HU219495B - Intranazális migrénellenes kompozíció, eljárás előállítására és a készítményt tartalmazó nazális porlasztóeszköz - Google Patents
Intranazális migrénellenes kompozíció, eljárás előállítására és a készítményt tartalmazó nazális porlasztóeszköz Download PDFInfo
- Publication number
- HU219495B HU219495B HU9602806A HU9602806A HU219495B HU 219495 B HU219495 B HU 219495B HU 9602806 A HU9602806 A HU 9602806A HU 9602806 A HU9602806 A HU 9602806A HU 219495 B HU219495 B HU 219495B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chitosan
- composition
- acid
- pharmaceutically acceptable
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány intranazális, porlasztható készítményre vonatkozik, amelyegy (I) képletű migrénellenes vegyületet és kitozánt tartalmaz.Ismertetik a fenti készítmény előállítására szolgáló eljárást,valamint a készítmény alkalmazását gyógyszerként, és egy nazálisporlasztóeszközt, különösen egy egydózisos nazális porlasztóeszközt,amely a fenti készítményt tartalmazza. ŕ
Description
A találmány tárgya intranazális készítmény, amely egy (I) képletű migrénellenes vegyületet és kitozánt tartalmaz, eljárás ennek előállítására, és a készítmény tartalmazó nazális porlasztóeszköz.
A WO 93/17017 számon 1993. szeptember 2-án publikált szabadalmi leírásban ismertetik az (I) képletű vegyületeket, és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és sztereokémiái izomer formáit, amelyek szelektív érösszehúzó tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) képletű vegyületek közül a (-)-(R)-N-[(3,4dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamint és annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit az előnyös vegyületek között említették.
In vitro és in vivő állatkísérletekben bizonyították, hogy az N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin erős érösszehúzó tulajdonságokkal rendelkezik. Az artériális ér-összehúzódási válasz az 5-HTj-szerű receptorok agonista aktiválásán keresztül jön létre. Mivel a túlzott agyi értágulás szerepet játszik a migrén kialakulásában, az N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metil]-N ’ -(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propán-diamin akut migrénellenes hatást fejt ki az agyi artériákra kifejtett érösszehúzó hatásának következtében.
Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alatt az (I) képletű vegyületből előállított, gyógyászatilag hatásos, nemtoxikus savaddíciós sókat értjük. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, így például hidrogén-halogenidekkel, például sósavval, hidrogén-bromiddal és hasonlóval; kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval; vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxopropánsavval, etándisavval, propándisawal, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxi-butándisavval, 2,3-dihidroxi-butándisavval, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy hasonló savval kezeljük. A só formában lévő (I) képletű vegyületet lúggal kezelve szabad bázis formává alakíthatjuk vissza. Addíciós só alatt értjük a hidrátokat, vagy az oldószerrel alkotott addíciós formákat is, amelyek az (I) képletű vegyületből képződhetnek. A fenti formákra példaként említjük a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.
Előnyös addíciós só forma a hidroklorid, különösen a dihidroklorid.
Noha az orális adagolás a gyógyszernek általában legkényelmesebb adagolási módját jelenti, ez az adagolási mód különleges problémákat vet fel, ha egy gyógyszert, közelebbről egy migrénellenes gyógyszert, migrénes rohamtól szenvedő betegnek adagolunk. A migrénes betegek gyakran hányingert éreznek, néha erős hányás is fellép, és ez megakadályozza a migrénellenes szer orális adagolását. Bizonyos migrénellenes anyagok sikeres orális adagolását az is gátolhatja, hogy a gyomor savas környezetében és a gyomor-bél rendszerben lévő különféle enzimek emésztőaktivitása következtében könnyen lebomlanak. Az orális adagolás egyéb hátrányai közé tartozhat a gyakran gyenge abszorpció a gyomorpetyhüdtség következtében, és a nagymértékű elsődleges elimináció a májban (a hepatikus „fírst-pass” hatás), amelynek során a vegyület a májban olyan metabolittá alakul, amely a kiválasztódásra hajlamosabb. A kényelmes adagolási mód mellett alapvető fontosságú a migrénes roham hatékony kezelésében az, hogy a gyógyszer hatása azonnal, vagy legalábbis nagyon gyorsan fellépjen a beadás után. Ezért egy olyan eszköz, amellyel a szer közvetlenül a véráramba juttatható, megfelelő adagolási mód lenne egy migrénellenes szer beadására. Az ilyen adagolás kézenfekvő módja az, hogy a szert oldat formájában intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon injektálják. Azonban az ezzel járó fájdalom, a fertőzésveszély, az önkezelés komplex kivitelezése, és amiatt, hogy a beteg valószínűleg nehezen tűri az ilyen kezelést, a parenterális adagolás nemkívánatos.
