CN115379837A - 用于药物施用的透皮渗透制剂 - Google Patents

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内森·菲茨西蒙斯
瑞恩·贝尔
查尔斯·A·哈伯特
奥德琳·赖斯
布兰登·桑德
帕尔什瓦·科萨里
布鲁斯·桑德
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Dave Biosciences
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Abstract

本公开涉及用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂和方法。在一些方面，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸。在一些实施方案中，所述渗透剂部分还包含粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂中的一种或多种。

Description

用于药物施用的透皮渗透制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月13日提交的美国临时申请号63/137,127、2021年7月7日提交的美国临时申请号63/218,983、2021年7月7日提交的美国临时申请号63/219,280、2021年7月29日提交的美国临时申请号63/227,330、2021年9月22日提交的美国临时申请号63/261,510、2021年10月22日提交的美国临时申请号63/271,014和2021年12月8日提交的美国临时申请号63/287,492的权益。七个优先权申请中的每个优先权申请的全部内容以引用方式明确地并入本文。
背景技术
局部施用描述了将物质应用于皮肤表面。该术语通常用于描述将乳膏剂、泡沫、凝胶、洗剂或软膏剂应用于皮肤或粘膜。皮肤细胞的高度角质化和它们的致密堆积在大多数情况下产生无法渗透的屏障。因此，大多数物质不能通过皮肤吸收。对用于与多种药物和活性剂一起起作用的透皮渗透的制剂和方法存在未满足的需求，该制剂和方法克服了由角质层以及皮肤深层呈现的屏障，其在没有苛刻溶剂的情况下这样做，并且有效地递送高分子量剂诸如肽、蛋白质和核酸。
附图说明
图1至图5是显示向成年小鼠局部施用含万古霉素的制剂所产生的血浆药代动力学的图。
图6至图11是显示向成年小鼠局部施用含来那替尼的制剂所产生的血浆药代动力学的图。图12是显示向成年小鼠口服施用(管饲法)含来那替尼的溶液所产生的血浆药代动力学的图。
图13至图15、图17和图18是显示向成年小鼠局部施用含多西环素的制剂所产生的血浆药代动力学的图。图16是显示向成年小鼠口服施用(管饲法)含多西环素的溶液所产生的血浆药代动力学的图。
图19至图21是显示通过向成年小鼠局部施用含头孢吡肟的制剂所产生的血浆药代动力学的图。图22是显示向成年小鼠IV施用含头孢吡肟的溶液所产生的血浆药代动力学的图。
图23至图25是显示向成年小鼠局部施用含依来曲普坦的制剂所产生的血浆药代动力学的图。图26是显示向成年小鼠口服施用含依来曲普坦的溶液所产生的血浆药代动力学的图。
发明内容
本公开的方面教导了构造和使用方面的某些益处，这些益处产生了下文所述的示例性优点。
本公开涉及用于一系列益处的药物的透皮施用的系统和方法。
本公开通过提供具有改善的渗透性的透皮制剂解决了上述问题。在至少一个实施方案中，本文公开了用于透皮施用药物的透皮渗透制剂。
本公开的一个方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分。该渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及任选地以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂。
在实施方案中，磷脂选自磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂和鞘磷脂。在一些情况下，磷脂是磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，该渗透剂部分包含两种或更多种磷脂。
在各种实施方案中，磷脂的量为制剂的约3％至约15％重量/重量。
在某些实施方案中，低分子量醇选自异丙醇、甲醇、乙醇、丁醇、甘油、鲸蜡醇。
在实施方案中，低分子量醇为异丙醇。
在一些实施方案中，脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯和肉豆蔻酸乙酯。在一些情况下，脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。
在各种实施方案中，该渗透剂部分包含两种或更多种脂肪酸酯。
在某些实施方案中，脂肪酸酯的量为制剂的约5％至约20％重量/重量。
在实施方案中，长链脂肪酸选自亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸和二十四烷酸。在一些情况下，长链脂肪酸是亚油酸。在其他情况下，长链脂肪酸是油酸。在另外的情况下，长链脂肪酸是硬脂酸。在一些情况下，长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。
在一些实施方案中，长链脂肪酸的量为制剂的约0.1％至约10％重量/重量。
在各种实施方案中，该渗透剂部分包含两种或更多种长链脂肪酸。
在某些实施方案中，该渗透剂部分包含粘度改进剂。
在实施方案中，粘度改进剂是泊洛沙姆。在一些情况下，泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124。
在一些实施方案中，粘度改进剂是表面活性剂。在一些情况下，表面活性剂选自月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；聚氧乙基化蓖麻油衍生物诸如HCO-60表面活性剂；壬苯醇醚；辛苯醇醚；苯磺酸盐；泊洛沙姆诸如
Figure BDA0003879627900000041
F68、
Figure BDA0003879627900000042
Fl27和
Figure BDA0003879627900000043
L62；聚油酸酯；
Figure BDA0003879627900000044
HVIO、月桂酸钠、油酸钠；脱水山梨糖醇二月桂酸酯；脱水山梨糖醇二油酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯诸如
Figure BDA0003879627900000045
20；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇三月桂酸酯；脱水山梨糖醇三油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯诸如
Figure BDA0003879627900000046
40；山梨醇硬脂酸酯诸如
Figure BDA0003879627900000047
85；聚乙二醇壬基苯基醚诸如
Figure BDA0003879627900000048
NP；对-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚诸如TritonTMX-100；以及聚山梨醇酯，诸如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯诸如
Figure BDA0003879627900000049
20、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)诸如
Figure BDA00038796279000000410
40、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇硬脂酸酯)诸如
Figure BDA00038796279000000411
60、聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)诸如
Figure BDA00038796279000000412
80和聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯诸如
Figure BDA00038796279000000413
85。在一些情况下，表面活性剂是月桂基硫酸钠。
在实施方案中，该渗透剂部分包含两种或更多种粘度改进剂。
在某些实施方案中，粘度改进剂的量为制剂的约5％至约20％重量/重量。
在实施方案中，该渗透剂部分包含渗透增强剂。在一些实施方案中，渗透增强剂是醇或萜烯。在一些情况下，作为醇的渗透增强剂选自苯甲醇、乙醇、丙二醇和聚乙二醇。在各种情况下，渗透增强剂是苯甲醇。在一些情况下，作为萜烯的渗透增强剂选自柠檬烯、薄荷醇、冰片和樟脑。在各种实施方案中，渗透增强剂还充当防腐剂。
在一些实施方案中，该渗透剂部分包含两种或更多种渗透增强剂。
在各种实施方案中，渗透增强剂的量为制剂的约0.5％至约5％重量/重量。
在某些实施方案中，该渗透剂部分包含至少一种渗透增强剂和至少一种粘度改进剂。
在实施方案中，该渗透剂部分包含乳化剂。
在一些实施方案中，乳化剂选自聚甘油-4-月桂酸酯、聚甘油-4-油酸酯、span 60、鲸蜡醇和聚甘油-3-油酸酯。
在各种实施方案中，该渗透剂部分包含两种或更多种渗透增强剂。
在某些实施方案中，乳化剂的量为制剂的约0.5％至约10％重量/重量。
在实施方案中，该渗透剂部分包含至少一种乳化剂和至少一种粘度改进剂。
在一些实施方案中，该渗透剂部分包含至少一种乳化剂和至少一种渗透增强剂。
在各种实施方案中，该渗透剂部分包含至少一种乳化剂、至少一种粘度改进剂和至少一种渗透增强剂。
本公开的另一方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中该渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸。在该方面，磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是长链脂肪酸，或长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。
本公开的另外方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中该渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂。在该方面，磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是长链脂肪酸，或长链脂肪酸得自红花油或杏仁油；聚甘油-4-月桂酸酯、聚甘油-4-油酸酯、span 60、鲸蜡醇或聚甘油-3-油酸酯是渗透增强剂；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124)或月桂基硫酸钠是粘度改进剂；苯甲醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、柠檬烯、薄荷醇、冰片或樟脑是渗透增强剂。
在某些实施方案中，渗透剂部分的量为制剂的约70％至约98％重量/重量。
在实施方案中，渗透剂部分包含水。
在一些实施方案中，渗透剂部分包含：量为制剂的约50％至约80％重量/重量的水。
在各种实施方案中，制剂包含磷脂、润肤剂/保湿剂、脂肪酸、醇、油、表面活性剂、水和药物。
本公开的附加方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含：量为制剂的约5％至约15％重量/重量的磷脂；量为制剂的约10％至约20％重量/重量的润肤剂/保湿剂；量为制剂的约0.5％至约2％重量/重量的脂肪酸；量为制剂的约0.5％至约2％重量/重量的醇；量为制剂的约1％至约5％重量/重量的油；量为制剂的约0.5％至约2％重量/重量的表面活性剂；量为制剂的约30％至约80％重量/重量的水；和量为制剂的约0.001％至约30％重量/重量的治疗有效量的药物。在一些情况下，药物的量为制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量。在其他情况下，药物的量为制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量。在各种情况下，药物的量为制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量。在其他情况下，药物的量为制剂的约1％至约10％重量/重量。在附加情况下，药物的量为制剂的约11％至约20％重量/重量。在替代的情况下，药物的量为制剂的约21％至约30％重量/重量。
在一个方面，本公开提供了用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含：量为制剂的约7.64％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为制剂的约13.30％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为制剂的约0.62％重量/重量的硬脂酸；量为制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为制剂的约2.93％重量/重量的红花油；量为制剂的约0.97％重量/重量的油酸；量为制剂的约1.06％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；量为制剂的约60.84％重量/重量的去离子水；量为制剂的约9.25％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为制剂的约2％重量/重量的治疗有效量的药物。在一些情况下，药物的量小于约2％并且水的量成比例地增加，而不是药物的量为制剂的约2％重量/重量。在其他情况下，药物的量大于约2％并且水的量成比例地减少，而不是药物的量为制剂的约2％重量/重量。在各种情况下，药物的量小于约30％。
在另一方面，本公开提供了用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含：量为制剂的约7.66％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为制剂的约13.34％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为制剂的约0.68％重量/重量的硬脂酸；量为制剂的约2.79％重量/重量的红花(红花(carthamus tinctorius))油；量为制剂的约1.07％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；量为制剂的约1.06％重量/重量的油酸；量为制剂的约61.73％重量/重量的去离子水；量为制剂的约9.28％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为制剂的约1.00％重量/重量的治疗有效量的药物。在一些情况下，药物的量小于约1％并且水的量成比例地增加，而不是药物的量为制剂的约1％重量/重量。在其他情况下，药物的量大于约1％并且水的量成比例地减少，而不是药物的量为制剂的约1％重量/重量。在各种情况下，药物的量小于约30％。
在另外的方面，本公开提供了用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中该渗透剂部分包含：量为制剂的约3％至约15％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为制剂的约5％至约20％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为制剂的约0.1％至约10％重量/重量的硬脂酸；量为制剂的约0.5％至约5％重量/重量的苯甲醇；量为制剂的约0.5％至约10％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；和量为制剂的约5％至约20％重量/重量的泊洛沙姆407。
在某些实施方案中，制剂具有约7至约10.5的pH。
在实施方案中，制剂具有约9至约11的pH。
在实施方案中，本公开的透皮制剂递送各种大小的药物。例如，分子量小于约500Da的药物，例如尼古丁(162.2Da)、盐酸苯海拉明(291.8Da)和氢化可的松(362.5Da)；分子量为约500Da至约1000Da的药物，例如枸橼酸西地那非(666.7Da)、来那替尼(557Da)和盐酸多西环素(512.9Da)；和分子量大于约1000Da的药物，例如环孢素A(1202.6Da)、盐酸万古霉素(1485.70Da)和RBD蛋白(10,000+Da)。
在各种实施方案中，药物是以下至少一种：(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦(Abacavir)；醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)；醋酸阿比拉酮(abiratone acetate)；abo肉毒杆菌毒素A(abotulinum toxin A)；阿卡替尼(Acalabrutinib)；阿卡波糖(Acarbose)；乙酰胺酚(Acetaminophen)；乙酰唑胺(Acetazolamide)；乙酰水杨酸(Acetylsalicylic Acid)；阿曲汀(acitretin)；阿昔洛韦(acyclovir)；阿达木单抗(adalimumab)；阿达帕林(adapalene)；阿达帕林；阿福拉纳(Afoxolaner)；β半乳糖苷酶(agalsidase beta)；阿苯达唑(Albendazole)；艾乐替尼(Alectinib)；艾乐替尼；阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；α阿葡糖苷酶(alglucosidase alfa)；阿利维甲酸(alitretinoin)；阿格列汀(Alogliptin)；阿培利司(alpelisib)；氢氧化铝；安立生坦(Ambrisentan)；胺碘酮(Amiodarone)；阿米替林(Amitriptyline)；氨氯地平(Amlodipine)；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬(amorolfinehydrochloride)；阿莫西林(Amoxicillin)；两性霉素B(Amphotericin B)；两性霉素B脂质体；氨苄西林(ampicillin)；安普那韦(Amprenavir)；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺(apalutamide)；阿帕替尼(Apatinib)；阿哌沙班(apixaban)；阿普斯特(apremilast)；阿瑞匹坦(Aprepitant)；阿立哌唑(Aripiprazole)；蒿甲醚(Artemether)；阿司匹林(aspirin)；阿扎那韦(Atazanavir)；阿替洛尔(atenolol)；阿托莫西汀(Atomoxetine)；阿托伐他汀(Atorvastatin)；阿托伐他汀；阿伐替尼(Avapritinib)；阿西替尼(Axitinib)(Inlyta)；阿扎胞苷(Azacitidine)；硫唑嘌呤(Azathioprine)；壬二酸；阿齐沙坦酯(Azilsartanmedoxomil)；阿奇霉素(azithromycin)；巴氯芬(baclofen)；巴瑞克替尼(baricitinib)；巴利昔单抗(basiliximab)；巴马司他(Batimastat)(BB-94)；贝卡普勒明(becaplermin)；贝鲁舒地尔(Belumosudil)；苯达莫司汀(Bendamustine)；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)；戊酸倍他米松(betamethasone valerate)；贝沙罗汀(bexarotene)；比替拉韦(Bictegravir)；贝美前列素(Bimatoprost)；比尼替尼(binimetinib)(Mektovi)；硼替佐米(Bortezomib)；硼替佐米(Velcade)；波生坦(Bosentan)；博舒替尼(Bosutinib)(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑(Brexpiprazole)；溴莫尼定(Brimonidine)；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗(brodalumab)；安非他酮(buproprion)；卡巴他赛(Cabazitaxel)；卡博替尼(Cabozantinib)；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇(Calcifediol)；卡泊三烯(calcipotriene)；卡泊三烯；卡泊三醇(Calcipotriol)；降钙素(calcitonin)；骨化三醇(calcitriol)；碳酸钙；卡格列净(Canagliflozin)；卡那单抗(canakinumab)；卡培他滨(Capecitabine)；卡马替尼(Capmatinib)；辣椒素(capsaicin)；卡马西平(Carbamazepine)；卡比多巴(Carbidopa)；卡非佐米(Carfilzomib)；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪(Cariprazine)；卡维地洛(carvedilol)；CD-12681；CEE-321；头孢唑林(cefazolin)；头孢吡肟(cefepime)；头孢哌酮(Cefoperazone)；头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)；塞来昔布(celecoxib)；塞来昔布；西米普利单抗(cemiplimab)；色瑞替尼(Ceritinib)；氯噻嗪(Chlorothiazide)；氯丙嗪(Chlorpromazine)；氯噻酮(Chlorthalidone)；西那卡塞(cinacalcet)；环丙沙星(ciprofloxacin)；西沙必利(Cisapride)；西酞普兰(citalopram)；柠檬酸；克拉霉素(clarithromycin)；克拉维酸盐(Clavulanate)；克林霉素磷酸酯(Clindamycinphosphate)；氯巴占(Clobazam)；丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)；氯法齐明(Clofazimine)；克罗米芬(clomiphene)；可乐定(clonidine)；氯吡格雷(Clopidogrel)；硫酸氢氯吡格雷；考比西他(cobicistat)；考比西他；秋水仙碱(Colchocine)；粘菌素(Colistin)；促肾上腺皮质激素(Corticotropin)；克瑞沙硼(crisaborole)；立赞利珠单抗(crizanlizumab)；克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori)；环苯扎林(cyclobenzaprine)；环孢素；达比加群酯(Dabigatran Etexilate)；达拉菲尼(Dabrafenib)；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(dacomitinib)(Vizimpro)；达巴万星(dalbavancin)；达福普汀(dalfopristin)；达那唑(Danazol)；达格列净(Dapagliflozin)；氨苯砜(Dapsone)；达托霉素(daptomycin)；达芦那韦(Darunavir)；达沙替尼(Dasatinib)；地西他滨(decitabine)；脱脂花生(落花生(Arachis hypogaea))粉；地拉罗司(deferasirox)；迪高替尼(delgocitinib)；脱氧胆酸(deoxycholic