BG62197B1 - Антимигренно средство за интраназално приложение - Google Patents

Антимигренно средство за интраназално приложение Download PDF

Info

Publication number
BG62197B1
BG62197B1 BG100889A BG10088996A BG62197B1 BG 62197 B1 BG62197 B1 BG 62197B1 BG 100889 A BG100889 A BG 100889A BG 10088996 A BG10088996 A BG 10088996A BG 62197 B1 BG62197 B1 BG 62197B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
chitosan
agent
pharmaceutically acceptable
agent according
administration
Prior art date
Application number
BG100889A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100889A (bg
Inventor
Marc K. Francois
Roger C. Embrechts
Lisbeth Illum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG100889A publication Critical patent/BG100889A/bg
Publication of BG62197B1 publication Critical patent/BG62197B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Изобретението се отнася до съдържащо антимигренно съединение с формула н
и хитозан, което е особено подходящо за интраназално прилагане.
В WO 93/17017 се описват съединения с формула I, техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, както и стереоизомерните им форми, които съединения имат селективни вазоконстриктивни свойства.
Между тези съединения с формула I е посочено като предпочитано съединение (-)(R) -N- [ (3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил) метил] -М’-(1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
Опити с животни, проведени in vitro и in vivo, показват, че съединението 1Ч-[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил) метил] -Ν’- (1,4,5,6тетрахидро-2-пиримидинил) -1,3-пропандиамин има силно изразени вазоконстриктивни свойство. Реакцията на артериалния вазоконстриктор се осъществява чрез агонистично активиране на 5-НТ1-подобни рецептори. Тъй като повишената церебрална вазодилатация играе роля при мигнената, то съединението Ν[ (3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил) метил] Ν’-(1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3пропандиамин оказва силно въздействие върху мигрената чрез вазоконстриктивното си влияние върху церебрални артерии.
Посочените по-горе фармацевтично приемливи с киселина соли включват терапевтично активни нетоксични присъединителни с киселина солеви форми, които съединенията с формула I са способни да образуват. Последните се получават лесно чрез обработване на основната форма с подходящи киселини, като: неорганични киселини, например, халогенводородни киселини като солна, бромоводородна и други подобни; сярна киселина; азотна киселина; фосфорна киселина и други подобни; или органични киселини, например, оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидрокси пропанова, пирогроздена, етандионова, пропандионова, бутандионова, (2~-бутандионова, (Е)-2-бутандионова, 2-хидроксиянтарна, 2,3дихидроксилбутандионова, 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензенсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена киселина и други подобни киселини. Обратно, солевата форма може да се превърне чрез алкална обработка в свободната основна форма. Терминът присъединителна сол включва също хидратите и присъединителни с разтворител форми, които съединенията с формула I са способни да образуват. Примери за такива форми са, например хидрати, алкохолати и други подобни.
Предпочитана присъединителна с киселина сол е хидрохлоридната и по-специално дихидрохлоридната.
Независимо от това, че по принцип оралното приемане на лекарството се счита като най-удобно, този начин е свързан с някои проблеми при приемане на лекарството и особено при приемане на антимигренно лекарство от болни с мигренен пристъп. Страдащите от мигрена честа имат усещане за гадене, което понякога води до спонтанно повръщане, затрудняващо оралното приемане на антимигренното лекарство. Успешното орално приемане на някои антимигренни вещества може да бъде затруднено и поради склонността им към разграждане от киселата среда в стомаха, както и от храносмилателната активност на някои ензими в гастроинтестиналния тракт (стомашночревния път). Други недостатъци на оралния начин на приемане се крият в слабата абсорбция, дължаща се на гастропареза и в повишеното елиминиране на лекарството при първо преминаване през черния дроб (ефект на първо преминаване през черния дроб), при което съединението се превръща в черния дроб в метаболит, който в по-голяма степен е склонен към отделяне. Освен удобството при приемане на лекарството, за ефективното лечение на мигренния пристъп е от значение активността на лекарството да се прояви веднага или поне много бързо след приемането му. Ето защо, директното вкарване на лекарството в кръвния поток би било подходящо за прилагане на антимигренно лекарство. Очевидният начин за осъществяване на това е чрез инжекти ране на разтвор на лекарството интравенозно, интрамускулно или субкутанно (подкожно). Но, съпътстващата болка, рискът от инфекция, усложнените процедури при прилагане на лекарството от самия болен, както и възможността на несъгласие на болния с този начин на прилагане на лекарството, правят парентералното прилагане неприемливо.