Az (I) képletű migrénellenes vegyületek gyengén abszorbeálódnak, és hajlamosak a hepatikus „fírstpass” hatásra.
Az intranazális adagolás nagyon vonzó alternatívának tűnik, mivel ezzel elkerülhető a gyomor-bél rendszeri lebomlás és a hepatikus „fírst-pass” hatás, és lehetővé teszi a kényelmes és egyszerű önadagolást. Azonban szakember számára nem egyszerű feladat az (I) képletű vegyületből intranazális adagolásra alkalmas készítményt előállítani úgy, hogy a hatóanyag aktivitását megtartsa. Az ilyen készítménnyel szembeni követelmény továbbá a nagymértékű biológiai hozzáférhetőség, a hatás gyors fellépése, és az intranazális adagolás következtében fellépő káros mellékhatások hiánya.
Azt tapasztaltuk, hogy ezek a problémák megoldhatók a találmány szerinti készítménnyel, amely az (I) képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét és kitozánt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
Az US 4946870 számú szabadalmi leírásban olyan gyógyszeradagoló rendszereket ismertetnek, amelyek kitozónium polimereket és kovalens kitozánszármazékokat tartalmaznak, és nem irritáló, lényegében gázáteresztő filmet képeznek, amelyből a hatóanyag helyileg jut a szervezetbe. A WO 90/09780 számú, 1990. szeptember 7-én publikált szabadalmi leírásban ismertetik polikationos anyagok, például kitozán alkalmazását nagy molekulatömegű anyagok, például proteinek és peptidek nyálkafelületeken, például a vagina, bél vagy orrüreg nyálkahártyáján keresztüli abszorpciójának fokozására. A WO 93/15737 számon 1993. augusztus 19-én publikált szabadalmi leírásban opioid analgetikumok specifikus poláros metabolitjainak nazális adagolására alkalmas készítményeket ismertetnek, amelyek abszorpciót elősegítő szereket, például kitozánt tartalmaznak.
A találmány tárgya annyiban különbözik a technika állásától, hogy a migrénellenes vegyületet (amely nem protein vagy peptid) szisztémásán adagoljuk, olyan fel2
HU 219 495 Β szabadulási profillal, amely alkalmas a migrénes betegnek azonnali megkönnyebbülést okozni.
A kitozán részlegesen dezacetilezett kitin vagy poli(N-acetil-D-glükóz-amin). A kitin forrása rendszerint rákok vagy apró tengeri rákok páncélja. A kitozán általános képlete (C6HnO4N)n. A kitozán találmány szempontjából érdekes gyógyászatilag elfogadható só formái a hidroklorid-, laktát-, glutamát-, maleát-, acetát-, formiát-, propionát-, malát-, malonát-, adipát-, szukcinátés a nitrátsó. Előnyös sóformák a hidroklorid, laktát, glutamát, maleát és acetát.
A dezacetilezés fokától függően a kitozán különböző minőségei különböztethetők meg. A kitozán dezacetilezési foka 40 és 90% között változhat. A kitozán dezacetilezési foka a találmány értelmében nagyobb, mint körülbelül 70%, előnyösen nagyobb, mint körülbelül 80%.
