HU219495B

HU219495B - Intranazális migrénellenes kompozíció, eljárás előállítására és a készítményt tartalmazó nazális porlasztóeszköz

Info

Publication number: HU219495B
Application number: HU9602806A
Authority: HU
Inventors: Roger Carolus Augusta Embrechts; Marc Karel Jozef Francois; Lisbeth Illum
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1994-04-13
Filing date: 1995-04-10
Publication date: 2001-04-28
Also published as: EP0755253A1; CZ286610B6; BG100889A; CN1146151A; NO964333D0; PL316756A1; CA2184822C; ZA953038B; HU9602806D0; AU684360B2; SK129896A3; JP2921988B2; NO310276B1; FI964095A; EP0755253B1; CZ292096A3; FI964095A0; IL113341A0; BG62197B1; PL179761B1

Abstract

A találmány intranazális, porlasztható készítményre vonatkozik, amelyegy (I) képletű migrénellenes vegyületet és kitozánt tartalmaz.Ismertetik a fenti készítmény előállítására szolgáló eljárást,valamint a készítmény alkalmazását gyógyszerként, és egy nazálisporlasztóeszközt, különösen egy egydózisos nazális porlasztóeszközt,amely a fenti készítményt tartalmazza. ŕ

Description

A találmány tárgya intranazális készítmény, amely egy (I) képletű migrénellenes vegyületet és kitozánt tartalmaz, eljárás ennek előállítására, és a készítmény tartalmazó nazális porlasztóeszköz.

A WO 93/17017 számon 1993. szeptember 2-án publikált szabadalmi leírásban ismertetik az (I) képletű vegyületeket, és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és sztereokémiái izomer formáit, amelyek szelektív érösszehúzó tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) képletű vegyületek közül a (-)-(R)-N-[(3,4dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamint és annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit az előnyös vegyületek között említették.

In vitro és in vivő állatkísérletekben bizonyították, hogy az N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin erős érösszehúzó tulajdonságokkal rendelkezik. Az artériális ér-összehúzódási válasz az 5-HTj-szerű receptorok agonista aktiválásán keresztül jön létre. Mivel a túlzott agyi értágulás szerepet játszik a migrén kialakulásában, az N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metil]-N ’ -(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propán-diamin akut migrénellenes hatást fejt ki az agyi artériákra kifejtett érösszehúzó hatásának következtében.

Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alatt az (I) képletű vegyületből előállított, gyógyászatilag hatásos, nemtoxikus savaddíciós sókat értjük. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, így például hidrogén-halogenidekkel, például sósavval, hidrogén-bromiddal és hasonlóval; kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval; vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxopropánsavval, etándisavval, propándisawal, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxi-butándisavval, 2,3-dihidroxi-butándisavval, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy hasonló savval kezeljük. A só formában lévő (I) képletű vegyületet lúggal kezelve szabad bázis formává alakíthatjuk vissza. Addíciós só alatt értjük a hidrátokat, vagy az oldószerrel alkotott addíciós formákat is, amelyek az (I) képletű vegyületből képződhetnek. A fenti formákra példaként említjük a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.

Előnyös addíciós só forma a hidroklorid, különösen a dihidroklorid.

Noha az orális adagolás a gyógyszernek általában legkényelmesebb adagolási módját jelenti, ez az adagolási mód különleges problémákat vet fel, ha egy gyógyszert, közelebbről egy migrénellenes gyógyszert, migrénes rohamtól szenvedő betegnek adagolunk. A migrénes betegek gyakran hányingert éreznek, néha erős hányás is fellép, és ez megakadályozza a migrénellenes szer orális adagolását. Bizonyos migrénellenes anyagok sikeres orális adagolását az is gátolhatja, hogy a gyomor savas környezetében és a gyomor-bél rendszerben lévő különféle enzimek emésztőaktivitása következtében könnyen lebomlanak. Az orális adagolás egyéb hátrányai közé tartozhat a gyakran gyenge abszorpció a gyomorpetyhüdtség következtében, és a nagymértékű elsődleges elimináció a májban (a hepatikus „fírst-pass” hatás), amelynek során a vegyület a májban olyan metabolittá alakul, amely a kiválasztódásra hajlamosabb. A kényelmes adagolási mód mellett alapvető fontosságú a migrénes roham hatékony kezelésében az, hogy a gyógyszer hatása azonnal, vagy legalábbis nagyon gyorsan fellépjen a beadás után. Ezért egy olyan eszköz, amellyel a szer közvetlenül a véráramba juttatható, megfelelő adagolási mód lenne egy migrénellenes szer beadására. Az ilyen adagolás kézenfekvő módja az, hogy a szert oldat formájában intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon injektálják. Azonban az ezzel járó fájdalom, a fertőzésveszély, az önkezelés komplex kivitelezése, és amiatt, hogy a beteg valószínűleg nehezen tűri az ilyen kezelést, a parenterális adagolás nemkívánatos.

