KR20060126555A - 피부학적 연질 겔 조성물 - Google Patents

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KR20060126555A
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Abstract

다양한 피부학적 상태의 치료에 사용하기 위한 경구 투여가능한 연질겔 또는 연질 젤라틴 캡슐 및 이를 위한 충전 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 또한 어린이 또는 55 세 이상의 환자의 치료에 특히 유용하다.

Description

피부학적 연질 겔 조성물 {DERMATOLOGIC SOFT GEL COMPOSITIONS}
본 출원은 그 전문이 본원에 참조로 도입되는, 2004. 1. 20. 자 출원된 U. S. 특허 가출원 60/537,288 을 우선권으로 청구한다.
본 발명의 요지는 다양한 피부학적 상태의 치료에 사용하기 위한 경구 투여가능한 연질겔 또는 연질 젤라틴 캡슐 및 이를 위한 충전 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 어린이, 55 세 이상의 환자 및 여성의 치료에 특히 유용하다.
다양한 피부학적 장애를 치료하기 위한 다양한 약리학적 활성제의 국소 투여는 당분야에서 오랫동안 공지되어 있다. 피부에 대한 접근성 및 국소 제제에 제공하는 장시간에 걸친 적용성으로 최근 수년에 걸쳐 국소 약물 전달 시스템의 이용이 증가되어 왔다. 전형적으로, 상기 국소 투여형은 액체형, 반고체형 또는 고체형일 수 있다.
약물은 전형적으로 하기의 네 가지 일반적 효과 중 하나 이상을 일으키는 방식으로 피부에 적용되어 왔다: 피부 표면에 대한 효과, 각질층 내의 효과, 표피 및 진피 내로의 침투를 필요로 하는, 보다 깊숙히 위치한 효과, 또는 충분한 양의 약물이 표피 및 진피를 통해 혈관계로 전달되어 치료적 전신적 농도가 얻어지는 전신 적 효과.
그러나, 국소 투여형으로 적용되는 경우, 때때로 약물의 생존 표피 및 진피 내로의 침투를 달성하기 어려울 수 있다. 또한 약물 침투가 달성되더라도, 약물은 부위적 또는 전신적이기 보다는 조성물이 적용되는 국소 영역에만 전달될 수 있다. 따라서, 국소 조성물은 일반적으로 특정한 부위적 또는 전신적 효과를 나타내는 여러 피부학적 장애의 치료에 최적이지는 않다.
국소 약학 투여형은 또한 민감한 피부 부위에 대한 자극 등과 같은 적용 시 부작용을 나타내는 단점을 가질 수 있다. 이러한 자극은 종종 국소 투여형 내 활성제의 안정성을 유지하기 위한 방부제의 존재에 기인한다. 때때로 국소 조성물 내의 약물 안정성 유지는 매우 어려운 과제일 수 있어서, 방부제가 여러 국소 조성물에 있어서 매우 일반적이고 필요한 성분으로 되어 있다.
또한, 때때로 국소 조성물은 충분한 양의 활성제를 피부에 방출하고 목적하는 약리학적 효과를 피부학적 장애에 대해 발휘하기 위해 연장된 시간 동안 피부에 접촉한 채 남아 있어야 한다. 그러나, 사용자의 주기적인 일상 활동 동안 마모되거나 닦여나가지 않고 이와 같이 연장된 시간에 걸쳐 피부 상에 남아 있는 국소 조성물을 제형화하는 것은 어려울 수 있다. 또한, 연장된 시간에 걸쳐 피부 상에 남아 있기 충분한 강도의 국소 조성물은 종종 이들이 피부에 의해 쉽게 흡수될 수 없고, 모공을 차단하는 경향이 있을 수 있으며, 성질 상 미끄러울 수 있고, 피부에서 세척해내기 어려울 수 있다는 단점을 갖는다.
피부학적 장애의 특정 국소 치료와 연관된 상기 문제점의 일부를 해결하기 위해서, 여러 약물이 경구 투여형으로 투여될 수 있다. 가장 일반적인 경구 투여형은 정제 및 캡슐이다. 정제 및 캡슐은 분말형 등으로 고체 성분을 압축하여 제조될 수 있다. 그러나, 압축을 통해 형성된 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여형은 때때로 다량의 활성 성분 분해물을 만든다.
또한, 고체 경구 투여형은 분말상, 결정형인 활성제의 존재로 인해 투여 시 자극을 일으킬 수 있다. 이러한 분말상, 결정형 활성 성분 등은 투여 후 최적으로 제어되는 활성제의 용해 및 흡수를 달성하기 어렵게 만들 수 있다. 때때로 이러한 분말상 결정형으로 인해 활성제의 일관된 생체이용률을 획득하기 어렵다.
또한 대부분의 정제는 압축을 위한 실용적 크기로 정제를 만들기 위해, 희석제 또는 벌크화제의 사용을 필요로 한다. 유사하게, 정제는 종종 정제의 형성을 허용할 뿐만 아니라 약물 전달을 보조하기 위한 결합제, 윤활제, 글라이딩제 및 붕해제와 같은 다른 부형제를 포함한다. 그러나, 이러한 부가적 성분의 존재는 사용되는 제제에 따라서는 환자 및 활성 성분의 안정성 모두에 부작용을 미칠 수 있다.
부가적으로, 특정 경질 정제 및 캡슐은 소수성 약물에 대해 불량한 전달 장치이다. 소수성 약물은 일반적으로 물, 위액 또는 장액 중에서 쉽게 용해되지 않는다. 이들이 고체 투여형으로 배합되는 경우, 용해 속도가 느릴 수 있고, 흡수가 가변적일 수 있으며, 생체이용률이 불완전할 수 있다.
경질 정제 및 경질 캡슐은 또한 특정 환자, 특히 특정 어린이 및 노년층 환자 뿐만 아니라 여성 환자가 삼키기 어렵다. 이는 입 또는 인후에서 쉽게 걸릴 수 있는 거친 외부가 되는 이들의 단단하고 콤팩트한 성질 때문이다. 따라서, 피부학 적 장애의 치료를 위해 유효하고, 어린이, 노년층 및 여성 인간 환자에게 쉽게 투여가능한 부가적 투여형에 대한 요구가 존재하고 있다.
상술된 것들에 대한 대안적 투여형으로서, 연질 겔 캡슐 또는 연질겔이 당분야에 공지되어 있지만, 반드시 피부학적 장애의 치료를 위한 것은 아니다. 예를 들어, U. S. 특허 5,587,149 는 아스코르브산 (비타민 C) 과 같은 수용성 활성 성분을 위한 연질겔 제형을 개시하고 있으며, 여기서 충전재는 폴리에틸렌 글리콜 (여기에서 수용성 활성 성분이 용해됨) 을 포함하는 제 1 상 및 실리콘 플루이드를 포함하는 제 2 상의 에멀젼을 포함한다.
마찬가지로, U. S. 특허 6,251,426 은 이부프로펜의 고농축 용액을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허는 피부학적 장애의 치료에 유용한 활성제를 전달하는 연질겔의 능력은 개시하고 있지 않다.
U. S. 특허 5,200,191 은 피부에 국소 적용하기 위한 레티놀 함유 연질겔 조성물을 개시하고 있다. 개시된 연질겔은 제품을 분배하기 위한 1 회용 방법을 제공하며, 여기서 연질겔은 내부에 포함된 충전재를 분배하기 위해 한쪽 말단에서 돌려 짜내거나 달리 제거가능한 특징부를 포함한다. 그러나 개시된 연질겔 내 활성제는 피부에 국소 적용되므로, 상기 투여형은 앞서 논의된 국소 투여형과 매우 유사하다.