acid)；地昔帕明(Desipramine)；地奈德(desonide)；右兰索拉唑(Dexlansoprazole)；右哌甲酯(Dexmethylphenidate)；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸(Diclofenac)；双氯芬酸钠；二氟可龙(diflucortolone)；二氟可龙；二氟尼柳(Difunisal)；地高辛(Digoxin)；二氯尼特(Diloxanide)；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)；白喉疫苗；多西他赛(docetaxel)；多替拉韦(Dolutegravir)；多替拉韦；多奈哌齐(Donepezil)；度骨化醇(Doxercalciferol)；多西环素(doxycycline)；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚(Dronabinol)；决奈达隆(Dronedarone)；屈螺酮(Drospirenone)；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀(Duloxetine)；度匹鲁单抗(dupilumab)；德瓦鲁单抗(durvalumab)；度他雄胺(Dutasteride)；杜韦利西布(Duvelisib)；艾卡拉肽(ecallantide)；依度沙班(Edoxaban)；依非韦伦(Efavirenz)；依非韦伦；艾拉非诺(Elafibranor)；恶拉戈利钠(elagolix sodium)；艾尔巴韦(Elbasvir)；依来曲普坦(Eletriptan)；艾曲波帕(Eltrombopag)；埃替格韦(Elvitegravir)；恩格列净(Empagliflozin)；恩曲他滨(Emtricitabine)；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(encorafenib)(Braftovi)；恩夫韦地(enfuviritide)；依诺肝素钠(enoxaparin sodium)；恩替卡韦(Entecavir)；恩曲替尼(entrectinib)；恩杂鲁胺(Enzalutamide)；肾上腺素；厄达替尼(erdafitinib)；厄恩诺单抗(erenumab)；艾日布林(Eribulin)；厄洛替尼(Erlotinib)；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南(Ertapenem)；红霉素(Erythromycin)；艾司西酞普兰(escitalopram)；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑(Esomeprazole)；艾美拉唑(esopremazole)；雌二醇；共轭雌激素(Estrogens-conjugated)；依那西普(etanercept)；炔雌醇(Ethinyl Estradiol)；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯(Etonogestrel)；依托孕烯；依曲韦林(Etravirine)；依曲替酯(etretinate)；依维莫司(Everolimus)；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布(Ezetimibe)；依折麦布；依折麦布；法莫替丁(Famotidine)；法辛单抗(fasinumab)；非布司他(Febuxostat)；费德拉替尼(Fedratinib)；非诺贝特(Fenofibrate)；羧基麦芽糖铁(Ferric Carboxymaltose)；盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)；菲戈替尼(filgotinib)；非格司亭(filgrastim)；芬戈莫德(fingolimod)；醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松；氟西汀(fluoxetine)；氟比洛芬(Flurbiprofen)；叶酸；毛喉素(Forskolin)；福他替尼(Fostamatinib)；氟维司群(Fulvestrant)；呋塞米(furosemide)；夫西地酸(fusidic acid)；夫西地酸；加巴喷丁(gabapentin)；加利特皮(Ganetespib)；吉非替尼(Gefitinib)(Iressa)；吉特替尼(Gilteritinib)；格拉德吉(glasdegib)(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦(Glecaprevir)；格列本脲(Glibenclamide)；格列美脲(Glimepiride)；格列吡嗪(glipizide)；胰高血糖素(glucagon)；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵(glycopyrrolate)；戈舍瑞林(Goserelin)；戈舍瑞林LA；格拉司琼(granisetron)；格拉瑞韦(Grazoprevir)；灰黄霉素(Griseofulvin)；丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)；氟哌啶醇(Haloperidol)；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松(hydrocortisone)；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼(Ibrutinib)；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬(ibuprofen)；醋酸艾替班特(icatibant acetate)；艾代拉里斯(Idelalisib)；伊马替尼(Imatinib)；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶(imiglucerase)；英利西朗(inclisiran)；茚地那韦(Indinavir)；吲哚美辛(Indomethacin)；英夫利西单抗(infliximab)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)；伊诺特森(inotersen)；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸(Iopanoic acid)；厄贝沙坦(Irbesartan)；异康唑(isoconazole)；异康唑；异维甲酸(Isotretinoin)；伊曲康唑(Itraconazole)；依伐卡托(Ivacaftor)；依伐卡托；伊维菌素(ivermectin)；伊莎佐米(Ixazomib)；酮康唑(ketoconazole)；酮；酮洛芬(ketoprofen)；凯鲁维亚(Keyruvia)；拉考沙胺(Lacosamide)；乐命达(lamictal)；拉米夫定(Lamivudine)；兰索拉唑(Lansoprazole)；拉帕替尼(Lapatinib)；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼(larotrectinib)；雷迪帕韦(Ledipasvir)；来氟米特(leflunomide)；来那度胺(Lenalidomide)；乐伐替尼(Lenvatinib)；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林(Leuprolide)；左乙拉西坦(Levetiracetam)；左旋多巴(levodopa)；左旋多巴/苄丝肼(Benserazide)；左炔诺孕酮(Levonorgestrel)；左旋甲状腺素(Levothyroxine)；利格列汀(Linagliptin)；利奈唑胺(linezolid)；赖诺普利(lisinopril)；L-赖氨酸游离碱；洛非西定(lofexidine)；洛匹那韦(Lopinavir)；氯雷他定(Loratadine)；劳拉替尼(lorlatinib)(Lorviqua)；氯沙坦(Losartan)；洛伐他汀(Lovastatin)；鲁比前列酮(Lubiprostone)；鲁马卡托(Lumacaftor)/依伐卡托；苯芴醇(Lumefantrine)；鲁拉西酮(Lurasidone)；罗特西普(Luspatercept)；赖甲环素(lymecycline)；马西替坦(Macitentan)；镁；乳酸镁；马立马司他(Marimastat)(BB-2516)；吗佐米德(Marizomib)(NPI-0052)；甲苯达唑(Mebendazole)；甲氟喹(Mefloquine)；褪黑素；美洛昔康(meloxicam)；盐酸美金刚(memantine hydrochloride)；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦(Mesalazine)；二甲双胍(Metformin)；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯(Methylphenidate)；甲泼尼龙(methylprednisolone)；琥珀酸美托洛尔(Metoprololsuccinate)；甲硝唑；米哚妥林(Midostaurin)；米诺地尔(minoxidil)；米拉贝隆(Mirabegron)；咪唑斯汀MR(mizolastine MR)；孟鲁司特(Montelukast)；吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil)；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮(naloxone)；萘普生(Naproxen)；维奈克拉(Navitoclax)(ABT-263)；奈必洛尔(Nebivolol)；奈非那韦(Nelfinavir)；奈莫利珠单抗(nemolizumab)；新霉素；新伐司他(Neovastat)(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平(Nevirapine)；氯硝柳胺(Niclosamide)；硝苯地平(Nifedipine)；尼洛替尼(nilotinib)；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布(Nintedanib)；尼拉替尼(niratimib)；一氧化氮；硝基呋喃妥因(Nitrofurantoin)；醋酸炔诺酮(Norethindrone Acetate)；诺西那生钠(nusinersen)；NVP-AUY922；制霉菌素(Nystatin)；奥巴克拉(Obatoclax)(GX15-070)；醋酸奥曲肽(octreotide acetate)；奥法木单抗(ofatumumab)；氧氟沙星(Ofloxacin)；奥氮平(Olanzapine)；奥拉帕尼(olaparib)；奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)；奥卢司他(olumacostat)；奥马珠单抗(omalizumab)；奥塞米韦(Oseltamivir)；奧希替尼(Osimertinib)；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦(Oxaprozin)；奥扎莫德(Ozanimod)；紫杉醇(Paclitaxel)；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Palbociclib)(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮(Paliperidone Palmitate)；泮托拉唑(Pantoprazole)；甲状旁腺激素；帕立骨化醇(Paricalcitol)；帕替斯垣(patisiran)；帕唑帕尼(pazopanib)；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼(Peficitinib)；培非格司亭(pegfilgrastim)；派姆单抗(Pembrolizumab)(Keytruda)；培美曲塞(Pemetrexed)；培米替尼(Pemigatinib)；哌立福辛(Perifosine)；培西达替尼(Pexidartinib)；非那吡啶(Phenazopyridine)；苯妥英(Phenytoin)；哌仑他韦(Pibrentasvir)；哌拉西林(Piperacillin)；吡非尼酮(Pirfenidone)；吡罗昔康(Piroxicam)；泊马度胺(Pomalidomide)；帕纳替尼(Ponatinib)；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑(Posaconazole)；普雷西替尼(Pralsetinib)；普伐他汀(pravastatin)；泼尼卡酯(prednicarbate)；泼尼松(prednisone)；普瑞巴林(pregabalin)；普瑞巴林；普啉司他(Prinomastat)(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔(propanolol)；硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)；赛洛西宾(psilocybin)；噻嘧啶(Pyrantel)；乙胺嘧啶；喹硫平(Quetiapine)；奎奴普丁(Quinupristin)；雷洛昔芬；雷特格韦(Raltegravir)；兰尼单抗(ranibizumab)；雷尼替丁(ranitidine)；雷诺嗪(Ranolazine)；瑞马司他(Rebimastat)(BMS-275291)；瑞戈非尼(Regorafenib)；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(relugolix)(Orgovyx)；雷米布替尼(remibrutinib)；瑞喹莫德(resiquimod)；视黄醛(retinal)；视黄醇；瑞博西利(ribociclib)；琥珀酸瑞博西尼；利福平(Rifampin)；利匹韦林(Rilpivirine)；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮(Rimegepant)；利奥西呱(Riociguat)；利司扑兰(Risdiplam)；利培酮(Risperidone)；利托那韦(Ritonavir)；利伐沙班(Rivaroxaban)；瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀(Rotigotine)；诺得司他(roxadustat)；樟脑磺酸鲁卡帕尼(rucaparib camsylate)(Rubraca)；芦可替尼(ruxolitinib)；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲(Sacubitril)，缬沙坦(valsartan)；水杨酸；沙丙蝶呤(Sapropterin)；沙奎那韦(Saquinavir)；沙利鲁单抗(sarilumab)；沙格列汀(Saxagliptin)，二甲双胍；苏金单抗(secukinumab)；赛乐西帕(Selexipag)；塞利尼索(selinexor)；塞尔帕替尼(Selpercatinib)；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼(Selumetinib)；索马鲁肽(semaglutide)；舍曲林(sertraline)；七氟醚(Sevoflurane)；西地那非(sildenafil)；枸橼酸西地那非；辛伐他汀(Simvastatin)；西尼莫德(siponimod)；西瑞马林(Siremadlin)；西罗莫司(Sirolimus)；西格列汀(Sitagliptin)；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦(Sofosbuvir)；索非布韦；索非布韦；索利那新(Solifenacin)；生长激素(somatropin)；磷酸索尼德吉(sonidegib phosphate)；索拉非尼(Sorafenib)；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗(spartalizumab)；螺内酯(Spironolactone)；枸橼酸舒芬太尼(sufentanilcitrate)；舒更葡萄糖(Sugammadex)；舒巴坦(sulbactam)；舒巴坦；磺胺嘧啶(Sulfadiazine)；磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)；柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；舒马普坦(sumatriptan)；舒尼替尼(Sunitinib)；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司(Tacrolimus)；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼(talazoparib)–Talzenna)；他林洛尔(Talinolol)；他莫昔芬(Tamoxifen)；坦洛新(Tamsulosin)；他扎罗汀(tazarotene)；他唑巴坦(tazobactam)；TDF；TDF；坦罗莫司(Temsirolimus)(CCl-779，Torisel)；替格列汀(Teneligliptin)；替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)；富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)；特泊替尼(Tepotinib)；特比萘芬(terbinafine)；特非那定(Terfenadine)；特立氟胺(Teriflunomide)；睾酮(Testosterone)；替扎卡托(Tezacaftor)；THC；替格瑞洛(ticagrelor)；替加环素(tigecycline)；噻吗洛尔(Timolol)；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦(Tipranavir)；替萨根微核(tisagenlecleucel)；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼(Tivozanib)；枸橼酸托法替布(tofacitinib citrate)；托伐普坦(Tolvaptan)；他洛奇诺单抗(tralokinumab)；曲马多(tramadol)；曲美替尼(Trametinib)；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸(tranexamic acid)；曲伏前列素(Travoprost)；曲唑酮(trazodone)；维甲酸(tretinoin)；维甲酸；曲安西龙(triancinolone)；三氯苯达唑(Triclabendazole)；曲法罗汀(trifarotene)；甲氧苄啶(Trimethoprim)；曲普瑞林(Triptorelin)；三羟甲基氨基甲烷(tris)；妥卡替尼(Tucatinib)；乌布吉泮(ubrogepant)；温布昔布(Umbralisib)；乌帕替尼(upadacitinib)；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼(Vandetanib)；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰(Varenicline)；加压素(Vasopressin)；维帕他韦(Velpatasvir)；维帕他韦；维罗非尼(Vemurafenib)；维奈托克(Venetoclax)；盐酸维拉帕米(Verapamil hydrochloride)；维拉佐酮(Vilazodone)；维格列汀(Vildagliptin)；维莫德吉(vismodegib)；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞(Vonoprazan)；伏立康唑(Voriconazole)；沃替西汀(Vortioxetine)；伏西瑞韦(Voxilaprevir)；华法林钠(Warfarin Sodium)；泽布替尼(Zanubrutinib)；锌；唑来膦酸(zoledronic acid)；和唑吡坦(Zolpidem)。
在某些实施方案中，制剂还包含至少第二药物。在一些情况下，该第一药物和该至少第二药物选自由以下项组成的组：阿巴卡韦和多替拉韦和拉米夫定；阿达帕林和过氧化苯甲酰；氨氯地平和缬沙坦；苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；阿莫西林和克拉维酸盐；氨苄西林和舒巴坦；蒿甲醚和苯芴醇；戊酸倍他米松和夫西地酸；比替拉韦和恩曲他滨和TAF；贝美前列素和马来酸噻吗洛尔；溴莫尼定和噻吗洛尔；卡泊三烯和二丙酸倍他米松；卡格列净和二甲双胍；卡比多巴和左旋多巴；头孢哌酮和舒巴坦；达拉菲尼和曲美替尼；达芦那韦和考比西他和恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺；二氟可龙和异康唑；屈螺酮和炔雌醇；依非韦伦和恩曲他滨和TDF；艾尔巴韦和格拉瑞韦；埃替格韦和考比西他和恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和利匹韦林和TAF；恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯；炔雌醇和依托孕烯；依折麦布和阿托伐他汀；依折麦布和辛伐他汀；醋酸氟轻松和氢醌和维甲酸；夫西地酸和醋酸氢化可的松；格卡瑞韦和哌仑他韦；氢氯噻嗪和缬沙坦；厄贝沙坦和氢氯噻嗪；雷迪帕韦和索非布韦；利格列汀和二甲双胍；氯沙坦和氢氯噻嗪；二甲双胍和西格列汀；醋酸炔诺酮和炔雌醇；哌拉西林和他唑巴坦；普瑞巴林和塞来昔布；奎奴普丁和达福普汀；利匹韦林和恩曲他滨和TDF；索非布韦和维帕他韦；索非布韦和维帕他韦和伏西瑞韦；替扎卡托和依伐卡托；曲美替尼和达拉菲尼；曲美替尼和达拉菲尼；以及锌和镁和维生素B6。
在实施方案中，透皮递送提供药物的全身施用。
在又一方面，本公开提供了一种用于透皮递送至少一种药物的方法。该方法包括将有效量的本文公开的任何制剂应用于受试者的皮肤的步骤。
本公开的一个方面是一种用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法。该方法包括向有需要的受试者施用任何本文公开的透皮制剂以及向有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物的步骤。在一些情况下，透皮制剂在施用组合物之前、同时或之后施用。在各种情况下，该一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效剂量。在一些情况下，组合物通过药物的标准途径施用。在一些情况下，标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。在各种情况下，组合物是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片(geltab)、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。
本公开的另一方面是本文公开的任何透皮制剂在用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法中的用途。
本公开的另一方面是一种用于制造用于治疗疾病或病症或减轻其症状的药物的方法，该方法包括将本文公开的任何制剂中所列举的渗透剂部分与表1中所列举的一种或多种药物组合。
本文描述的任何方面或实施方案可与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。
具体实施方式
简介
术语透皮施用是指将物质应用到皮肤上，使得其被吸收到体内用于局部或全身分布。透皮溶液(例如乳膏剂、软膏剂或洗剂)或透皮贴剂通常置于人的皮肤上。溶液或贴剂包括释放到皮肤中的药物。随着皮肤层吸收溶液，药物经由血管被吸收到血流中。从那里，物质可以在体内循环。