Az (I) képletű migrénellenes vegyületek gyengén abszorbeálódnak, és hajlamosak a hepatikus „fírstpass” hatásra.

Az intranazális adagolás nagyon vonzó alternatívának tűnik, mivel ezzel elkerülhető a gyomor-bél rendszeri lebomlás és a hepatikus „fírst-pass” hatás, és lehetővé teszi a kényelmes és egyszerű önadagolást. Azonban szakember számára nem egyszerű feladat az (I) képletű vegyületből intranazális adagolásra alkalmas készítményt előállítani úgy, hogy a hatóanyag aktivitását megtartsa. Az ilyen készítménnyel szembeni követelmény továbbá a nagymértékű biológiai hozzáférhetőség, a hatás gyors fellépése, és az intranazális adagolás következtében fellépő káros mellékhatások hiánya.

Azt tapasztaltuk, hogy ezek a problémák megoldhatók a találmány szerinti készítménnyel, amely az (I) képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét és kitozánt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

Az US 4946870 számú szabadalmi leírásban olyan gyógyszeradagoló rendszereket ismertetnek, amelyek kitozónium polimereket és kovalens kitozánszármazékokat tartalmaznak, és nem irritáló, lényegében gázáteresztő filmet képeznek, amelyből a hatóanyag helyileg jut a szervezetbe. A WO 90/09780 számú, 1990. szeptember 7-én publikált szabadalmi leírásban ismertetik polikationos anyagok, például kitozán alkalmazását nagy molekulatömegű anyagok, például proteinek és peptidek nyálkafelületeken, például a vagina, bél vagy orrüreg nyálkahártyáján keresztüli abszorpciójának fokozására. A WO 93/15737 számon 1993. augusztus 19-én publikált szabadalmi leírásban opioid analgetikumok specifikus poláros metabolitjainak nazális adagolására alkalmas készítményeket ismertetnek, amelyek abszorpciót elősegítő szereket, például kitozánt tartalmaznak.

A találmány tárgya annyiban különbözik a technika állásától, hogy a migrénellenes vegyületet (amely nem protein vagy peptid) szisztémásán adagoljuk, olyan fel2

HU 219 495 Β szabadulási profillal, amely alkalmas a migrénes betegnek azonnali megkönnyebbülést okozni.

A kitozán részlegesen dezacetilezett kitin vagy poli(N-acetil-D-glükóz-amin). A kitin forrása rendszerint rákok vagy apró tengeri rákok páncélja. A kitozán általános képlete (C₆H_nO₄N)_n. A kitozán találmány szempontjából érdekes gyógyászatilag elfogadható só formái a hidroklorid-, laktát-, glutamát-, maleát-, acetát-, formiát-, propionát-, malát-, malonát-, adipát-, szukcinátés a nitrátsó. Előnyös sóformák a hidroklorid, laktát, glutamát, maleát és acetát.

A dezacetilezés fokától függően a kitozán különböző minőségei különböztethetők meg. A kitozán dezacetilezési foka 40 és 90% között változhat. A kitozán dezacetilezési foka a találmány értelmében nagyobb, mint körülbelül 70%, előnyösen nagyobb, mint körülbelül 80%.