피부학적 장애의 치료를 위해 당분야에 공지된 경구 연질겔의 하나는 활성 성분으로 공지된 레티노이드인 이소트레티노인을 포함하는, Hoffmann-La Roche (New Jersey) 에서 판매하는 연질 겔인 Accutane
Figure 112006057312828-PCT00001
이다. 연질 겔 투여형은 레티 노이드가 산화를 방지하기 위해 산소로부터 보호되어야 하는 화합물 군이기 때문에, 제조 도중 이소트레티노인을 보호하기 위해 이용된다. 그러나, 상기 연질겔 조성물은, 예컨대 환자에게 실제 약물을 전달하는 측면에서, 이소트레티노인을 포함하는 국소 조성물에 비해 어떤 장점도 보유하고 있지 않다. 실제로, 이소트레티노인은 액체 현탁액 중 Accutane
Figure 112006057312828-PCT00002
연질겔 중에 포함되므로, 약 90 시간의 투여 후 반감기를 가져서 부작용의 가능성이 높아진다.
따라서, 피부학적 장애를 치료하기 위해 신체에 활성제를 유효하게 전달할 수 있는 조성물을 투여함으로써, 특정 피부학적 장애를 치료하는 방법에 당분야에서 요구되고 있다. 이러한 방법은 피부학적 장애의 치료를 위해 약물을 유효하게 경구 투여함으로써, 국소 투여형 및 압축 경구 투여형, 예컨대 정제 및 캡슐에 대한 대안을 제공할 것이다. 또한 어린이, 노년층 및 여성 환자군에 의해 용이하고 쉽게 섭취되는 경구 조성물을 투여함으로써, 상기 환자들에서 피부학적 장애를 치료하는 것이 또한 요구되고 있다. 본 발명의 요지는 이러한 요구에 부응하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 요지는 일반적으로 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 약리학적 활성제의 치료적 유효량을 제공하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 투여함으로써 달성된다. 연질 겔 캡슐은 바람직하게는 내부 비수성 액상 및 외부 젤라틴 및/또는 연질 셀룰로오스층을 포함한다. 내부 비수성 액상은 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만인 약리학적 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 활성제의 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 바람직하게는 피부학적 장애를 안전하게 치료하고 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하기에 충분하다.
바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 항생제, 항감염제, 항진균제, 스테로이드, 항히스타민제, 기생충 치료제, 면역조절제, 안티센스제, 항바이러스제, 피부 저색소증 및 과색소증 치료제, 건선 치료제, 각질연화제, 면역억제제, DNA 합성 저해제, 세포독성제, 갑상선항진증 치료제, 모노클로날 항체 조절제, TNF 알파 길항제, 면역글로불린, 대사 조절제, 혈관신생 억제제, 키나아제 조절제, 호르몬, 광역학 작용제, 프로테아제 저해제, 항불안제, 세포 성장 조절제, 효소, 프로스타글란딘, 펩티드, 진통제, 이들의 염, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 소수성 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만인, 피부학적 장애의 치료에 유효한 단일한 소수성 약리학적 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함하는 내부 비수성 액상 (여기서, 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 연질 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법으로서,
상기 소수성 약리학적 활성제는 항감염제, 스테로이드, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 피부학적 장애를 치료하기 유효한 단일한 소수성 약리학적 활성제의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, DHA, 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 단일 약리학적 활성제는 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 소수성 항생제의 초기 농도의 약 10% 미만인, 소수성 항감염제 또는 이들의 염을 포함하며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 피부학적 장애를 치료하기 유효한 단일한 활성 성분으로서 독시사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, DHA, 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 독시사이클린은 순도가 95% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 상기 독시사이클린의 초기 농도의 약 5% 미만이며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 독시사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 피부학적 장애를 치료하기 유효한 단일한 소수성 약리학적 활성제 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는 내부 비수성 액상 (상기 소수성 약리학적 활성제는 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 상기 소수성 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만이며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 소수성 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 대안적인 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만인 상기 약리학적 활성제의 용액 또는 현탁액 및 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는 내부 비수성 액상 (여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 인간 환자를 안전하게 치료하고 상기 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하기에 충분함); 및 외부 젤라틴 및/또는 연질 셀룰로오스층을 포함하는, 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을, 이를 필요로 하는 상기 인간 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 55 세 이상의 인간 환자의 치료 방법으로서,
상기 약리학적 활성제는 항생제, 항감염제, 항진균제, 스테로이드, 항히스타민제, 기생충 치료제, 면역조절제, 안티센스제, 항바이러스제, 저색소증 및 과색소증 치료제, 건선 치료제, 각질연화제, 면역억제제, DNA 합성 저해제, 세포독성제, 갑상선항진증 치료제, 모노클로날 항체 조절제, TNF 알파 길항제, 면역글로불린, 대사 조절제, 혈관신생 억제제, 키나아제 조절제, 호르몬, 광역학 작용제, 프로테아제 저해제, 항불안제, 세포 성장 조절제, 효소, 프로스타글란딘, 펩티드, 진통제, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 대안적인 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 피부학적 장애를 치료하기 유효한 단일한 활성 성분으로서 테트라사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 테트라사이클린은 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 상기 테트라사이클린의 초기 농도의 약 10% 미만이며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 인간 환자를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는, 외부 젤라틴층을 포함하는 테트라사이클린의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을, 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 55 세 이상 인간 환자에서의 피부학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 피부학적으로 유효한 활성제 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, DHA, 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 피부학적 활성제는 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 상기 피부학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만이며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 인간 환자를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 피부학적으로 유효한 활성제의 생체이용률을 개선하고 인간에게 경구 투여하기 적합한 연질 겔 캡슐에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 요지는, 피부학적 장애의 치료에 유효한 단일 활성 성분으로서 테트라사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하는, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 테트라사이클린은 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 상기 테트라사이클린의 초기 농도의 약 10% 미만이며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 인간 환자를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 테트라사이클린의 생체이용률을 개선하고 인간에게 경구 투여하기 적합한 연질 겔 캡슐에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용되는 "투여" 는 조성물을 경구로 또는 치료받는 환자의 체공 (body orifice) 으로 제공하는 것을 말한다. 본원에서 사용되는 용어 투여에서는 조성물을 환자에게 정맥내 또는 흡입을 통해 제공하는 것은 배제된다.
본원에서 사용되는 "제어된 방출" 은 약리학적 활성제의 일반 방출 속도와 상이한 방출 속도를 말한다. 따라서, 상기 용어는 제제의 일반 방출 속도와 비교하여 지연되거나, 지속되거나 또는 연장된 방출이 달성되도록 변형된 약리학적 활성제의 방출 속도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "분해 산물" 은 본 발명의 조성물의 하나 이상의 활성 성분의 분해에 의해 제조되는 산물(들)을 말한다.
본원에서 사용되는 어구 "유효량" 은 치료될 장애를 긍정적으로 변형시키기에는 충분하지만 본원에 포함된 것 이외의 부가적 치료를 필요로 하는 2 차 감염을 회피할 만큼 낮은 조성물 또는 이들의 성분의 양을 의미한다. 유효량은 의사를 포함하는 건강 관리자에게 알려져 있는 치료받는 특정 장애 또는 장애들, 장애의 중증도, 치료 기간, 사용되는 조성물의 특정 성분, 치료받는 환자의 체중, 참을성 및 기타 물리적 특성 등의 요인에 따라 변할 것이다.
본원에서 사용되는 "경질" 경구 투여형은, 예를 들어 압축, 직접적 또는 그외 제립, 및/또는 분무 건조를 통해 형성되는 고체 경구 약물 전달 시스템을 말한다. 예를 들어, 이러한 경질 경구 투여형은 하나 이상의 분말상 물질의 압축에 의해 형성될 수 있다. 캡슐에 포함되는 경질 정제, 캐플릿 (caplets), 및 펠릿은 이러한 경질 경구 투여형의 비제한적 예이다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염" 은 활성 화합물(들)과 동일한 약리학적 활성을 보유하지만, 생물학적으로나 다르게도 바람직한 활성 화합물(들)의 염을 말한다. 염은, 예를 들어, 유기 또는 무기산으로 형성될 수 있다. 적합한 산의 비제한적 예에는 아세트산, 아세틸살리실산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 비설프산 (bisulfic acid), 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 도데실설피산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글리세르산, 글리세로인산, 글리신, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 마뇨산 (hippuric acid), 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸란설폰산, 나프틸산, 니코틴산, 질산, 옥살산, 노난산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 티오글리콜산, 티오황산, 토실산, 운데실렌산, 천연 및 합성 유래 아미노산이 포함된다.