Антимигренните съединения с формула I се абсорбират слабо и са склонни към ефекта на първо преминаване през черния дроб.
Интраназалното прилагане на лекарството се оказва привлекателна алтернатива, тъй като се избягва гастроинтестиналното разглеждане и ефекта на първо преминаване през черния дроб и и позволява удобно и просто прилагане и от самия болен. Но при фармацевтичните форми има проблем, свързан с приготвянето на средство, позволяващо интраназално прилагане на съединение с формула I, като същевременно се запазва активността на активния ингредиент. Освен това, от такова средство се изисква да има добра биологическа наличност, бързо начално действие и да няма вредни странични ефекти, дължащи се на интраназалния прием.
Установява се, че средството съгласно изобретението, съдържащо терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и хитозан или негова фармацевтично приемлива сол, преодолява посочените недостатъци.
В US 4 946 870 се описват системи за въвеждане на лекарства, съдържащи хитозониеви полимери и ковалентни хитозанови производни и осигуряващи недразнещ газопроницаем слой, който въвежда активния ингредиент местно. В WO 90/09780 се съобщава за използването на поликатионно вещество като хитозан, за усилване абсорбцията на високомолекулни вещества, като протеини и пептиди, през мукозни повърхности, такива като влагалището, колона или носната кухина. В WO 93/15737, се описват състави за назално прилагане на редица конкретни полярни метаболити на опиумни аналгетици, съдържащи подобряващи абсорбцията егенти, като хитозан.
Средството, съгласно настоящото изобретение, се различава от известните, тъй като антимигренното съединение (което не е протеин или пептид) се въвежда по системен път и при такъв профил на освобождаване, който е подходящ за осигуряване на своевременно облекчаване на страдащите от мигрена.
Хитозанът е частично деацетилиран хитин или поли-1Ч-ацетил-О-глюкозамин. Източници на хитин са обикновено черупките на рака или на скаридата. Общата формула на хитозана е (C6Hu04N)n. От фармацевтично приемливите соли на хитозана интерес представляват хидрохлоридната, лактатът, глутаматът, малеатьт, ацетатът, формиатьт, пропионатът, малатът, малонатът, адипатът, сукцинатът и нитратните соли. Предпочитаните фармацевтично приемливи соли на хитозана са хидрохлоридната, глутаматът, лактатът, малеатьт и ацетатът.
Получава се различен по качество хитозан в зависимост от степента на деацетилиране. Тази степен на деацетилиране може да бъде от 40 до 90%. Степента на деацетилиране на хитозана съгласно изобретението е по-специално над около 70% и за предпочитане повисока от около 80%.
Друга важна характеристика на хитозана е молекулното му тегло. За определяне на молекулното тегло се използва вискозитетът на 1 % -ен разтвор в 1 % -на оцетна киселина. Предпочитаното молекулно тегло съгласно изобретението, води до вискозитет от 10 до 300 mPa.s, по-специално от 20 до 200 mPa.s и найточно от 50 до 100 mPa.s. когато се използва хитозан с молекулно тегло, което дава вискозитет на 1 %-ен разтвор в 1 %-на оцетна киселина във вода под 10 mPa.s, се счита, че ефектът на усилване на абсорбцията на хитозана е силно занижен. Когато се използва хитозан с молекулно тегло, което дава вискозитет на 1 % ен разтвор в 1 % оцетна киселина във вода над 200 mPa.s, полученият краен състав става неразпръскваем с традиционните средства за пулверизиране.