药物的透皮施用具有明显的优点。消费者不必安排和记住服用药片剂量。此外，透皮施用不受胃或消化问题的影响。跨皮肤施用使药物能够避免在胃肠道或肝脏中降解。因此，透皮递送对于全身生物利用度受限和半衰期短的分子特别感兴趣。吸收缓慢的药物可更有效。使用透皮贴剂或乳膏剂，药物可在长时间内少量释放。
透皮施用可有效地施用疏水性化学物质诸如类固醇激素。例如，透皮贴剂是施用甾体药物用于节育、激素替代疗法和预防晕动病的常用手段。可通过透皮贴剂施用的常见药物包括止痛剂、尼古丁、激素和治疗心绞痛和晕动病的药物。
非疏水性化学物质的药物通常不适合局部施用。为了有效，局部组合物中的活性药物或剂必须穿透结构复杂且相对较厚的皮肤。移动通过皮肤的分子必须首先穿透角质层及其表面上的任何物质。然后，分子必须穿透表皮、乳头状真皮和毛细管壁进入血管系统或淋巴系统。为了被吸收，分子必须克服每一层中不同的穿透阻力。
已经设计了改进药物透皮施用的策略。这些策略可分类为物理的、化学的、机械的或生物化学的。这些策略的组合也可增加功效或延长透皮递送的时间。物理技术包括磨损和胶带剥离，它们物理地断开皮肤。另一种物理方法是延长闭塞，其改变角质层的屏障特性。在闭塞24至28小时并由此产生水合作用之后，角质细胞膨胀，细胞间隙变得扩张，并且腔隙网络变得扩大。腔隙的扩张最终导致与原本不连续的系统的连接。这在角质层间隙中产生孔，极性和非极性物质可更容易地穿透该孔。
卵磷脂有机凝胶(LO)是透皮渗透剂的常见组分。LO可帮助通过皮肤递送不同的剂，因为它们具有油基和水基制剂的特性两者。LO通常是在液相中具有有机介质的凝胶。它们可具有由缠结的反向圆柱形胶束的三维网络组成的胶冻状结构，这些胶束固定连续相并因此从液体转化为粘稠的凝胶。
其他方法包括使用化学渗透增强剂。化学渗透增强剂(CPE)是与皮肤最外层即角质层(SC)的成分相互作用并增加其渗透性的分子。然而，尽管努力改进它们，但CPE在增加药物渗透皮肤的速率方面效果甚微。CPE还可引起皮肤损伤、刺激和致敏。此外，它们通常对高分子量药物诸如肽、蛋白质和核酸无效。
尽管可使用多种方法来增强透皮药物递送，但这些方法具有局限性。大多数增强透皮渗透的努力集中在皮肤的最外层，即角质层。它们通常依赖于苛刻的溶剂(例如醇、DMSO)或基于贴剂的系统。这种方法限制了可使用的药物的分子大小、亲脂性和效力。本质上，目前的方法主要限于小的、亲脂性的和高效的药物。
本公开的说明性方面
本公开提供了与多种药物和活性剂一起起作用的用于透皮渗透的改进的制剂和方法。这些制剂和方法克服了角质层以及皮肤深层所呈现的屏障。此外，它在没有苛刻溶剂的情况下这样做，并且在递送高分子量剂诸如肽、蛋白质和核酸方面是有效的。
本公开的一个方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分。该渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及任选地以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂。
本公开的另一方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中该渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸。在该方面，磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是长链脂肪酸，或长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。
本公开的另外方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中该渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂。在该方面，磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是长链脂肪酸，或长链脂肪酸得自红花油或杏仁油；聚甘油-4-月桂酸酯、聚甘油-4-油酸酯、span 60、鲸蜡醇或聚甘油-3-油酸酯是渗透增强剂；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124)或月桂基硫酸钠是粘度改进剂；苯甲醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、柠檬烯、薄荷醇、冰片或樟脑是渗透增强剂。
本公开的附加方面是用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含：量为制剂的约5％至约15％重量/重量的磷脂；量为制剂的约10％至约20％重量/重量的润肤剂/保湿剂；量为制剂的约0.5％至约2％重量/重量的脂肪酸；量为制剂的约0.5％至约2％重量/重量的醇；量为制剂的约1％至约5％重量/重量的油；量为制剂的约0.5％至约2％重量/重量的表面活性剂；量为制剂的约30％至约80％重量/重量的水；和量为制剂的约0.001％至约30％重量/重量的治疗有效量的药物。在一些情况下，药物的量为制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量。在其他情况下，药物的量为制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量。在各种情况下，药物的量为制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量。在其他情况下，药物的量为制剂的约1％至约10％重量/重量。在附加情况下，药物的量为制剂的约11％至约20％重量/重量。在替代的情况下，药物的量为制剂的约21％至约30％重量/重量。
在一个方面，本公开提供了用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含：量为制剂的约7.64％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为制剂的约13.30％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为制剂的约0.62％重量/重量的硬脂酸；量为制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为制剂的约2.93％重量/重量的红花油；量为制剂的约0.97％重量/重量的油酸；量为制剂的约1.06％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；量为制剂的约60.84％重量/重量的去离子水；量为制剂的约9.25％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为制剂的约2％重量/重量的治疗有效量的药物。在一些情况下，药物的量小于约2％并且水的量成比例地增加，而不是药物的量为制剂的约2％重量/重量。在其他情况下，药物的量大于约2％并且水的量成比例地减少，而不是药物的量为制剂的约2％重量/重量。在各种情况下，药物的量小于约30％。
在另一方面，本公开提供了用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含：量为制剂的约7.66％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为制剂的约13.34％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为制剂的约0.68％重量/重量的硬脂酸；量为制剂的约2.79％重量/重量的红花(红花)油；量为制剂的约1.07％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；量为制剂的约1.06％重量/重量的油酸；量为制剂的约61.73％重量/重量的去离子水；量为制剂的约9.28％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为制剂的约1.00％重量/重量的治疗有效量的药物。在一些情况下，药物的量小于约1％并且水的量成比例地增加，而不是药物的量为制剂的约1％重量/重量。在其他情况下，药物的量大于约1％并且水的量成比例地减少，而不是药物的量为制剂的约1％重量/重量。在各种情况下，药物的量小于约30％。
在另外的方面，本公开提供了用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂。该制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中该渗透剂部分包含：量为制剂的约3％至约15％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为制剂的约5％至约20％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为制剂的约0.1％至约10％重量/重量的硬脂酸；量为制剂的约0.5％至约5％重量/重量的苯甲醇；量为制剂的约0.5％至约10％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；和量为制剂的约5％至约20％重量/重量的泊洛沙姆407。
在又一方面，本公开提供了一种用于透皮递送至少一种药物的方法。该方法包括将有效量的本文公开的任何制剂应用于受试者的皮肤的步骤。
本公开的一个方面是一种用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法。该方法包括向有需要的受试者施用任何本文公开的透皮制剂以及向有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物的步骤。在一些情况下，透皮制剂在施用组合物之前、同时或之后施用。在各种情况下，该一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效剂量。在一些情况下，组合物通过药物的标准途径施用。在一些情况下，标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。在各种情况下，组合物是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。
本公开的另一方面是本文公开的任何透皮制剂在用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法中的用途。
本公开的另一方面是一种用于制造用于治疗疾病或病症或减轻其症状的药物的方法，该方法包括将本文公开的任何制剂中所列举的渗透剂部分与表1中所列举的一种或多种药物组合。
本文描述的任何方面或实施方案可与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。
透皮递送制剂组分
实施方案包括用于向受试者施用药物的透皮洗剂或乳膏剂。将其置于皮肤上以通过皮肤递送特定剂量的剂。所述剂可以跨皮肤经递送到局部皮下位置。例如，洗剂可缓解来自自身免疫应答的炎症。洗剂或乳膏剂可直接应用于受影响的区域。或者，该剂可进入循环用于全身分布。
在一个替代实施方案中，可以使用透皮或药用粘附贴剂来施用剂。为了释放剂，贴剂可以利用覆盖剂储存器的多孔薄膜。或者，剂可以嵌入粘合剂层中，所述粘合剂层在它们溶解或融化时释放剂。
与其他类型的递送相比，透皮药物递送途径的优点在于制剂可以提供剂的受控释放。常规的透皮递送系统通常对于作为大分子和/或亲水分子的剂和药物无效。
药物的透皮施用具有其他优点。例如在衰老治疗中使用的蛋白质和肽可被胃酸和酶降解。透皮施用不受胃或消化问题的影响。此外，人们可以从缓慢而有规律地吸收的药物中受益。使用透皮制剂，可以在长时间段内少量释放药物。
其他优点与剂量有关。在许多情况下，大剂量的剂会引起剂量依赖性毒性。例如，口服施用维生素A可导致维生素A过多症。与维生素A相关的主要问题是其半衰期、快速吸收(由于亲脂性)及其毒性(由于高负载和频繁给药)。此外，一些药物经历首过代谢，这会阻止它们经递送到期望的作用部位。此外，许多亲水性或亲脂性药物在口服施用时表现出溶解较差或吸收较差。使用透皮制剂，可以在期望部位应用有效浓度的剂，而不会产生痛苦的递送。
另外，本公开的透皮制剂能够将活性剂递送到动物的血流中，并由此提供活性剂(例如，表1中公开的药物)的全身施用。特别地，本公开的透皮制剂可提供更高浓度的分子(尤其是不溶的分子)，并且可为将被肠上皮不良吸收的分子提供全身施用。总之，不适合肠内递送或适合但以低剂量递送的分子可经由本公开的透皮制剂全身施用。
在一个实施方案中，药物经由透皮施用来提供。本发明的制剂在许多场合下是有用的。对于运动员，透皮递送制剂可向疲劳的肌肉递送足量的乳酸中和剂，诸如酮组分，以减轻运动员由于乳酸累积而感觉到的灼烧感。这允许运动员在更长的时间段内继续以最佳水平表现。此外，运动员或其他“锻炼”的人消耗大量的能量并且需要产生能量，尤其是在他们的肌肉组织的那些涉及进行锻炼并且因此需要消耗大量卡路里的区域中。这些营养物可直接提供，而不需要口服摄取，口服摄取会起到相反作用并且相对缓慢。
本公开的透皮制剂可递送各种大小的药物。例如，分子量小于500Da的药物，例如尼古丁(162.2Da)、盐酸苯海拉明(291.8Da)和氢化可的松(362.5Da)；分子量为500Da至1000Da的药物，例如枸橼酸西地那非(666.7Da)、来那替尼(557Da)和盐酸多西环素(512.9Da)；和分子量大于1000Da的药物，例如环孢素A(1202.6Da)、盐酸万古霉素(1485.70Da)和RBD蛋白(10,000+Da)。
该药物可以是(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦。
在一些情况下，治疗剂包含两种或更多种药物。在这些情况下，该第一药物和该至少第二药物选自由以下项组成的组：阿巴卡韦和多替拉韦和拉米夫定；阿达帕林和过氧化苯甲酰；氨氯地平和缬沙坦；苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；阿莫西林和克拉维酸盐；氨苄西林和舒巴坦；蒿甲醚和苯芴醇；戊酸倍他米松和夫西地酸；比替拉韦和恩曲他滨和TAF；贝美前列素和马来酸噻吗洛尔；溴莫尼定和噻吗洛尔；卡泊三烯和二丙酸倍他米松；卡格列净和二甲双胍；卡比多巴和左旋多巴；头孢哌酮和舒巴坦；达拉菲尼和曲美替尼；达芦那韦和考比西他和恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺；二氟可龙和异康唑；屈螺酮和炔雌醇；依非韦伦和恩曲他滨和TDF；艾尔巴韦和格拉瑞韦；埃替格韦和考比西他和恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和利匹韦林和TAF；恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯；炔雌醇和依托孕烯；依折麦布和阿托伐他汀；依折麦布和辛伐他汀；醋酸氟轻松和氢醌和维甲酸；夫西地酸和醋酸氢化可的松；格卡瑞韦和哌仑他韦；氢氯噻嗪和缬沙坦；厄贝沙坦和氢氯噻嗪；雷迪帕韦和索非布韦；利格列汀和二甲双胍；氯沙坦和氢氯噻嗪；二甲双胍和西格列汀；醋酸炔诺酮和炔雌醇；哌拉西林和他唑巴坦；普瑞巴林和塞来昔布；奎奴普丁和达福普汀；利匹韦林和恩曲他滨和TDF；索非布韦和维帕他韦；索非布韦和维帕他韦和伏西瑞韦；替扎卡托和依伐卡托；曲美替尼和达拉菲尼；曲美替尼和达拉菲尼；以及锌和镁和维生素B6。
贯穿本公开，药物、剂或其他成分被描述为以特定范围的剂量、量、浓度、百分比、单位、体积等提供。例如，可以约1mg至约10mg的剂量范围提供药物。如本文所用，约1mg至约10mg的范围包括其间的所有剂量和其间的任何子范围。更具体地，剂量可以是约1mg、约1.01mg、约1.02mg、约1.03mg、约1.04mg、约1.05mg、约1.06mg、约1.07mg、约1.08mg、约1.09mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg、约3.4mg、约3.5mg、约3.6mg、约3.7mg、约3.8mg、约3.9mg、约4mg、约4.1mg、约4.2mg、约4.3mg、约4.4mg、约4.5mg、约4.6mg、约4.7mg、约4.8mg、约4.9mg、约5mg、约5.1mg、约5.2mg、约5.3mg、约5.4mg、约5.5mg、约5.6mg、约5.7mg、约5.8mg、约5.9mg、约6mg、约6.1mg、约6.2mg、约6.3mg、约6.4mg、约6.5mg、约6.6mg、约6.7mg、约6.8mg、约6.9mg、约7mg、约7.1mg、约7.2mg、约7.3mg、约7.4mg、约7.5mg、约7.6mg、约7.7mg、约7.8mg、约7.9mg、约8mg、约8.1mg、约8.2mg、约8.3mg、约8.4mg、约8.5mg、约8.6mg、约8.7mg、约8.8mg、约8.9mg、约9mg、约9.1mg、约9.2mg、约9.3mg、约9.4mg、约9.5mg、约9.6mg、约9.7mg、约9.8mg、约9.9mg、约10mg、以及其间的任何剂量。此外，范围可以是约1mg至约2mg、约1mg至约3mg、约1mg至约5mg、约1mg至约7mg、约1mg至约8mg、约2mg至约3mg、约2mg至约4mg、约2mg至约6mg、约2mg至约8mg、约2mg至约9mg、约2mg至约5mg、约2mg至约7mg、约3mg至约4mg、约3mg至约5mg、约3mg至约7mg、约3mg至约9mg、约3mg至约10mg、约3mg至约6mg、约3mg至约8mg、约4mg至约5mg、约4mg至约6mg、约4mg至约8mg、约4mg至约10mg、约4mg至约7mg、约4mg至约9mg、约5mg至约6mg、约5mg至约7mg、约5mg至约9mg、约5mg至约8mg、约5mg至约10mg、约6mg至约7mg、约6mg至约8mg、约6mg至约10mg、约6mg至约9mg、约7mg至约8mg、约7mg至约9mg、约7mg至约10mg、约8mg至约9mg、约8mg至约10mg、或约9mg至约10mg、以及其间的任何子范围。
本文公开的透皮递送制剂中的药物的量可占制剂或溶液的百分比为约0.001％至约30％(w/w)或(w/v)，例如约0.0005％、0.0006％、0.0007％、0.0008％、0.0009％、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％，或其间的任何(w/w)或(w/v)。本文表1中所列的药物及其各种剂量范围可以上述剂量或约0.001％至约30％的任何剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于氟维司群、艾曲波帕、塞尔帕替尼(LOXO-292)、厄他培南、厄洛替尼、舒更葡萄糖、奈必洛尔、阿齐沙坦酯、硝苯地平、曲普瑞林、恶拉戈利钠、奥美沙坦酯、奥塞米韦、塞利尼索、左乙拉西坦、亮丙瑞林、戈舍瑞林、乐伐替尼、炔雌醇(依托孕烯)、蛋白质结合紫杉醇、苯达莫司汀、阿昔洛韦、阿达木单抗、阿培利司、氨苄西林(舒巴坦)、阿奇霉素、支链氨基酸、碳酸钙、辣椒素、西米普利单抗、柠檬酸、可乐定、克瑞沙硼、多西他赛、艾卡拉肽、厄恩诺单抗、依那西普、法辛单抗、非格司亭、佛斯可林(forskalin)、氟维司群、戊二酸酐、格隆溴铵、戈舍瑞林LA、肝素钠、英夫利西单抗、酮洛芬、利奈唑胺、L-赖氨酸游离碱、乳酸镁、甲硝唑、奥拉帕尼、奥卢司他、奥马珠单抗、甲状旁腺激素、哌拉西林(他唑巴坦)、奎奴普丁(达福普汀)、水杨酸、沙利鲁单抗、苏金单抗、硝酸钠、柳氮磺吡啶、替加环素、替萨根微核、氨甲环酸、曲安西龙、维生素D、锌、镁、维生素B6、阿司匹林、贝卡普勒明、安非他酮、头孢唑林、克拉霉素、环苯扎林、呋塞米、加巴喷丁、丙酸卤倍他索、伊诺特森、左旋多巴(卡比多巴)、褪黑素、美洛昔康、新霉素、来那替尼、帕替斯垣、泼尼松、瑞博西利、磷酸索尼德吉、枸橼酸舒芬太尼、曲马多、曲美替尼+达拉菲尼、唑来膦酸或尼拉替尼、格卡瑞韦、哌仑他韦、索非布韦、维帕他韦、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯、来那度胺、阿巴卡韦、多替拉韦、拉米夫定、棕榈酸帕利哌酮、磷酸西格列汀一水合物、恩格列净、多替拉韦、利格列汀、二甲双胍、埃替格韦、考比西他、恩曲他滨、TAF、二甲双胍、西格列汀、埃索美拉唑、阿卡波糖、阿福拉纳、β半乳糖苷酶、α阿葡糖苷酶、阿格列汀、抗血友病因子、Fc融合蛋白、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿扎那韦、阿托莫西汀、阿扎胞苷、巴利昔单抗、比替拉韦、恩曲他滨、TAF、贝美前列素、马来酸噻吗洛尔、波生坦、依匹哌唑、溴莫尼定、噻吗洛尔、卡泊三醇、降钙素、卡格列净、二甲双胍、卡那单抗、卡利拉嗪、氯巴占、克罗米芬、硫酸氢氯吡格雷、立赞利珠单抗、达格列净、达芦那韦、考比西他、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺、右兰索拉唑、右哌甲酯、白喉疫苗、多奈哌齐、决奈达隆、dukarol/shanchol霍乱疫苗、度洛西汀、度匹鲁单抗、德瓦鲁单抗、依非韦伦、恩曲他滨、TAF、艾拉非诺、艾尔巴韦、格拉瑞韦、艾曲波帕、恩曲他滨、利匹韦林、TAF、恩曲他滨、TAF、恩替卡韦、厄恩诺单抗、艾司氯胺酮(氯胺酮)、依折麦布、依折麦布、阿托伐他汀、依折麦布、辛伐他汀、非布司他、格列美脲、葡萄糖胺、格拉司琼、heplisav-b疫苗、伊米苷酶、英利西朗、甘精胰岛素、干扰素β-1b、酮、乐命达、雷迪帕韦、索非布韦、洛非西定、氯沙坦、氢氯噻嗪、鲁比前列酮、鲁拉西酮、罗特西普、盐酸美金刚、美沙拉秦、哌甲酯、米拉贝隆、孟鲁司特、吗替麦考酚酯、纳洛酮、尼洛替尼、一氧化氮、醋酸奥曲肽、奥法木单抗、奥氮平、甲磺酸伊马替尼、泮托拉唑、培非格司亭、赛洛西宾、喹硫平、雷特格韦、兰尼单抗、雷诺嗪、利匹韦林、利匹韦林、恩曲他滨、TDF、利培酮、瑞舒伐他汀钙、诺得司他、沙丙蝶呤、沙格列汀、二甲双胍、索马鲁肽、七氟醚、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦、生长激素、斯巴达珠单抗、替格列汀、替扎卡托、依伐卡托、THC、替格瑞洛、托伐普坦、曲伏前列素、加压素、维格列汀、维拉佐酮、沃诺拉赞、沃替西汀、唑吡坦、阿替洛尔、卡维地洛、西酞普兰、右旋苯丙胺/苯丙胺盐、恩夫韦地、艾司西酞普兰、艾美拉唑、氟西汀、吉佛西兰(givosiran)、格列吡嗪、胰高血糖素、赖诺普利、硝苯地平、普伐他汀、普萘洛尔、雷尼替丁、舍曲林、曲唑酮、缬沙坦、卡泊三烯、二氟可龙、甲泼尼龙、迪高替尼、异康唑、壬二酸、卡泊三烯(与或不与二丙酸倍他米松一起)、二氟可龙(与或不与异康唑一起)、戊酸倍他米松(与或不与夫西地酸一起)、夫西地酸(与或不与醋酸氢化可的松一起)、醋酸氢化可的松(与或不与夫西地酸一起)、夫西地酸(与或不与戊酸倍他米松一起)、异康唑(与或不与二氟可龙一起)、巴氯芬、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、醋酸奥曲肽、肾上腺素、芬戈莫德、曲美替尼与达拉菲尼、曲美替尼、达拉菲尼(与或不与曲美替尼一起)、苯磺酸氨氯地平、阿哌沙班、苯磺酸氨氯地平(与或不与缬沙坦一起)、芦可替尼、依维莫司(Afinitor/Votubia与Zortress/Certican)、西瑞马林、缬沙坦(与或不与苯磺酸氨氯地平一起)、依来曲普坦、缬沙坦、维奈托克、艾曲波帕、西地那非、雷米布替尼、地西他滨、卡那单抗、沙库比曲(与或不与缬沙坦一起)、维格列汀、米哚妥林、达拉菲尼、诺得司他、硫酸鱼精蛋白、肝素钠、奥马珠单抗、甲磺酸伊马替尼、降钙素、双氯芬酸钠、舒马普坦、黄体酮、地拉罗司、阿扎胞苷、多西环素、苏金单抗、环孢素、盐酸帕唑帕尼、塞来昔布、布罗达单抗、奥法木单抗、普瑞巴林、他洛奇诺单抗、立赞利珠单抗、达托霉素、尼洛替尼、万古霉素、头孢吡肟、二甲双胍、琥珀酸瑞博西尼。