유기 염기를 사용하는 경우, 약휘발성 염기, 예를 들어 저분자량 알칸올아민, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, N-에틸에탄올아민, N-메틸디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디에틸아미노에탄올, 2-아미노-2-메틸-n-프로판올, 디메틸아미노프로판올, 2-아미노-2-메틸프로판디올, 및 트리이소프로판올아민이 바람직하게 사용된다. 언급할 수 있는 약휘발성 염기로, 예를 들어 에틸렌디아민, 글루코사민, 헥사메틸렌디아민, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 사이클로헥실아민, 트리부틸아민, 도데실아민, N,N-디메틸도데실아민, 스테아릴아민, 올레일아민, 벤질아민, 디벤질아민, N-에틸벤질아민, 디메틸스테아릴아민, N-메틸포르폴린, N-메틸피페라진, 4-메틸사이클로헥실아민, 및 N-하이드록시에틸모르폴린이 있다.
4 차 암모늄 하이드록시드, 예컨대 트리메틸벤질암모늄 하이드록시드, 테트라메틸암모늄 하이드록시드, 또는 테트라에틸암모늄 하이드록시드의 염 또한 구아니딘 및 그 유도체, 특히 그 알킬화 산물과 마찬가지로 사용할 수 있다. 그러나, 염-형성제로서, 예를 들어 저분자량 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 또는 트리에틸아민을 사용할 수도 있다. 본 발명의 요지에 따라 사용될 화합물에 대해 적합한 염은 또한 무기 양이온과의 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 특히 나트륨, 칼륨, 또는 암모늄 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 특히 마그네슘 또는 칼슘 염 뿐만 아니라, 2 가 또는 4 가 양이온과의 염, 예를 들어 아연, 알루미늄, 또는 지르코늄 염이다. 또한 유기 염기와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민 염; 메틸-D-글루카민; 및 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌, 라이신 등이 포함된다. 또한 염기성 질소 함유기를 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 천식 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4 차화할 수 있다. 이에 따라, 수용성, 유용성 또는 분산성 산물이 수득된다.
본원에서 사용되는 "연질겔", "연질 겔", 및 "연질 젤라틴" 은 서로 교환적으로 사용될 수 있고, 모두 용액 중에 또는 다르게 분산된 고체와 함께 오일 및/또는 다른 수성 또는 비수성 액체가 충전된 한 덩어리의 밀봉 외피벽 또는 외부층을 갖는 캡슐을 말한다.
본원에서 사용되는 "치료하기" 또는 "치료" 는 피부학적 장애, 질환, 감염, 알러지, 반응, 또는 기타 피부학적 상태의 증상 또는 효과의 중증도의 감소 또는 예방을 의미한다.
본원에서 사용되는 기타 용어는 당분야에 널리 공지된 이들의 의미로 정의되는 것을 의미한다.
연질 겔 캡슐
본원의 바람직한 방법 및 조성물에 따르면, 연질겔 또는 연질 젤라틴 캡슐은 포유류의 피부학적 질환을 치료하기 위한 약리학적 활성제의 치료적 유효량을 제공하도록 포유류에 투여된다. 이와 관련하여 바람직한 방법은 약리학적 활성제의 치료적 유효량을 제공하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 연질 겔 캡슐은 내부상 및 외부상을 포함한다. 내부상은 바람직하게는 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만인 약리학적 활성제 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액을 포함하는 내부 비수성 액상이다. 상기 순도 수준 및 분해 산물(들)의 농도는 피부학적 장애를 안전히 치료할 수 있고 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하기 충분하다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 외부상은 외부 젤라틴 및/또는 연질 셀룰로오스층이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 연질 겔 캡슐에 사용되는 약리학적 활성제는 항생제, 항감염제, 항진균제, 스테로이드, 항히스타민제, 기생충 치료제, 면역조절제, 안티센스제, 항바이러스제, 저색소증 및 과색소증 치료제, 건선 치료제, 각질연화제, 면역억제제, DNA 합성 저해제, 세포독성제, 갑상선항진증 치료제, 모노클로날 항체 조절제, TNF 알파 길항제, 면역글로불린, 대사 조절제, 혈관신생 억제제, 키나아제 조절제, 호르몬, 광역학 작용제, 프로테아제 저해제, 항불안제, 세포 성장 조절제, 효소, 프로스타글란딘, 펩티드, 진통제, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 연질 겔 캡슐은 환자에게 경구 투여된다.
본원에서 사용되는 연질 겔 캡슐은 피부학적 장애를 경구 치료하는데 유용한 것으로 공지된 선행 기술의 경질 경구 투여형과 구별되는 장점을 제공한다. 예를 들어, 연질 겔 캡슐을 비교적 고온에서 형성해야 하는 필요성에도 불구하고, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 종종 연질 겔 형성 도중 낮은 압축압의 이용으로 인해 비교되는 경질 정제 또는 경질 캡슐보다 활성 약리학적 제제의 분해물을 더 적게 포함한다.
또한, 연질 겔 캡슐은 분말상 성분이기 보다 액체를 이용해서 형성되므로, 연질 겔 투여형은 놀랍게도 환자에게 투여 시 대응하는 경질 정제 또는 경질 캡슐에 비해 더 적은 자극 및 더 큰 활성 안정성을 제공한다. 연질 겔의 형성 시 액체 성분의 사용은 또한 경질 정제 또는 경질 캡슐에 비해 증강된 흡수 및 용해 특징 뿐만 아니라 보다 일관된 생체이용률을 제공할 수 있다.
이러한 차이는 본 발명의 연질 겔 캡슐이 약학적 투여형의 형성 도중 및 연장된 보관 시간 도중에 모두 피부학적 활성 성분의 분해 산물의 낮은 농도 및 높은 순도 수준을 유지할 수 있게 한다. 따라서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 때때로 경질 정제 및 경질 캡슐보다 더 높은 피부학적 활성 성분의 순도 수준을 포함하여, 특히 부위적 또는 전신적으로, 다양한 피부학적 장애의 치료가 개선될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 분해 산물(들)의 농도를 내부에 포함된 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 7% 미만, 보다 바람직하게는 약 5% 미만, 가장 바람직하게는 약 3% 미만으로 유지한다. 이와 관련하여, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 내부에 포함된 활성 성분의 분해 산물 농도를 정부 조절 기관, 예컨대 U. S. 식약청 (FDA) 가 제공하는 특정 활성에 대한 한계 내로 잘 유지한다.
유사하게, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 내부에 포함된 약리학적 활성제의 순도 수준을 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상으로 유지한다. 이러한 장점은 경구 투여가능한 약학적 투여형을 이용한 피부학적 장애의 치료를 증강시킨다.
또한, 본 발명의 연질 겔 캡슐이 때때로 경질 정제 및 캡슐에 요구되는 부가적 부형제의 양을 최소화하면서 치료적 피부학적 효과를 나타내는 능력은 당분야에 이미 공지되어 있는 전형적인 경질 경구 조성물에 비해 현저한 개선을 나타낸다. 조성물 중에 더 적은 성분이 존재하므로, 환자가 조성물에 대해 부작용을 가질 기회가 감소할 것이다. 따라서 본 발명의 연질 겔 캡슐은 소수의 환자에서만 부작용을 나타낼 것으로 기대된다.
