本発明に従ったベンゾジアゼピンを含む製剤は担体を含有してもよい。担体は、標的に薬剤を送達する役割を果たし得る物質である。好ましい実施形態では、担体は粒子状である。本発明に関連した適切な担体は、ミクロ粒子及びナノ粒子、デンドリマー、ミセル、エマルジョン、リポソーム、粘膜付着性製剤、デキストリン、糖類ならびに高分子である。本発明は前記担体のいずれかに限定されないが、粘膜付着性製剤及びデキストリンは特に好ましい。
本発明に記載のベンゾジアゼピンを含む製剤は、1つ以上の賦形剤を含有してもよい。本発明に従えば、用語「賦形剤」は、使用量において薬理特性を有すべきでない薬剤物質へ意図的に添加される成分と定義される。かかる賦形剤は、処理、溶解、投与の目標経路による薬剤送達の助け又は安定性の助けとなるいくつかの他の有益な目的を提供することができる。本発明に関連した好適な賦形剤は、希釈剤、可溶化剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤及び吸収向上剤である。1つ以上の賦形剤を添加する場合、使用量は、好ましくは、単回投与又は反復投与後に鼻粘膜又は肺粘膜を刺激しない。
鼻粘膜への投与に適した希釈剤を、鼻腔内製剤が液体である場合に、部腔内製剤中に含んでもよい。好適な希釈剤としては、水性及び非水性希釈剤、及びその組合せが挙げられる。例証される水性希釈剤は、生理食塩水、水又はその組合せである。非水性希釈剤としては、アルコール類、具体的には、グリセロールなどのポリヒドロキシアルコール、及び植物油もしくは鉱油又はその組合せが挙げられる。好ましい実施形態では、希釈剤として、水又は水溶液を使用する。希釈剤を、様々な濃度及び組合せで加えて、液剤、懸濁剤又は乳剤(水中油又は油中水)を生成することができる。
ベンゾジアゼピンの水性溶解度は、液剤における経鼻薬剤送達にとっての限界であり得る。この溶解度を向上するために、溶媒又はグリコール類、アルコール類、トランスクトール(Transcutol)(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、中鎖グリセリド類及びラブラソール(Labrasol)(飽和ポリグリコール化C8〜C10グリセリド)などの共溶媒を製剤に添加することができる。製剤は、界面活性剤又は生体適合性可溶化剤、安定剤、その上、親油性吸収向上剤としての役割を果たし得るHP−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類も含んでもよい。
薬剤酸化を防止するために、酸化防止剤を、本発明の製剤中に含んでもよい。共通に使用される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びトコフェロールである。
防腐剤を、製剤に含んで、特にこれらが水性の場合に細菌成長を抑制してもよい。パラベン、ベンザルコニウム塩化物、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン又はブチルパラベン、フェニルエチルアルコール、フェニルエチルアルコール、ベンゼトニウム、EDTA及びベンゾイルアルコールは、本発明の鼻腔内製剤における好適な防腐剤である。
製剤が水性である場合、pH値は好ましくは、(i)鼻粘膜又は肺粘膜の刺激を避ける;(ii)薬剤が吸収を可能にするように非イオンの形態で利用できる;(iii)病原菌の成長を鼻道中で防止する;(iv)防腐剤などの賦形剤の機能を維持する;及び/又は(v)正常な絨毛運動を持続するように選択される。したがって、経鼻投与との関連で、鼻腔投与製剤が3〜9、好ましくは4〜8、より好ましくは5〜8、最も好ましくは6〜8、特に6.5〜7.5のpH値を有することが好ましい。
滴下又はスプレー送達を促進するために、界面活性剤を使用してもよい。界面活性剤は、2つの液体間又は液体と固体間の表面張力を低下させる物質であり、溶解度を向上し得る。界面活性剤は、アニオン性(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、カチオン性(例えば、セトリミド)、非イオン性(例えば、ツイーン80、スパン)又は両性(例えば、レクチン、N−ドデシルアラニン)であってよい。
薬剤の吸収は、薬剤及び上皮組織間の滞留時間により影響を受ける。粘液線毛クリアランスは滞留時間に対して逆関係であり、したがって、投与された薬剤の吸収に対して逆に比例する。鼻腔内のベンゾジアゼピンの滞留時間を延長するために、生体接着、ミクロ粒子又はキトサンを製剤に添加してもよく、製剤の粘度を増加してもよい。本発明のベンゾジアゼピンを含む液体製剤、特に、鼻腔内投与用液体製剤の粘度は、好ましくは2〜50mPa・s、より好ましくは5〜20mPa・s、最も好ましくは10〜15mPa・sである。