A kitozán másik fontos paramétere a móltömeg. A móltömeg mértékeként a viszkozitást használjuk, amelyet 1%-os vizes ecetsavoldattal készült 1%-os oldatban mértünk. A találmány értelmében előnyös móltömegű kitozán viszkozitása 10-300 mPa s, közelebbről 20-200 mPa s, még közelebbről 50-100 mPa s. Ha olyan kitozánt alkalmazunk, amelynek móltömege 10 mPa s-nél kisebb viszkozitást eredményez 1%-os vizes ecetsavval készült 1%-os oldatban, a kitozán abszorpciót fokozó hatása jelentősen csökken. Ha olyan kitozánt alkalmazunk, amelynek viszkozitása nagyobb 200 mPa s-nél 1%-os vizes ecetsavoldattal készült 1%-os oldatban, az ezzel kapott kész kompozíció nem porlasztható a szokásos porlasztóeszközökkel.

A találmány szerinti készítményben a kitozán vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának menynyisége 0,1 és 5 tömeg%, különösen 0,1 és 2 tömeg%, közelebbről 0,3 és 0,7 tömeg% között változhat, előnyösen körülbelül 0,6 tömeg%.

Kívánt esetben a találmány szerinti készítmény egyéb fokozókat is tartalmazhat, például foszfolipideket, így például foszfatidil-glicerint vagy foszfatidil-kolint; vagy lizofoszfatidilszármazékokat, például lizolecitint, lizofoszfatidil-etanol-amint, lizofoszfatidil-kolint, lizofoszfatidil-glicerint, lizofoszfatidil-szerint, lizofoszfatidilsavat. Gélesítőszereket vagy viszkozitást fokozó anyagokat is adhatunk a készítményhez. A kitozánt mikrogömbökké formálhatjuk albuminnal vagy a nélkül.

A hatóanyag mennyisége 0,1 és 10 tömeg% között, az érdekes készítményekben 0,1 és 8 tömeg% között, a még érdekesebb készítményekben 0,5 és 4 tömeg% között változhat, a készítmények közelebbről 0,5-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, és az előnyös készítményekben a hatóanyag mennyisége körülbelül 1,25 tömeg%.

A találmány szerinti készítmény egy vagy több konzerválószert is tartalmazhat, amelyet kvatemer ammóniumsók, például lauralkónium-klorid, benzalkóniumklorid, benzododecinium-klorid, cetil-piridinium-klorid, cetrimid, domifen-bromid; alkoholok, például benzil-alkohol, klór-butanol, o-krezol, fenil-etil-alkohol; szerves savak vagy sóik, például benzoesav, nátrium-benzoát, kálium-szorbát, parabenek; és komplexképző szerek, például EDTA közül választhatunk.

A konzerválószer mennyisége 0,001 és 0,1 tömeg% között változhat. Az előnyös kompozíciók körülbelül 0,01 tömeg% mennyiségben tartalmaznak egy vagy több konzerválószert.

A kitozán savaddíciós sójának kialakítására a készítmények ezenkívül egy megfelelő savat, például hidrogén-kloridot, tejsavat, glutaminsavat, maleinsavat, ecetsavat, hangyasavat, propionsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, borostyánkősavat vagy salétromsavat is tartalmazhatnak.

Előnyös sav a glutaminsav, amellyel kitozán-glutamát alakul ki. Azt tapasztaltuk, hogy a kitozán-glutamátot tartalmazó készítmény a tolerálhatóság szempontjából előnyös volt. A tolerálhatóság egy olyan paraméter, amely a kisebb káros hatások, például irritáció, rossz íz vagy hasonló hiányára utal.

A sav mennyisége 0,01 és 4 tömeg% között változhat. Az előnyös kompozíciók körülbelül 0,4 tömeg% savat tartalmaznak.

A készítményekhez adhatunk tonicitást beállító szereket is, például nátrium-kloridot, glükózt, dextrózt, mannitot, szorbitot, laktózt vagy hasonlót. Ezek mennyisége az egyéb segédanyagok koncentrációjától függ. A találmány szerinti készítmény tonicitásának közelítőleg azonosnak kell lennie a vér tonicitásával.