부가적으로, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 고체 투여형을 제공하면서 용액 중에서 약물을 전달한다. 따라서, 상기 연질 겔 캡슐은 누르거나 씹거나 또는 용해시키는 경우 소수성 약물을 즉시 방출하여 위장관으로부터 혈류로 바로 흡수될 수 있는 위액 내 약물 용액을 생성할 수 있는, 친수성 용매 중에 용해될 수 있는 소수성 약물을 위해 유효한 전달 시스템이다. 이는 목적하는 치료 효과를 신속히 개시시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 때때로 경질 정제 및 경질 캡슐과 관련된 특정 단점을 나타내지 않고, 환자에서의 피부학적 장애를 효과적으로 치료한다.
마찬가지로 본 발명의 연질 겔 캡슐은 피부학적 장애의 치료를 위해 당분야에 이미 공지된 전형적인 국소 투여형 사용의 단점을 교정한다. 예를 들어, 본 발명의 연질 겔의 사용은 내부에 포함된 피부학적 활성제의 증강된 흡수 및 용해 특징, 보다 일관된 생체이용률, 및 부위적 또는 전신적 유효성을 촉진한다. 대조적으로, 특정 국소 투여형은 때때로 부위적 또는 전신적이기 보다는 조성물이 적용되는 국소 부위로만 전달될 수 있는 제한된 약물 침투를 제공할 수 있다. 또한, 때때로 이미 공지된 여러 국소 투여형을 통해 투여되는 활성제의 흡수, 용해 및 생체이용률 특징을 제어 및/또는 최대화하기 어렵다.
또한, 때때로 다양한 피부학적 장애의 치료에 유효한 안정한 국소 조성물을 제조하기 어려울 수 있다. 따라서, 이러한 특정 국소 조성물은 제한된 저장 수명을 가지며, 연장된 시기 동안 시판되거나 사용될 수 없다. 본 발명의 연질 겔 캡슐은 대조적으로 연장된 보관 안정성 기간을 보유하는 매우 안정한 조성물이다.
이와 관련하여, 국소 투여형은 종종 부가적 성분, 예컨대 국소 투여형 내 활성제의 안정성을 유지하기 위한 방부제를 포함한다. 그러나, 이러한 부가적 성분은 환자에게 투여 시 때때로 역효과, 예컨대 민감한 피부에 대한 자극을 가질 수 있다. 대조적으로 본 발명의 연질 겔 캡슐은 필수 성분으로 방부제를 사용할 필요 없이 약리학적 활성제의 안정성이 증강된다. 이로써 놀랍게도 대응하는 여러 국소 약학적 투여형보다 감소된 자극 빈도를 제공한다.
본 발명의 연질 겔 캡슐은 임의의 다양한 피부학적 장애를 겪는 환자에게 쉽게 경구 투여된다. 실제로, 상기 조성물의 외부층의 평활한 성질로, 조성물은 어린 환자, 즉 5 내지 20 세 사이의 어린이, 때때로 노인 환자로 불리는 55 내지 90 세 또는 그 이상의 환자가, 및 남성 환자와 대비되는 여성 환자가 쉽게 삼킬 수 있게 된다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 8 내지 18 세 사이의 어린이가 쉽게 삼킨다. 대조적으로, 이전의 경질 경구 투여형은 상기 동일한 환자게 쉽게 삼키지 못하는 경향이 있다.
부가적으로, 이전의 여러 국소 조성물은 때때로 피부에 충분한 양의 활성제를 방출하고 피부학적 장애에 대해 목적하는 약리학적 효과를 나타내기 위해 연장된 시기 동안 피부에 접촉한채 유지되어야 했다. 이는 연장된 시기 동안 피부 상에서 유지되기 충분하게 거친 불편한 조성물 또는 매일 수회 적용되어야 하는 조성물을 필요로 하여, 환자의 순응도가 최적일 수 없었다. 따라서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 국소적으로가 아니라 경구 투여되므로, 이들은 피부학적 장애를 효과적으로 치료하는데 필요한 방식으로 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 연질 겔 캡슐은 다양한 색상으로 제조되거나, 형성 후 외부에 인쇄된 표지를 가져서, 제품의 명칭이나 캡슐원 또는 내부에 캡슐화된 약리학적 활성제의 표시를 제공할 수 있다. 인쇄재는 임의의 적합한 안료 또는 염료일 수 있고, 그 식별은 연질겔의 일부 식별 유형을 적용하는데 사용되는 임의의 공지된 방법 또는 기계, 예컨대 그 전문이 본원에 참조로 도입된 U. S. 특허 2,449,139; 2,623,494; 2,703,047; 2,688,775; 3,124,840; 3,203,347; 및 3,333,031 에 나타낸 것들에 의해 적용될 수 있다.
외부층
본 발명의 연질 겔 캡슐은 필수 성분으로서 평활한 외부층을 포함한다. 상기 외부층의 평활성으로 인해, 조성물을 어린 환자, 즉 5 내지 20 세 사이의 어린이, 바람직하게는 8 내지 18 세 사이의 어린이, 때때로 노인 환자로 불리는 55 세 이상의 환자, 및 여성 환자가 쉽게 삼킬 수 있게 된다. 이와 관련하여, 외부층은 외부 젤라틴층 또는 외부 연질 셀룰로오스층일 수 있다. 또한, 외부층으로 인해 연질겔이 편리한 1 회 용기로 포장될 수 있게 된다.
외부층은 본 발명의 연질 겔 캡슐에 독특한 강도 및 내구성을 전달한다. 부가적으로, 외부층은 효능 및 저장 수명의 측면에서 기타 경구 투여형, 예컨대 경질 정제 및 경질 캡슐을 손상시키는 대기 산화로부터 내부 액상 또는 충전재를 보호한다. 또한, 외부층은 내부 액상에 존재하는 성분의 방출을 제어할 수 있다.
본원에서 유용한 바람직한 외부 젤라틴층은 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함한다. 유사하게, 본원에서 유용한 바람직한 외부 연질 셀룰로오스층은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 미소결정성 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀룰로오스; 및 겔화제, 염, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함한다. 이와 관련하여 바람직한 겔화제는 카라게난 (carrageenan) 이다. 젤라틴 또는 연질 셀룰로오스층을 형성하는데 유용한 것으로 당업자에게 공지된 기타 성분도 또한 본원에 포함된다.
본 발명의 연질 겔 캡슐의 외부층은 또한 그 전문이 본원에 참조로 도입된, U. S. 식약청 (FDA) 약물 평가 및 연구 센터 (CDER) 관리소 (1996. 1.) 의 "불활성 성분 가이드" 에서 상기 투여형에 대해 적합한 것으로 기재된 임의의 다른 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 평활한 외부층은 액체로 형성되므로, 이는 구부러진 모서리를 갖는 원형 형상을 포함한다. 따라서, 외부층은 바람직하게는 비제한적으로 난형, 구형, 타원형, 관형 및 기타 특별한 유형의 형상을 포함하는 매우 다양한 원형 크기 및 형상이 될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 외부층은 난형 또는 구형 형상을 갖는다. 외부층의 구부러진 모서리 및 원형화된 형상은 경질 젤라틴 캡슐에 비해 본 발명의 연질 겔 캡슐을 더 삼키기 쉽게 만든다. 또한, 외부층은 방출을 제어하고 약리학적 활성제의 구감을 개선하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 외부층은 내부에 약리학적 활성제를 트랩핑하도록 인지질 또는 중합체 또는 천연 검을 도입하여, 목적하는 방출의 지연/제어 효과를 전달할 수 있다. 이러한 특징은 본 발명의 연질 겔 캡슐을 이용한 약리학적 활성제의 투여 시 환자의 순응성 개선 및 감소된 부작용 빈도에 기여한다.
