TW201330849A - 用於鼻內施用褪黑素的藥物組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供了含有褪黑素和藥學可接受的非活性組分(包括增溶劑、緊張劑、防腐劑)和能夠與離子、pH和溫度相關地改變流變性的水溶性聚合物的可噴施水性藥物組合物。所述組合物鼻內施用於在短期控制失眠症或減輕時差症中有需要的受治物件。所述組合物具有如下優點：吸收和起效快、藥理學效果長和刺鼻感弱。

Description

用於鼻內施用褪黑素的藥物組合物 相關申請的交叉引用

本申請要求於2012年1月20日提交的申請號為61/588,673的美國臨時申請的權益，該申請的內容在此通過參考的方式引入。

技術領域

本發明涉及藥物組合物，特別是涉及包含褪黑素作為活性組分的水性藥物組合物，所述藥物組合物用於鼻內施用以促使人類受治物件入睡，其具有增強的褪黑素吸收和減弱的鼻刺激。

背景技術

褪黑素(N-乙醯基-5-甲氧基色胺或N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙醯胺，CAS：73-31-4)是在松果體中由色氨酸這種氨基酸生成的激素。

褪黑素參與性發育的抑制和發情的控制。褪黑素還參與膚色的保護性變化。似乎存在褪黑素分泌的晝夜節律；褪黑素在暗期分泌並且可能影響睡眠類型。由於褪黑素可能在影響生理節律中具有作用，因此已經被試用於減輕時差症和導致入睡延遲的其他疾病。將在就寢前口服的2 mg劑量用於在55歲或55歲以上的患者中進行失眠的短期控 制。褪黑素還在包括季節性情感障礙在內的各種抑鬱症中受到研究，並且大劑量的褪黑素用於其避孕作用(Martindale The Complete Drug Reference，第36版，Pharmaceutical Press,Grayslake,USA,2009)。褪黑素常以包括口服片劑、口服緩釋片劑和口服膠囊在內的口服劑型獲得。但是，口服製劑的主要缺點在於肝臟中的高首過代謝，導致吸收延遲和不足。據報導，在健康志願者口服施用2 mg至4 mg褪黑素後到達褪黑素最大血漿濃度的時間為1小時，口服生物利用度低且易變，為約15%(DeMuro RL et al.,J Clin Pharmacol 2000；40：781-784；Markantonis SL等，J Clin Pharmacol 2008；48：240-245)。

鑒於口服褪黑素產品的上述限制，需要可選擇的施用途徑，例如鼻內施用引起關注。鼻內吸收掉褪黑素將直接進入系統迴圈，並且完全避免了首過肝代謝(Bechgaard E等，Int J Pharm 1999；182：1-5)。同時，鼻黏膜比胃腸道具有較低的蛋白質分解活性(Zhou XH和Po LW,Int J Pharm 1990；68：241-250)，因此預期鼻內施用後會使藥理學起效快並且生物利用度高。

褪黑素在水中的溶解度非常有限(1.5 mg/ml)，因此曾採用各種增溶劑來提高水性溶液中的褪黑素濃度，進而鼻內輸送足夠劑量的褪黑素，實現所期望的促進睡眠的效果。Vollrath L等(1981)首次採用乙醇作為溶劑製備了鼻內施用褪黑素組合物，然後將其施用於人類受治物件。不幸的是，該組合物導致嚴重的鼻刺激和疼痛感。為了減少由 賦形劑導致的鼻毒性，特別是來自增溶劑導致的鼻毒性，在中國專利No.CN 1969814公開了含有PEG的鼻內施用褪黑素組合物，在此通過參考方式引入該專利。如通過研究在施用所述組合物前後蟾蜍上顎纖毛的形態和擺動速度所證明的，僅顯示中度的纖毛毒性。然而，含有PEG的褪黑素組合物的另一個最初研究顯示在兩個健康受治物件中鼻施後具有中度至高度的刺激(Bechgaard E等，Int J Pharm 1999)。美國專利No.6,007,834(在此通過參考方式引入)公開了使用β-環糊精和丙三醇作為增溶劑的褪黑素鼻施組合物。甘油對提高褪黑素溶解度的能力有限並且含有甘油的溶液的黏度會顯著上升，影響了噴鼻的效率。B-環糊精一般被認為對鼻黏膜是非毒性的，然而，β-環糊精本身的溶解度非常低，這將反過來影響對褪黑素的溶解度促進效果。本發明人在5位志願者中進行了初步的研究，結果表明所述專利的實施例中的組合物在鼻內噴施時仍然具有刺激性(與媒介物(vehicle)溶液(僅包含β-環糊精、吉蘭糖膠(gellan gum)和純淨水)的基本可以忽略的刺激感相比)。這些結果說明，褪黑素從溶液中的快速釋放將在前1至2分鐘內在鼻黏膜中累積，並產生短暫而強烈的刺激感。因此，這種溶液組合物將存在患者順應性差的問題。而且，溶液組合物的半衰期短(1小時)，將導致低的睡眠保持能力。