A készítmény fennmaradó részét víz, előnyösen sómentesített víz képezi.

Az a pH-tartomány, amelyben a kitozán és annak sói oldhatók, a kitozán dezacetilezési fokától függ. Minél kisebb a kitozán dezacetilezési foka, annál nagyobb lehet a pH, amelyen a kitozán oldható marad.

A találmány szerinti készítmény pH-ja 3,0 és 10 között változhat, a kitozán előnyös formáját tartalmazó készítmény pH-ja 3,0 és 7,0 között változhat. A készítmény még érdekesebb pH-tartománya 4,0-6,0. Előnyös pH-tartomány a 4,0-5,5. Ha a pH túl magas, azaz a pH körülbelül 7-nél nagyobb, a kitozán előnyös formáját tartalmazó készítmény zavarossá válik. Lúgos közegben a kitozán, különösen a kitozán előnyös formája oldhatatlanná válik. A 3 alatti pH viszont irritálhatja az orrot.

A találmány szerinti készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot, a kitozánt, és az egyéb segédanyagokat vízzel elegyítjük.

A találmány szerinti intranazális készítmény fontos jellemzője az, hogy porlasztható, azaz a készítmény aeroszolt tud képezni. Ez a képesség főleg a készítmény viszkozitásától függ. Ha a készítmény túlságosan viszkózus, a készítményből nem tud spray képződni. A készítményből nagy cseppek keletkeznek, vagy a készítmény egy sugarat alkot, amikor a porlasztóeszközből adagoljuk, és ezáltal a hatóanyag nagy koncentrációja alakul ki az orrüreg viszonylag kis területén. Az ilyen nagy helyi koncentráció rendszerint irritációt okoz. A találmány jellemzője tehát az is, hogy a készítmény a megfelelő viszkozitással rendelkezik. A készítmény porlasztható, és a cseppecskék elég hosszú ideig megmaradnak az orrüregben ahhoz, hogy a jó felszívódás létrejöhessen. Az oldat viszkozitása 50 mPa s-ig növelhető.

A készítmény a nyálkahártyához tapadhat, legalábbis bizonyos mértékben, és ez befolyásolhatja a készít3

HU 219 495 Β mény retencióját a nyálkahártyán, és/vagy növelheti a hatóanyag abszorpcióját.

A találmány szerinti készítményeket nazálisán adagolhatjuk egy nazális porlasztóeszköz, nyomás alatti aeroszoltartály vagy egyszerű cseppentőeszköz segítségé- 5 vei. A túladagolás elkerüléséhez és higiéniás okokból előnyösek az egy dózis adagolására alkalmas nazális porlasztóeszközök.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti készítmény alkalmazása gyógyszerként, különösen migrénes betegek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

1. példa

160 mg kitozánt sómentesített vízben szuszpendálunk. Keverés közben hozzáadunk 80 mg tejsavat, amíg tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 2 mg benzalkóniumkloridot. Az oldat pH-ját 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal 5,5 értékre állítjuk be. A kevert oldatban feloldjuk a hatóanyagot, azaz N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-pro- 20 pán-diamin-dihidrokloridot. A végtérfogatot sómentesített vízzel 20 ml-re állítjuk be. Az oldatot nátrium-klorid hozzáadásával a vérrel izotóniássá tesszük.

Az oldatot körülbelül 125 μΐ-es kis fiolákban tároljuk. Ezek a fiolák egydózisos porlasztóeszközre illeszt- 25 hetők, amely körülbelül 100 μϊ oldatot adagol.

A példákban a továbbiakban hatóanyag alatt (-)(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propán-diamindihidrokloridot értünk.

2. példa

Vizsgálatok céljára előállítjuk az alábbi összetételű készítményt az 1. példában ismertetett eljárással.

1. készítmény

Mennyiség (mg) Tömeg% Hatóanyag 12,414 1,24

Nátrium-hidroxid q.s. pH 5,5-re q.s. pH 5,5-re

Kitozán 6 0,6

Benzalkónium-klorid 0,1 0,01

Tejsav 4 0,4

Nátrium-klorid 5 0,5

Sómentesített víz q.s. 1000 μϊ-re q.s. 100%

A fenti oldat pH-ja 5,5±0,5.