药物和/或活性剂的有效剂量可以是约0.0001mg至约10mg的量，例如约0.0001mg、0.0002mg、0.0003mg、0.0004mg、0.0005mg、0.0006mg、0.0007mg、0.0008mg、0.0009mg、0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.015mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.035mg、0.04mg、0.045mg、0.05mg、0.055mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.085mg、0.09mg、0.095mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、或10mg、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于来那度胺、恩格列净、利格列汀、二甲双胍、埃替格韦、考比西他、恩曲他滨、TAF、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯巴占、达格列净、右哌甲酯、多奈哌齐、恩替卡韦、依折麦布、依折麦布、阿托伐他汀、依折麦布、辛伐他汀、格列美脲、格拉司琼、干扰素β-1b、洛非西定、鲁比前列酮、盐酸美金刚、孟鲁司特、纳洛酮、醋酸奥曲肽、奥氮平、培非格司亭、兰尼单抗、利培酮、瑞舒伐他汀钙、沙格列汀、二甲双胍、索马鲁肽、生长激素、THC、托伐普坦、沃替西汀、唑吡坦、卡维地洛、右旋苯丙胺/苯丙胺盐、艾司西酞普兰、艾美拉唑、氟西汀、格列吡嗪、胰高血糖素、赖诺普利、硝苯地平、普伐他汀、奈必洛尔、硝苯地平、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、乐伐替尼、炔雌醇、依托孕烯、辣椒素、可乐定、法辛单抗、非格司亭、格隆溴铵、戈舍瑞林LA、奥卢司他、甲状旁腺激素、曲安西龙(triamcinolone)、维生素D、锌、镁、维生素B6、贝卡普勒明、环苯扎林、丙酸卤倍他索、卡比多巴、左旋多巴、褪黑素、美洛昔康、泼尼松、枸橼酸舒芬太尼、曲美替尼+达拉菲尼、唑来膦酸、降钙素、依维莫司(Afinitor/Votubia与Zortress/Certican)、曲美替尼(单独或与达拉菲尼一起)、苯磺酸氨氯地平(与缬沙坦一起)、阿哌沙班、苯磺酸氨氯地平、芦可替尼、西瑞马林(单独或与缬沙坦一起)、依来曲普坦、缬沙坦(单独或与苯磺酸氨氯地平一起)和维奈托克。
药物和/或活性剂的有效剂量可以是约10mg至约1000mg的量，例如约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg、或1000mg、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于格卡瑞韦、哌仑他韦、索非布韦、维帕他韦、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯、来那度胺、阿巴卡韦、多替拉韦、拉米夫定、棕榈酸帕利哌酮、磷酸西格列汀一水合物、恩格列净、多替拉韦、利格列汀、二甲双胍、埃替格韦、考比西他、恩曲他滨、TAF、二甲双胍、西格列汀、埃索美拉唑、阿卡波糖、阿福拉纳、β半乳糖苷酶、α阿葡糖苷酶、阿格列汀、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿扎那韦、阿托莫西汀、阿扎胞苷、巴利昔单抗、比替拉韦、恩曲他滨、TAF、波生坦、卡格列净、二甲双胍、卡那单抗、氯巴占、克罗米芬、硫酸氢氯吡格雷、立赞利珠单抗、达格列净、达芦那韦、考比西他、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺、右兰索拉唑、右哌甲酯、多奈哌齐、决奈达隆、度洛西汀、度匹鲁单抗、德瓦鲁单抗、依非韦伦、恩曲他滨、TDF、艾尔巴韦、格拉瑞韦、艾曲波帕、恩曲他滨、利匹韦林、TAF、恩曲他滨、TAF、厄恩诺单抗、艾司氯胺酮(氯胺酮)、依折麦布、依折麦布、阿托伐他汀、依折麦布、辛伐他汀、非布司他、葡萄糖胺、英利西朗、乐命达、雷迪帕韦、索非布韦、氯沙坦、氢氯噻嗪、鲁拉西酮、罗特西普、盐酸美金刚、哌甲酯、米拉贝隆、孟鲁司特、吗替麦考酚酯、尼洛替尼、奥法木单抗、奥氮平、甲磺酸奥希替尼、泮托拉唑、喹硫平、雷特格韦、雷诺嗪、利匹韦林、利匹韦林、恩曲他滨、TDF、利培酮、瑞舒伐他汀钙、诺得司他、沙丙蝶呤、沙格列汀、二甲双胍、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦、伏西瑞韦、替格列汀、替扎卡托、依伐卡托、替格瑞洛、托伐普坦、维格列汀、维拉佐酮、沃诺拉赞、沃替西汀、唑吡坦、阿替洛尔、卡维地洛、西酞普兰、右旋苯丙胺/苯丙胺盐、恩夫韦地、艾司西酞普兰、艾美拉唑、氟西汀、吉佛西兰、格列吡嗪、胰高血糖素、赖诺普利、硝苯地平、普伐他汀、普萘洛尔、雷尼替丁、舍曲林、曲唑酮、缬沙坦、氟维司群、艾曲波帕、塞尔帕替尼(LOXO-292)、厄他培南、厄洛替尼、舒更葡萄糖、奈必洛尔、阿齐沙坦酯、硝苯地平、曲普瑞林、恶拉戈利钠、奥美沙坦酯、奥塞米韦、塞利尼索、左乙拉西坦、亮丙瑞林、乐伐替尼、蛋白质结合紫杉醇、苯达莫司汀、阿昔洛韦、阿达木单抗、阿培利司、氨苄西林、舒巴坦、阿奇霉素、支链氨基酸、碳酸钙、辣椒素、西米普利单抗、柠檬酸、克瑞沙硼、多西他赛、艾卡拉肽、厄恩诺单抗、依那西普、法辛单抗、佛斯可林、氟维司群、戊二酸酐、格隆溴铵、戈舍瑞林LA、肝素钠、英夫利西单抗、酮洛芬、利奈唑胺、L-赖氨酸游离碱、乳酸镁、甲硝唑、奥拉帕尼、奥卢司他、奥马珠单抗、哌拉西林、他唑巴坦、奎奴普丁、达福普汀、水杨酸、沙利鲁单抗、苏金单抗、硝酸钠、柳氮磺吡啶、替加环素、氨甲环酸、曲安西龙、锌、镁、维生素B6、阿司匹林、安非他酮、头孢唑林、克拉霉素、环苯扎林、呋塞米、加巴喷丁、伊诺特森、卡比多巴、左旋多巴、美洛昔康、新霉素、来那替尼、帕替斯垣、泼尼松、瑞博西利、磷酸索尼德吉、曲马多、曲美替尼+达拉菲尼、尼拉替尼、达拉菲尼(与曲美替尼一起)、苯磺酸氨氯地平、阿哌沙班、苯磺酸氨氯地平(与或不与缬沙坦一起)、芦可替尼、依维莫司(Afinitor/Votubia、Zortress/Certican)、西瑞马林、依来曲普坦、缬沙坦、维奈托克、艾曲波帕、西地那非、雷米布替尼、地西他滨、卡那单抗、沙库比曲(与或不与缬沙坦一起)、维格列汀、米哚妥林、达拉菲尼、诺得司他、硫酸鱼精蛋白、肝素钠、奥马珠单抗、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸钠、舒马普坦、黄体酮、地拉罗司、阿扎胞苷、多西环素、苏金单抗、环孢素、盐酸帕唑帕尼、塞来昔布、布罗达单抗、奥法木单抗、普瑞巴林、他洛奇诺单抗、立赞利珠单抗、达托霉素、尼洛替尼、万古霉素、头孢吡肟、二甲双胍、琥珀酸瑞博西尼。
药物和/或活性剂的有效剂量可以是约1g至约30g的量，例如约1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g、3g、3.1g、3.2g、3.3g、3.4g、3.5g、3.6g、3.7g、3.8g、3.9g、4g、4.1g、4.2g、4.3g、4.4g、4.5g、4.6g、4.7g、4.8g、4.9g、5g、5.2g、5.4g、5.6g、5.8g、6g、6.2g、6.4g、6.6g、6.8g、7g、7.2g、7.4g、7.6g、7.8g、8g、8.2g、8.4g、8.6g、8.8g、9g、9.2g、9.4g、9.6g、9.8g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、或30g、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于利格列汀、二甲双胍、α阿葡糖苷酶、卡格列净、二甲双胍、达芦那韦、考比西他、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺、美沙拉秦、奥法木单抗、喹硫平、雷特格韦、雷诺嗪、沙丙蝶呤、厄他培南、阿昔洛韦、氨苄西林、舒巴坦、支链氨基酸、碳酸钙、柠檬酸、甲硝唑、氨甲环酸、头孢唑林、新霉素、甲磺酸伊马替尼、环孢素、盐酸帕唑帕尼、奥法木单抗、万古霉素、头孢吡肟和二甲双胍。
药物和/或活性剂的有效剂量可以是约5IU/kg至约100IU/kg的量，例如约5IU/kg、10IU/kg、15IU/kg、20IU/kg、25IU/kg、30IU/kg、35IU/kg、40IU/kg、45IU/kg、50IU/kg、55IU/kg、60IU/kg、65IU/kg、70IU/kg、75IU/kg、80IU/kg、85IU/kg、90IU/kg、95IU/kg、或100IU/kg、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。例如，以上列出的各种剂量将适用于抗血友病因子、Fc融合蛋白、降钙素和肝素钠。
药物和/或剂的有效剂量可以是约0.1mg/ml至约10mg/ml的量，例如约0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml、2mg/ml、2.1mg/ml、2.2mg/ml、2.3mg/ml、2.4mg/ml、2.5mg/ml、2.6mg/ml、2.7mg/ml、2.8mg/ml、2.9mg/ml、3mg/ml、3.1mg/ml、3.2mg/ml、3.3mg/ml、3.4mg/ml、3.5mg/ml、3.6mg/ml、3.7mg/ml、3.8mg/ml、3.9mg/ml、4mg/ml、4.1mg/ml、4.2mg/ml、4.3mg/ml、4.4mg/ml、4.5mg/ml、4.6mg/ml、4.7mg/ml、4.8mg/ml、4.9mg/ml、5mg/ml、5.1mg/ml、5.2mg/ml、5.3mg/ml、5.4mg/ml、5.5mg/ml、5.6mg/ml、5.7mg/ml、5.8mg/ml、5.9mg/ml、6mg/ml、6.1mg/ml、6.2mg/ml、6.3mg/ml、6.4mg/ml、6.5mg/ml、6.6mg/ml、6.7mg/ml、6.8mg/ml、6.9mg/ml、7mg/ml、7.1mg/ml、7.2mg/ml、7.3mg/ml、7.4mg/ml、7.5mg/ml、7.6mg/ml、7.7mg/ml、7.8mg/ml、7.9mg/ml、8mg/ml、8.1mg/ml、8.2mg/ml、8.3mg/ml、8.4mg/ml、8.5mg/ml、8.6mg/ml、8.7mg/ml、8.8mg/ml、8.9mg/ml、9mg/ml、9.1mg/ml、9.2mg/ml、9.3mg/ml、9.4mg/ml、9.5mg/ml、9.6mg/ml、9.7mg/ml、9.8mg/ml、9.9mg/ml、或10mg/ml、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于贝美前列素、马来酸噻吗洛尔、溴莫尼定和噻吗洛尔。
制剂中药物和/或活性剂的有效量可以是约0.001％至约10％的量，例如约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于卡泊三醇、七氟醚、曲伏前列素、卡泊三烯、二氟可龙、甲泼尼龙、迪高替尼、异康唑、壬二酸、卡泊三烯(与或不与二丙酸倍他米松一起)、二氟可龙(与或不与异康唑一起)、戊酸倍他米松(与或不与夫西地酸一起)、夫西地酸(与或不与醋酸氢化可的松一起)、醋酸氢化可的松(与或不与夫西地酸一起)、夫西地酸(与或不与戊酸倍他米松一起)、二丙酸倍他米松(与或不与卡泊三烯一起)和异康唑(与或不与二氟可龙一起)。
降钙素的有效剂量可以是约50IU至约150IU的量，例如约50IU、55IU、60IU、65IU、70IU、75IU、80IU、85IU、90IU、95IU、100IU、105IU、110IU、115IU、120IU、125IU、130IU、135IU、140IU、145IU、或150IU、或其间的任何剂量。
药物和/或活性剂的有效剂量可以是约0.1ml至约5ml的量，例如约0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、1.1ml、1.2ml、1.3ml、1.4ml、1.5ml、1.6ml、1.7ml、1.8ml、1.9ml、2ml、2.1ml、2.2ml、2.3ml、2.4ml、2.5ml、2.6ml、2.7ml、2.8ml、2.9ml、3ml、3.1ml、3.2ml、3.3ml、3.4ml、3.5ml、3.6ml、3.7ml、3.8ml、3.9ml、4ml、4.1ml、4.2ml、4.3ml、4.4ml、4.5ml、4.6ml、4.7ml、4.8ml、4.9ml、或5ml、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于白喉疫苗、Dukarol/ShanChol霍乱疫苗和heplisav-B疫苗。
药物和/或活性剂的有效剂量可以是约50U至约6000U的量，例如约50U、100U、150U、200U、250U、300U、350U、400U、450U、500U、550U、600U、650U、700U、750U、800U、850U、900U、950U、1000U、1100U、1200U、1300U、1400U、1500U、1600U、1700U、1800U、1900U、2000U、2100U、2200U、2300U、2400U、2500U、2600U、2700U、2800U、2900U、3000U、3100U、3200U、3300U、3400U、3500U、3600U、3700U、3800U、3900U、4000U、4100U、4200U、4300U、4400U、4500U、4600U、4700U、4800U、4900U、5000U、5100U、5200U、5300U、5400U、5500U、5600U、5700U、5800U、5900U、或6000U、或其间的任何剂量。表1中所列的各种药物及其剂量范围可以上述剂量使用。作为实例，以上列出的各种剂量将适用于伊米苷酶和甘精胰岛素。
一氧化氮的有效剂量可以是约20ppm，维持约14天。
加压素的有效剂量可以是约0.005单位/分钟至约0.15单位/分钟的量，例如约0.005单位/分钟、0.006单位/分钟、0.007单位/分钟、0.008单位/分钟、0.009单位/分钟、0.01单位/分钟、0.015单位/分钟、0.02单位/分钟、0.025单位/分钟、0.03单位/分钟、0.035单位/分钟、0.04单位/分钟、0.045单位/分钟、0.05单位/分钟、0.055单位/分钟、0.06单位/分钟、0.065单位/分钟、0.07单位/分钟、0.075单位/分钟、0.08单位/分钟、0.085单位/分钟、0.09单位/分钟、0.095单位/分钟、0.105单位/分钟、0.110单位/分钟、0.115单位/分钟、0.12单位/分钟、0125单位/分钟、0.13单位/分钟、0.135单位/分钟、0.14单位/分钟、0.145单位/分钟、或0.15单位/分钟、或其间的任何剂量。
透皮施用药物列表
表1列出了根据一些实施方案可透皮施用的剂。“溶液％”表示相对剂量，其为透皮溶液中的量。值得注意的是，当表1的药物栏中的一行列举了由加号分隔的两种或更多种剂时，如在“格卡瑞韦+哌仑他韦”和“阿巴卡韦+多替拉韦+拉米夫定”中，这些系列的剂可单独或组合使用。因此，格卡瑞韦可单独使用或与哌仑他韦组合使用。此外，当两个或更多个有效剂量被一个或多个逗号分隔时(在“有效剂量”列的一行中)，第一有效剂量是指第一所列剂，第二有效剂量是指第二所列剂，以此类推；第一所列有效剂量可用于单独或在所述组合中时的第一所列剂，和/或第二所列有效剂量可用于单独或在所述组合中时的第二所列剂。并且，对于“溶液％(相对剂量)”列中的一行中的值，当两个或更多个溶液％被一个或多个逗号分隔时，第一溶液％是指第一所列剂，第二有效溶液％是指第二所列剂，以此类推；第一所列“溶液％”可用于在单独或在所述组合中时的第一所列剂，和/或第二所列”溶液％可用于单独或在所述组合中时的第二所列剂。因此，表1中描述“格卡瑞韦+哌仑他韦”的行，格卡瑞韦的有效剂量为150–450mg，其溶液％为15％至30％，并且哌仑他韦的有效剂量为60–180mg，其溶液％为6％至18％。如上所述，这些有效剂量和溶液％可用于单独或两种(或更多种剂)组合时的每种剂。
表1
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水不溶性分子的透皮递送
本公开的各种透皮制剂能够成功地递送(以相对高的生物利用度)一系列完全不溶、至少部分不溶或大部分不溶的活性物。这种递送不溶性活性物的能力与通常认为的活性物通常需要溶解以用于透皮药物递送的观点相反。
有许多在水性介质和/或酸性溶液中溶解性差的药理学活性药物，由于药物不能被小肠吸收，或药物不能溶解在透皮制剂中并且不能穿透皮肤，这些药物已被证明透皮或口服递送给受试者是有挑战性的。通常，以前认为药理学活性药物必须全部或部分溶解在水溶液中，以便被受试者吸收并在受试者中实现合理的高生物利用度。在口服施用药物的情况下，认为药物必须完全或部分溶于水性介质中，以便在胃中溶解并被小肠吸收。在透皮施用药物的情况下，认为药物必须完全或大部分溶于制剂中，以便穿透皮肤并在受试者中实现高或相对高的生物利用度。
此类在水性介质中溶解性差的药物是属于生物制药分类系统(BCS)的2类和4类的药物。BCS是经由体外测量溶解度和渗透来预测体内药物性能的科学框架。溶解度是药物可在胃肠(GI)流体中溶解的程度并且渗透是溶解的药物穿过GI道内的细胞膜的程度。如果小于250mL的水性介质(pH在1-7.5之间)溶解最高的API处方剂量，则药物具有根据BCS的高溶解度。2类药物和4类药物具有低溶解度，因为它们不满足该溶解度标准。2类药物具有高渗透性，而4类药物具有低渗透性。
本公开的各种透皮制剂在受试者中以高或相对高的生物利用度有效递送2类和4类不溶性分子。实施例32说明了通过本公开的透皮制剂在受试者中以高或相对高的生物利用度递送的基本上不溶的2类或4类分子和在受试者中以改善的生物利用度递送的一些部分可溶的分子。在实施例32中，以下分子包括在包含氢化可的松、枸橼酸西地那非、环孢素、依来曲普坦、马来酸来那替尼或游离碱来那替尼中的一种的透皮制剂中。值得注意的是，以下分子通常不以>2％(氢化可的松)、>1％(枸橼酸西地那非、环孢素或阿哌沙班)、>0.1％(马来酸来那替尼或来那替尼游离碱)或>0.002％(依来曲普坦)溶解于水性介质中。
除了实施例32中说明的上述不溶性2类和4类分子之外，下表中列出的药理学活性药物在与本公开的透皮制剂一起施用时也实现高或合理高的生物利用度。
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除了上述不溶性2类和4类药物之外，激酶抑制剂尤其已知是难以递送至受试者的不溶性药物。与上述类似，当与本实施方案的透皮制剂一起施用时，下面的激酶抑制剂也实现高或合理高的生物利用度。激酶抑制剂是与上表中所列的这些药物中的一种或多种药物相同类别的药物和/或相同类别的生物制药分类系统。
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不希望受理论的束缚，其中不溶性2类或4类药物以高或合理高的生物利用度透皮递送的作用机制可包括本实施方案的透皮制剂中的一种或多种成分，其部分分解一层或多层皮肤组织(例如，角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层)，从而允许药物穿透真皮，并以高的局部浓度进入靶组织，从而在靶组织中提供高或合理高的生物利用度。在其他实施方案中，作用机制可包括本实施方案的透皮制剂中的一种或多种成分，其部分分解一层或多层皮肤组织(例如，角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层)，以便允许药物穿透真皮，并进入血流以便全身递送不溶性2类或4类药物，同时绕过GI道。
任何本文公开的透皮制剂可通过药物的透皮递送提供药物(例如，表1中公开的药物)的全身施用。
伤口愈合
本公开的各种透皮制剂有效促进伤口愈合。不希望受理论的束缚，作用机制可以是减少感染、减少炎症和帮助身体愈合中的一种或两种。
例如，不受特定理论的束缚，本公开的透皮制剂可有助于伤口愈合的一种可能的机制是通过将受伤组织的微环境调节至生理正常pH，和/或使用缓冲剂降低身体的炎症响应，和/或通过递送表1中所列的可具有伤口愈合作用的一种或多种药物。表1中所列的各种药物可直接促进伤口愈合。在一些情况下，药物是抗生素或其他抗感染剂。在一些情况下，药物是类固醇、类视黄醇或其他皮肤病学增强剂。在一些情况下，药物是缓冲剂(例如NaHCO3)。抗生素和其他抗感染剂的非限制性实例包括万古霉素、多西环素、氨苄西林、舒巴坦、阿莫西林、阿奇霉素、克拉维酸盐、哌拉西林、他唑巴坦、两性霉素B、克拉霉素、达托霉素、多西环素ER、伊维菌素、赖甲环素、新霉素和替加环素。这些药物可单独使用或以任何组合使用。
炎症是对受试者经历的物理创伤的天然响应，并且是身体愈合响应的重要方面。可能与伤口愈合相关的炎症的方面包括受伤组织中和周围的受伤组织微环境的酸化，白细胞的过度产生。巨噬细胞的激活，细胞因子的产生，嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、髓样粒细胞和组织细胞的激活，血流增加，肿胀，僵硬，疲劳，发热和疼痛，以及其他症状，其可根据伤口的类型和严重程度(包括伤口是否被感染)而变化。损伤的组织倾向于激发身体的炎症响应，并且伤口愈合的常规过程从损伤后的炎症阶段进展到组织形成阶段，然后到组织重塑阶段。
在一些情况下，受试者可能部分或完全不能从炎症阶段进展到组织形成阶段，这可能停止或减慢伤口愈合过程；或者可进展到组织形成或组织重塑阶段而不退出炎症阶段。然后损伤的组织的炎症可能变成慢性的，并开始损害身体的健康细胞组织，包括新生细胞组织和新重塑的细胞组织，可能导致DNA损伤、组织死亡和瘢痕组织形成。在一些实施方案中，受伤组织可能部分或完全不能从炎症阶段进展，并且可能在受伤组织中和周围继续具有酸性组织微环境。在一些实施方案中，酸性组织微环境可以是缺血驱动的组织酸化的结果。酸性组织微环境的产生和维持可在正在进行的基础上触发受伤组织中的炎性过程，刺激受伤组织中基质或内皮产生炎性细胞因子。在健康的再生和重塑响应中，新血管生成将发生，并且受伤组织将恢复到生理pH(例如，中性或弱碱性，pH 7.4)。
然而，当酸性组织微环境或缺血驱动的组织酸化随着伤口试图愈合而未能解决时，受伤组织随着其进展到组织形成和组织重塑阶段保持部分发炎，并且最初有益于伤口愈合过程的炎症过程然后可能开始损害新组织。例如，酸性组织微环境的维持可继续刺激炎性过程，诸如炎性细胞因子的产生、白细胞的过度产生、巨噬细胞的激活、嗜中性粒细胞的激活、肿胀、僵硬和疼痛，以及其他可能的炎性过程。各种炎症过程可损伤新形成的组织，或减慢组织形成和组织重塑过程。例如，白细胞的过度产生和巨噬细胞的激活、嗜中性粒细胞的激活可靶向并吞噬新形成的细胞或新重塑的组织；或伤口的持续肿胀和僵硬可能减少血流和受伤组织愈合所需的新鲜氧气和营养物的流入；或持续的僵硬和疼痛可能阻止受试者在组织愈合时移动或锻炼组织，这可能是刺激血流和新鲜氧气和营养物的流入、或以其他方式刺激健康组织的形成所必需的，这需要在组织上具有生物力学正常水平的应力和应变以便促进适当的基因转录和适当的组织形成。
在一些实施方案中，本公开的透皮制剂通过用缓冲剂将酸性组织微环境调节至中性pH、微碱性pH、碱性pH或生理pH(例如，约7.4)而有效促进伤口愈合。在一些实施方案中，用缓冲剂将酸性组织微环境调节至较高pH可减少或消除一种或多种炎性过程，这可有助于伤口愈合。通过减少炎症来有助于伤口愈合的缓冲剂的可能机制可包括使巨噬细胞和/或嗜中性粒细胞失活、减少白细胞的产生、减少肿胀、僵硬和疼痛、以及增加流向受伤组织的血流。
在一些实施方案中，本公开的透皮制剂通过递送抗感染剂以防止伤口被感染而有效促进伤口愈合。在一些实施方案中，抗感染剂是如上所述的抗生素。抗感染剂有助于伤口愈合的可能机制包括防止受伤组织中细菌的不受控制的生长，减少与感染相关的炎症，以及将身体资源从对抗感染转向细胞分裂、组织产生和组织重塑。
在一些实施方案中，涉及伤口愈合的本公开的透皮制剂包含抗感染剂、另一种药物两者和/或缓冲剂。在一些实施方案中，涉及伤口愈合的本公开的透皮制剂包含抗生素和缓冲剂两者。在一些实施方案中，本公开的透皮制剂包含表1中所列的药物中的一种和缓冲剂，例如NaHCO3。在一些实施方案中，涉及伤口愈合的本公开的透皮制剂包含抗生素、表1的另一种药物两者和缓冲剂。缓冲剂、抗生素和表1的其他有助于伤口愈合的药物的组合的可能机制包括上述那些，以及由抗生素和缓冲剂的组合产生的协同效应。在一些实施方案中，本公开的透皮制剂中的缓冲剂、抗生素和/或表1的另一种药物的组合提供了更大的伤口愈合效果(例如，减少伤口闭合的时间和恢复健康的功能组织)，其量比单独使用抗生素或缓冲剂或与愈合未治疗的伤口相比大10％、20％、30％、40％、50％、60％或75％。
在一些实施方案中，本公开的透皮制剂通过将皮肤病学恢复剂递送至受伤组织，例如将类固醇或类视黄醇递送至真皮组织而有效促进伤口愈合。在一些实施方案中，类固醇或类视黄醇可通过刺激新形成的真皮组织中胶原的产生而有助于伤口愈合过程，而不会导致瘢痕组织的过度产生。