A kitozán másik fontos paramétere a móltömeg. A móltömeg mértékeként a viszkozitást használjuk, amelyet 1%-os vizes ecetsavoldattal készült 1%-os oldatban mértünk. A találmány értelmében előnyös móltömegű kitozán viszkozitása 10-300 mPa s, közelebbről 20-200 mPa s, még közelebbről 50-100 mPa s. Ha olyan kitozánt alkalmazunk, amelynek móltömege 10 mPa s-nél kisebb viszkozitást eredményez 1%-os vizes ecetsavval készült 1%-os oldatban, a kitozán abszorpciót fokozó hatása jelentősen csökken. Ha olyan kitozánt alkalmazunk, amelynek viszkozitása nagyobb 200 mPa s-nél 1%-os vizes ecetsavoldattal készült 1%-os oldatban, az ezzel kapott kész kompozíció nem porlasztható a szokásos porlasztóeszközökkel.
A találmány szerinti készítményben a kitozán vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának menynyisége 0,1 és 5 tömeg%, különösen 0,1 és 2 tömeg%, közelebbről 0,3 és 0,7 tömeg% között változhat, előnyösen körülbelül 0,6 tömeg%.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmény egyéb fokozókat is tartalmazhat, például foszfolipideket, így például foszfatidil-glicerint vagy foszfatidil-kolint; vagy lizofoszfatidilszármazékokat, például lizolecitint, lizofoszfatidil-etanol-amint, lizofoszfatidil-kolint, lizofoszfatidil-glicerint, lizofoszfatidil-szerint, lizofoszfatidilsavat. Gélesítőszereket vagy viszkozitást fokozó anyagokat is adhatunk a készítményhez. A kitozánt mikrogömbökké formálhatjuk albuminnal vagy a nélkül.
A hatóanyag mennyisége 0,1 és 10 tömeg% között, az érdekes készítményekben 0,1 és 8 tömeg% között, a még érdekesebb készítményekben 0,5 és 4 tömeg% között változhat, a készítmények közelebbről 0,5-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, és az előnyös készítményekben a hatóanyag mennyisége körülbelül 1,25 tömeg%.
A találmány szerinti készítmény egy vagy több konzerválószert is tartalmazhat, amelyet kvatemer ammóniumsók, például lauralkónium-klorid, benzalkóniumklorid, benzododecinium-klorid, cetil-piridinium-klorid, cetrimid, domifen-bromid; alkoholok, például benzil-alkohol, klór-butanol, o-krezol, fenil-etil-alkohol; szerves savak vagy sóik, például benzoesav, nátrium-benzoát, kálium-szorbát, parabenek; és komplexképző szerek, például EDTA közül választhatunk.
A konzerválószer mennyisége 0,001 és 0,1 tömeg% között változhat. Az előnyös kompozíciók körülbelül 0,01 tömeg% mennyiségben tartalmaznak egy vagy több konzerválószert.
A kitozán savaddíciós sójának kialakítására a készítmények ezenkívül egy megfelelő savat, például hidrogén-kloridot, tejsavat, glutaminsavat, maleinsavat, ecetsavat, hangyasavat, propionsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, borostyánkősavat vagy salétromsavat is tartalmazhatnak.
Előnyös sav a glutaminsav, amellyel kitozán-glutamát alakul ki. Azt tapasztaltuk, hogy a kitozán-glutamátot tartalmazó készítmény a tolerálhatóság szempontjából előnyös volt. A tolerálhatóság egy olyan paraméter, amely a kisebb káros hatások, például irritáció, rossz íz vagy hasonló hiányára utal.
A sav mennyisége 0,01 és 4 tömeg% között változhat. Az előnyös kompozíciók körülbelül 0,4 tömeg% savat tartalmaznak.
A készítményekhez adhatunk tonicitást beállító szereket is, például nátrium-kloridot, glükózt, dextrózt, mannitot, szorbitot, laktózt vagy hasonlót. Ezek mennyisége az egyéb segédanyagok koncentrációjától függ. A találmány szerinti készítmény tonicitásának közelítőleg azonosnak kell lennie a vér tonicitásával.
A készítmény fennmaradó részét víz, előnyösen sómentesített víz képezi.
Az a pH-tartomány, amelyben a kitozán és annak sói oldhatók, a kitozán dezacetilezési fokától függ. Minél kisebb a kitozán dezacetilezési foka, annál nagyobb lehet a pH, amelyen a kitozán oldható marad.