香味剤を、本発明の製剤に添加して、製剤の味、特に鼻腔内投与用を目的とした製剤の味を向上してもよい。好適な香味剤としては、バニラ(バニリン)、ミント、ラズベリー、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、チェリーフレーバー及びその組合せが挙げられる。
多くのアレルギー疾患及び慢性疾患は、粘膜の痂皮及び乾燥と関連することが多い。したがって、製剤は湿潤剤を含み、特に、ベンゾジアゼピンをゲル剤として投与する場合、充分な水分を提供してもよい。好適な湿潤剤の例としては、グリセリン、ソルビトール及びマンニトールが挙げられる。
製剤は吸収向上剤を含有して、膜透過性を向上及び/又はアミノペプチダーゼによる酵素分解を低減してもよい。吸収向上剤は、物理的又は化学的向上剤であり得る。化学的向上剤は、非常に多くの場合、非可逆的に鼻粘膜を破壊することにより作用する。物理的向上剤は、ゲルの生成により可逆的に鼻クリアランスに影響する。化学的向上剤の例は、キレート剤、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤、及び防腐剤である。本発明に関連する好ましい吸収向上剤は、多糖類、好ましくはアミノポリサッカライド、より好ましくはキトサンである。
薬剤吸収は、製剤の張度により影響を受け得る。上皮細胞の収縮及び繊毛活動の阻害又は停止を避けることは好ましい。
製剤は、好ましくは、鼻腔内又は肺内投与時に薬剤的に有効である量でベンゾジアゼピンを含有する。例えば、鼻腔内及び肺内投与用レミマゾラムの好ましい用量は、好ましくはレミマゾラム静脈内より僅かに高く、5〜250mg、好ましくは25〜200mg、より好ましくは50〜125mgの範囲である。
本発明のベンゾジアゼピンを含む製剤を、例えば、ベンゾジアゼピン、例えば、固体状態の組成物、好ましくは国際公開第2013/174883(A1)号パンフレット(上記も参照)に記載された凍結乾燥された固体組成物中に含有されるベンゾジアゼピンならびに、存在する場合、媒体、担体及び/又は1つ以上の賦形剤を、例えば、無菌状態下室温で混合して混合物を生成することにより製造することができる。便利に、混合物を、例えば、0.22ミクロンフィルターによりろ過する。混合の順序は重要ではないことは、理解されるだろう。好ましい実施形態では、製剤は無菌である。
鼻腔内及び肺内投与を目的とした薬物の剤形は、好ましくは、液剤、懸濁剤又は固体剤である。懸濁剤は、液体媒体中に分散された固体粒子を含有する液体製剤である。剤形は好ましくは計量される。例えば、計量された点滴剤/スプレー剤は、ベンゾジアゼピンの計量された用量(所定量)を含有する点滴剤/スプレー剤を送達する該点滴剤/スプレー剤を収容するディスペンサーを意味する。
本発明と関連した鼻腔内送達デバイスとしては、スプレーポンプシステム、点滴剤送達用ピペット、定量(metered-dose)スプレーポンプ、鼻加圧式定量噴霧吸入器、粉末スプレーシステム、肺作働粉末吸入器及び鼻粉末注入器が挙げられる。鼻腔内送達デバイスを、鼻腔内製剤の単回分用量で充填してもよく、複数回分用量で充填してもよい。
さらなる活性成分を、ベンゾジアゼピンと一緒の単一の製剤又は別々の製剤のいずれかで、ベンゾジアゼピンと組合せ投与してもよい。組合せ投与は、ベンゾジアゼピンの医薬効果又は組合せ投与された活性成分の医薬効果を増強し得る。本発明との関連で、鎮痛剤を組合せ投与(同時に又は順次、好ましくは順次)するのは好ましい。
−モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、
−ジヒドロコデイン、テバコン、アニレリジン、ピミノジ、フェノペリジン、フレチジン、アルファ−プロジン、トリメペリジン、プロファドール、メサドン、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、N−メチルモルフィナン、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、カーフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、オーメフェンタニル(ohmefentanil)、ピトラミド(pitramide)、ベンズトリアミド(benztriamide)、ロペラミド、U−50488、1−ベンジル−4−(4−ブロモフェニル)−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール;
−アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルヒネ、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、
−メチオニンエンケファリン、ロイシンエンケファリン、ノシセプチン、βエンドルフィン、エンドモルフィン−1、エンドモルフィン−2、メトルファミド、ダイノルフィン−A、ダイノルフィン−B、及びαネオエンドルフィン。
本発明に従えば、ベンゾジアゼピンは、概して、式(I)に記載の化合物である。
Wは、H、C1〜C4分岐鎖アルキル、又は直鎖アルキルであり;
Xは、CH2、NH、又はNCH3であり;nは、1又は2であり;
Yは、O又はCH2であり;mは、0又は1であり;
Zは、Oであり;
R1は、C1〜C7直鎖アルキル、C3〜C7分岐鎖アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり;
R2は、フェニル、2−ハロフェニル又は2−ピリジルであり、
R3は、H、Cl、Br、F、I、CF3、又はNO2であり;
(1)R4は、H、C1〜C4アルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであり、R5及びR6は一緒になって、二重結合によりジアゼピン環と結合した1つの酸素原子又はS原子であり、pは0もしくは1である;(2)R4及びR5は一緒になってジアゼピン環内の二重結合を形成し、R6はNHR7基(式中、R7はH、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、ベンジル又はハロゲン置換基により独立して一置換もしくは二置換されているベンジル、C1〜4アルキルピリジル又はC1〜4アルキルイミダゾリルである)であり、pは0である;又は(3)R4、R5及びR6は−CR8=U−V=基(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシ−C1〜4アルキルである)であり、VはN又はCHである)を形成し、pは0である。
さらに好ましいのは、式(I)の化合物である:
Wは、Hであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
ZはOであり;pは0又は1であり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2又はCH2CH(CH3)2であり;
R2は、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル又は2−ピリジルであり;
R3は、Cl又はBrであり;
(1)R4は、H、C1〜C4アルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであり、R5及びR6は一緒に、二重結合によりジアゼピン環と結合した1つの酸素原子又はS原子であり、pは0もしくは1である;又は(2)R4及びR5は一緒になってジアゼピン環内の二重結合であり、R6はNHR7基(式中、R7はH、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、ベンジル又はハロゲン置換基により独立して一置換もしくは二置換されているベンジル、C1〜4アルキルピリジル又はC1〜4アルキルイミダゾリルである)であり、pは0である;又は(3)R4、R5及びR6は−CR8=U−V=基(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシである)であり、VはN又はCHである)を形成し、pは0である。
と反応させることを含む。
この試験の目的は、雄ラットに鼻腔内経路により様々な媒体中で与えられた場合のレミマゾラム、短時間作用性鎮静剤/麻酔剤の最大耐量又は投与可能な最大用量(MTD)を決定することであった。パートA:用量漸増フェーズ;MTDに達するまで4つの増量用量(各用量レベル間に3〜4日のウォッシュアウト)。パートB:固定用量フェーズ;パートAで決定したMTDを3日間鼻腔内及び静脈内経路により投与した。パートBの間、レミマゾラムの毒物動態特性を決定した。
用量漸増フェーズ(パートA)は、回復可能な臨床観察のみ及び各媒体に対する最大溶解度における体重に対する効果なしで結論を下した。
動物の治療が見えない観察者により、投薬前、+15分、+30分。
−啼鳴の発生、常同症、攻撃性、歩行異常、挙尾、振戦、震え、痙攣、体位、鎮静、強直症、下垂、球突出、唾液分泌、流涙、起毛、呼吸異常、排便、排尿及び死。
−自発的活動、接触反応、及び身体の緊張の増減。嗅ぐ動作、毛づくろい、ひっかき行動及び立ち上がりの増加。