在一些实施方案中，本公开的透皮制剂有助于的伤口是糖尿病足溃疡。糖尿病足溃疡是在约15％的糖尿病患者中发生的开放性溃疡或伤口，并且通常位于足部的底部。在发展为足部溃疡的人中，百分之六将由于感染或其他溃疡相关并发症而住院治疗。在一些实施方案中，使用本文所述的包含缓冲剂、抗生素、缓冲剂和抗生素两者、或表1中所列药物的其他组合的透皮制剂可有助于糖尿病足溃疡愈合，可减少闭合开放性糖尿病足溃疡的时间，或可减少形成健康或生理功能组织的时间。在一些实施方案中，使用本文所述的包含缓冲剂、抗生素和/或表1中所列的另一种药物的透皮制剂治疗糖尿病足溃疡。在一些实施方案中，使用本文所述的包含缓冲剂、抗生素和/或表1中所列的另一种药物的透皮制剂预防糖尿病足溃疡。在一些实施方案中，使用本文所述的包含缓冲剂、抗生素和/或表1中所列的另一种药物的透皮制剂将糖尿病足溃疡的可能性降低25％、50％、75％、85％、90％或95％。在一些实施方案中，使用本文所述的包含缓冲剂、抗生素和/或表1中所列的另一种药物的透皮制剂将糖尿病足溃疡感染的可能性降低25％、50％、75％、85％、90％或95％。在一些实施方案中，使用本文所述的包含缓冲剂、抗生素和/或表1中所列的另一种药物的透皮制剂将由于糖尿病足溃疡感染而住院治疗的可能性降低25％、50％、75％、85％、90％或95％。
癌症和肿瘤
癌症通常被定义为涉及异常细胞生长的一组疾病，其具有侵入或扩散至身体其他部分的潜力。常规的癌症治疗旨在去除癌性组织并防止其扩散。此类治疗选择包括手术、化疗、放疗、激素疗法、靶向疗法和姑息护理。治疗通常基于癌症的类型、位置和等级以及患者的健康和偏好来进行。
开发治疗的有前景的领域包括使用小分子的靶向疗法。本文提供的许多实施方案涉及治疗癌症和/或肿瘤的各种方法。根据本发明治疗患者的癌症的方法的示例性实施方案包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中所述施用有效抑制或预防肿瘤或肿瘤细胞的生长。
另一个实施方案涉及预防肿瘤转移的方法，其包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中该施用有效抑制或预防肿瘤或癌细胞的转移。
另一个实施方案涉及预防肿瘤细胞内渗的方法，其包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中该施用有效抑制或预防肿瘤细胞内渗。
另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括i)选择本文所述的治疗剂(例如小分子激酶抑制剂)并将该治疗剂配制在包含一种或多种小分子的透皮递送制剂中，和iii)以有效抑制或预防肿瘤或肿瘤细胞生长的量局部和/或透皮施用该制剂。
另一个实施方案涉及改善、延长癌症或肿瘤缓解的持续时间或维持缓解的方法，其包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中施用有效改善、延长癌症或肿瘤缓解的持续时间或维持缓解。
在其他实施方案中，治疗患者的癌症的方法包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中该施用有效改变患者中一种或多种细胞信号传导蛋白的活性。改变的蛋白质活性抑制实体瘤或癌细胞的生长。
在其他实施方案中，提供了靶向患者中的丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中该施用有效抑制患者中的关键癌症靶标，诸如丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶。在其他实施方案中，提供了抑制或预防患者中肿瘤转移的方法。
在其他实施方案中，提供了抑制或预防患者中肿瘤细胞的内渗的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种小分子的透皮递送制剂，其中该施用有效抑制或预防肿瘤细胞的内渗。
本文提供的制剂用于治疗许多癌症的方法中，这些癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、结直肠癌、肾癌、肝癌和甲状腺癌。
本文提供的制剂还用于治疗癌症或肿瘤的方法中，这些癌症或肿瘤包括肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、视网膜母细胞瘤、胃(胃部)癌、胃肠肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、肾(肾细胞)癌、喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌和甲状腺癌。
在某些实施方案中用于治疗某些癌症的生物治疗剂的另一个实例是血管生成抑制剂。因此，本发明的制剂还可与血管生成抑制剂组合以增加抗肿瘤作用。血管生成是新血管的生长。该过程允许肿瘤生长和转移。抑制血管生成可帮助预防转移，并阻止肿瘤细胞的扩散。血管生成抑制剂包括但不限于血管抑素，内皮抑素，血小板反应蛋白，血小板因子4，软骨衍生抑制剂(CDI)，类视黄醇，白介素-12，金属蛋白酶1、2和3的组织抑制剂(TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3)和阻断血管生成信号传导级联的蛋白质，诸如抗VEGF(血管内皮生长因子)和IFN-α。血管生成抑制剂可与肿瘤特异性构建体一起施用或共同施用，这些肿瘤特异性构建体包括能够介导例如ADCC和/或补体固定或本发明的化疗缀合的抗原结合构建体，以抗击各种类型的癌症，例如实体瘤癌症，诸如肺癌和乳腺癌。生物治疗剂的其他实例包括E-钙粘蛋白和表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。已知的抑制剂包括厄洛替尼(一种抗整联蛋白药物(西仑吉肽(Cilengitide)))、卡立泊来德(Cariporide)、依泊来德(Eniporide)和阿米洛利(Amiloride)。
在另一方面，本发明的制剂可与缓解疾病的抗风湿剂(DMAR剂)一起施用或共同施用，以用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、强直性脊柱炎和各种炎性疾病过程。在这种治疗中，本发明的构建体，例如抗原结合构建体，通常与化合物诸如硫唑嘌呤、环孢素、金、羟氯喹、甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺胺吡啶等结合施用。
在另一方面，本文提供的制剂可与姑息性(非根治性)手术一起使用，以手术去除肿瘤。在该方面，本发明的一种或多种制剂可在肿瘤的手术摘除之前和之后施用，以便通过杀伤在手术期间未被去除的任何癌细胞来降低转移和复发的可能性。本文所述的其他疾病、疾患和病症可用本文提供的制剂和方法治疗。
在某些实施方案中用于治疗某些癌症的生物治疗剂的另一个实例是血管生成抑制剂。因此，本发明的制剂还可与血管生成抑制剂组合以增加抗肿瘤作用。血管生成是新血管的生长。该过程允许肿瘤生长和转移。抑制血管生成可帮助预防转移，并阻止肿瘤细胞的扩散。血管生成抑制剂包括但不限于血管抑素，内皮抑素，血小板反应蛋白，血小板因子4，软骨衍生抑制剂(CDI)，类视黄醇，白介素-12，金属蛋白酶1、2和3的组织抑制剂(TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3)和阻断血管生成信号传导级联的蛋白质，诸如抗VEGF(血管内皮生长因子)和IFN-α。血管生成抑制剂可与肿瘤特异性构建体一起施用或共同施用，这些肿瘤特异性构建体包括能够介导例如ADCC和/或补体固定或本发明的化疗缀合的抗原结合构建体，以抗击各种类型的癌症，例如实体瘤癌症，诸如肺癌和乳腺癌。生物治疗剂的其他实例包括E-钙粘蛋白和表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。已知的抑制剂包括厄洛替尼(一种抗整联蛋白药物(西仑吉肽))、卡立泊来德、依泊来德和阿米洛利。
在另一方面，本发明的制剂可与缓解疾病的抗风湿剂(DMAR剂)一起施用或共同施用，以用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、强直性脊柱炎和各种炎性疾病过程。在这种治疗中，本发明的构建体，例如抗原结合构建体，通常与化合物诸如硫唑嘌呤、环孢素、金、羟氯喹、甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺胺吡啶等结合施用。
在另一方面，本文提供的制剂可与姑息性(非根治性)手术一起使用，以手术去除肿瘤。在该方面，本发明的一种或多种制剂可在肿瘤的手术摘除之前和之后施用，以便通过杀伤在手术期间未被去除的任何癌细胞来降低转移和复发的可能性。本文所述的其他疾病、疾患和病症可用本文提供的制剂和方法治疗。
本文提供的制剂还用于治疗癌症或肿瘤的方法中，这些癌症或肿瘤包括但不限于肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、视网膜母细胞瘤、胃(胃部)癌、胃肠肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、肾(肾细胞)癌、喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌和甲状腺癌。
虽然本文提供的方法的优选实施方案通常涉及特定癌症、实体瘤或其分组，但可根据本文提供的实施方案测试有效性的合适癌症和肿瘤的更完整但仍非限制性的列表包括以下：成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、艾滋病相关淋巴瘤(淋巴瘤)、原发性CNS淋巴瘤(淋巴瘤)、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、儿童中枢神经系统(脑癌)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、儿童膀胱癌、骨癌(包括尤因肉瘤和骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤、乳腺癌、儿童乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、类癌瘤(胃肠)、儿童类癌瘤、心脏(心脏)肿瘤、中枢神经系统肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、儿童(脑癌)、胚胎性肿瘤、儿童(脑癌)、生殖细胞肿瘤(儿童脑癌)、原发性CNS淋巴瘤、宫颈癌、儿童宫颈癌、胆管癌、脊索瘤(儿童)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓增生性肿瘤、结直肠癌、儿童结直肠癌、颅咽管瘤(儿童脑癌)、皮肤t细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤(儿童脑CNS癌)、子宫内膜癌(子宫癌)、室管膜瘤、食道癌、儿童食道癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤因肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、儿童眼内黑素瘤、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤(恶性和骨肉瘤)、胆囊癌、胃(胃部)癌、儿童胃(胃部)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)(软组织肉瘤)、儿童胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、毛细胞白血病、头颈癌、心脏肿瘤、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多症(朗格汉斯细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(头颈癌)、眼内黑色素瘤、儿童眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(胰腺神经内分泌肿瘤)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌(头颈癌)、白血病、唇和口腔癌(头颈癌)、肝癌、肺癌(非小细胞和小细胞)、儿童肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤、黑色素瘤、儿童黑色素瘤、黑色素瘤(眼内)、儿童眼内黑色素瘤、默克尔细胞癌(皮肤癌)、间皮瘤、儿童间皮瘤、转移性癌症、具有隐匿原发性的转移性鳞状颈癌(头颈癌)、具有nut基因改变的中线道癌、口腔癌(头颈癌)、多发性内分泌肿瘤综合征-参见儿童的异常癌症、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿(淋巴瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、髓系白血病(急性AML)、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻旁窦癌(头颈癌)、鼻咽癌(头颈癌)、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(唇和口腔癌和口咽癌)、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、儿童卵巢癌、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、儿童副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童横纹肌肉瘤(软组织肉瘤)、儿童血管瘤(软组织肉瘤)、尤因肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、骨肉瘤(骨癌)、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞扎里综合征(淋巴瘤)、皮肤癌、儿童皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、隐匿原发性鳞状颈癌、胃部(胃)癌、儿童胃癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、儿童睾丸癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管肾的移行细胞癌(肾细胞癌)、输尿管和肾盂(移行细胞癌肾细胞癌)、尿道癌、子宫癌(子宫内膜癌)、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、血管瘤(软组织肉瘤)、外阴癌和肾母细胞瘤(和其他儿童肾肿瘤)。
硼替佐米和卡非佐米靶向蛋白酶体；巴马司他、新伐司他、普啉司他、瑞马司他、加利特皮和NVP-AUY922靶向MMP和HSP；奥巴克拉和维奈克拉靶向细胞凋亡。其余剂的分子靶标是酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。
虽然本文提供的方法的优选实施方案通常涉及特定癌症、实体瘤或其分组，但可根据本文提供的实施方案测试有效性的合适癌症和肿瘤的更完整但仍非限制性的列表包括以下：成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、艾滋病相关淋巴瘤(淋巴瘤)、原发性CNS淋巴瘤(淋巴瘤)、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、儿童中枢神经系统(脑癌)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、儿童膀胱癌、骨癌(包括尤因肉瘤和骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤、乳腺癌、儿童乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、类癌瘤(胃肠)、儿童类癌瘤、心脏(心脏)肿瘤、中枢神经系统肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、儿童(脑癌)、胚胎性肿瘤、儿童(脑癌)、生殖细胞肿瘤(儿童脑癌)、原发性CNS淋巴瘤、宫颈癌、儿童宫颈癌、胆管癌、脊索瘤(儿童)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓增生性肿瘤、结直肠癌、儿童结直肠癌、颅咽管瘤(儿童脑癌)、皮肤t细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤(儿童脑CNS癌)、子宫内膜癌(子宫癌)、室管膜瘤、食道癌、儿童食道癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤因肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、儿童眼内黑素瘤、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤(恶性和骨肉瘤)、胆囊癌、胃(胃部)癌、儿童胃(胃部)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)(软组织肉瘤)、儿童胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、毛细胞白血病、头颈癌、心脏肿瘤、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多症(朗格汉斯细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(头颈癌)、眼内黑色素瘤、儿童眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(胰腺神经内分泌肿瘤)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌(头颈癌)、白血病、唇和口腔癌(头颈癌)、肝癌、肺癌(非小细胞和小细胞)、儿童肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤、黑色素瘤、儿童黑色素瘤、黑色素瘤(眼内)、儿童眼内黑色素瘤、默克尔细胞癌(皮肤癌)、间皮瘤、儿童间皮瘤、转移性癌症、具有隐匿原发性的转移性鳞状颈癌(头颈癌)、具有nut基因改变的中线道癌、口腔癌(头颈癌)、多发性内分泌肿瘤综合征-参见儿童的异常癌症、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿(淋巴瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、髓系白血病(急性AML)、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻旁窦癌(头颈癌)、鼻咽癌(头颈癌)、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(唇和口腔癌和口咽癌)、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、儿童卵巢癌、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、儿童副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童横纹肌肉瘤(软组织肉瘤)、儿童血管瘤(软组织肉瘤)、尤因肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、骨肉瘤(骨癌)、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞扎里综合征(淋巴瘤)、皮肤癌、儿童皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、隐匿原发性鳞状颈癌、胃部(胃)癌、儿童胃癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、儿童睾丸癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管肾的移行细胞癌(肾细胞癌)、输尿管和肾盂(移行细胞癌肾细胞癌)、尿道癌、子宫癌(子宫内膜癌)、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、血管瘤(软组织肉瘤)、外阴癌和肾母细胞瘤(和其他儿童肾肿瘤)。
在另一个实施方案中，本文提供的制剂和/或化合物与一种或多种化疗化合物结合共同施用或施用于动物、受试者或患者，这些化疗化合物诸如烷化剂、抗体和具有抗肿瘤特性的相关剂、蒽环类、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、芳香酶抑制剂、细胞骨架破坏剂(例如紫杉烷类)、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷类似物、拓扑异构酶抑制剂、类视黄醇、长春花生物碱和衍生物等。本发明的一种或多种制剂或组合物和一种或多种化疗剂的施用或共同施用可用于治疗动物、受试者或患者的肿瘤或癌症。
作为实例，烷化剂可与本文提供的制剂一起或作为其一部分施用或共同施用。可共同施用的烷化剂的实例包括氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、美法仑、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、达卡拉嗪、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派和达卡巴嗪、以及它们的类似物。参见例如描述苯丁酸氮芥合成的美国专利3,046,301，描述异环磷酰胺合成的美国专利3,732,340，用于环磷酰胺合成的美国专利3,018,302，描述美法仑合成的美国专利3,032,584，以及关于环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺、顺铂和卡铂的临床方面的Braunwald等人,“Harrison's Principles ofInternal Medicine,”第15版,McGraw-Hill,New York,N.Y.,第536-544页(2001)。核苷类似物的实例包括但不限于氟达拉滨喷司他丁、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、以及它们的类似物。
另一方面，本文提供的制剂与化学增敏剂一起施用，这些化学增敏剂诸如描述于例如描述喷司他丁合成的美国专利3,923,785、描述甲氨蝶呤合成的美国专利4,080,325、描述氟尿嘧啶合成的美国专利2,802,005以及关于甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和磷酸氟达拉滨的临床方面的Braunwald等人,“Harrison'sPrinciples of Internal Medicine,”第15版,McGraw-Hill,New York,N.Y.,第536-544页(2001)中的那些。此类化学治疗剂的制备和给药方案可根据制造商的说明书使用或由熟练从业者凭经验确定。此类化疗的制备和给药方案也在Chemotherapy Service Ed.,M.C.Perry,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.(1992)中有所描述，该文献以引用方式并入本文。
在另一方面，本文提供的制剂可与二萜化合物一起施用或共同施用，这些二萜化合物包括但不限于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛等。
在另一方面，本文提供的制剂可与抑制拓扑异构酶II的化合物或以其他方式与细胞中的核酸相互作用的化合物一起施用或共同施用。此类化合物包括例如多柔比星、表柔比星、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、以及它们的类似物。在一个实例中，该组合与高剂量化疗和自体干细胞支持(HDC-ASCT)结合用于减少外周血祖细胞(PBSC)的肿瘤细胞污染的治疗中。参见授予Geroni等人的美国专利6,586,428。