A találmány szerinti készítmény pH-ja 3,0 és 10 között változhat, a kitozán előnyös formáját tartalmazó készítmény pH-ja 3,0 és 7,0 között változhat. A készítmény még érdekesebb pH-tartománya 4,0-6,0. Előnyös pH-tartomány a 4,0-5,5. Ha a pH túl magas, azaz a pH körülbelül 7-nél nagyobb, a kitozán előnyös formáját tartalmazó készítmény zavarossá válik. Lúgos közegben a kitozán, különösen a kitozán előnyös formája oldhatatlanná válik. A 3 alatti pH viszont irritálhatja az orrot.
A találmány szerinti készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot, a kitozánt, és az egyéb segédanyagokat vízzel elegyítjük.
A találmány szerinti intranazális készítmény fontos jellemzője az, hogy porlasztható, azaz a készítmény aeroszolt tud képezni. Ez a képesség főleg a készítmény viszkozitásától függ. Ha a készítmény túlságosan viszkózus, a készítményből nem tud spray képződni. A készítményből nagy cseppek keletkeznek, vagy a készítmény egy sugarat alkot, amikor a porlasztóeszközből adagoljuk, és ezáltal a hatóanyag nagy koncentrációja alakul ki az orrüreg viszonylag kis területén. Az ilyen nagy helyi koncentráció rendszerint irritációt okoz. A találmány jellemzője tehát az is, hogy a készítmény a megfelelő viszkozitással rendelkezik. A készítmény porlasztható, és a cseppecskék elég hosszú ideig megmaradnak az orrüregben ahhoz, hogy a jó felszívódás létrejöhessen. Az oldat viszkozitása 50 mPa s-ig növelhető.
A készítmény a nyálkahártyához tapadhat, legalábbis bizonyos mértékben, és ez befolyásolhatja a készít3
HU 219 495 Β mény retencióját a nyálkahártyán, és/vagy növelheti a hatóanyag abszorpcióját.
A találmány szerinti készítményeket nazálisán adagolhatjuk egy nazális porlasztóeszköz, nyomás alatti aeroszoltartály vagy egyszerű cseppentőeszköz segítségé- 5 vei. A túladagolás elkerüléséhez és higiéniás okokból előnyösek az egy dózis adagolására alkalmas nazális porlasztóeszközök.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti készítmény alkalmazása gyógyszerként, különösen migrénes betegek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
1. példa
160 mg kitozánt sómentesített vízben szuszpendálunk. Keverés közben hozzáadunk 80 mg tejsavat, amíg tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 2 mg benzalkóniumkloridot. Az oldat pH-ját 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal 5,5 értékre állítjuk be. A kevert oldatban feloldjuk a hatóanyagot, azaz N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-pro- 20 pán-diamin-dihidrokloridot. A végtérfogatot sómentesített vízzel 20 ml-re állítjuk be. Az oldatot nátrium-klorid hozzáadásával a vérrel izotóniássá tesszük.
Az oldatot körülbelül 125 μΐ-es kis fiolákban tároljuk. Ezek a fiolák egydózisos porlasztóeszközre illeszt- 25 hetők, amely körülbelül 100 μϊ oldatot adagol.
A példákban a továbbiakban hatóanyag alatt (-)(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propán-diamindihidrokloridot értünk.
2. példa
Vizsgálatok céljára előállítjuk az alábbi összetételű készítményt az 1. példában ismertetett eljárással.
1. készítmény
Mennyiség (mg) Tömeg% Hatóanyag 12,414 1,24
Nátrium-hidroxid q.s. pH 5,5-re q.s. pH 5,5-re
Kitozán 6 0,6
Benzalkónium-klorid 0,1 0,01
Tejsav 4 0,4
Nátrium-klorid 5 0,5
Sómentesített víz q.s. 1000 μϊ-re q.s. 100%
A fenti oldat pH-ja 5,5±0,5.