鑑於現有技術所存在的問題，明確需要在噴施於鼻黏膜上時藥物釋放受控並且得以延長的、刺激感弱並且睡眠保持得到改善的特定組合物。

發明概要

本發明的一個目的是提供一種可噴施的水性組合物，所述組合物包含褪黑素和藥學可接受的非活性組分(包括增溶劑)、能夠與離子、pH和溫度相關地改變流變性的水溶性聚合物以及任選的緊張劑和防腐劑。組合物中的褪黑素在施用後可以被鼻黏膜快速而徹底地吸收。所述組合物適合於鼻內施用於在短期控制失眠或減輕時差症中有需要的受治物件，具有吸收快而長並且刺鼻感弱的優點。

根據本發明的一個方面，分別能夠與離子、pH和溫度相關地改變流變性的水性媒介物型聚合物(aqueous vehicle polymer)在藥物溶液保存在容器中時可以保持低黏度，從而容易噴施到鼻腔中。然後溶液的黏度將由於例如鼻腔內的離子、pH或溫度的變化而急劇上升，從而得到確保與鼻黏膜更好且更長的接觸並且由於褪黑素緩慢釋放至鼻黏膜而使刺鼻感減弱的黏性凝膠。

根據本發明的另一個方面，所述組合物在鼻內施用後輸送0.1 mg至20 mg的褪黑素，噴施劑量為10 μL至200 μL。

在附於本公開內容並且形成本公開內容的一部分的申請專利範圍具體指出表徵本發明的新穎性的各種特徵。為了更好地理解本發明、本發明的操作優點以及使用本發明所達到的特定目標，應當參考附圖和以下說明，其中例示並說明了本發明的優選實施方式。

圖式簡單說明

第1圖顯示褪黑素在HP-β-CD(即羥基丙基-β-環糊精)水溶液中的溶解度增加。

第2圖顯示在大鼠中鼻內施用溶液製劑MLT-S02(0.1 mg)和原位凝膠製劑MLT-I03(0.1 mg)以及口服施用溶液製劑MLT-S01(0.1 mg)後平均褪黑素血漿濃度對時間的曲線圖。

具體實施方式

本發明的實施方式提供了鼻內輸送含有褪黑素的組合物的方法。與傳統的褪黑素片劑相比，鼻內施用組合物能夠提供數種優點，例如容易使用、吸收快並且起效快，生物利用度高、睡眠保持長和刺鼻感弱，尤其適合於短期控制失眠或減輕時差症。

根據本發明的組合物包括活性組分即褪黑素。在本發明中褪黑素的劑量為0.01 mg至30 mg，優選為0.05 mg至10 mg，並且最優選為0.1 mg至5 mg。

所述組合物可以為溶液(水性溶液或非水性溶液)形式或粉末形式。優選的形式是水性溶液，這是因為藥物釋放快並且對鼻刺激最小。水性溶液含有的褪黑素的濃度為0.1 mg/ml至300 mg/ml，更優選為0.5 mg/ml至100 mg/ml，最優選為1 mg/ml至50 mg/ml。噴施體積為每鼻孔10 μL至200 μL，更優選為20 μL至150 μL，最優選為50 μL至100 μL。噴施劑量為每鼻孔0.001至150毫克褪黑素，更優選為每鼻孔0.01毫克至15毫克褪黑素，最優選為每鼻孔0.05毫克至5毫克褪黑素。