−瞳孔の大きさを、ミリメートルで大きさを測定するためのガイダンスチャートを用いて測定した。
−耳介反射、牽引応答及び握力の低下。呼吸異常、排便及び排尿などの観察されたいずれもの追加の症状も注目する必要があった。
−症状を示す動物の発生頻度を記録した。症状が見られない場合0、最高点を3として、症状を0〜3で採点した。
−肛門括約筋約2cm超挿入したプローブを用いて、体温を測定した。
a)死亡率
この試験では予定外の死はなかった。
観察は、投薬手順に関連する徴候(くしゃみ及び鼻からの赤色分泌物)と共に千鳥足、行動抑制、強制呼吸、活動低下及び正向反射の時折の消失を含んだ。パートAでは、用量漸増に応じて、投薬の各翌日に、より頻繁に観察した。パートBでは、レミマゾラムを投与した鼻腔内群間に大きな差はなかった。
体重は、単一用量漸増中又は投与可能な最大用量における反復用量フェーズ中、製剤のいずれにも影響を受けなかった。
異なる製剤を用いて鼻腔内経路により治療した動物間の15及び30分時点において有意な差はなかった。
体温は、アーウィンスクリーニング中、15及び30分時点において製剤のいずれにも影響を受けなかった。
瞳孔の大きさは、アーウィンスクリーニング中、15及び30分時点において製剤のいずれにも影響を受けなかった。
注目される試験物品目関連の肉眼的所見はなかった。観察された肉眼的所見は、ラットのこの系統及び歳において共通に観察される性質の偶発的事柄と見なされ、したがって、レミマゾラムの投与と関連しないと見なされた。
水中のレミマゾラムにより治療された1匹の雄の腹側道において、前側鼻腔の極小移行上皮化生が観察された(群2)。1匹の動物は、嗅上皮の極小の炎症を有した。
鼻腔内に他の顕微鏡所見は観察されなかった。
群3製剤(キトサンを含む)は他の製剤(キトサンを完全に溶解させるために製剤中に塩酸を含有させたとき)より低いpHを有したが、このより低いpHは、群2(水のみ含む)と比較して、病理組織学的所見及び痂皮形成反応の重症度増大の部分的に原因となっていそうであると見なされる。
結論として、レミマゾラムの鼻腔内投与は、ラットにおいて良好な耐容性を示し、動物は各投薬セッション後良好な回復を示し、剖検前に臨床的に健康として現れた。
この実験は、吸入によるレミフェンタニルとの補助剤としてレミマゾラムを送達することの実行可能性を確証している。
ラットを、単独及び併用でレミマゾラム及びレミフェンタニルに暴露した。鎮痛を、テールフリック式計量装置を用いて定量し、肺外傷を、力学物性測定を用いて評価した。
テールフリック時間:レミマゾラム単独の吸入は、上手く鎮痛を得ることができなかった。適切な媒体における溶解性の欠如が理由で、>25mg/mLの濃度を試験することができなかった。レミマゾラム(10又は25mg/mL)を、250mcg/mLレミフェンタニルと併用して投与する場合、1000mcg/mLレミフェンタニル単独を用いて得られた鎮痛と比較して、テールフリック時間において有意な差(P<0.0001)があった(P<0.0001)(図2)。
この試験は、レミフェンタニルと併せて投与した場合、レミマゾラムは、エステルベース短時間作用性薬剤の所望の薬物動態、薬力学的、及び安全プロファイルも共有しながら鎮痛に対する相乗効果を有する。したがって、レミマゾラムは、治療効果のある構成における全身血液循環に入ると考えられる。
様々な媒体を用いて、レミマゾラム製剤の溶解度を試験した(20mgの重量比1:13のレミマゾラム及びラクトースに匹敵する凍結乾燥固体組成物)。媒体は、WFI(注射用水)、WFI中の1%(w/v)キトサン及びWFI中の20%(w/v)PEG400を含有した。
−入手したままのWFI;
−1%(w/v)キトサン;キトサンを量りとり(100mL体積に対して1g)、約80%の最終体積までWFIに添加し、それから、マグネティックスターラーバーを用いて撹拌した。キトサンが溶解するまで、pHを1M HClを用いて調節し;これは100mLの総体積に対して約5mLを要した。一旦、完全に溶解したならば、この溶液を100mLメスフラスコに入れ、WFIで体積を合わせた。溶液をビーカーに戻し、撹拌して混合した。
全3種の媒体の体積0.4mLは、レミマゾラム製剤に上手く調製することができた。20%(w/v)PEG400液剤は、WFI及びWFI中の1%(w/v)キトサンの2時間未満と比較して、少なくとも6時間安定であった(0.4mLで調製した場合であり、0.5mLで調製した場合少なくとも24時間)。
被検物質:レミマゾラム(CNS7056)、バッチNo.TT284
製剤化された製剤:33.2%ラクトース一水和物、49.7%デキストラン40、17.1%レミマゾラムベシル酸塩