내부 액상
본 발명의 연질 겔 캡슐은 부가적으로 필수 내부 액상을 포함한다. 상기 내부 액상은 바람직하게는 비수성 액상이다. 수성 매질과 조합되는 경우, 내부 액상은 바람직하게는 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는다.
내부 액상은 단일상 또는 혼화성 액체의 혼합물일 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐의 내부 액상은 약리학적 활성제의 용액, 현탁액, 또는 페이스트 및 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함한다. 상기 지방산의 바람직한 비제한적 예에는 지방산, 지방산의 에스테르, 지방산의 에테르, 지방산의 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
본 발명의 연질 겔 캡슐의 내부 액상 중에서 유용한 특정 지방산의 바람직한 비제한적 예에는 오메가-3 지방산, 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
본 발명의 연질 겔 캡슐의 내부 액상은 땅콩 오일, 수소화 땅콩 오일, 피마자 오일, 수소화 피마자 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 수소화 식물성 오일, 실리콘 오일, 대두 오일, 파라핀 오일, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 밀랍, 실리카 디옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 폴록사머, 실리콘 오일, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 임의로 더 포함할 수 있다. 약리학적 활성제를 위한 담체로서 적합한 기타 수성 또는 비수성 액체도 또한 본원에 포함되며, 비수성 액체가 바람직하다.
본 발명의 연질 겔 캡슐의 내부 액상은 또한 그 전문이 본원에 참조로 도입된, U. S. 식약청 (FDA) 약물 평가 및 연구 센터 (CDER) 관리소 (1996. 1.) 의 "불활성 성분 가이드" 에서 상기 투여형에 대해 적합한 것으로 기재된 임의의 다른 성분을 더 포함할 수 있다.
약리학적 활성제
본 발명의 연질 겔 캡슐의 내부 액상의 필수 성분은 환자에서의 피부학적 장애의 치료에 유효한 약리학적 활성제이다. 약리학적 활성제는 바람직하게는 그 이온화된 형태, 비이온화된 형태 또는 이들의 혼합물로 내부 액상에 첨가된다.
바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 내부 액상 중 용액 중에 존재한다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 내부 액상 중 용액 중에 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 약리학적 활성제는 내부 액상 중 페이스트 중에 또는 현탁액 중에 존재할 수 있다.
상기 약리학적 활성제는 바람직하게는 순도가 90% 이상인 본 발명의 조성물 중에 존재하며, 분해 산물의 농도가 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만이다. 상기 순도 및 분해 산물의 농도로 피부학적 장애를 안전하게 치료하고 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선할 수 있게 된다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 분해 산물(들)의 농도를 내부에 포함된 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 7% 미만, 보다 바람직하게는 약 5% 미만, 가장 바람직하게는 약 3% 미만으로 유지한다. 이와 관련하여, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 내부에 포함된 활성 성분의 분해 산물 농도를 정부 제어 기관, 예컨대 U. S. FDA 에 의해 제공되는 특정 활성에 대한 한계 내에 잘 유지한다.
유사하게, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 바람직하게는 내부에 포함된 약리학적 활성제의 순도 수준을 95% 이상으로 유지한다. 이러한 유리한 특성으로 인해, 경구 투여가능한 약학적 투여형을 이용하여 피부학적 장애의 치료를 증강시킬 수 있다.
본 발명의 피부학적 장애의 치료 방법에 유용한 약리학적 활성제의 바람직한 비제한적 예에는 항생제, 항감염제, 항진균제, 스테로이드, 항히스타민제, 기생충 치료제, 면역조절제, 안티센스제, 항바이러스제, 저색소증 및 과색소증 치료제, 건선 치료제, 각질연화제, 면역억제제, DNA 합성 저해제, 세포독성제, 갑상선항진증 치료제, 모노클로날 항체 조절제, TNF 알파 길항제, 면역글로불린, 대사 조절제, 혈관신생 억제제, 키나아제 조절제, 호르몬, 광역학 작용제, 프로테아제 저해제, 항불안제, 세포 성장 조절제, 효소, 프로스타글란딘, 펩티드, 진통제, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제 또는 이들의 염 또는 유도체는 소수성이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 항감염제이다. 본 발명의 연질 겔 캡슐에 유용한 항감염제의 바람직한 비제한적 예에는 테트라사이클린, 세팔로스포린, β-락탐, 폴리펩티드, 설파제, 아미노글리코사이드, 마크롤라이드, 페니실린, 퀴놀론, 암페니콜, 린코사미드, 안사마이신, 니트로푸란, 카르바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 케토라이드, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 테트라사이클린이다. 본원에서 유용한 테트라사이클린의 바람직한 비제한적 예에는 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 뎀노사이클린, 독시사이클린, 구아메사이클린, 라임사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니르네피사이클린, 피파사이클린, 롤리테트라사이클린, 사니사이클린, 세노시클린, 스피사이클린, 테트라사이클린, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다. 이와 관련하여, 독시사이클린, 이들의 염, 또는 이들의 유도체가 특히 바람직하다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 세팔로스포린이다. 이와 관련하여 유용한 세팔로스포린의 바람직한 비제한적 예에는 1-카르바(데티아)세팔로스포린, 세파클로르, 세팍터, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세페핌, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세프피르니졸, 세프피리미드, 세포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 로라카베프, 피브세팔렉신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 β-락탐이다. 이와 관련하여 유용한 β-락탐의 바람직한 비제한적 예에는 이미페넴, 메로페넴, 아즈트레오남, 클라불란산, 설박탐, 타조박탐, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 폴리펩티드이다. 이와 관련하여 유용한 폴리펩티드의 바람직한 비제한적 예에는 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사펀진, 그라미시딘, 그라미시딘 S, 미카마이신, 폴리믹신, 폴리믹신 β-메탄설폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베르악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신, 아연 바시트라신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 설파제이다. 이와 관련하여 유용한 설파제의 바람직한 비제한적 예에는 아세틸 설파메톡시피라진, 아세틸 설피속사졸, 아조설파미드, 벤질설파미드, 클로라민-β, 클로라민-T, 디클로라민-T, 포르모설파티아졸, N2-포르필-설프이소미딘, N4-ß-D-글루코실설파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸-설파모일)설파닐아닐리드, p-니트로설파티아졸, 노프릴설파미드, 프탈릴설프아세타미드, 프탈릴설파티아졸, 살라조설파디미딘, 숙시닐설파티아졸, 설파벤즈아미드, 설프아세트아미드, 설파클로르피리다진, 설파크리소이딘, 설파시틴, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설팔렌, 설파록스산, 설파메라진, 설파메테르, 설파이네타진, 설파메티졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메트롤, 설팜니도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐아미드, 설파닐아미도메탄설폰산 트리에탄올아민 염, 4-설파닐아미도살리실산, N4-설파닐릴설파닐아미드, 설파닐릴우레아, N-설파닐릴-3,4-자일아미드, 설파니트란, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파피리딘, 설파소미졸, 설파시르나진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설프이소미딘, 설프이속사졸, 아세답손, 아세디아설폰, 아세토설폰, 답손, 디아티모설폰, 글루코설폰, 솔라설폰, 숙시설폰, 설파닐산, p-설파닐릴벤질아민, p,p'-설포닐디아닐린-N,N' 디갈락토시드, 설폭손, 티아졸설폰, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