褪黑素微溶於水，在20℃時，水溶解度為約1.5 mg/ml，並且與溶液的pH無關。在不犧牲褪黑素的溶解度的情況下製備允許含有濃度足夠高的褪黑素的鼻施組合物以提供治療效果時，曾有向溶液中加入各種增溶劑。優選的增溶劑包括但不限於：(1)環糊精，即α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基-β-環糊精、HP-β-環糊精(即羥基丙基-β-環糊精)和SBE-β-環糊精；(2)表面活性劑，即Tween 20、Tween 80、Cremophor EL、Solutol HS15；Pluronic F68和F127；(3)有機溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、三縮四乙二醇(glycofurol)、甘油；(4)親水性聚合物，即聚維酮(Polypovidone)、PEG400、羧基甲基纖維素鈉。這些增溶劑已被FDA批准作為具有高安全性的藥學賦形劑，並且還已經應用於鼻用、眼用、口服或可注射製劑，以提高難溶性藥物的溶解度。最優選的增溶劑是環糊精衍生物，包括但不限於甲基-β-環糊精、HP-β-環糊精和SBE-β-環糊精。

目前，根據發明人已知的所有現有專利公開的組合物均未能充分地控制由褪黑素引起的刺鼻感。令人驚訝的是，在本發明中發現，可以通過添加能夠與離子、pH和溫度相關地即時改變流變性的水性媒介物型聚合物來使刺激感最小化。這些聚合物在藥物溶液保存在容器中時保持低黏度，因而可以使用普通噴鼻裝置容易而準確地施用所述藥物溶液。但是，在輸送到鼻腔中以後，溶液的黏度將由於鼻分泌液中的離子或鼻腔中pH或溫度的變化觸發的相變而快速且急劇地上升，從而得到黏性凝膠，該黏性凝膠確 保與鼻黏膜更好且更長地接觸。於是促進了褪黑素通過鼻黏膜的吸收，因而使藥效得以延長。同時，由於褪黑素受控地釋放到鼻黏膜，因而減低了刺鼻感。用於製備即用型凝膠製劑的聚合物包括但不限於卡波姆、角叉菜膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、脫乙醯殼多糖、吉蘭糖膠、果膠、藻酸鈉和泊洛沙姆。本領域普通技術人員根據本公開內容的教導可以找到一些在實施本發明中也提供滿意結果的其他聚合物。

在大部分情況下，藥學可接受的緩衝劑可以用來保持最佳pH條件以實現物理化學穩定性並使對鼻黏膜的局部刺激最小。根據本發明的適當的pH範圍為3.0至9.0，優選為4.0至7.0。優選的緩衝體系非限制性地包括乙酸緩衝劑、硼酸緩衝劑、硼酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、酒石酸緩衝劑和Tris緩衝劑。

本發明的組合物還含有藥學防腐劑之一以保持微生物學穩定性。適當的防腐劑包括苯紮氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、氯丁醇、氯已定、對苯二甲酸甲酯、對苯二甲酸丙酯、苯乙醇、乙酸苯汞、硫柳汞。優選的對纖毛沒有不利效果的防腐劑包括但不限於苯甲醇、苯紮氯銨、氯已定和硫柳汞。

最後，本發明的組合物還可以包含：(1)螯合劑，即EDTA鈉(乙二胺四乙酸鈉)；(2)抗氧化劑，即偏亞硫酸鈉；(3)緊張劑，包括葡萄糖、甘油、羥基丙基|β-葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化鉀和氯化鈉；(4)吸收促進劑，包括但不限於膽鹽，環糊精、脂肪酸、梭鏈孢酸衍生物、磷脂醯膽鹼、 Laureth-9、油酸、表面活性劑等(請參見Davis SS,Illum L.Clin Pharmacokinet 2003.42(13)：1107-1128)。

褪黑素組合物優選為溶液形式，應能使用非加壓分配器噴施到鼻腔中。適當的分配器包括噴施泵和瓶，並能夠通過機械啟動輸送單劑量或多劑量。噴施體積為每個鼻孔10 μL至200 μL，更優選為50 μL至150 μL，最優選為80 μL至120 μL。

本發明的組合物鼻內施用於患者，從而發揮睡眠誘導效果，因此提供了用於短期控制失眠或減緩時差症的有效方法。

用於鼻內施用於褪黑素的製劑的以下實施例用於例示本發明而不是限制本發明的範圍。

實施例1

本實施例提供了對用於在各種濃度HP-β-環糊精存在的情況下測量褪黑素在水性介質中的溶解度的方法的說明。簡而言之，將過量的褪黑素添加到裝有5 ml HP-β-環糊精溶液的各個玻璃瓶中。HP-β-環糊精溶液的濃度分別為0%、10%和20%。混合1小時後，將懸浮液轉移至水浴搖床中以100 rpm(轉/分鐘)搖動24小時。然後，通過0.45 μm篩檢程式將所有懸浮液過濾，再收集濾液用於通過HPLC進行的褪黑素定量。在HP-β-環糊精溶液中的褪黑素水溶解度總結在第1圖中。結果表明褪黑素溶解度與HP-β-環糊精濃度成比例上升。如果需要替代性介質，可以對其他溶劑進行類似的檢測。