1つのバイアルは以下を含有する:50mgのレミマゾラム(活性成分)又は69.37mgのレミマゾラムベシル酸塩
媒体:非該当。
種及び株:ゲッティンゲンミニブタ、非ナイーブ
供給者:Ellegaard Gottingen Minipigs A/S、デンマーク
動物の数及び雌雄:3雌動物、動物数1〜3
体重(投薬時):20.2〜25.0kg
齢(投薬時);1〜2年
適応期間:2週間
食餌:齢及び体重に応じて適切な量を動物に餌を与えた(ブリーダーEllegaard、DKにより推奨されたように)。
飲用水:自由に提供
用量レベル:動物当たり25mgのレミマゾラム(活性成分)
投与経路:左鼻孔にスパチュラにより鼻腔内投与、右鼻孔は未治療のままでコントロールの役割をした。
投与頻度及び期間:試験1日目に1回の投与、次いで3日の投与中断日
投与量:25mg/動物/日。
動物当たり25mgのレミマゾラム(活性成分)の総量を4分割して、5mg3つ及び10mg1つとした。投与前直ちに、動物当たり4つの部分を量り、3〜5分以内に左鼻孔に投与した。第一部分は、約5mgのレミマゾラムであった。被検物質を乾燥製剤臨床試験物質(凍結乾燥物)として投与した、すなわち、投与のための調製を行わなかった。投与前に、凍結乾燥物を粉末に粉砕した。被検物質の稠度は鼻粘膜の水分と接触時ペースト状であった。したがって、適用手順は特別な注意が必要であった。
実行可能性のためゲッティンゲンミニブタにおける内部予備試験から得られた毒性データ及び入手可能データに基づいて用量レベルを選択した。この探索的試験は、粉末として適用可能な製剤の量は、その強力な吸湿性(本試験で確認された)により制限されることを明らかにした。したがって、制御可能な取り扱いのため、及び投与手順を短時間に維持するため、25mgの製剤を投与することを決めた。
臨床徴候:被検物質関連の挙動変化(鎮静以外、下記参照)も、外観も、25mgレミマゾラム/動物の鼻腔内投与後観察されなかった。
死亡率:試験過程中死んだ動物はいなかった。
体重:体重に対する被検物質関連の影響は観察されなかった。
食餌及び飲用水の消費:被検物質関連の影響は注目されなかった。
鎮静剤効果採点:3動物のうち1匹(動物No.2)は、それぞれ、音響刺激及び光刺激に対して反応を示さず中程度(3)及び顕著(4)な鎮静剤効果(症状1)、ならびに機械的刺激に対する中程度(3)の鎮静剤効果(症状2)を示した。鼻腔内投与後の鎮静剤効果の採点は次の表にまとめている:
動物及びサンプリング時間当たりパラオキソンエステラーゼ阻害因子を含有する少なくとも500μLのEDTA/NaF血漿を得るために、以下の時点における全動物の頚静脈から血液を集めた。1200μLの最大容積容量を有する前冷却したチューブを使用し、血液を満たした:
パラオキソン希釈:パラオキソン100μL(パラオキソン−エチル、Sigma−Aldrich、バッチNo.SZBD172XV)を、アセトニトリル400μLに添加し、反転して混合した。EDTA/NaF+100μLの血液当たり1μLのパラオキソン/ACN溶液、すなわち、チューブ当たり12μLのパラオキソン/ACN溶液を含有する1200μLの最大容積容量を有する前冷却したチューブに、全血液サンプルを集めた。Cooling−Rackシステム(Nalgene(登録商標)ラブトップクーラー)を用いて血液サンプルを冷却して遠心分離した。遠心分離後、血漿サンプルを直ぐに凍結して≦−15℃で貯蔵した。
サブLLQ値は、製剤粉末の鼻腔内投与後のレミマゾラムの吸収が確実に存在することを示した。これは、有効な方法の下限未満で見られた値のゼロ点に外挿することによりHPLC−MS反応から推定される血漿濃度データに基づいて明らかにされた。この外挿は、極小なバックグラウンドノイズ(HPLC−MSプロファイルにより示される)ならびに有効及び非有効範囲内の濃度の逆算のために適用されるアルゴリズムのかなりの類似性が理由で、実際の検体濃度の信頼ある推定を送達すると見なされた。
動物No.2において得られたレミマゾラムのCmaxは、50.4ng/mL、すなわち、GLP有効性範囲内に見られる値ちょうどであった。GLP生物学的分析法の定量下限未満の濃度範囲における推定に適した僅かに異なるアルゴリズムを用いて、このサンプルの評価に関して僅かに異なる結果を得た。動物No.1のCmaxは、17.4ng/mLであった。動物No.3のCmaxは、8.6ng/mLを超えず、投与後比較的遅く起こった。