3. példa

Kétvakos, randomizált cross-over vizsgálatot végeztünk egészséges önkénteseken, 4 kezelési napon keresztül. Mindegyik önkéntes (n=8) részt vett a 4 szakaszból álló kísérletben, amelyben a fenti készítményt vizsgáltűk. Minden egyes kezelési napon az önkéntesek egyetlen intranazális adagban 1 mg (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)-1,3-propán-diamin-dihidrokloridot tartalmazó készítményt kaptak. Porlasztásonként 100 μϊ térfogatokat adagoló egydózisos nazális porlasztókat alkalmaztunk 10 mg/ml koncentrációnál. A készítményt egyik orrlyukba történő egyetlen porlasztás útján adagoltuk az önkénteseknek. 24 órán keresztül vettünk vér10 mintát a farmakokinetikai analízishez. A gyógyszeranalízishez 10 ml vénás vérmintákat vettünk a gyógyszer adagolása után 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120,240 és 360 perccel, illetve 24 órával. A vérmintákat heparinozott kémcsövekbe tettük, és a mintavétel után 30 percen 15 belül centrifugáltuk. Az elválasztott plazmát polisztirolcsövekbe vittük át, amelyeken feltüntettük a kísérlet számát, a kísérleti alany számát és nevének kezdőbetűjét, és a mintavétel dátumát és időpontját.

A (- )-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propándiamin-dihidroklorid koncentrációját radioimmunvizsgálattal határoztuk meg.

A fenti kísérletben azt tapasztaltuk, hogy az átlagos biológiai hozzáférhetőség körülbelül 35%.

(A biológiai hozzáférhetőséget százalékban úgy definiáltuk, mint a hatóanyag intranazális adagolása után a vérplazmában talált hatóanyag mennyiségét az intravénás adagolás után a vérplazmában talált hatóanyag mennyiségéhez viszonyítva.)

4. példa

Az 1. példában ismertetett módon előállítunk egy olyan készítményt, amely lizofoszfatidil-kolint is tartalmaz.

2. készítmény

Tömeg%

Hatóanyag 1,24

Nátrium-hidroxid q.s. pH 5,5-re

Lizofoszfatidil-kolin 0,50

Nátrium-klorid 0,50

Benzalkónium-klorid 0,01

Kitozán 0,6

Tejsav 0,4

Sómentesített víz q.s. 100%

A fenti oldat pH-ja 5,5±0,5.

5. példa

Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi táblázatban ismertetett összetételű készítményeket is.

Táblázat

	Készítmény száma
3	4	5	6	7
Tömeg%	Tömeg%	Tömeg%	Tömeg%	Tömeg%
Hatóanyag	0,12	0,496	1,986	2,48	1,24
Nátrium-hidroxid	q.s. pH 4-re	q.s. pH 4-re	q.s. pH 4-re	q.s. pH 4-re	q.s. pH 5,5-re

HU 219 495 Β

Táblázat (folytatás)

	Készítmény száma
3	4	5	6	7
Tömeg%	Tömeg%	Tömeg%	Tömeg%	Tömeg%
Nátrium-klorid	0,9	0,8	0,5	0,4	0,6
Benzalkónium-klorid	0,01	0,01	0,01	0,01	0,0125
Kitozán-glutamát	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Sómentesített víz	q.s. 100%	q.s. 100%	q.s. 100%	q.s. 100%	q.s. 100%
PH	4±0,5	4±0,5	4±0,5	4 ±0,5	5,5±O,5

A 2-7. készítmények vizsgálataink szerint mind megfelelő felszabadulási profilt és biológiai hozzáférhe- 15 tőséget mutatnak.