實施例2

本實施例描述了用於製備根據本發明的用於鼻施的離子敏感型組合物的方法，該實施例用於例示本發明而不是限制本發明的範圍。根據下表配製本發明的這些示例性組合物。

製備方法：

(a)將褪黑素和HP-β-環糊精加入到裝配有攪拌器和熱套的不銹鋼容器中，導入約0.8 L純淨水並攪拌直至所有材料溶解。

(b)在持續攪拌下加入吉蘭糖膠並加熱至80℃直至吉蘭糖膠完全溶解。

(c)將溶液冷卻至室溫並通過攪拌導入苯甲醇。

(d)添加去離子水至所需的體積(1 L)。

(e)通過0.45微米篩檢程式過濾溶液。

(f)將溶液填裝到體積為3.5 ml的噴鼻分配器中，並且施加器每次啟動輸送包含0.1 mg至0.5 mg褪黑素的量(0.1 ml)。

實施例3

本實施例提供了對根據本發明的用於鼻施的溫度敏感型組合物的製備的說明，該實施例用於例示本發明而不是限制本發明的範圍。根據下表配製本發明的這些示例性組合物。

製備方法：

(a)將褪黑素、HP-β-環糊精、NaCl和苯紮氯銨加入到裝配有攪拌器的不銹鋼容器中，導入約0.8 L 0.05N HCL並在室溫持續攪拌直至獲得澄清溶液。

(b)將泊洛沙姆188加入到上述溶液中並攪拌，完全溶解後，向溶液中加入泊洛沙姆407並攪拌5分鐘(min)，然後將剩下的HCl添加至所計量的量。

(c)將溶液放置於4℃直到獲得澄清溶液。

(d)將0.05N HCL加入至所需的量(1 L)

(e)通過0.45微米篩檢程式過濾溶液。

(f)將溶液填裝到體積為3.5 ml的噴鼻分配器中，並且施加器每次啟動輸送包含0.5 mg褪黑素的量(0.1 ml)。

實施例4

本實施例提供了對根據本發明的用於鼻施的pH敏感型組合物的製備的說明，該實施例用於例示本發明而不是限制本發明的範圍。根據下表配製本發明的這些示例性組合物。

製備方法：

(a)將褪黑素、HP-β-環糊精和苯紮氯銨加入到裝配有攪拌器的不銹鋼容器中，導入約0.8 L純淨水並在室溫持續攪拌直至獲得澄清溶液。

(b)通過HCl將溶液的pH調節至3.0。

(c)將卡波沫934、脫乙醯殼多糖或乙酸鄰苯二甲酸纖維素加入到上述溶液中並攪拌。

(c)將溶液於4℃放置12小時直到獲得澄清溶液。

(e)利用NaOH將溶液的pH調節至4.0。

(f)將純淨水加入至所需的量(1 L)

(g)通過0.45微米篩檢程式過濾溶液。

(h)將溶液填裝到體積為3.5 ml的噴鼻分配器中，並且施加器每次啟動輸送包含0.5 mg褪黑素的量(0.1 ml)。

實施例5

本實施例的研究目的是研究褪黑素溶液製劑和原位凝膠製劑的鼻內吸收(與用於口服途徑的藥物溶液製劑相比)。讓SD大鼠(每劑量n=5-6)接受鼻內劑量(0.1 mg)的根據美國專利No.6007834中的實施例1製備的溶液製劑(MLT-S02)、鼻內劑量(0.1 mg)的根據本發明的實施例2製備的褪黑素即用型凝膠製劑(MLT-I03)以及口服劑量(0.1 mg)的直接將褪黑素溶解在鹽水溶液中至終濃度為0.1 mg/ml而制得的褪黑素溶液(MLT-S01)。收集多份血樣直至4小時。使用公認的HPLC法測定大鼠血漿中的褪黑素濃度。使用標準的無房室法(non-compartmental method)來生成藥代動力學參數。