추가의 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 항감염제는 아미노글리코사이드이다. 이와 관련하여 유용한 아미노글리코사이드의 바람직한 비제한적 예에는 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베이마이신, 부티로신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 포르티미신, 프라디오마이신, 겐타미신, 이스파미신, 카나마이신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드, 토브라마이신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 마크롤라이드이다. 이와 관련하여 유용한 마크롤라이드의 바람직한 비제한적 예에는 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 라파마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 항감염제는 페니실린이다. 이와 관련하여 유용한 페니실린의 바람직한 비제한적 예에는 아미디노실린, 암디노실린, 피복실, 아목시실린, 암피실란, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실란, 아즐로실란, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린, 카르베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 사이클라실린, 디클록사실린, 디페니실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록시실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드요오다이드, 페니실린 G, 페니실린 N, 페니실린 0, 페니실린 V, 페니메피사이클린, 페네티실린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 수일베니실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 퀴놀론이다. 이와 관련하여 유용한 퀴놀론의 바람직한 비제한적 예에는 아미플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 퍼플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 스파르플록사신, 트레마플록사신, 트로바플록사신, 토수플록사신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
추가의 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 항감염제는 암페니콜이다. 이와 관련하여 유용한 암페니콜의 바람직한 비제한적 예에는 아지드암페니콜, 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔미레이트, 클로람페니콜 판토테네이트, 플로르페니콜, 티암페니콜, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 대안적 추가 구현예에 있어서, 항감염제는 린코사미드이다. 이와 관련하여 유용한 린코사미드의 바람직한 비제한적 예에는 클린다마이신, 린코마이신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 대안적 추가 구현예에 있어서, 항감염제는 안사마이신이다. 이와 관련하여 유용한 안사마이신의 바람직한 비제한적 예에는 리파미드, 리팜핀, 리파마이신, 리팍시민, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 항감염제는 니트로푸란이다. 이와 관련하여 유용한 니트로푸란의 바람직한 비제한적 예에는 푸랄타돈, 푸라졸리움, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀, 니트로푸란토인, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 항감염제는 세파마이신이다. 이와 관련하여 유용한 세파마이신의 바람직한 비제한적 예에는 세프부페라존, 세프메타졸, 세프미니녹스, 세페탄, 세폭시틴, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
추가의 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 항감염제는 모노박탐이다. 이와 관련하여 유용한 모노박탐의 바람직한 비제한적 예에는 아즈트레오남, 카루모남, 티게모난, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 항감염제는 케토라이드이다. 이와 관련하여 유용한 케토라이드의 바람직한 비제한적 예에는 텔리트로마이신, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 스테로이드이다. 본 발명의 연질 겔 캡슐에 유용한 스테로이드의 바람직한 비제한적 예에는 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론 제조물, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀리드, 플루란드레놀론, 플루티코손 프로피오네이트, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 프로피오네이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 모메타손 푸로에이트, 프라목신 하이드로클로라이드, 프레드니손 아세테이트, 프레드니손 발레레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 약리학적 활성제는 항히스타민제이다. 본 발명의 연질 겔 캡슐에서 유용한 항히스타민제의 바람직한 비제한적 예에는 아크리바스틴, AHR 11325, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브로모디펜하이드라민, 브로모페니라민, 카르비녹사민, 세티리진, 클로르페네라민, 클레마스틴, 사이프로헵타딘, 데브롬페니라민, 데스카르보에톡실오라타딘, 데스메틸아스테미졸, 덱스클로르페니라민, 디멘하이드라민, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 독실아민, 에바스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 로독사미드, 롤라타딘, 메클리진, 메퀴타진, 메트딜라진, 노라스테미졸, 옥사토미드, 펜인다민, 페니라민 프로메타진, 슈도에페드린, 피릴아민, 세타스틴, 타지필린, 테멜라스틴, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
제어된 방출
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 내부에 포함된 약리학적 활성제의 방출을 제어한다. 상기 제어된 방출은 상술된 바와 같은 외부층의 특정 특성에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 제어된 방출은 활성 성분을 방출 제어 물질로 코팅하여 수행될 수 있다. 이와 관련하여 유용한 방출 제어 물질의 비제한적 예에는 합성 또는 천연 오일, 왁스, 지방, 수지, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
약리학적 활성제의 방출을 제어하기 위해 본원에서 유용한, 약학적으로 허용가능한 바람직한 오일, 왁스, 지방, 또는 수지에는 비제한적으로 미소결정성 왁스, 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스, 지방산 및 이들의 염, 모노- 및 디-글리세라이드 염, 모노- 및 디-글리세라이드의 에스테르, 한천, 아가로오스, 알긴, 저급 메톡시 펙틴, 겔란, K-카라게난, t-카라게난, 푸르셀라란, β-카라게난, 커들란, 키토산, 곤약 글루코만난 및 열안정성 저온용융 곤약 글루코만난을 포함하는 이들의 유도체, 셀룰로오스 유도체, 전분, 및 상기물 중 둘 이상의 혼합물, 뿐만 아니라 하이드로콜로이드 혼합물, 예컨대 잔탄/로커스트 빈 검, 로커스트 빈 검라가, 카시아/한천, 카시아/잔탄, 곤약/잔탄, 카라게난/로커스트 빈 검, 곤약/카라게난, 곤약/전분, 기타 적합한 왁스, 지방, 또는 수지, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 약리학적 활성제의 방출을 제어하는 또다른 비제한적 방법은 먼저 매트릭스 재료를 열로 액화한 후 전단 또는 혼합 공정으로 활성제를 분산시킴으로써, 상기 재료를 매트릭스 중에 분산시키는 것이다. 활성제는 매트릭스 재료가 고화 또는 고정화되면, 매트릭스 재료 중에 분산된 채 남는다.
치료 방법
본원에서 제공되는 연질겔 또는 연질 젤라틴 캡슐은 포유류에서 피부학적 질환 또는 장애를 치료하기 위해, 바람직하게는 포유류에 투여된다. 바람직한 구현예에 있어서, 치료 방법은 피부학적 질환 또는 장애를 효과적으로 치료하기 위해 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하여 수행된다. 본 발명의 방법에 따라 치료가능한 바람직한 피부학적 장애에는 일차 및 이차 피부 감염이 포함된다.
바람직한 구현예에 있어서, 치료받는 포유류는 인간이다. 이와 관련하여 특히 바람직한 구현예에 있어서, 치료받는 인간은 5 내지 20 세 사이의 인간 어린이, 바람직하게는 8 내지 18 세 사이의 인간 어린이, 55 세 이상의 인간, 또는 인간 여성이다.
본 발명의 방법에 따라, 여러 특정 피부학적 질환 또는 장애를 치료할 수 있다. 상기 피부학적 질환 또는 장애 가운데, 피부의 박테리아성 감염, 피부염, 모낭 및 피지선 장애, 진균성 피부 감염, 기생충 피부 감염, 소양증, 과색소성 질환, 저색소성 질환, 과증식성 세포 장애, 반점성 벗겨짐 (scaling papular) 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 예시할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 약리학적 활성제로 효과적으로 치료가능한 것으로 공지된 기타 피부학적 질환 또는 장애가 또한 본 발명의 방법에 따라 치료가능한 것으로 포함된다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 피부학적 장애는 피부염이다. 본 발명의 방법에 따라 치료가능한 피부염의 바람직한 비제한적 형태에는 접촉성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 동전모양 피부염, 손발의 만성 피부염, 전신성 박탈성 피부염, 정체성 피부염, 태선화 복합성 피부염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
특히 바람직한 대안적 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 피부학적 장애는 모낭 및 피지선 장애이다. 본 발명의 방법에 따라 치료가능한 모낭 및 피지선 장애의 바람직한 비제한적 예에는 여드름, 장미증, 입주위 피부염, 다모증, 탈모증, 수염 가성모낭염, 각질성 표피낭, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
특히 바람직한 또다른 대안적 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 피부학적 장애는 반점성 벗겨짐 질환이다. 본 발명의 방법에 따라 치료가능한 반점성 벗겨짐 질환의 바람직한 비제한적 예에는 건선, 장미색 비강진, 편평태선, 모공성 홍색 비강진, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이 포함된다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 특히 바람직한 피부학적 장애는 피부염, 소양증, 및 여드름이다.
본 발명의 연질 겔 캡슐은 부가적으로 대안적인 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예컨대 다양한 기침 및 냉증 용도를 위해 사용될 수 있다.