AUC比(CNS7054/レミマゾラム)は、動物No.1〜3に関して3.7、1.9及び6.6であり、動物N0.2ではあまり広範囲に及ぶ代謝産物を示さなかった。これは、さらなる薬物動態に関する詳細と一致する。全体にわたって、鼻腔内投与の主要部分(動物No.1)又はほとんど全て(動物No.3)は、投与後、鼻で吸われて直ぐに飲み込まれる結果、観察されたプロファイルは腸内吸収及び鼻腔内吸収の混合物をおそらく反映することは明らか(及び解剖学的環境を考慮してもっともらしい)である。動物No.3では、動物No.3の代謝産物のCmax及び低レミマゾラム濃度プロファイルは、経口吸収、その後の肝臓初回通過代謝産物は、この動物における鼻腔内投与された用量の主たる結果であったことを示唆している。動物No.1は同様なパターンを示した(レミマゾラムの血漿濃度はいくらか高かったが)結果、動物No.2は、おそらく、鼻腔内吸収後の薬物動態の反映に極めて近いだろう。
1 値をミニブタNo.2(体重20kg)について算出する。
2 データは、0→∞に対してである。レミマゾラムに関して、AUC0→最終及びAUC0→∞の比較を正当化し、0→∞におけるモデル化された部分及び0→最終に含まれない部分は小さい。
3匹の治療動物のうち1匹は一時的な鎮静の徴候を示したが、1.25mg/kgの体重当たりの用量でのレミマゾラム製剤の鼻腔内投与後の有害な全身反応(臨床観察、死亡率、食餌及び水消費、ならびに体重)は観察されなかった。したがって、乾燥製剤粉末剤の鼻腔内投与のための全身NOAELは、この試験では、≧1.25mg/kgであると決定することができる。乾燥レミマゾラム製剤粉末剤25mgと、1つの鼻孔の鼻粘膜との直接集中的な接触は、乾燥薬剤粉末と直接的接触している部位を含む粘膜面の外観変化を全く示さず耐容性を示した。したがって、局所耐容性に関するNOAELは、≧25mg/動物であると結論することができる。レミマゾラム(CNS7056)及び代謝産物CNS7054の血漿レベルは、レミマゾラムが50.4ng/mLにおいて見られた最終分の鼻腔内投与後の時間に関する投薬後0.25時間での動物No.2から得られたサンプルを除いて、全サンプル中GLP有効性生物学的分析法の定量下限(CNS7056 20ng/mL、CNS7054 100ng/mL)未満であった。
Claims (32)
- 薬物として使用するための式(I)に記載のベンゾジアゼピン:
WはHであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
Zは、Oであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2又はCH2CH(CH3)2であり;
R2は、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル又は2−ピリジルであり;
R3は、Cl又はBrであり;
R4、R5及びR6は、基−CR8=U−V=(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシである)であり、VはN又はCHである)であり、pは0である)
又はその薬剤的に許容可能な塩
であって、前記薬物が経口吸入及び経鼻製剤(OINDP)である、前記ベンゾジアゼピン又はその薬剤的に許容可能な塩。 - 前記薬物を鼻腔内投与する、請求項1に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物を、点鼻薬、スプレー式点鼻薬、鼻エアロゾル、鼻乳剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、又は粉末剤として投与する、請求項1又は2に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物を肺内投与する、請求項1に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物を、吸入エアロゾル剤、吸入スプレー剤、噴霧吸入液剤もしくは懸濁剤、又は乾燥粉末剤として投与する、請求項4に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物がさらなる活性成分を含むか又は前記薬物をさらなる活性成分と組合せ投与し、前記さらなる活性成分が好ましくは鎮痛剤である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物が媒体、担体及び/又は1つ以上の賦形剤を含む製剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記担体又は前記1つ以上の賦形剤が高分子、好ましくは多糖又はポリエーテル、より好ましくはキトサン又はポリエチレングリコールを含む、請求項7に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- キトサンの量が前記薬物の総量に対して0.1〜5重量%であるか又はポリエチレングリコール量が前記薬物の総量に対して1〜40重量%である、請求項8に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記媒体が水性もしくはガス状であり及び/又は前記担体が粒子状である、請求項7〜9のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記担体がミクロ粒子又はナノ粒子を含む、請求項10に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 