Количеството на питозана или на негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол в средството е от 0,1 до 5 % тегл. и по-специално от -,1 до 2% тегл., за предпочитане от 0,3 до 0,7% тегл. и в найдобрия случай, то е около 0,6% тегл.
По желание, в съставите съгласно изобретението могат да се включат други усилващи действието агенти, например, фосфолипиди, като фосфатидилглицерин или фосфатидилхолини; или лизофосфатидилови производни, като лизолецитин, лизофосфатидил-етаноламин, ли зофосфатидилхолин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилсерин, лизофосфатидинова киселина. Могат да се добавят желиращи агенти или повишаващи вискозитета вещества. Хитозанът може да се формулира във вид на микросфери със или без албумин.
Количеството на активния ингредиент е от 0,1 до 10% тегл. Тези състави, които представляват интерес, съдържат от 0,5 до 8% тегл., тези, които представляват по-голям интерес съдържат от 0,5 до 4% тегл. активен ингредиент. Някои състави съдържат от 0,5 до 2,5 тегл. активен ингредиент и предпочитаните състави съдържат около 1,25% тегл. активен ингредиент. Средството съгласно изобретението може да съдържа и един или повече консерванти, избрани от кватернерни амониеви соли, такива като лауралкониев хлорид, бензалкониев хлорид, бензододециниев хлорид, цетилпиридиев хлорид, цетримид, домифенбромид; алкохоли, като бензилов алкохол, хлорбутанол, окрезол, фенилетилов алкохол; органични киселини или техни соли, като бензоена киселина, натриев бензоат, калиев сорбат, парабени; или вещества, образуващи комплекси, като етилендиаминтетраоцетна киселина.
Количеството на консервантите може да бъде от 0,001 до 0,1% тегл. В предпочитаните състави се съдържат около 0,01 % тегл. от един или повече консерванти.
Средството може да съдържа допълнително подходяща киселина, избрана от солна, млечна, глутаминова, малеинова, оцетна, мравчена, пропионова, ябълчна, малонова, адипинова, янтарна или азотна киселина, с които да образува присъединителна с киселина сол на хитозана.
Предпочитана киселина е глутаминовата, с която се получава хитозанглутамат. Установява се, че средството, съдържащо хитозанглутамат, е предпочитано от гледна точка на поносимост. Поносимостта е характеристика, която отразява липсата на второстепенни отрицателни ефекти, като дразнене, лош вкус и други подобни.
Количеството на споменатата киселина е в границите от 0,01 до 4%. Предпочитаните състави съдържат около 0,4% тегл. от киселината.
Могат да се добавят и средства, влияещи върху тоничността, като натриев хлорид, глюкоза, декстроза, манитол, сорбитол, лакто за и други подобни. Тяхното количество зависи от концентрацията на останалите добавки. Тоничността на средството следва да е приблизително равна на тоничността на кръвта.
По-голямата част от средството представлява вода, за предпочитане деминерализирана.
pH-стойностите, при които хитозанът или неговите соли са разтворими, зависят от степента на деацетилиране на хитозана. Колкото по-ниска е степента на деазетилиране на хитозана, толкова по-високи са стойностите на pH, при които хитозанът остава разтворим.
pH на средството съгласно изобретението може да бъде от 3,0 до 10, като pH на средството, съдържащо предпочитаната форма на хитозан е от 3,0 до 7,0. Представляващите интерес pH-стойности на средството са от 4,0 до 6,0. Предпочитаните стойности на pH са между 4,0 и 5,5. Когато стойността на pH е твърде висока, т.е. pH е по-високо от 7, средството, съдържащо предпочитаната форма на хитозан, помътнява. В алкална среда хитозанът и по-специално предпочитаната форма на хитозана, става неразтворима. pH под 3 може да причини раздразнение на носната лигавица.
Средството съгласно изобретението може да се приготви чрез смесване на активния ингредиент, хитозана и другите добавки във вода.