在另一方面，本文提供的制剂可与免疫治疗剂一起施用或共同施用。免疫疗法已经成为治疗癌症的有前途的方法。Kruger C.等人,Immune based therapies in cancer,Histol.Histopathol,2007,v22,687-696。用于治疗癌症的免疫疗法的类型可分为主动、被动或混合(主动和被动)。主动免疫疗法通过靶向TAA来指导免疫系统攻击肿瘤细胞。被动免疫疗法增强现有的抗肿瘤应答并且包括使用细胞因子、检查点抑制剂、单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子。合适的免疫治疗剂或免疫疗法可以是生物或生物学活性剂，诸如抗体或经修饰的抗体，或基于细胞的疗法，诸如嵌合抗原受体疗法(CAR-T)。认识到在将诸如生物制剂、免疫治疗剂、基于细胞的治疗剂、生物治疗剂等剂分类和归类时可能存在重叠。批准的抗体免疫治疗剂的实例包括阿仑单抗(alemtuzumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿瓦鲁单抗(avelumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、德瓦鲁单抗、纳武单抗(nivolumab)、奥法木单抗和利妥昔单抗(rituximab)以及曲妥珠单抗(trastuzumab)。这些和其他适合用于本文提供的某些实施方案中。
在另一方面，制剂可与生物治疗剂和其他治疗药物一起施用或共同施用。例如，维鲁利秦(virulizin)(Lorus Therapeutics)被认为在体外刺激肿瘤细胞释放肿瘤坏死因子TNF-α并刺激巨噬细胞的激活。这可与一种或多种本发明的制剂组合使用，以增加癌细胞凋亡和治疗各种类型的癌症，包括胰腺癌、恶性黑素瘤、卡波西肉瘤(KS)、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和宫颈癌。另一个实例是CpG 7909(Coley药物组)，据信其激活NK细胞和单核细胞并增强ADCC。细胞因子诸如干扰素和白介素(例如EPO、血小板生成素)是可用于某些实施方案的与本发明的一种或多种制剂组合的生物剂。其他类型的合适的生物治疗剂包括基于RNA和蛋白质的剂，诸如酶。这些治疗剂和其他治疗剂也可与本文提供的制剂组合使用。
表2A列出了用于癌症治疗的若干小分子抑制剂以及它们的特异性靶标和癌症类型。根据一些实施方案，这些剂是透皮施用的。表1列出了其他抗癌分子，以及在一些情况下，透皮制剂的有效剂量和百分比。
表2A
Figure BDA0003879627900000811
Figure BDA0003879627900000821
Figure BDA0003879627900000831
下表2B列出了表1中所列的一些药物的可能适应症。
Figure BDA0003879627900000832
Figure BDA0003879627900000841
本公开的另一方面是用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法。该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的任何透皮制剂以及向有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物的步骤。
在该方法的实施方案中，该透皮制剂在施用组合物之前、同时或之后施用。
在该方法的一些实施方案中，该一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效剂量。
在该方法的各种实施方案中，组合物通过药物的标准途径施用，例如，该标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。该组合物可以是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。
在该方法的实施方案中，制剂包含选自以下的药物：(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦，并且该组合物的药物选自(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦。来自表1的任何药物可作为与包含来自表1的任何药物的组合物的共同疗法用于透皮制剂中。在一些情况下，制剂中的药物与组合物中的药物相同。在其他情况下，制剂中的药物与组合物中的药物不同。在其他情况下，制剂中的药物也是组合物中的药物，并且组合物还包含来自表1的另一种药物。在另外的情况下，组合物中的药物也是制剂中的药物并且制剂还包含来自表1的另一种药物。
本公开的透皮制剂(并且包含表1的药物)可与派姆单抗(Keytruda)以共同疗法施用。通常，派姆单抗通过静脉内输注施用。因此，在实施方案中，包含表1的药物的透皮制剂与包含派姆单抗的静脉内输注组合物共同施用。
含铁的透皮递送制剂可在酸性pH下配制以使Fe(II)自发氧化成Fe(III)最小化。合适的非限制性示例性铁螯合剂包括去铁胺、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,2-二乙基-3-羟基吡啶-4-酮(CP94)、除铁灵(Desferal)、去铁酮和地拉罗司(Deferasirox)、琥巯酸(succimer)、曲恩汀(trientine)、去铁硫辛(Desferrithiocin)、氯碘羟喹(Clioquinol)、O-trensox、塔克吡(Tachpyr)、右雷佐生(Dexrazoxane)、三安平(Triapine)、吡哆醛异烟酰腙、二-2-吡啶基酮缩氨基硫脲系列、黄烷-3-醇、姜黄素、香草乙酮、柯拉维酮(kolaviron)、氟醇(Floranol)、黄芩素、黄芩苷、川芎嗪、槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、植酸和染料木素(Genistein)。合适的非限制性示例性抗氧化剂包括谷胱甘肽、维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、pNaKtide、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、HPβCD、白藜芦醇、视黄醇、辅酶q10、烟酰胺、多酚、类黄酮、β-胡萝卜素、叶黄素和番茄红素。
在透皮递送制剂的任何麻醉剂组合物中，可能需要将肾上腺素与透皮麻醉剂协同施用。或者，用螯合剂诸如铁螯合剂
Figure BDA0003879627900000941
处理肾上腺素可使肾上腺素充分稳定以将其包括在透皮递送制剂中。
铁或含铁透皮递送制剂作为透皮递送制剂对于受试者(例如人类患者)局部施用的合适剂量为至少约500mg、至少约750mg、至少约1000mg、至少约1.5g、至少约2.0g、至少约2.5g、至少约3.0g、至少约3.5g、至少约4.0g、至少约4.5g、至少约5.0g、至少约6.0g、至少约7.0g、至少约8.0g、至少约9.0g、至少约10.0g、至少约11g、至少约12g、至少约13g、至少约14g、至少约15g、至少约20g、至少约25g、至少约30g、至少约35g、至少约40g、至少约45g、至少约50g或更多。该剂量通常每天、每天两次或每天三次施用，但其也可每天四次、每天五次或每天多于五次施用。
或者，铁或含铁透皮递送制剂作为透皮递送制剂对受试者局部施用的合适日剂量为至少约10mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约90mg/kg、至少约100mg/kg、至少约125mg/kg、至少约150mg/kg、至少约160mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约190mg/kg、至少约200mg/kg、至少约225mg/kg、至少约250mg/kg、至少约275mg/kg、至少约300mg/kg、至少约325mg/kg、至少约350mg/kg、至少约375mg/kg、至少约400mg/kg、至少约425mg/kg、至少约450mg/kg、至少约475mg/kg、高达至少约500mg/kg或更多。
在另一方面，铁或含铁透皮递送制剂作为透皮递送制剂对受试者局部施用的合适日剂量为约10mg/kg至约1.0g/kg，并且更典型地，日剂量为约10mg/kg至约500mg/kg、约25mg/kg至约500mg/kg、约50mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约250mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约200mg/kg、约100mg/kg至约200mg/kg、或替代的范围。
透皮递送制剂包含混合物，其中组分协同地相互作用，并诱导的皮肤渗透增强优于由单独组分诱导的皮肤渗透增强。可以利用化学品之间的协同作用来设计克服单一增强剂的功效限制的有效的渗透增强剂。本文公开的若干实施方案利用一种或多种不同的渗透增强剂。
需要例如血液平衡剂(包括电解质和易代谢的营养物，诸如葡萄糖)的个体的紧急医学治疗(否则将静脉内施用)可替代性地通过按摩制剂穿过皮肤并因此允许全身递送以改变血流中的水平来无创地治疗。
在一些实施方案中，用于运动性能的组分包括β-丙氨酸、L-肉碱、三磷酸腺苷、右旋糖、肌酸一水合物、β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、谷胱甘肽、磷酸钠和咖啡因。用于医学营养的组分包括氨基酸、葡萄糖、脂质、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、醋酸盐、Cl-、P、多种维生素和微量元素。而用于体重减轻的组分包括共轭亚油酸、麻黄、咖啡因和水杨苷。
实施方案包括用于向受试者施用药物的透皮洗剂或乳膏剂。将其置于皮肤上以通过皮肤递送特定剂量的剂。所述剂可以跨皮肤经递送到局部皮下位置。例如，洗剂可缓解来自自身免疫应答的炎症。洗剂或乳膏剂可直接应用于受影响的区域。或者，该剂可进入循环用于全身分布。
在一个替代实施方案中，可以使用透皮或药用粘附贴剂来施用剂。为了释放剂，贴剂可以利用覆盖剂储存器的多孔薄膜。或者，剂可以嵌入粘合剂层中，所述粘合剂层在它们溶解或融化时释放剂。
与其他类型的递送相比，透皮药物递送途径的优点在于制剂可以提供剂的受控释放。常规的透皮递送系统通常对于作为大分子和/或亲水分子的剂和药物无效。
药物的透皮施用具有其他优点。例如在衰老治疗中使用的蛋白质和肽可被胃酸和酶降解。透皮施用不受胃或消化问题的影响。此外，人们可以从缓慢而有规律地吸收的药物中受益。使用透皮制剂，可以在长时间段内少量释放药物。
其他优点与剂量有关。在许多情况下，大剂量的剂会引起剂量依赖性毒性。例如，口服施用维生素A可导致维生素A过多症。与维生素A相关的主要问题是其半衰期、快速吸收(由于亲脂性)及其毒性(由于高负载和频繁给药)。此外，一些药物经历首过代谢，这会阻止它们经递送到期望的作用部位。此外，许多亲水性或亲脂性药物在口服施用时表现出溶解较差或吸收较差。使用透皮制剂，可以在期望部位应用有效浓度的剂，而不会产生痛苦的递送。
在一个实施方案中，药物经由透皮施用来提供。本发明的制剂在许多场合下是有用的。对于运动员，透皮递送制剂可向疲劳的肌肉递送足量的乳酸中和剂，诸如酮组分，以减轻运动员由于乳酸累积而感觉到的灼烧感。这允许运动员在更长的时间段内继续以最佳水平表现。此外，运动员或其他“锻炼”的人消耗大量的能量并且需要产生能量，尤其是在他们的肌肉组织的那些涉及进行锻炼并且因此需要消耗大量卡路里的区域中。这些营养物可直接提供，而不需要口服摄取，口服摄取会起到相反作用并且相对缓慢。
异常蛋白磷酸化与疾病原因或预后之间的关系是众所周知的。蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化并在细胞信号传导中起重要作用的大且多样的酶家族。
因此，蛋白激酶代表一组重要的药物靶标。过度激活的蛋白激酶在癌细胞中的普遍存在表明抑制这些酶的分子可能作为抗肿瘤剂起作用。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗疾病，诸如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。
蛋白激酶可根据靶蛋白发挥正或负调节作用。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号传导途径，这些细胞功能包括代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡和血管发生。细胞信号传导功能障碍与许多疾病有关，包括癌症和糖尿病。也已证明了细胞因子对信号转导的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因之间的关系。还证明了糖尿病和相关疾患与蛋白激酶的失调水平之间的关系。参见例如Sridhar等人,PharmaceuticalResearch,17(1):1345-1353(2000)。病毒感染和相关疾患也涉及蛋白激酶的调节。Park等人,Cell,101(7):777-787(2000)。
蛋白激酶可基于它们所靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸，酪氨酸，赖氨酸和组氨酸)的特性分成广泛的组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)诸如生长因子和非受体酪氨酸激酶诸如src激酶家族。还存在靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸两者的双特异性蛋白激酶，诸如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。某些细胞含有许多蛋白激酶，其中一些使其他蛋白激酶磷酸化。一些蛋白激酶磷酸化多种蛋白质，另一些仅磷酸化一种蛋白。如所预期的，存在许多类型的蛋白激酶。在接收到信号时，一些蛋白质可能经历自磷酸化。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)构成了一个激酶大家族，其将细胞调节为参与增殖、分化、粘附、运动和死亡的细胞信号。酪氨酸激酶成员包括Yes、BMX、Syk、EphA1、FGFR3、RKY、MUSK、JAK1和FGFR。酪氨酸激酶分为两类：受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。酪氨酸激酶家族是大的，由至少58种受体激酶和至少32种非受体激酶的至少90种特征激酶组成，总计至少30个亚家族。酪氨酸激酶涉及糖尿病和癌症，并且与各种先天性综合征有关。
非受体酪氨酸激酶是一组不含细胞外和跨膜序列的胞内酶。目前，已经鉴定出超过32个非受体酪氨酸激酶家族，例如Src、Btk、csk、ZAP70、kak家族。非受体酪氨酸激酶家族的src家族是最大的，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk蛋白酪氨酸激酶。src家族的激酶与癌发生、细胞增殖和肿瘤进展有关。许多蛋白酪氨酸激酶已显示涉及细胞信号传导途径，这些细胞信号传导途径涉及各种病理疾患，包括癌症、过度增殖性疾病和免疫疾病。
在细胞信号传导中起重要作用的其他蛋白质包括基质金属蛋白酶(MMP)、热休克蛋白(HSP)和蛋白酶体蛋白。基质金属蛋白酶(MMP)，也称为基质金属肽酶或基质素，是钙依赖性含锌内肽酶的金属蛋白酶；其他家族成员是去整合素基质金属蛋白酶(adamalysin)、黏质沙雷菌金属蛋白酶(serralysin)和龙虾肽酶(astacin)。MMP属于被称为metzincin超家族的更大的蛋白酶家族。总之，这些酶可降解细胞外基质蛋白并加工许多生物活性分子。已知它们参与细胞表面受体的切割、细胞凋亡配体(诸如FAS配体)的释放和趋化因子/细胞因子失活。MMP还被认为在细胞行为诸如细胞增殖、迁移(粘附/分散)、分化、血管发生、凋亡和宿主防御中起主要作用。
热休克蛋白(HSP)是由细胞响应于暴露于应激条件而产生的蛋白质家族。它们首先被描述为与热休克有关，但现在已知它们也在包括暴露于冷、UV光的其他应激期间和在伤口愈合或组织重塑期间表达。该组的许多成员通过稳定新蛋白以确保正确折叠或通过帮助重折叠被细胞应激损伤的蛋白来执行伴侣蛋白功能。蛋白酶体是通过蛋白水解(一种破坏肽键的化学反应)降解不需要的或受损的蛋白质的蛋白质复合物。帮助此类反应的酶被称为蛋白酶。蛋白酶体是细胞调节特定蛋白质浓度和降解错误折叠蛋白质的主要机制的一部分。
实施方案包括透皮施用药物以调节(a)丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶、(b)基质金属蛋白酶(MMP)、(c)热休克蛋白(HSP)或(d)蛋白酶体中的一种或多种。药物可以是使用本文所述的制剂施用的小分子癌症药物。
透皮递送制剂组分
实施方案包括用于向受试者施用药物的透皮洗剂或乳膏剂。将其置于皮肤上以通过皮肤递送特定剂量的剂。所述剂可以跨皮肤经递送到局部皮下位置。
在一个替代实施方案中，可以使用透皮或药用粘附贴剂来施用剂。为了释放剂，贴剂可以利用覆盖剂储存器的多孔薄膜。或者，剂可以嵌入粘合剂层中，所述粘合剂层在它们溶解或融化时释放剂。
与其他类型的递送相比，透皮药物递送途径的优点在于制剂可以提供剂的受控释放。常规的透皮递送系统通常对于作为大分子和/或亲水分子的剂和药物无效。
药物的透皮施用具有其他优点。小分子可被胃或肝灭活或降解。透皮施用不受胃或消化问题的影响。此外，人们可以从缓慢而有规律地吸收的药物中受益。使用透皮制剂，可以在长时间段内少量释放药物。
其他优点与剂量有关。在许多情况下，大剂量的剂会引起剂量依赖性毒性。例如，口服施用维生素A可导致维生素A过多症。与维生素A相关的主要问题是其半衰期、快速吸收(由于亲脂性)及其毒性(由于高负载和频繁给药)。此外，一些药物经历首过代谢，这会阻止它们经递送到期望的作用部位。此外，许多亲水性或亲脂性药物在口服施用时表现出溶解较差或吸收较差。使用透皮制剂，可以在期望部位应用有效浓度的剂，而不会产生痛苦的递送。
在一个实施方案中，本公开证明了剂诸如药物的透皮递送而没有由卵磷脂有机凝胶的使用驱动的对颜色、气味、砂性和稳定性的许多负面影响。此外，该方法描述了改进的透皮渗透。
在一个实施方案中，透皮递送制剂含有浓度为透皮递送制剂的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多重量/重量的磷脂。
磷脂-大豆卵磷脂含有约57.5％重量/重量的磷脂。大豆卵磷脂中发现的主要磷脂是肌醇磷脂(大豆卵磷脂的20.5％重量/重量)、磷脂酰胆碱(20％)和磷脂酰乙醇胺(大豆卵磷脂的11％重量/重量)。在一些实施方案中，磷脂酰胆碱以如已知有助于皮肤穿透的全量(大豆卵磷脂的57.5％重量/重量)使用。其他磷脂包括磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
在各种实施方案中，制剂缺乏天然(例如，植物或动物来源的)卵磷脂。
在一个实施方案中，透皮递送制剂含有浓度为透皮递送制剂的至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多重量/重量的固醇或苯甲醇。
甾醇-大豆卵磷脂含有约2.5％重量/重量的甾醇。在一些实施方案中，苯甲醇用于替代透皮递送制剂中的固醇以充当穿透增强剂。在另一个实施方案中，固醇是胆固醇、麦角固醇、藿烷类(hopanoid)、羟基类固醇、植物固醇和/或其他类固醇。
在一个实施方案中，透皮递送制剂含有浓度为透皮递送制剂的至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多重量/重量的碳水化合物。
碳水化合物-大豆卵磷脂含有约5％重量/重量的游离碳水化合物。在一些实施方案中，葡萄糖用于替代游离碳水化合物以保持本文公开的透皮递送制剂中糖的比例。在另一个实施方案中，碳水化合物是单糖、二糖、多元醇、麦芽低聚糖、低聚糖、淀粉、多糖。在另一个实施方案中，碳水化合物是葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖糊精、棉子糖、水苏糖、低聚果糖、直链淀粉、支链淀粉、改性淀粉、糖原、纤维素、半纤维素、果胶和/或水状胶体。
在各种实施方案中，透皮递送制剂不含葡萄糖。
水分-在一些实施方案中，透皮递送制剂维持大豆卵磷脂中所含的约1％重量/重量的水。
在一个实施方案中，透皮递送制剂含有浓度为透皮递送制剂的至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多重量/重量的水。
脂肪酸-大豆卵磷脂含有约34％重量/重量的脂肪酸，包括18％-19％重量/重量的亚油酸、1％-2％重量/重量的α-亚油酸、8％-9％重量/重量的油酸、约5％重量/重量的棕榈酸和1％-2％重量/重量的硬脂酸。在一些实施方案中，脂肪酸类似于大豆卵磷脂中所含的脂肪酸。在一个实施方案中，从透皮递送制剂中去除α-亚油酸，因为已知它会氧化并且会变得腐臭。在一些实施方案中，已经增加了硬脂酸(即，增强制剂的稳定性)或亚油酸(即，增强皮肤穿透)的量。在一些实施方案中，由于其与大豆卵磷脂中的脂肪酸的相似性、其相对可获得性及其低成本，将种子油诸如纯化的红花油用于透皮递送制剂中。在一些实施方案中，透皮制剂的脂肪酸含量可以通过添加更少量的本文公开的脂肪酸而用不同的种子油调节。
在各种实施方案中，制剂缺乏天然(例如，植物或动物来源的)卵磷脂。
在另一个实施方案中，脂肪酸是饱和或不饱和脂肪酸。在另一个实施方案中，不饱和脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五稀酸、芥酸和/或二十二碳六烯酸。在一个实施方案中，饱和脂肪酸是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸和/或蜡酸。在另一个实施方案中，脂肪酸是膳食脂肪并且包括管脂肪(duct fat)、猪油、牛脂、黄油、椰子油、可可油、棕榈仁油、棕榈油、棉籽油、小麦胚芽油、大豆油、橄榄油、玉米油、葵花油、红花油、大麻油和/或菜籽油(canola oil)/菜籽油(rapeseed oil)。
在一些实施方案中，所公开的制剂不包括类胡萝卜素。
在一个实施方案中，透皮递送制剂包含表3A的组分：
表3A
Figure BDA0003879627900001031