3〜9のpH値を有する水性製剤中に含有される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 2〜50mPa・sの粘度を有する水性製剤中に含有される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物を投与して全身効果を得る、請求項1〜13のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物が、鎮静、催眠、不安緩解、麻酔、筋弛緩又は痙攣の治療に使用するためである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 前記薬物が:
(i)診断又は外科的処置を受ける小児及び乳児;
(ii)静脈内麻酔又は吸入麻酔を受ける前の小児及び乳児;
(iii)静脈内へのアクセスが困難もしくは不可能である患者;及び
(iv)パニック発作もしくはてんかんを患っている患者
からなる群から選択される患者を鎮静させるか又は落ち着かせるためである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。 - 式(I)に記載のベンゾジアゼピン:
WはHであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
Zは、Oであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2又はCH2CH(CH3)2であり;
R2は、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル又は2−ピリジルであり;
R3は、Cl又はBrであり;
R4、R5及びR6は、基−CR8=U−V=(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシである)であり、VはN又はCHである)であり、pは0である)
又はその薬剤的に許容可能な塩
を収容するデバイスであって、前記デバイスが前記ベンゾジアゼピン又は塩を含む経口吸入又は経鼻製剤(OINDP)を投与するようになっている前記デバイス。 - スプレーポンプシステム、点滴剤送達用ピペット、定量スプレーポンプ、鼻加圧式定量噴霧吸入器(nasal pressurized metered-dose inhalers)、粉末スプレーシステム、肺作働粉末吸入器及び鼻粉末注入器からなる群から選択される鼻腔内送達用デバイス、又は定量噴霧吸入器(metered-dose inhaler)、乾燥粉末吸入器及びネブライザーからなる群から選択される肺内送達用デバイスである、請求項17に記載のデバイス。
- 用量計量式である、請求項17又は18に記載のデバイス。
- 前記用量計量器が、5〜250mgの別々の用量で前記ベンゾジアゼピン又はその薬剤的に許容可能な塩を放出する、請求項19に記載のデバイス。
- 式(I)に記載のベンゾジアゼピン:
WはHであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
Zは、Oであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2又はCH2CH(CH3)2であり;
R2は、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル又は2−ピリジルであり;
R3は、Cl又はBrであり;
R4、R5及びR6は、基−CR8=U−V=(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシである)であり、VはN又はCHである)であり、pは0である)
又はその薬剤的に許容可能な塩