6. példa (-)-(R)-N-[(3,4-Dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3- 20 propándiamin-dihidrokloridfarmakokinetikai adatai 3 különböző spray-készitmény formájában, egyetlen 1 mg intranazális dózisban történő adagolás után 8 egészséges alanyban meghatározva 4 egészséges férfi és 4 egészséges nő önkéntesnek 25 egyetlen 1 mg dózisban adtunk (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N ’-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidrokloridot három eltérő spray-készitmény formájában: egy egyszerű vizes oldat, egy kitozánalapú vizes oldat és 30 egy kitozánalapú és lizofoszfatidil-kolint (LPC) tartalmazó vizes oldat formájában. A farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

Átlagérték±SD	Vizes oldat	Kitozánt tartalmazó vizes oldat	Kitozánt és LPC-t tartalmazó vizes oldat
tmax⁽¹⁾ (Perc)	21±10	10±l	10±2
C_mM ⁽²⁾ («g/ml)	0,80±0,78	7,04±3,15	11,2±5,3
AUC_2óra<³> (ng óra/ml)	0,70±0,665	2,83 ±1,27	4,67 ±1,60

O) Plazma-csúcskoncentráció elérésének ideje.

® Csúcskoncentráció plazmában. 45

P) Plazmakoncentráció-2 óra időgörbe alatti terület.

A fenti eredményekből látható, hogy a (-)-(R)-N[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N ’-(1,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid gyorsan abszorbeálódik mind a két kitozántar- 50 talmú készítményből, és lassabban az egyszerű vizes oldatból. A kitozán a (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid biológiai hozzáférhetőségét is növeli a C_max vagy AUC₂ óra értékek 55 alapján. A biológiai hozzáférhetőség tovább fokozódott, ha a kitozántartalmú készítményhez LPC-t adtunk, noha ez nem volt szignifikáns.

Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a (-)-(R)-N[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6- 60 tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid abszorpciója a kitozánt tartalmazó spray-készítményből jobb, gyorsabb, megbízhatóbb és kevésbé változó, mint az egyszerű vizes oldatból.

7. példa

A hatékonyság vizsgálata

A kitozán-glutamátot tartalmazó vizes oldat intranazális adagolásának hatékonyságát 112 betegen értékeltük ki nyílt klinikai kísérletben. A betegek maximálisan 3 migrénrohamot kezelhettek. Az egyes rohamok kezelésére a betegek maximálisan két dózist alkalmazhattak a spray-készítményből, dózisonként 2 mg (-)-(R)-N[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid-tartalommal: az első dózist a migrénes roham kezdetekor, és a második dózist az első dózis után 1-24 órával, ha az első dózis után nem csillapodott a fájdalom, vagy ha a fejfájás kiújult a kezdeti reakció után.

Az intranazális adagolás után 1 órával a betegek 68%-a reagált a kezelésre az első migrénes roham után, 69%-a a második és 71%-a a harmadik roham után. Teljes fejfájás-csillapító hatás mutatkozott 1 óra elteltével a betegek 31%-ában (első roham), 34%-ában (második roham) és 38%-ában (harmadik roham). A kísérő tünetek súlyossága nagymértékben csökkent a kezelés előtti állapottól a kezelés utáni 1 óráig. A betegek általában elégedettek voltak a fájdalomcsökkentés sebességének kialakulásával és mértékével, és a gyógyszer alkalmazásának egyszerűségével. A betegek 62%-a ismét alkalmazná ezt a készítményt, ha az kapható lenne.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Porlasztható intranazális oldat, amely egy (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját, kitozánt vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (I) képletű vegyületként (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidrokloridot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kitozán 0,1-5 tömeg% mennyiségben van jelen.

HU 219 495 Β
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek pH-ja 3,0-7,0.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az alkalmazott kitozán dezacetilezési foka körülbelül 70%-nál nagyobb.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kitozán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója a hidroklorid, laktát, glutamát, maleát, acetát, formát, propionát, maleát, malonát, adipát, szukcinát vagy nitrát.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kitozán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója a kitozán-glutamát.
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmény előállí5 tására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, a kitozánt és az egyéb segédanyagokat alaposan összekeveijük.
9. Az 1. igénypont szerinti készítmény gyógy szerként! alkalmazásra.
10. Nazális porlasztóeszköz, amely egy 1. igény10 pont szerinti készítményt tartalmaz.