在表3A中，当成分的重量百分比为5％至15％时，作为实例，该成分可以约5％至约15％的任何百分比(w/w或w/v)存在于制剂中。重量百分比可以是约5％至约15％。重量百分比可以是约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约9％、约5％至约10％、约5％至约11％、约5％至约12％、约5％至约13％、约5％至约14％、约5％至约15％、约6％至约7％、约6％至约8％、约6％至约9％、约6％至约10％、约6％至约11％、约6％至约12％、约6％至约13％、约6％至约14％、约6％至约15％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约7％至约11％、约7％至约12％、约7％至约13％、约7％至约14％、约7％至约15％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约11％、约8％至约12％、约8％至约13％、约8％至约14％、约8％至约15％、约9％至约10％、约9％至约11％、约9％至约12％、约9％至约13％、约9％至约14％、约9％至约15％、约10％至约11％、约10％至约12％、约10％至约13％、约10％至约14％、约10％至约15％、约11％至约12％、约11％至约13％、约11％至约14％、约11％至约15％、约12％至约13％、约12％至约14％、约12％至约15％、约13％至约14％、约13％至约15％、或约14％至约15％。重量百分比可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、或约15％。重量百分比可以是至少约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、或约14％。重量百分比可以是约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、或约15％。此外，重量百分比可以是约5％至约6％。重量百分比可以是约5％至约5.1％、约5％至约5.2％、约5％至约5.3％、约5％至约5.4％、约5％至约5.5％、约5％至约5.6％、约5％至约5.7％、约5％至约5.8％、约5％至约5.9％、约5％至约6％、约5.1％至约5.2％、约5.1％至约5.3％、约5.1％至约5.4％、约5.1％至约5.5％、约5.1％至约5.6％、约5.1％至约5.7％、约5.1％至约5.8％、约5.1％至约5.9％、约5.1％至约6％、约5.2％至约5.3％、约5.2％至约5.4％、约5.2％至约5.5％、约5.2％至约5.6％、约5.2％至约5.7％、约5.2％至约5.8％、约5.2％至约5.9％、约5.2％至约6％、约5.3％至约5.4％、约5.3％至约5.5％、约5.3％至约5.6％、约5.3％至约5.7％、约5.3％至约5.8％、约5.3％至约5.9％、约5.3％至约6％、约5.4％至约5.5％、约5.4％至约5.6％、约5.4％至约5.7％、约5.4％至约5.8％、约5.4％至约5.9％、约5.4％至约6％、约5.5％至约5.6％、约5.5％至约5.7％、约5.5％至约5.8％、约5.5％至约5.9％、约5.5％至约6％、约5.6％至约5.7％、约5.6％至约5.8％、约5.6％至约5.9％、约5.6％至约6％、约5.7％至约5.8％、约5.7％至约5.9％、约5.7％至约6％、约5.8％至约5.9％、约5.8％至约6％、或约5.9％至约6％。重量百分比可以是约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、或约6％。重量百分比可以是至少约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、或约5.9％。重量百分比可以是至多约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、或约6％。此外，重量百分比可以是约5％至约5.1％。重量百分比可以是约5％至约5.01％、约5％至约5.02％、约5％至约5.03％、约5％至约5.04％、约5％至约5.05％、约5％至约5.06％、约5％至约5.07％、约5％至约5.08％、约5％至约5.09％、约5％至约5.1％、约5.01％至约5.02％、约5.01％至约5.03％、约5.01％至约5.04％、约5.01％至约5.05％、约5.01％至约5.06％、约5.01％至约5.07％、约5.01％至约5.08％、约5.01％至约5.09％、约5.01％至约5.1％、约5.02％至约5.03％、约5.02％至约5.04％、约5.02％至约5.05％、约5.02％至约5.06％、约5.02％至约5.07％、约5.02％至约5.08％、约5.02％至约5.09％、约5.02％至约5.1％、约5.03％至约5.04％、约5.03％至约5.05％、约5.03％至约5.06％、约5.03％至约5.07％、约5.03％至约5.08％、约5.03％至约5.09％、约5.03％至约5.1％、约5.04％至约5.05％、约5.04％至约5.06％、约5.04％至约5.07％、约5.04％至约5.08％、约5.04％至约5.09％、约5.04％至约5.1％、约5.05％至约5.06％、约5.05％至约5.07％、约5.05％至约5.08％、约5.05％至约5.09％、约5.05％至约5.1％、约5.06％至约5.07％、约5.06％至约5.08％、约5.06％至约5.09％、约5.06％至约5.1％、约5.07％至约5.08％、约5.07％至约5.09％、约5.07％至约5.1％、约5.08％至约5.09％、约5.08％至约5.1％、或约5.09％至约5.1％。重量百分比可以是约5％、约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、约5.09％、或约5.1％。重量百分比可以是至少约5％、约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、或约5.09％。重量百分比可以是约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、约5.09％、或约5.1％。
表3A中所列举的其他范围包括类似的范围和子范围以及范围内的值。
在一些情况下，药物的量为制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量，量为制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量，量为制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量，量为制剂的约1％至约10％重量/重量，量为制剂的约11％至约20％重量/重量，或量为制剂的约21％至约30％重量/重量。
在各种实施方案中，透皮递送制剂包含表3B的组分：
表3B
Figure BDA0003879627900001061
在表3B中，当成分的重量百分比为5％至20％(例如，对于脂肪酸酯和粘度改进剂)时，作为实例，该成分可以约5％至约20％的任何百分比(w/w或w/v)存在于制剂中。重量百分比可以是约5％至约20％。重量百分比可以是约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约9％、约5％至约10％、约5％至约11％、约5％至约12％、约5％至约13％、约5％至约14％、约5％至约15％、约6％至约7％。约6％至约8％、约6％至约9％、约6％至约10％、约6％至约11％、约6％至约12％、约6％至约13％、约6％至约14％、约6％至约15％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约7％至约11％、约7％至约12％、约7％至约13％、约7％至约14％、约7％至约15％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约11％、约8％至约12％、约8％至约13％、约8％至约14％、约8％至约15％、约9％至约10％、约9％至约11％、约9％至约12％、约9％至约13％、约9％至约14％、约9％至约15％、约10％至约11％、约10％至约12％、约10％至约13％、约10％至约14％、约10％至约15％、约10％至约16％、约10％至约17％、约10％至约18％、约10％至约19％、约10％至约20％、约11％至约12％、约11％至约13％、约11％至约14％、约11％至约15％、约11％至约16％、约11％至约17％、约11％至约18％、约11％至约19％、约11％至约20％、约12％至约13％、约12％至约14％、约12％至约15％、约12％至约16％、约12％至约17％、约12％至约18％、约12％至约19％、约12％至约20％、约13％至约14％、约13％至约15％、约13％至约16％、约13％至约17％、约13％至约18％、约13％至约19％、约13％至约20％、约14％至约15％、约14％至约16％、约14％至约17％、约14％至约18％、约14％至约19％、约14％至约20％、约15％至约16％、约15％至约17％、约15％至约18％、约15％至约19％、约15％至约20％、约16％至约17％、约16％至约18％、约16％至约19％、约16％至约20％、约17％至约18％、约17％至约19％、约17％至约20％、约18％至约19％、约18％至约20％、或约19％至约20％、以及其间的任何范围。重量百分比可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。重量百分比可以是至少约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、或约14％。重量百分比可以是至多约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。此外，重量百分比可以是约5％至约6％。重量百分比可以是约5％至约5.1％、约5％至约5.2％、约5％至约5.3％、约5％至约5.4％、约5％至约5.5％、约5％至约5.6％、约5％至约5.7％、约5％至约5.8％、约5％至约5.9％、约5％至约6％、约5.1％至约5.2％、约5.1％至约5.3％、约5.1％至约5.4％、约5.1％至约5.5％、约5.1％至约5.6％、约5.1％至约5.7％、约5.1％至约5.8％、约5.1％至约5.9％、约5.1％至约6％、约5.2％至约5.3％、约5.2％至约5.4％、约5.2％至约5.5％、约5.2％至约5.6％、约5.2％至约5.7％、约5.2％至约5.8％、约5.2％至约5.9％、约5.2％至约6％、约5.3％至约5.4％、约5.3％至约5.5％、约5.3％至约5.6％、约5.3％至约5.7％、约5.3％至约5.8％、约5.3％至约5.9％、约5.3％至约6％、约5.4％至约5.5％、约5.4％至约5.6％、约5.4％至约5.7％、约5.4％至约5.8％、约5.4％至约5.9％、约5.4％至约6％、约5.5％至约5.6％、约5.5％至约5.7％、约5.5％至约5.8％、约5.5％至约5.9％、约5.5％至约6％、约5.6％至约5.7％、约5.6％至约5.8％、约5.6％至约5.9％、约5.6％至约6％、约5.7％至约5.8％、约5.7％至约5.9％、约5.7％至约6％、约5.8％至约5.9％、约5.8％至约6％、或约5.9％至约6％。重量百分比可以是约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、或约6％。重量百分比可以是至少约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、或约5.9％。重量百分比可以是至多约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、或约6％。此外，重量百分比可以是约5％至约5.1％。重量百分比可以是约5％至约5.01％、约5％至约5.02％、约5％至约5.03％、约5％至约5.04％、约5％至约5.05％、约5％至约5.06％、约5％至约5.07％、约5％至约5.08％、约5％至约5.09％、约5％至约5.1％、约5.01％至约5.02％、约5.01％至约5.03％、约5.01％至约5.04％、约5.01％至约5.05％、约5.01％至约5.06％、约5.01％至约5.07％、约5.01％至约5.08％、约5.01％至约5.09％、约5.01％至约5.1％、约5.02％至约5.03％、约5.02％至约5.04％、约5.02％至约5.05％、约5.02％至约5.06％、约5.02％至约5.07％、约5.02％至约5.08％、约5.02％至约5.09％、约5.02％至约5.1％、约5.03％至约5.04％、约5.03％至约5.05％、约5.03％至约5.06％、约5.03％至约5.07％、约5.03％至约5.08％、约5.03％至约5.09％、约5.03％至约5.1％、约5.04％至约5.05％、约5.04％至约5.06％、约5.04％至约5.07％、约5.04％至约5.08％、约5.04％至约5.09％、约5.04％至约5.1％、约5.05％至约5.06％、约5.05％至约5.07％、约5.05％至约5.08％、约5.05％至约5.09％、约5.05％至约5.1％、约5.06％至约5.07％、约5.06％至约5.08％、约5.06％至约5.09％、约5.06％至约5.1％、约5.07％至约5.08％、约5.07％至约5.09％、约5.07％至约5.1％、约5.08％至约5.09％、约5.08％至约5.1％、或约5.09％至约5.1％。重量百分比可以是约5％、约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、约5.09％、或约5.1％。重量百分比可以是至少约5％、约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、或约5.09％。重量百分比可以是约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、约5.09％、或约5.1％。
上表中所列举的表3B中所列举的其他范围(例如，磷脂为3％–15％；长链脂肪酸为0.1％–10％；水为30％–90％；PDE5抑制剂为0.05％–5％；渗透增强剂为0.5％-5％；以及乳化剂为0.5％-10％)包括类似的范围和子范围以及范围内的值。本公开考虑了制剂中包含的每种成分的所有类似范围和子范围以及范围内的值。
在一些情况下，药物的量为制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量，量为制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量，量为制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量，量为制剂的约1％至约10％重量/重量，量为制剂的约11％至约20％重量/重量，或量为制剂的约21％至约30％重量/重量。本公开考虑了制剂中包含的一种或多种PDE5抑制剂的所有类似范围和子范围以及范围内的值。
在另一个实施方案中，透皮递送制剂包含表4的组分：
表4
Figure BDA0003879627900001091
Figure BDA0003879627900001101
在另一个实施方案中，透皮递送制剂包含表4的组分：
表5
Figure BDA0003879627900001102
在药物“A”制剂或药物“B”制剂的一些情况下，药物的量小于约1％并且水的量成比例地增加，而不是药物的量为制剂的约1％或约2％重量/重量。或者，药物的量大于约2％并且水的量成比例地减少，而不是药物的量为制剂的约1％或约2％重量/重量。
在一些实施方案中，所公开的制剂不包括类胡萝卜素。在一个实施方案中，透皮递送制剂包含表6的组分。
表6
Figure BDA0003879627900001111
在一些实施方案中，所公开的制剂不包括类胡萝卜素。在一个实施方案中，透皮递送制剂包含表7的组分。
表7
Figure BDA0003879627900001112
在一个方面，透皮递送制剂中的磷脂酰胆碱的浓度为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少28.75％、至少30％、至少35％、至少40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的磷脂酰胆碱的浓度不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过28.75％、不超过30％、不超过35％、不超过40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的磷脂酰胆碱的浓度为约10％、约15％、约20％、约25％、至少28.75％、约30％、约35％、约40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的磷脂酰胆碱的浓度为10％至40％、15％至35％、20％至30％、25％至30％、28％至29％。
在另一个实施方案中，透皮制剂中的苯甲醇的浓度为至少0.25％、至少0.5％、至少0.75％、至少1％、至少2％、至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％或更多。在一个实施方案中，透皮制剂中的苯甲醇的浓度为约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或更多。在另一个实施方案中，透皮制剂中的苯甲醇的浓度为0.25％至5％、0.5％至4％、0.75％至3％、1％至2.5％、或0.5％至2％。在另一个实施方案中，透皮制剂中的苯甲醇的浓度不超过0.25％、不超过0.5％、不超过0.75％、不超过1％、不超过2％、不超过2.5％、不超过3％、不超过4％、不超过5％。
在一个实施方案中，透皮制剂中的去离子水的浓度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％或更多。在一个实施方案中，透皮制剂中的去离子水的浓度为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％或更多。在一个实施方案中，透皮制剂中的去离子水的浓度为0.1％至5％、0.2％至4％、0.3％至3％、0.4％-2％、0.5％至1％、0.6％至0.9％、0.7％至0.8％、0.4％至1.5％、0.3％至0.7％、或0.4％至0.6％。在一个实施方案中，透皮制剂中的去离子水的浓度不超过0.1％、不超过0.2％、不超过0.3％、不超过0.4％、不超过0.5％、不超过0.6％、不超过0.7％、不超过0.8％、不超过0.9％、不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过4％、不超过5％或更多。
在一个方面，透皮递送制剂中的红花油的浓度为至少1％、至少5％、至少7.5％、至少10％、至少11％、至少11.06％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的红花油的浓度为约1％、约5％、约7.5％、约10％、约11％、约11.06％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的红花油的浓度为1％至20％、5％至19％、7.5％至18％、10％至17％、11％至16％、11.06％、12％、11％至12％、12％至14％、13％至14％、10％至12％、10.5％至12.5％、或11％至11.25％。在一个方面，透皮递送制剂中的红花油的浓度不超过1％、不超过5％、不超过7.5％、不超过10％、不超过11％、不超过11.06％、不超过12％、不超过13％、不超过14％、不超过15％、不超过16％、不超过17％、不超过18％、不超过19％、不超过20％。
在另一方面，透皮递送制剂中的油酸的浓度为至少1％、至少2％、至少3％、至少3.65％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更多。在另一方面，透皮递送制剂中的油酸的浓度为约1％、约2％、约3％、约3.65％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更多。在另一方面，透皮递送制剂中的油酸的浓度不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过3.65％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％、不超过10％或更多。另一方面，透皮制剂中的油酸的浓度为1％至10％、2％至9％、2％至3％、3％至4％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、2％至2.5％、或2.5％至4％。
在另一方面，透皮制剂中的硬脂酸的浓度为至少1％、至少2％、至少2.34％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更多。在另一个方面，透皮制剂中的硬脂酸的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过2.34％、不超过3％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％、不超过10％或更多。在另一个方面，透皮制剂中的硬脂酸的浓度为约1％、约2％、约2.34％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更多。在另一方面，透皮制剂中的硬脂酸的浓度为1％至10％、2％至9％、2％至3％、2.34％至2.5％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、或1.5％至2.5％。
在一个方面，透皮制剂中的棕榈酸异丙酯的浓度为至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％或更多。在一个方面，透皮制剂中的棕榈酸异丙酯的浓度为约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或更多。在一个方面，透皮制剂中的棕榈酸异丙酯的浓度为不超过10％、不超过20％、不超过25％、不超过30％、不超过40％、不超过45％、不超过50％、不超过55％、不超过60％、不超过65％、不超过70％、不超过75％或更多。在一个方面，透皮制剂中的棕榈酸异丙酯的浓度为10％至75％、20％至70％、25％至65％、30％至60％、40％至55％、45％至50％、40％至60％、45％至55％或47％至53％。
在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少28.75％、至少30％、至少35％、至少40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过28.75％、不超过30％、不超过35％、不超过40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度为约10％、约15％、约20％、约25％、至少28.75％、约30％、约35％、约40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度为10％至40％、15％至35％、20％至30％、25％至30％、28％至29％。
在另一方面，制剂包含葡萄糖。透皮递送制剂中的葡萄糖的浓度可以是例如至少1％、至少2％、至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或更多。在另一方面，透皮递送制剂中的葡萄糖的浓度为约1％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或更多。在另一方面，透皮递送制剂中的葡萄糖的浓度不超过1％、不超过2％、不超过2.5％、不超过3％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％或更多。在另一方面，透皮递送制剂中的葡萄糖的浓度为1％至10％、2％至9％、2.5％至5％、2％至3％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、2％至4％、1.5％至3.5％。在各种实施方案中，透皮递送制剂不含葡萄糖。
本文提供的透皮递送制剂的某些组分或成分可补充有在以上提及的发明人的相关申请中更详细描述的组分，这些相关申请包括2018年9月14日提交的标题为“Methodsand Formulations For Transdermal Administration Of Buffering Agents”的美国申请16/132,358、2018年9月14日提交的标题为“Methods of Administration andTreatment”的PCT/US18/51250和由Bruce Sand于2018年4月17日提交的标题为“Parentalnon-systemic administration of buffering agents for inhibiting metastasis ofsolid tumors,hyperpigmentation and gout”的PCT/US18/28017，各自以引用方式全文并入。
透皮递送制剂可包含混合物，其中组分协同地相互作用并且诱导皮肤渗透增强优于由单独组分诱导的皮肤渗透增强。可以利用化学品之间的协同作用来设计克服单一增强剂的功效限制的有效的渗透增强剂。本文公开的若干实施方案利用三至五种不同的渗透增强剂。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的12％重量/重量或18％重量/重量的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的12％重量/重量或18％重量/重量的磷脂。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、5％重量/重量或8％重量/重量的十三烷和十一烷的混合物。在一些实施方案中，制剂包含量小于约2％重量/重量、5％重量/重量或10％重量/重量的Cetiol
Figure BDA0003879627900001151