ならびに噴霧剤、ミクロ粒子、ナノ粒子、粘膜付着性製剤、ポリエーテル、特に、ポリエチレングリコール(PEG)、より特にPEG400、及び多糖、特にキトサンからなる群から選択される少なくとも1つの物質を含む組成物。 - 医薬製剤、特に鼻腔内又は肺内用製剤である、請求項21に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンが、3−[(4S)−8−ブロモ−1−メチル−6−(ピリジン−2−イル)−4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]プロパン酸メチル(レミマゾラム)、もしくはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項17〜20のいずれか一項に記載のデバイス、又は請求項21もしくは22に記載の組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンの前記その薬剤的に許容可能な塩がカチオンの形態で存在し、前記対イオンがハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオン又は臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオン及びスルファミド酸イオンからなる群から選択される、請求項23に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項23に記載のデバイスもしくは組成物。
- 前記対イオンが、有機硫酸イオン及び有機スルホン酸イオン、特に芳香族硫酸イオン及び有機スルホン酸イオンから選択される、請求項24に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項24に記載のデバイスもしくは組成物。
- 前記対イオンが、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)である、請求項25に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項25に記載のデバイスもしくは組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンの前記薬剤的に許容可能な塩が、レミマゾラムベシル酸塩である、請求項26に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項26に記載のデバイスもしくは組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンの前記薬剤的に許容可能な塩がトシル酸塩、特に、レミマゾラムトシル酸塩である、請求項25に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項25に記載のデバイスもしくは組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンの前記薬剤的に許容可能な塩がエシレート、特に、レミマゾラムエシレートである、請求項25に記載の前記使用のためのベンゾジアゼピンもしくは塩、又は請求項25に記載のデバイスもしくは組成物。
- 式(I)に記載のベンゾジアゼピン:
WはHであり;
XはCH2であり;nは1であり;
YはCH2であり;mは1であり;
Zは、Oであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2又はCH2CH(CH3)2であり;
R2は、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル又は2−ピリジルであり;
R3は、Cl又はBrであり;
R4、R5及びR6は、基−CR8=U−V=(式中、R8は水素、C1〜4アルキル又はC1〜3ヒドロキシアルキルであり、UはN又はCR9(式中、R9はH、C1〜4アルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル又はC1〜4アルコキシである)であり、VはN又はCHである)であり、pは0である)
又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
前記ベンゾジアゼピン又は塩を肺内投与及び/又は鼻腔内投与することにより使用するための前記ベンゾジアゼピン又は塩。 - 前記薬物を単回用量又は反復用量で投与する、請求項1〜16のいずれかに記載の使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
- 単回用量又は反復用量で投与する、請求項31に記載の使用のためのベンゾジアゼピン又は塩。
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