Важна характеристика на средството за интраназално прилагане съгласно изобретението е неговата способност да се пулверизира, т.е. способността на средството да образува аерозол. Тази способност зависи от вискозитета на средството. Когато то е твърде вискозно, това няма да позволи получаването на спрей. Средството ще образува големи капки или може да се получи струя при прилагането му чрез пулверизатор, което води до висока концентрация на активния ингредиент върху малка площ от носната кухина. Такава висока локална концентрация, обикновено, причинява раздразнение. Ето защо, друг аспект на изобретението се отнася до точно определения вискозитет на средството. То може да се пулверизира, като капчиците се отлагат достатъчно дълго в носната кухина. Вискозитетът на разтвора може да бъде до 50 mPa.s.
Съставите могат да прилепнат към мукозата (носната лигавица), поне до известна степен и това ще улесни задържането на средството върху мукозата и/или ще усили абсорбцията на активния ингредиент.
Съставите могат да се прилагат през носа, като се използва приспособление за пулверизиране в носа, аерозолна опаковка под налягане или обикновен инсталатор (капкомер). За да се избегне предозирането и от хигиенна гледна точка се предпочита приспособление за пулверизиране на единична доза в носа.
Друг аспект на изобретението се отнася до използването на посоченото средство като лекарство, по-специално използването му за производство на лекарство за лечение на болни, страдащи от мигрена. Предлага се и метод за лечение на болни, страдащи от мигрена, чрез прилагане на интраназалното средство.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Хитозан (160 mg) се суспендира в деминерализирана вода, добавя се 80 mg млечна киселина, като се разбърква до получаване на бистър разтвор. Прибавя се и 2 Mg
Състав 1 активен ингредиент натриев хидроксид хитозан бензалкониев хлорид млечна киселина натриев хлорид деминерализирана вода q.s. ad* означава колкото е необходимо pH на горния разтвор е 5,5i0,5.
Пример 3. Провежда се сляпо, по принципа на случайния подбор, кръстосано изследване върху здрави доброволци, като третирането продължава четири дни. Всички доброволци (п = 8) участват в четирите сеанса на опита, в който се изпитва горната фармацевтична форма. Във всеки от дните за третиране доброволците получават еднократно, интраназално, по 1 mg от формата, получена съгласно пример 1, съдържаща дихидрохлорид на (-)(Ю-М-[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-Ν’-(1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин. Използват се пулверизатори за назална употреба, съдържащи единична доза, като концентрацията от 10 mg/ml, бензалкониев хлорид. pH на разтвора се довежда до 5,5 чрез добавяне на 0,01 N разтвор на натриев хидроксид. Активният ингредиент, т.е. дихидрохлорид на ^[(3,4-дихидро-2Н-15 бензопиран-2-ил) -метил] -N ’- (1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин, се разтваря при разбъркване в разтвора, добавя се деминерализирана вода, за да се получи краен обем от 20 ml. Добавя се и натриев хлорид 10 докато разтворът стане изотоничен с кръвта.
Разтворът се съхранява в малки флакони в количество от 125 1. Тези флакони са пригодени да съответстват на 1 пулверизирана единична доза, която представлява около 15 100 1 от разтвора.
В следващите примери под активен ингредиент ще се разбира дихидрохлорид на (-)(R) -N- [ (3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил) метал] -Ν’- (1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил) -1,3-пропандиамин.
Пример 2. Опитна форма със следния състав се приготвя аналогично на метода, описан в пример 1.
|, mg % тегл.
Т24
q.s. ad Η 5,5
0,6
0,01
0,4
0,5
q.s. 100%
12,,414
q.s.ad* pH 5,5 6
0,1
q.s.3a 1000 μΐ се осигурява от обем 100 1 за едно впръскване. Средството се прилага към доброволците като еднократно пулверизиране в една ноздра. Вземат се кръвни проби в продължение на 24 h за фармакокинетичен анализ. Вземат се 10милилитрови проби от венозна кръв на анализ на лекарството след 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 140 и 360 min, както и след 24 h, след прилагане на лекарството. Кръвните проби се прехвърлят в епруветки за чернодробно изследване, които се центрофугират в продължение на 30 min, след събиране. Отделената плазма се прехвърля в полистиренови епруветки, съответно означени с номера на опита, номера и инициалите на третирания обект, вре5 мето и датата на вземане на пробите.