3. példa
Kétvakos, randomizált cross-over vizsgálatot végeztünk egészséges önkénteseken, 4 kezelési napon keresztül. Mindegyik önkéntes (n=8) részt vett a 4 szakaszból álló kísérletben, amelyben a fenti készítményt vizsgáltűk. Minden egyes kezelési napon az önkéntesek egyetlen intranazális adagban 1 mg (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)-1,3-propán-diamin-dihidrokloridot tartalmazó készítményt kaptak. Porlasztásonként 100 μϊ térfogatokat adagoló egydózisos nazális porlasztókat alkalmaztunk 10 mg/ml koncentrációnál. A készítményt egyik orrlyukba történő egyetlen porlasztás útján adagoltuk az önkénteseknek. 24 órán keresztül vettünk vér10 mintát a farmakokinetikai analízishez. A gyógyszeranalízishez 10 ml vénás vérmintákat vettünk a gyógyszer adagolása után 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120,240 és 360 perccel, illetve 24 órával. A vérmintákat heparinozott kémcsövekbe tettük, és a mintavétel után 30 percen 15 belül centrifugáltuk. Az elválasztott plazmát polisztirolcsövekbe vittük át, amelyeken feltüntettük a kísérlet számát, a kísérleti alany számát és nevének kezdőbetűjét, és a mintavétel dátumát és időpontját.
A (- )-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propándiamin-dihidroklorid koncentrációját radioimmunvizsgálattal határoztuk meg.
A fenti kísérletben azt tapasztaltuk, hogy az átlagos biológiai hozzáférhetőség körülbelül 35%.
(A biológiai hozzáférhetőséget százalékban úgy definiáltuk, mint a hatóanyag intranazális adagolása után a vérplazmában talált hatóanyag mennyiségét az intravénás adagolás után a vérplazmában talált hatóanyag mennyiségéhez viszonyítva.)
4. példa
Az 1. példában ismertetett módon előállítunk egy olyan készítményt, amely lizofoszfatidil-kolint is tartalmaz.
2. készítmény
Tömeg%
Hatóanyag 1,24
Nátrium-hidroxid q.s. pH 5,5-re
Lizofoszfatidil-kolin 0,50
Nátrium-klorid 0,50
Benzalkónium-klorid 0,01
Kitozán 0,6
Tejsav 0,4
Sómentesített víz q.s. 100%
A fenti oldat pH-ja 5,5±0,5.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi táblázatban ismertetett összetételű készítményeket is.
Táblázat
Készítmény száma | |||||
3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
Tömeg% | Tömeg% | Tömeg% | Tömeg% | Tömeg% | |
Hatóanyag | 0,12 | 0,496 | 1,986 | 2,48 | 1,24 |
Nátrium-hidroxid | q.s. pH 4-re | q.s. pH 4-re | q.s. pH 4-re | q.s. pH 4-re | q.s. pH 5,5-re |
HU 219 495 Β
Táblázat (folytatás)
Készítmény száma | |||||
3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
Tömeg% | Tömeg% | Tömeg% | Tömeg% | Tömeg% | |
Nátrium-klorid | 0,9 | 0,8 | 0,5 | 0,4 | 0,6 |
Benzalkónium-klorid | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,0125 |
Kitozán-glutamát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Sómentesített víz | q.s. 100% | q.s. 100% | q.s. 100% | q.s. 100% | q.s. 100% |
PH | 4±0,5 | 4±0,5 | 4±0,5 | 4 ±0,5 | 5,5±O,5 |
A 2-7. készítmények vizsgálataink szerint mind megfelelő felszabadulási profilt és biológiai hozzáférhe- 15 tőséget mutatnak.
6. példa (-)-(R)-N-[(3,4-Dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3- 20 propándiamin-dihidrokloridfarmakokinetikai adatai 3 különböző spray-készitmény formájában, egyetlen 1 mg intranazális dózisban történő adagolás után 8 egészséges alanyban meghatározva 4 egészséges férfi és 4 egészséges nő önkéntesnek 25 egyetlen 1 mg dózisban adtunk (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N ’-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidrokloridot három eltérő spray-készitmény formájában: egy egyszerű vizes oldat, egy kitozánalapú vizes oldat és 30 egy kitozánalapú és lizofoszfatidil-kolint (LPC) tartalmazó vizes oldat formájában. A farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Átlagérték±SD | Vizes oldat | Kitozánt tartalmazó vizes oldat | Kitozánt és LPC-t tartalmazó vizes oldat |
tmax(1) (Perc) | 21±10 | 10±l | 10±2 |
CmM (2) («g/ml) | 0,80±0,78 | 7,04±3,15 | 11,2±5,3 |
AUC2óra<3> (ng óra/ml) | 0,70±0,665 | 2,83 ±1,27 | 4,67 ±1,60 |
O) Plazma-csúcskoncentráció elérésének ideje.