병용 치료
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 피부학적 질환 또는 장애의 치료 유효성을 증강시키기 위해 부가적 약학적 투여형과 병용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 연질 겔 캡슐은 피부학적 장애의 치료에 유효한 것으로 당분야에 공지된 임의의 다른 약제 및/또는 약학적 투여형을 부가적으로 포함하는 처방의 일부로 투여될 수 있다. 유사하게, 본원에 특정된 것들 이외의 활성 성분을 본 발명의 연질 겔에 첨가하여, 피부학적 질환 또는 장애에서 이들의 유효성을 증강시킬 수 있다. 따라서, 상기 부가적 활성 성분 또는 부가적 약학적 투여형은 본원에 기재된 연질 겔 캡슐과 함께 직접적 또는 간접적으로, 또한 동시에 또는 순차적으로 환자에게 적용될 수 있다.
이와 관련하여 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐 및 부가적 약학적 투여형은 동시에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적 구현예에 있어서, 본 발명의 연질 겔 캡슐 및 부가적 약학적 투여형 중 하나는 오전에 투여되고, 다른 하나는 오후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 연질 겔 캡슐은 연질 겔 경구 투여형의 제조를 위해 당분야에 널리 공지된 방법, 즉 충전재가 생성 연질겔의 원하는 형성을 형성하도록 형상화된 표면 공간을 갖는 한쌍의 다이 롤 사이를 통과할 때 두 층의 젤라틴 사이에 캡슐화됨으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 연질 겔 캡슐을 제조하기 위한 하나의 방법에 따른 제 1 단계는 내부 액상의 제조이다. 상기 내부 액상은 적절하게 열거된 혼합, 정련 및 균질화 장치 및 절차로, 때때로 진공 하에 제조될 수 있다. 내부 액상에 포함되는 약리학적 활성제의 입자 크기 뿐만 아니라 내부 액상의 점도는 용이하고 정확한 캡슐화를 위해 최적화된다. 내부 액상은 제품 간 교차감염을 회피하도록 제조되어야 한다.
일단 내부 액상이 제조되면, 다음 제조 단계는 캡슐 기재, 또는 외부층을 제조하는 것이다. 상기 단계는 이것이 연질 겔 캡슐 형상, 외관 및 접합 강도에 직접적으로 영향을 미치기 때문에 중요하다. 외부층은 당분야에 일반적으로 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 공정의 가장 결정적인 단계는 외부층 내 내부 액상의 캡슐화이다. 하나의 바람직한 캡슐화 방법은 연속 단회 공정인 회전식 다이 방법이다. 상기 방법은 이것이 저습도 및 정확히 제어되는 온도 조건 하에 단회 단계로 연질겔 캡슐을 형성하고 충전하기 때문에 바람직하다.
하나의 예시된 회전식 다이 방법에 따르면, 캡슐화 공정은 용융된 겔이 기계로 펌핑되고 얇은 겔의 리본이 기계의 어느 한면 상에 형성될 때 시작된다. 이어서 상기 리본은 일련의 롤러를 거치고, 캡슐의 크기 및 형상을 결정하는 다이 세트를 거쳐 통과된다. 이어서 내부 액상은 열 및 압력을 적용하여 두 젤라틴 리본을 함께 밀봉하기 전에 그 사이에 내부 액상의 용량을 정확히 결정하여 주입하는 포지티브 변위 펌프로 공급된다. 상기 단계에서 형성되는 캡슐은 겔 물질 내 물로 인해 굉장히 유연하다.
캡슐화 이후, 연질겔은 전형적으로 건조 과정을 거친다. 이러한 건조는 텀블 건조, 유동층 건조 및 트레이 건조 뿐만 아니라 당분야에 공지된 임의의 기타 공지 절차의 임의 조합에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 물의 약 25% 가 제거되는 텀블 건조기 내를 통과할 수 있다. 이어서 캡슐은 트레이 상에 놓여 적층되고 건조실로 옮겨지며, 여기서 임의의 과도한 수분을 제거하기 위해 건조 공기가 캡슐에 걸쳐 공급된다. 수분은 정기적 간격마다 측정된다. 수분이 약 8% 로 제한되는 경우, 건조 공정이 종료되고 캡슐이 포장될 준비가 된다. 그 전문이 본원에 참조로 도입되는 하기 문헌들은 연질겔 제조에 이용되는 상기 및 기타 방법에 대한 일반적인 설명을 제공한다: P. Tyle, Specialized Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc. (1990); M. S. Patel 등, "Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chemists, July 1989; William R. Ebert, "Soft Elastic Geletin Capsules: A Unique Dosage Form", Pharmaceutical Technology, October 1977; H. Seager, "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems", Pharmaceutical Technology, September 1985; 및 U. S. 특허 4,067,960, 4,198,391, 4,744,988, 4,780,316, 및 5,200,191.
본 발명의 요지 범위 내에는 상술된 방법에 따라 제조되는 약학적 조성물이 더 포함된다. 상기 방법에 따라 제조되는 경우, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다.
용량
본원에 포함되는 약리학적 활성제의 적절한 투여 수준은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 체중 1 kg 당 약리학적 또는 피부학적 활성제 약 0.001 mg 내지 약 5,000 mg 의 투여 수준 규모가 본원에 포함된 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 전형적으로, 약리학적 활성제의 상기 유효량은 1 일, 환자 체중 1 kg 당, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 을 포함할 것이다. 또한, 상기 활성 치료제의 투여량은 목적하는 치료 효과를 제공하기 위해 단회 또는 다회 투여 단위로 투여될 수 있음이 이해될 것이다.
필요하다면, 기타 치료제를 상술된 것들과 함께 사용할 수 있다. 담체 재료와 조합되어 단일 투여형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주, 질환, 장애 또는 상태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 변할 것이다.
본 발명의 조성물은 단회 또는 다회 용량으로 매일 주어질 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 1 일당 1 내지 3 회 주어진다. 1 일 2 회의 저용량으로 시작하여, 필요한 경우 더 높은 용량으로 천천히 높여나가는 것이 바람직한 전략이다. 담체 재료와 조합되어 단일 투여형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주, 질환, 장애 또는 상태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 변할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이상태; 투여 시간; 배출 속도; 약물 조합; 치료받는 특정 장애의 중증도; 및 투여 형태를 포함하여 당분야에 널리 공지된 다양한 요인에 근거할 것임이 이해된다. 당업자는 상기 요인들의 가변성을 이해하고, 일상 실험만을 이용하여 구체적 용량 수준을 설정할 수 있을 것이다.
최적의 약학적 제형은, 예컨대 특정 약물 또는 약물 조합 및 목적 투여량을 고려하여 당업자가 결정할 것이다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 도입된 하기 문헌을 참고한다: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18 편. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) 및 "Harry's Cosmeticology", 8 편, (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, NY 10016). 이러한 제형은 치료제의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 및 생체 내 제거 속도에 영향을 미칠 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 요지를 예시하지만, 이에 제한하려는 것은 아니다. 모든 중합체 분자량은 가중 평균 (mean average) 분자량이다. 모든 백분율은 달리 나타내지 않는다면 최종 전달 시스템 또는 제형의 중량 백분율에 근거하며, 총합은 100 중량% 이다.
실시예 1
하기 실시예는 본 발명의 요지인 바람직한 연질 겔 캡슐의 제조를 예시한다:
외부상
젤라틴 168.0 mg
글리세린 52.0 mg
소르비톨/소르비탄 43.0 mg
물 137.0 mg
내부상
폴리에틸렌 글리콜 600 459.0 mg
글리세린 51.0 mg
물 38.0 mg
독시사이클린 1 수화물 100.0 mg
1. 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 물, 및 독시사이클린 1 수화물을 균질해질 때까지 혼합하여 내부 액상을 제조한다.