Концентрациите на дихидрохлорида на (-) - (R) -N- [ (3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2ил)метил] -Ν’- (1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин се определят чрез радиоимуноанализ.
Въз основа на горния експеримент е установена средна биологична наличност около 35 %. (Бионаличността в процента се определя като количество активен ингредиент, намерено в кръвната плазма след интраназално прилагане на този активен ингредиент, сравнено с количеството активен ингредиент, намиращо се в кръвната плазма след интравенозно прила10 гане).
Пример 4. Приготвя се фармацевтична форма, съдържаща лизофосфатидилхолин, като се работи аналогично на метода, описан в 5 пример 1.
Състав 2 съдържа в тегл. %: активен ингредиент 1,24, натриев хидроксид q.s. ad pH = 5,5, лизофосфатидилхолин 0,50, натриев хлорид 0,50, бензалкониев хлорид 0,01, хитозан 0,6, млечна киселина 0,4, деминерализирана вода q.s. 100%. pH на разтвора е 5,510,5.
Пример 5. Изброените по-долу състави също се приготвят, като се работи по метода, описан в пример 1.
СЪСТАВ N
3 4 5 6 7
% тегл. % тегл. % тегл. % тегл. % тегл.
активен ингредиент 0.12 0.496 1.986 2.48 1.24
натриев q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad
хидроксид рН=4 рН=4 рН=4 pH =4 pH=5.5
натриев хлорид 0.9 0.8 0.5 0.4 0.6
бензалкониев хлорид 0.01 0.01 0.01 0.01 0.0125
хитозан глутамат 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
деминерали- q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
зирана вода 100% 100% 100% 100% 100%
РН 4 ± 0.5 4 ±0.5 4 + 0.5 4 ± 0.5 5.5 ± 0.5
Вижда се, че състави от 2 до 7 показват подходящи профили на освобождаване и биологична наличност.

Claims (10)

1. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или негов стереоизомер, хитозан или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол, заедно с други фармацевтично приемливи добавки.
2. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението е дихидрохлорид на (-)-(R)-N-[(3,4-дихидро2Н-1 -бензопиран-2-ил) метил] -Ν’- (1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин.
3. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че количеството на хитозана е от 0,1 до 5,0% тегл.
4. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има pH от 3,0 до 7,0.
5. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че хитозанът е със степен на деацетилиране над 70%.
6. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливата присъединителна с киселина сол на хитозана е хидрохлорид, лактат, глутамат, малеат, ацетат, формиат, проионат, малат, малонат, адипат, сукцинат или нитрат.
5
7. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливата присъединителна с киселина сол на хитозана е глутамат.
8. Метода за получаване на средство съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активният ингредиент, хитозанът и другите добавки се смесват интимно.
9. Използване на средство съгласно претенция 1 като лекарство.
10. Пулверизатор за назално прилагане, характеризиращ се с това, че съдържа средство съгласно претенция 1.