® Csúcskoncentráció plazmában. 45
P) Plazmakoncentráció-2 óra időgörbe alatti terület.
A fenti eredményekből látható, hogy a (-)-(R)-N[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N ’-(1,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid gyorsan abszorbeálódik mind a két kitozántar- 50 talmú készítményből, és lassabban az egyszerű vizes oldatból. A kitozán a (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid biológiai hozzáférhetőségét is növeli a Cmax vagy AUC2 óra értékek 55 alapján. A biológiai hozzáférhetőség tovább fokozódott, ha a kitozántartalmú készítményhez LPC-t adtunk, noha ez nem volt szignifikáns.
Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a (-)-(R)-N[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6- 60 tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid abszorpciója a kitozánt tartalmazó spray-készítményből jobb, gyorsabb, megbízhatóbb és kevésbé változó, mint az egyszerű vizes oldatból.
7. példa
A hatékonyság vizsgálata
A kitozán-glutamátot tartalmazó vizes oldat intranazális adagolásának hatékonyságát 112 betegen értékeltük ki nyílt klinikai kísérletben. A betegek maximálisan 3 migrénrohamot kezelhettek. Az egyes rohamok kezelésére a betegek maximálisan két dózist alkalmazhattak a spray-készítményből, dózisonként 2 mg (-)-(R)-N[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid-tartalommal: az első dózist a migrénes roham kezdetekor, és a második dózist az első dózis után 1-24 órával, ha az első dózis után nem csillapodott a fájdalom, vagy ha a fejfájás kiújult a kezdeti reakció után.
Az intranazális adagolás után 1 órával a betegek 68%-a reagált a kezelésre az első migrénes roham után, 69%-a a második és 71%-a a harmadik roham után. Teljes fejfájás-csillapító hatás mutatkozott 1 óra elteltével a betegek 31%-ában (első roham), 34%-ában (második roham) és 38%-ában (harmadik roham). A kísérő tünetek súlyossága nagymértékben csökkent a kezelés előtti állapottól a kezelés utáni 1 óráig. A betegek általában elégedettek voltak a fájdalomcsökkentés sebességének kialakulásával és mértékével, és a gyógyszer alkalmazásának egyszerűségével. A betegek 62%-a ismét alkalmazná ezt a készítményt, ha az kapható lenne.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Porlasztható intranazális oldat, amely egy (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját, kitozánt vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (I) képletű vegyületként (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidrokloridot tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kitozán 0,1-5 tömeg% mennyiségben van jelen.HU 219 495 Β
- 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek pH-ja 3,0-7,0.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az alkalmazott kitozán dezacetilezési foka körülbelül 70%-nál nagyobb.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kitozán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója a hidroklorid, laktát, glutamát, maleát, acetát, formát, propionát, maleát, malonát, adipát, szukcinát vagy nitrát.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kitozán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója a kitozán-glutamát.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmény előállí5 tására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, a kitozánt és az egyéb segédanyagokat alaposan összekeveijük.
- 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógy szerként! alkalmazásra.