第2圖示出了在大鼠中鼻內施用溶液製劑MLT-S02(0.1 mg)、即用型凝膠製劑MLT-I03(0.1 mg)以及口服施用溶液製劑MLT-S01(0.1 mg)後平均褪黑素血漿濃度對時間的曲線圖。結果表明，鼻內劑量的溶液MLT-S02和即用型凝膠製劑MLT-I03更早地並且明顯更高地達到血漿褪黑素濃度(與相同劑量的通過口服途徑施用的褪黑素溶液MLT-S01相比)，尤其是在前1小時。在前0.5小時看到兩種鼻內施用製劑之間類似的褪黑素血漿濃度。但是，在0.5小時至4小時，在施用鼻內MLT-I03之後，褪黑素釋放延長，血漿濃度明顯更高(與通過相同途徑施用的MLT-S02的快速藥物消失相比)。在第2圖中，資料以平均值+標準偏差(SD)表示(n=6)。

所有制劑的藥代動力學參數總結在下表中。褪黑素溶液(MLT-S02)和即用型凝膠(MLT-I03)在鼻內施用於大鼠後被快速吸收。觀察到明顯更快且更高的藥物血漿濃度以及 改善的絕對生物利用度(與口服施用的褪黑素溶液(MLT-S01相比))。

雖然在應用於本發明的優選實施方式時已經說明並指出本發明的基本新穎性特徵，但是應當理解的是，本領域技術人員可以對所示的實施方式的形式和細節進行各種省略、替換和變化而沒有脫離本發明的實質。本發明不限於上述實施方式，這些實施方式僅作為示例提供，並且可以在由所附的申請專利範圍所界定的保護範圍內以各種方式進行改變。

第1圖顯示褪黑素在HP-β-CD(即羥基丙基-β-環糊精)水溶液中的溶解度增加。

第2圖顯示在大鼠中鼻內施用溶液製劑MLT-S02(0.1 mg)和原位凝膠製劑MLT-I03(0.1 mg)以及口服施用溶液製劑MLT-S01(0.1 mg)後平均褪黑素血漿濃度對時間的曲線圖。

Claims (22)

1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)褪黑素、(b)HP-β-環糊精和(c)至少一種水性媒介物型聚合物。
2. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含適合於使用噴施裝置進行鼻內噴施的水性溶劑。
3. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述褪黑素的濃度為0.5 mg/ml至100 mg/ml。
4. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述HP-β-環糊精的濃度為1 mg/ml至600 mg/ml。
5. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述藥物組合物具有3.0至9.0的pH值。
6. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，其中所述水性媒介物型聚合物能夠與pH值變化相關地改變流變性。
7. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中所述水性媒介物型聚合物是卡波姆(carbomer)。
8. 根據申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中卡波姆的濃度為0.1 mg/ml至30 mg/ml。
9. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中所述水性媒介物型聚合物是乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
10. 根據申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，其中乙酸鄰苯二甲酸纖維素的濃度為1 mg/ml至500 mg/ml。
11. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中所述 水性媒介物型聚合物是脫乙醯殼多糖。
12. 根據申請專利範圍第11項所述的藥物組合物，其中脫乙醯殼多糖的濃度為1 mg/ml至200 mg/ml。
13. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述水性媒介物型聚合物能夠與溫度變化相關地改變流變性。
14. 根據申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，其中所述水性媒介物型聚合物是泊洛沙姆(poloxamer)407和/或泊洛沙姆188。
15. 根據申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中泊洛沙姆407的濃度為50 mg/ml至300 mg/ml，並且泊洛沙姆188的濃度為5 mg/ml至50 mg/ml。
16. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述水性媒介物型聚合物能夠在鼻分泌液中離子存在的情況下改變流變性。
17. 根據申請專利範圍第16項所述的藥物組合物，其中所述水性媒介物型聚合物是吉蘭糖膠(gellan gum)。
18. 根據申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其中吉蘭糖膠的濃度為1 mg/ml至20 mg/ml。
19. 根據申請專利範圍第16項所述的藥物組合物，其中所述水性媒介物型聚合物是果膠。
20. 根據申請專利範圍第19項所述的藥物組合物，其中果膠的濃度為0.1 mg/ml至10 mg/ml。
21. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含三種水性媒介物型聚合物，所述三種 水性媒介物型聚合物能夠分別地與pH值變化相關地、與溫度變化相關地和在鼻分泌液中的離子存在的情況下改變流變性。
22. 根據申請專利範圍第1至21項任一項所述的藥物組合物在製備用於短期控制失眠或減輕時差症的藥物中的用途，所述褪黑素的濃度為0.5 mg/ml至100 mg/ml，並且所述HP-β-環糊精的濃度為1 mg/ml至600 mg/ml。