BG100889A 1994-04-13 1996-10-08 Антимигренно средство за интраназално приложение BG62197B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200998 1994-04-13
PCT/EP1995/001302 WO1995028158A1 (en) 1994-04-13 1995-04-10 Intranasal antimigraine composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100889A BG100889A (bg) 1997-07-31
BG62197B1 true BG62197B1 (bg) 1999-05-31

Family

ID=8216793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100889A BG62197B1 (bg) 1994-04-13 1996-10-08 Антимигренно средство за интраназално приложение

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0755253B1 (bg)
JP (1) JP2921988B2 (bg)
KR (1) KR100219952B1 (bg)
CN (1) CN1146151A (bg)
AT (1) ATE194915T1 (bg)
AU (1) AU684360B2 (bg)
BG (1) BG62197B1 (bg)
BR (1) BR9507369A (bg)
CA (1) CA2184822C (bg)
CZ (1) CZ286610B6 (bg)
DE (1) DE69518149T2 (bg)
FI (1) FI118295B (bg)
HR (1) HRP950149A2 (bg)
HU (1) HU219495B (bg)
IL (1) IL113341A (bg)
NO (1) NO310276B1 (bg)
NZ (1) NZ284454A (bg)
PL (1) PL179761B1 (bg)
RO (1) RO115414B1 (bg)
SI (1) SI9500121A (bg)
SK (1) SK129896A3 (bg)
WO (1) WO1995028158A1 (bg)
ZA (1) ZA953038B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR970032844A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 지속성 경비투여제제
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
GB2378383A (en) * 2001-06-06 2003-02-12 Gursharan Moonga Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form
GB0328186D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 West Pharm Serv Drug Res Ltd Intranasal compositions
US7968122B2 (en) 2003-12-10 2011-06-28 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral pharmaceutical compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
GB8904370D0 (en) * 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH0656675A (ja) * 1992-08-07 1994-03-01 Nippon Soda Co Ltd 家畜の乳房炎予防剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2921988B2 (ja) 1999-07-19
PL179761B1 (pl) 2000-10-31
WO1995028158A1 (en) 1995-10-26
EP0755253A1 (en) 1997-01-29
HU9602806D0 (en) 1996-11-28
AU2305495A (en) 1995-11-10
DE69518149D1 (de) 2000-08-31
HU219495B (hu) 2001-04-28
IL113341A0 (en) 1995-07-31
IL113341A (en) 2000-08-31
HUT75939A (en) 1997-05-28
NO964333L (no) 1996-10-11
JPH09505606A (ja) 1997-06-03
NO310276B1 (no) 2001-06-18
EP0755253B1 (en) 2000-07-26
ATE194915T1 (de) 2000-08-15
DE69518149T2 (de) 2001-03-22
ZA953038B (en) 1996-10-14
KR100219952B1 (ko) 1999-09-01
FI118295B (fi) 2007-09-28
CA2184822A1 (en) 1995-10-26
CN1146151A (zh) 1997-03-26
HRP950149A2 (en) 1997-06-30
CZ292096A3 (en) 1997-02-12
BG100889A (bg) 1997-07-31
BR9507369A (pt) 1997-09-23
FI964095A0 (fi) 1996-10-11
AU684360B2 (en) 1997-12-11
NZ284454A (en) 1997-12-19
PL316756A1 (en) 1997-02-03
CZ286610B6 (cs) 2000-05-17
FI964095A (fi) 1996-10-11
SI9500121A (en) 1995-10-31
SK129896A3 (en) 1997-05-07
RO115414B1 (ro) 2000-02-28
NO964333D0 (no) 1996-10-11
CA2184822C (en) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11918655B2 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
RU2762725C2 (ru) Композиции, содержащие триптановые соединения
JP2003501467A (ja) 鼻内モルヒネを含む医薬用製剤および方法
EA036520B1 (ru) Ингаляционные и назальные бензодиазепины
US20120040970A1 (en) Intranasal delivery system for dantrolene
MXPA06009094A (es) Formulaciones de liberacion controlada.
US6054462A (en) Intranasal antimigraine compositions
EP1237538A2 (en) An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction
BG62197B1 (bg) Антимигренно средство за интраназално приложение
US7576133B2 (en) Methods and compositions for nasal administration of modafinil
FR2680106A1 (fr) Procede de realisation de formes pharmaceutiques stables d'un derive d'ergoline et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues.
JPH01160916A (ja) ドーパミン経鼻投与製剤
JP5845183B2 (ja) トリプタン化合物を含む製剤
EP3678649B1 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
JP2002536401A (ja) メタミゾール含有起泡性医薬組成物
EP0323762B1 (fr) Nouvelles compositions anti-tussives et leur procédé d'obtention
HU191512B (en) Process for production of dosed through the nose medical preparatives containing ergot-alcaloids