- 10. Nazális porlasztóeszköz, amely egy 1. igény10 pont szerinti készítményt tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP94200998 | 1994-04-13 | ||
PCT/EP1995/001302 WO1995028158A1 (en) | 1994-04-13 | 1995-04-10 | Intranasal antimigraine composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602806D0 HU9602806D0 (en) | 1996-11-28 |
HUT75939A HUT75939A (en) | 1997-05-28 |
HU219495B true HU219495B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=8216793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602806A HU219495B (hu) | 1994-04-13 | 1995-04-10 | Intranazális migrénellenes kompozíció, eljárás előállítására és a készítményt tartalmazó nazális porlasztóeszköz |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0755253B1 (hu) |
JP (1) | JP2921988B2 (hu) |
KR (1) | KR100219952B1 (hu) |
CN (1) | CN1146151A (hu) |
AT (1) | ATE194915T1 (hu) |
AU (1) | AU684360B2 (hu) |
BG (1) | BG62197B1 (hu) |
BR (1) | BR9507369A (hu) |
CA (1) | CA2184822C (hu) |
CZ (1) | CZ286610B6 (hu) |
DE (1) | DE69518149T2 (hu) |
FI (1) | FI118295B (hu) |
HR (1) | HRP950149A2 (hu) |
HU (1) | HU219495B (hu) |
IL (1) | IL113341A (hu) |
NO (1) | NO310276B1 (hu) |
NZ (1) | NZ284454A (hu) |
PL (1) | PL179761B1 (hu) |
RO (1) | RO115414B1 (hu) |
SI (1) | SI9500121A (hu) |
SK (1) | SK129896A3 (hu) |
WO (1) | WO1995028158A1 (hu) |
ZA (1) | ZA953038B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR970032844A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 지속성 경비투여제제 |
UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
GB2378383A (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-12 | Gursharan Moonga | Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form |
GB0328186D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
US7968122B2 (en) * | 2003-12-10 | 2011-06-28 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
JPH0656675A (ja) * | 1992-08-07 | 1994-03-01 | Nippon Soda Co Ltd | 家畜の乳房炎予防剤 |
-
1995
- 1995-03-27 HR HR94200998.6A patent/HRP950149A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 AT AT95916618T patent/ATE194915T1/de active
- 1995-04-10 JP JP7526682A patent/JP2921988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 AU AU23054/95A patent/AU684360B2/en not_active Expired
- 1995-04-10 CZ CZ19962920A patent/CZ286610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 DE DE69518149T patent/DE69518149T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 EP EP95916618A patent/EP0755253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 SK SK1298-96A patent/SK129896A3/sk unknown
- 1995-04-10 RO RO96-01974A patent/RO115414B1/ro unknown
- 1995-04-10 WO PCT/EP1995/001302 patent/WO1995028158A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-10 CA CA002184822A patent/CA2184822C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 BR BR9507369A patent/BR9507369A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 HU HU9602806A patent/HU219495B/hu unknown
- 1995-04-10 CN CN95192535A patent/CN1146151A/zh active Pending
- 1995-04-10 NZ NZ284454A patent/NZ284454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 KR KR1019960705599A patent/KR100219952B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 PL PL95316756A patent/PL179761B1/pl unknown
- 1995-04-12 IL IL11334195A patent/IL113341A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 ZA ZA953038A patent/ZA953038B/xx unknown
- 1995-04-12 SI SI9500121A patent/SI9500121A/sl unknown
-
1996
- 1996-10-08 BG BG100889A patent/BG62197B1/bg unknown
- 1996-10-11 FI FI964095A patent/FI118295B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NO NO19964333A patent/NO310276B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3278192B2 (ja) | 徐放性液剤 | |
JP4754067B2 (ja) | 鼻孔投与用組成物 | |
JP2003501468A (ja) | アポモルヒネの経鼻送達 | |
US20080031959A1 (en) | Anti-migraine oral spray formulations and methods | |
JP2003501467A (ja) | 鼻内モルヒネを含む医薬用製剤および方法 | |
KR20180131617A (ko) | 경구 흡입 및 비 벤조디아제핀 | |
JPS59152320A (ja) | 水性製剤 | |
MXPA06009094A (es) | Formulaciones de liberacion controlada. | |
US6054462A (en) | Intranasal antimigraine compositions | |
CA2391968A1 (en) | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction | |
HU219495B (hu) | Intranazális migrénellenes kompozíció, eljárás előállítására és a készítményt tartalmazó nazális porlasztóeszköz | |
Kapoor et al. | Site specific drug delivery through nasal route using bioadhesive polymers | |
US20120329849A1 (en) | Unit dose formulations of ketorolac for intranasal administration | |
TW202400219A (zh) | 用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物 | |
EP1581192B1 (en) | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives | |
JPH01160916A (ja) | ドーパミン経鼻投与製剤 | |
TW201330849A (zh) | 用於鼻內施用褪黑素的藥物組合物 | |
JP2002536401A (ja) | メタミゾール含有起泡性医薬組成物 | |
TW201330851A (zh) | 用於鼻內施用唑吡坦(zolpidem)的治療組合物 |