2. 별도 용기 내에서, 젤라틴, 글리세린, 소르비탈/소르비탄, 및 물을 균질한 용융 겔이 형성될 때까지 혼합하여, 용융 겔을 제조한다.
3. 이어서 용융 겔을 회전식 다이 기계를 통해 펌핑하여, 상기 기계의 한면 상에 얇은 겔 리본을 형성한다. 상기 리본을 일련의 롤러 및 다이 세트를 통해 통과시켜, 타원형 캡슐 형상을 제조한다. 이어서, 내부 액상을 포지티브 변위 펌프로 공급하여, 두 젤라틴 리본 사이에 내부 액상을 주입한다. 이어서 젤라틴 리본을 열 및 압력을 통해 함께 밀봉한다. 이어서 상기 캡슐을 건조하여, 외부상으로 부터 수분을 제거한다.
실시예 2
하기 실시예는 본 발명의 요지인 또다른 연질 겔 캡슐의 제조를 예시한다:
외부상 % W/W
젤라틴 38.5
글리세롤 20.7
AnidrisorbTM 35/70 8.8
물 32.0
100.0%
*AndrisorbTM 는 Roquette Freres 에서 시판하는 소르비톨, 소르비탄 및 만니톨의 혼합 상품명이다.
내부상
독시사이클린 하이클레이트 8.00
Labrosol
Figure 112006057312828-PCT00003
31.30
Plurol
Figure 112006057312828-PCT00004
Oleique CC497 13.26
Labrafac
Figure 112006057312828-PCT00005
CC 39.00
물 8.44
100.0%
*Labrosol
Figure 112006057312828-PCT00006
은 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드의 상품명, Plurol
Figure 112006057312828-PCT00007
Oleique CC497 은 폴리글리세롤-6 디올레이트의 상품명, 및 Labrafac
Figure 112006057312828-PCT00008
CC 는 중쇄 트리글리세라이드의 상품명으로, 모두 Gattefosse 약품부에서 시판한다.
1. Labrosol
Figure 112006057312828-PCT00009
, Plurol
Figure 112006057312828-PCT00010
Oleique CC497, Labrafac
Figure 112006057312828-PCT00011
CC, 물, 및 독시사이클린 하이클레이트를 균질해질 때까지 혼합하여, 내부 액상을 제조한다.
2. 별도 용기 내에서, 젤라틴, 글리세롤, Andrisorb 35/70, 및 물을 균질한 용융 겔이 형성될 때까지 혼합하여, 용융 겔을 제조한다.
3. 이어서 용융 겔을 회전식 다이 기계를 통해 펌핑하여, 상기 기계의 한면 상에 얇은 겔 리본을 형성한다. 상기 리본을 일련의 롤러 및 다이 세트를 통해 통과시켜, 타원형 캡슐 형상을 제조한다. 이어서, 내부 액상을 포지티브 변위 펌프로 공급하여, 두 젤라틴 리본 사이에 내부 액상을 주입한다. 이어서 젤라틴 리본을 열 및 압력을 통해 함께 밀봉한다. 이어서 상기 캡슐을 건조하여, 외부상으로부터 수분을 제거한다.
실시예 3
환자는 피부염을 앓고 있다. 본원에 기재된 연질 겔 캡슐을 환자에게 경구 투여한다. 환자의 상태가 개선되거나 회복될 것으로 기대된다.
실시예 4
환자는 여드름을 앓고 있다. 본원에 기재된 연질 겔 캡슐을 환자에게 경구 투여한다. 환자의 상태가 개선되거나 회복될 것으로 기대된다.
실시예 5
환자는 소양증을 앓고 있다. 본원에 기재된 연질 겔 캡슐을 환자에게 경구 투여한다. 환자의 상태가 개선되거나 회복될 것으로 기대된다.
지금까지 기재된 본 발명의 요지는 여러 방식으로 변형 또는 변화될 수 있음이 자명할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 본 발명의 요지의 정수 및 범위에서 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 이러한 모든 변형 및 변화는 하기 청구의 범위 내에 포함되는 것이다.

Claims (25)

  1. 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 소수성 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 10% 미만인, 피부학적 장애의 치료에 유효한 단일한 소수성 약리학적 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함하는 내부 비수성 액상 (여기서, 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 연질 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법으로서, 상기 소수성 약리학적 활성제는 항감염제, 스테로이드, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약리학적 활성제의 순도는 95% 이상인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 내부 액상은 분해 산물(들)의 농도를 상기 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 7% 미만으로 유지하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 내부 액상은 분해 산물(들)의 농도를 상기 약리학적 활성제의 초기 농도의 약 5% 미만으로 유지하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 외부층으로 인해, 상기 연질 겔 캡슐이 경질 젤라틴 캡슐에 비해 삼키기 더 쉬워지는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 인간은 5 내지 20 세 사이의 인간 어린이, 또는 55 내지 90 세 사이 또는 그 이상의 인간인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 인간 어린이는 8 내지 18 세 사이인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 인간은 여성인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 외부층은 약리학적 활성제의 방출을 제어하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 연질 겔 캡슐은 약리학적 활성제의 구감을 개선하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 개선된 구감으로, 상기 약리학적 활성제의 상기 투여에 대한 환자 순응도가 개선되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 연질 겔 캡슐은 상기 포유류에 투여시 약리학적 활성제의 부작용의 발생을 감소시키는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 내부 액상은 수성 매질과 조합되는 경우 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 내부 액상은 지방산, 지방산의 에스테르, 지방산의 에테르, 지방산의 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 더 포함하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 내부 액상은 땅콩 오일, 수소화 땅콩 오일, 피마자 오일, 수소화 피마자 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 수소화 식물성 오일, 실리콘 오일, 대두 오일, 파라핀 오일, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 밀랍, 실리카 디옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 폴록사머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 더 포함하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 피부학적 장애는 일차 및 이차 피부 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 피부학적 장애는 피부의 박테리아성 감염, 피부염, 모낭 및 피지선 장애, 진균성 피부 감염, 기생충 피부 감염, 소양증, 과색소성 질환, 저색소성 질환, 과증식성 세포 장애, 반점성 벗겨짐 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 항감염제는 테트라사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 테트라사이클린은 독시사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체인 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 연질 겔 캡슐은 상기 피부학적 장애를 치료하기 유효한 부가적 약학적 투여형과 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
  22. 피부학적 장애를 치료하기 유효한 단일한 소수성 약리학적 활성제의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, DHA, 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하며, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 단일 약리학적 활성제는 순도가 90% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 소수성 항생제의 초기 농도의 약 10% 미만인 소수성 항감염제 또는 이들의 염 또는 유도체를 포함하며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 약리학적 활성제의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 소수성 항감염제의 순도는 95% 이상인 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 내부 액상은 분해 산물(들)의 농도를 상기 소수성 항감염제의 초기 농도의 약 7% 미만으로 유지하는 방법.
  25. 피부학적 장애를 치료하기 유효한 단독 활성 성분으로서 독시사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체의 용액 또는 현탁액, 및 오메가-3 지방산, DHA, 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 포화 지방산, 트랜스 지방산, 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 또는 이들의 유도체를 포함하며, 수성 매질과 조합될 때 약 3 내지 약 9 의 pH 를 갖는 내부 비수성 액상 (상기 독시사이 클린은 순도가 95% 이상이고 분해 산물(들)의 농도가 상기 독시사이클린의 초기 농도의 약 5% 미만이며, 여기서 상기 순도 및 분해 산물(들)의 농도는 상기 피부학적 장애를 안전하게 치료하기에 충분함); 및 젤라틴, 및 부가적 겔화제, 가소제, 물, 착색제, 항산화제, 풍미제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 성분을 포함하는 외부 젤라틴층을 포함하는, 독시사이클린 또는 이들의 염 또는 유도체의 생체이용률을 개선하는 연질 겔 캡슐을 포유류에게 경구 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 피부학적 장애의 치료 방법.
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