或十三烷和十一烷的等效混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、5％重量/重量或8％重量/重量的鲸蜡醇。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于约2％重量/重量、5％重量/重量或8％重量/重量的苯甲醇。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、5％重量/重量或8％重量/重量的硬脂酸。
对于外用施用，并且特别是透皮施用，透皮递送制剂将包含渗透剂，所述渗透剂包含促进跨真皮和/或跨膜(包括细胞膜)的传输的化学渗透剂(CPE)和基于肽的细胞穿透剂(CPP)中的一者或两者，特别是对于通过栓剂或鼻内施用的情况，尤其对于透皮施用也是如此。在一些实施方案中，合适的渗透剂包括上文引用的US2009/0053290、W02014/209910和WO2017/127834中描述的那些。除了含有渗透剂的透皮递送制剂外，透皮递送可通过机械破坏皮肤表面以促进渗透，或简单地通过在闭合性贴剂下将制剂应用于皮肤来实现。
或者，透皮递送制剂包含完成组分(completion component)以及足以赋予粘性和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂和醇。完成组分可以是极性液体、非极性液体或两亲性物质。渗透剂还可包含有效减少硫醇键联、破坏氢键合和/或影响角质裂解的角质分解剂(keratinolytic agent)和/或细胞穿透肽(有时称为皮肤穿透肽)和/或渗透增强剂。
合适的胶凝组分还包括棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于透皮递送制剂的5％重量/重量的胶凝剂。还可使用某些烃，诸如环戊烷、环辛烷、反式萘烷、反式蒎烷、正戊烷、正己烷、正十六烷。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、5％重量/重量或10％重量/重量的黄原胶、菌核胶、支链淀粉或它们的组合的混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含：量为约1％至约5％重量/重量或约5至约15％重量/重量的SiligelTM，或黄原胶、菌核胶和支链淀粉的等效混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、8％重量/重量或10％重量/重量的辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含：量为约0.5％至约10％重量/重量的
Figure BDA0003879627900001172
312，或辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的等效混合物。
在一些实施方案中，透皮递送制剂的量为制剂的约10至约90％重量/重量或约10％至约50％重量/重量、或至少10％重量/重量、至少20％重量/重量、至少30％重量/重量、至少40％重量/重量、至少50％重量/重量、至少60％重量/重量、至少70％重量/重量、至少80％重量/重量、至少90％重量/重量、或至少95％重量/重量。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的7％重量/重量、小于8％重量/重量、小于9％重量/重量、小于10％重量/重量、小于11％重量/重量、小于12％重量/重量、小于13％重量/重量、小于14％重量/重量、小于15％重量/重量、小于16％重量/重量、小于17％重量/重量或小于18％重量/重量的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的20％重量/重量、小于30％重量/重量、小于40％重量/重量、小于或50％重量/重量的磷脂。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、3％重量/重量、4％重量/重量、5％重量/重量、6％重量/重量、7％重量/重量或8％重量/重量的十三烷和十一烷的混合物。在一些实施方案中，制剂包含量小于约2％重量/重量、3％重量/重量、4％重量/重量、5％重量/重量、6％重量/重量、7％重量/重量、8％重量/重量、9％重量/重量或10％重量/重量的Cetiol
Figure BDA0003879627900001171
或十三烷和十一烷的等效混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、3％重量/重量、4％重量/重量、5％重量/重量、6％重量/重量、7％重量/重量、8％重量/重量、9％重量/重量或10％重量/重量的鲸蜡醇。在一些实施方案中，制剂包含量小于约2％重量/重量、3％重量/重量、4％重量/重量、5％重量/重量、6％重量/重量、7％重量/重量、8％重量/重量、9％重量/重量或10％重量/重量的苯甲醇。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的2％重量/重量、3％重量/重量、4％重量/重量、5％重量/重量、6％重量/重量、7％重量/重量、8％重量/重量、9％重量/重量或10％重量/重量的硬脂酸。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的30％重量/重量或量小于制剂的12％重量/重量的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、一种或多种磷脂、一种或多种肌醇磷脂或它们的组合。
本公开的透皮递送制剂中的附加组分是醇。苯甲醇和乙醇在实施例中说明。特别是苯环上含有取代基(诸如卤素、烷基等)的苯甲醇衍生物。苯甲醇或其他相关醇在最终组合物中的重量百分比为0.5％-20％重量/重量，并且同样，包括居间百分比，诸如1％重量/重量、2％重量/重量、3％重量/重量、4％重量/重量、5％重量/重量、6％重量/重量、7％重量/重量、8％重量/重量、9％重量/重量或10％重量/重量、以及其他中间重量百分比。由于透皮递送制剂(诸如苯甲醇)中存在芳香基团，因此分子具有极性末端(醇末端)和非极性末端(苯末端)。这使剂能够溶解更多种透皮递送制剂组分。
在一些实施方案中，如上所示，透皮递送制剂的性能通过包含非离子洗涤剂和极性胶凝剂或包含粉末表面活性剂而进一步改进。在组合物的水溶液和无水形式中添加洗涤剂，通常是非离子洗涤剂。通常，非离子洗涤剂的存在量应为透皮递送制剂的约1％重量/重量至约30％重量/重量。通常，在其中透皮递送制剂用含有洗涤剂的极性或水溶液加满的组合物中，洗涤剂的量相对低-例如，透皮递送制剂的2％-25％重量/重量、或5％-15％重量/重量、或7％-12％重量/重量。然而，在基本无水的和用粉状洗涤剂加满的组合物中，通常使用相对较高的百分比-例如，20％-60％重量/重量。
在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含：量为透皮递送制剂的约1％至约70％重量/重量或约1％至约60％重量/重量的洗涤剂部分。在一些实施方案中，非离子洗涤剂提供合适的使用性质，因此制剂在室温下为凝胶状或乳膏剂。为了发挥这种作用，洗涤剂，通常为泊洛沙姆，以透皮递送制剂的约2％至约12％重量/重量、优选地极性制剂中约5％至约25％重量/重量的量存在。在组合物的无水形式中，洗涤剂以粉末或微粉形式添加以使组合物达到100％，并且使用更高的量。在具有极性成分而不是胆汁盐的组合物中，非离子洗涤剂作为溶液添加以使组合物达到100％。如果由于剩余组分的高水平而需要较少量的洗涤剂溶液，则采用更浓的非离子洗涤剂溶液。因此，例如，溶液中洗涤剂的百分比可以是10％至40％或20％或30％，并且中间值取决于其他组分的百分比。
合适的非离子洗涤剂包括泊洛沙姆，诸如非离子表面活性剂
Figure BDA0003879627900001191
和特征为亲水部分和疏水部分的组合的任何其他表面活性剂。泊洛沙姆是聚氧丙烯的一条中心疏水链由聚环氧乙烷的两条亲水链侧接的三嵌段共聚物。其他非离子表面活性剂包括长链醇和亲水和疏水单体的共聚物，其中使用了亲水和疏水部分的嵌段。
在一些实施方案中，透皮递送制剂还含有表面活性剂，所述表面活性剂通常为透皮递送制剂的2-25％重量/重量的非离子表面活性剂，以及含有极性溶剂，其中极性溶剂以至少摩尔过量于非离子表面活性剂的量存在。在这些实施方案中，通常组合物包含上文提及的量的透皮递送制剂和苯甲醇以及足量的极性溶液，所述极性溶液通常为本身含有10％-40％表面活性剂的水溶液或聚乙二醇溶液，所述表面活性剂通常为使组合物达到100％的非离子表面活性剂。
表面活性剂的其他实例包括聚氧乙基化蓖麻油衍生物，诸如浩思特公司(HallStar Company)出售的HCO-60表面活性剂；壬苯醇醚；辛苯醇醚；苯磺酸盐；泊洛沙姆，诸如BASF以
Figure BDA0003879627900001192
F68、
Figure BDA0003879627900001193
Fl27和
Figure BDA0003879627900001194
L62出售的那些；聚油酸酯；
Figure BDA0003879627900001195
HVIO、月桂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；油酸钠；脱水山梨糖醇二月桂酸酯(sorbitan dilaurate)；脱水山梨糖醇二油酸酯(sorbitan dioleate)；脱水山梨糖醇单月桂酸酯，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003879627900001196
20；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇三月桂酸酯(sorbitan trilaurate)；脱水山梨糖醇三油酸酯(sorbitan trioleate)；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003879627900001201
40；山梨醇硬脂酸酯，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003879627900001202
85；聚乙二醇壬基苯基醚，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003879627900001203
NP；Sigma-Aldrich以TritonTMX-100出售的对-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚；以及聚山梨醇酯，诸如Sigma-Aldrich以
Figure BDA0003879627900001204
20出售的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、以
Figure BDA0003879627900001205
40出售的聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、以
Figure BDA0003879627900001206
60出售的聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇硬脂酸酯)、以
Figure BDA0003879627900001207
80出售的聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、以及以
Figure BDA0003879627900001208
85出售的聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯。非离子表面活性剂的重量百分比范围在3％重量/重量-15％重量/重量的范围内，并且还包括中间百分比，诸如5％重量/重量、7％重量/重量、10％重量/重量、12％重量/重量等。在一些实施方案中，洗涤剂部分包含：量为制剂的约1％至约30％重量/重量的非离子表面活性剂和量小于制剂的5％重量/重量的极性溶剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆并且极性溶剂是水、醇或它们的组合。在一些实施方案中，洗涤剂部分包含泊洛沙姆、丙二醇、甘油、乙醇、50％w/v氢氧化钠溶液、或它们的组合。在一些实施方案中，洗涤剂部分包含量小于制剂的3％重量/重量的甘油。
在极性胶凝剂(诸如水、甘油、乙二醇或甲酰胺)的存在下，通常还实现胶束结构。通常，极性剂摩尔过量于非离子洗涤剂。包含非离子洗涤剂/极性胶凝剂组合导致适合直接应用于皮肤的更粘稠和乳膏状或凝胶状制剂。这是典型的组合物的水溶液形式。
在一些实施方案中，包含其他添加剂，诸如胶凝剂、分散剂和防腐剂。合适的胶凝剂的一个实例是羟丙基纤维素，其通常可以约5cps至约25,000cps(诸如约1500cps)的粘度等级获得。除非另有说明，否则所有粘度测量均假设在室温下进行。羟丙基纤维素的浓度的范围可以为组合物的约1％重量/重量至约2％重量/重量。其他胶凝剂是本领域中已知的并且可以代替羟丙基纤维素使用，或者除了羟丙基纤维素之外也使用其他胶凝剂。合适的分散剂的一个实例是甘油。甘油通常以组合物的约5％重量/重量至约25％重量/重量的浓度包含在内。可以包含有效抑制微生物生长、紫外线和/或氧气诱导的组合物组分分解等的浓度的防腐剂。当包含防腐剂时，其浓度范围可为组合物的约0.01％重量/重量至约1.5％重量/重量。
还可以包含在透皮递送制剂中的附加组分是脂肪酸、萜烯、脂质以及阳离子和阴离子洗涤剂。在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含量小于制剂的2％重量/重量、5％重量/重量或10％重量/重量的氨甲环酸。在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含量小于透皮递送制剂的2％重量/重量、5％重量/重量、10％重量/重量或20％重量/重量的极性溶剂。在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含湿润剂、乳化剂、润肤剂或它们的组合。在一些情况下，湿润剂为丙二醇。在一些情况下，乳化剂是聚甘油-4-月桂酸酯、鲸蜡醇或DurosoftPK-SG。在一些情况下，润肤剂来源于杏仁油。在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含量小于约5％重量/重量的杏仁油。在一些实施方案中，制剂还包含量小于约5％重量/重量的热塑性聚氨酯和聚碳酸酯的混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含量小于约5％重量/重量的磷脂酰乙醇胺。在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含量小于约5％重量/重量的肌醇磷脂。
可用于一些实施方案的其他溶剂和相关化合物包括乙酰胺和衍生物、丙酮、正烷烃(链长为7至16)、链烷醇、二醇、短链脂肪酸、环己基-1,1-二甲基乙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、乙醇/d-柠檬烯组合、2-乙基-1,3-己二醇、乙氧基二甘醇(由Gattefosse,Lyon,France出售的
Figure BDA0003879627900001212
)、甘油、二醇、月桂基氯、柠檬烯N-甲基甲酰胺、2-苯基乙醇、3-苯基-1-丙醇、3-苯基-2-丙烯-醇、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单酯、聚丙二醇425、伯醇(十三醇)、1,2-丙二醇、丁二醇、C3-C6三醇或它们的混合物，以及选自C16或C18单不饱和醇、C16或C18支链饱和醇和它们的混合物的极性脂质化合物、丙二醇、由Sigma-Aldrich以
Figure BDA0003879627900001211
20出售的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、角鲨烯、三醋精、三氯乙醇、三氟乙醇、三亚甲基二醇和二甲苯。
脂肪醇、脂肪酸、脂肪酯是可以用于一些实施方案的双层流化剂。合适的脂肪醇的实例包括脂肪族醇、癸醇、月桂醇(十二烷醇)、单烯醇(unolenyl alcohol)、橙花叔醇、1-壬醇、正辛醇和油醇。合适的脂肪酸酯的实例包括乙酸丁酯、乳酸鲸蜡酯、N,N-二甲氨基乙酸癸酯、N,N-二甲氨基异丙酸癸酯、二甘醇油酸酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、N,N-二甲氨基乙酸十二烷基酯、(N,N-二甲氨基)-丁酸十二烷基酯、N,N-二甲氨基异丙酸十二烷基酯、2-(二甲氨基)丙酸十二烷基酯、E0-5-油基醚、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、丙酸乙酯、甘油单醚、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯/脂肪酸单甘油酯组合、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、丙酸甲酯、戊酸甲酯、1-单己酰基甘油、甘油单酯(中等链长)、烟酸酯(苄基)、乙酸辛酯、N,N-二甲基氨基乙酸辛酯、油酸油醇酯、N-乙酰脯氨酸正戊酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇二月桂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖椰子脂肪酸酯混合物、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、N,N-二甲氨基乙酸十四烷基酯。合适的脂肪酸的实例包括链烷酸、癸酸、二酸、乙基十八烷酸、己酸、乳酸、月桂酸、反式亚麻酸、亚油酸、亚麻酸、新癸酸、油酸、棕榈酸、壬酸、丙酸和异油酸。合适的脂肪醇醚的实例包括a-单甘油醚、E0-2-油基醚、E0-5-油基醚、E0-10-油基醚、聚甘油和醇的醚衍生物，以及(1-O-十二烷基-3-O-甲基-2-O-(2',3'-二羟丙基甘油)。
可以用于一些实施方案的络合剂的实例包括β-和γ-环糊精复合物、羟丙基甲基纤维素(例如，
Figure BDA0003879627900001221
934)、脂质体、萘二酰胺二亚胺和萘二酯二亚胺。
可包含一种或多种抗氧化剂，诸如维生素C、维生素E、原花色素和α-硫辛酸，其浓度通常为0.1％-2.5％重量/重量。
在一些应用中，期望调节透皮递送制剂的pH以帮助渗透或调节受试者中目标化合物的性质。在一些情况下，将pH调节至pH 9-11或10-11的水平，这可通过提供适当的缓冲液或简单地用碱调节pH来完成。
透皮递送制剂可包含充当赋形剂或用于除肌肉性能和恢复之外的目的的其他组分。例如，可包含防腐剂如抗氧化剂例如抗坏血酸或α-硫辛酸和抗菌剂。除治疗活性成分和作为皮肤渗透的主要效应物的组分之外的其他组分可包括出于美学目的提供的那些，诸如薄荷醇或其他芳香剂，以及影响组合物的物理状态的组分，诸如乳化剂，例如
Figure BDA0003879627900001231
通常，这些成分以组合物的非常小的百分比存在。应当理解，这些后面的辅助剂既不是治疗成分，也不是主要负责皮肤渗透的组分。如上所述，主要影响皮肤穿透的组分已经详细描述。然而，这些物质中的一些具有一些影响皮肤穿透的能力。参见例如描述了乙醇穿透性质的Kunta,J.R.等人,J.Pharm.Sci.(1997)86:1369-1373。
应用方法由治疗的性质决定，但所述治疗的性质可能不如制剂本身的性质那么重要。如果应用于皮肤区域，则在一些情况下可有助于通过清洁或剥落来准备皮肤。在一些情况下，在应用透皮递送制剂本身之前调节皮肤区域的pH是有帮助的。透皮递送制剂的应用可以通过简单地揉擦到皮肤上或通过使用装置(诸如注射器或泵)来进行。还可以使用贴剂。在一些情况下，覆盖应用区域以防止透皮递送制剂的蒸发或损失是有帮助的。
在应用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮递送制剂和允许发生穿透之后封闭应用区域以恢复皮肤屏障是有帮助的。完成这一点的便利的方法是应用包含有效地封闭了由本发明的渗透剂提供的入口通道的亚油酸的组合物。这种应用也通过直接涂抹在皮肤区域上来完成，或者可以测量量更精确地应用。
除了本发明的组合物和制剂本身之外，该方法还可以采用亚油酸后续处理。由于透皮治疗通常会打开皮肤屏障(这确实是它们的目的)，因此在治疗结束后封闭应用区域是有用的。因此，在用透皮递送制剂治疗之后，可用包含亚油酸的组合物处理皮肤区域以封闭应用区域。亚油酸的应用适用于任何导致削弱皮肤充当保护层的能力的透皮程序。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是允许活性组分至少穿过表皮到达真皮，并且如果实现全身施用，则穿过真皮本身。
可以将附加治疗剂包括在组合物中。例如，可以0.25％重量/重量至约0.5％重量/重量范围内的量包含氢化可的松或醋酸氢化可的松。可以掺入薄荷醇、苯酚和萜类化合物(例如樟脑)以清凉止痛。例如，可以约0.1％重量/重量至约1.0％重量/重量范围内的量包含薄荷醇。
含有麻醉剂的组合物可用于暂时缓解与轻微烧伤、割伤、擦伤、皮肤刺激、炎症和由于肥皂、洗涤剂或化妆品引起的皮疹相关的疼痛和瘙痒，或如上所述与去除脂肪沉积物相关的疼痛。
本文提供的透皮递送制剂的某些实施方案可补充有在本发明人的相关申请中更详细描述的制剂组分，这些相关申请包括2018年9月14日提交的标题为“Methods andFormulations For Transdermal Administration Of Buffering Agents”的美国申请16/132,358、2018年9月14日提交的标题为“Methods of Administration and Treatment”的国际专利申请PCT/US18/51250和由Bruce Sand于2018年4月17日提交的标题为“Parentalnon-systemic administration of buffering agents for inhibiting metastasis ofsolid tumors,hyperpigmentation and gout”的国际专利申请PCT/US18/28017，所有申请以引用方式全文并入本文。
在一些特定的实施方案中，期望调节透皮递送制剂的pH并且将pH调节至pH 9-11或10-11的水平，这可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用碱调节pH来完成。在其他实施方案中，期望将透皮递送制剂的pH调节至pH 4-6的水平，这可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用酸调节pH来完成。
在一些应用中，用于透皮递送的制剂可例如包含：
Figure BDA0003879627900001251
例如其量为约10％至约95％重量/重量、约20％至约85％重量/重量、约20％至约-75％重量/重量、约20％至约50％重量/重量。
在另一个方面，某些实施方案涉及持续释放药物递送平台在不限于施用后约3天、施用后约7天、施用后约10天、施用后约15天、施用后约20天、施用后约25天、施用后约30天、施用后约45天、施用后约60天、施用后约75天或施用后约90天的时间段内释放所公开并制成本文所述的制剂的一种或多种治疗化合物。在此实施方案的其他方面，持续释放药物递送平台在不限于施用后至少3天、施用后至少7天、施用后至少10天、施用后至少15天、施用后至少20天、施用后至少25天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的时间段内以基本上一级释放动力学释放本文公开的一种或多种治疗化合物。
本说明书中所述的制剂还可包含所治疗的特定适应症所期望的超过一种的治疗化合物，优选具有不对其他蛋白质产生不利影响的互补活性的那些。待用于体内施用的透皮递送制剂可以是无菌的。这可以例如不限于通过在制备透皮递送制剂之前或之后通过无菌过滤膜过滤或通过本领域已知的其他方法(包括但不限于巴氏消毒法)来实现。
用于施用的包装和仪器可由多种考虑因素决定，诸如但不限于待施用的材料的体积、储存条件、熟练的医疗保健从业者是否将施用或患者的自我依从性、剂量方案、地缘政治环境(例如，暴露于发展中国家的极端温度条件)和其他实际考虑因素。
在某些实施方案中，试剂盒可包含但不限于包含本文所述的一种或多种制剂的一种或多种乳膏剂或洗剂。在各种实施方案中，试剂盒可包含用于透皮、局部或皮下施用的制剂组分，其被配制成作为乳液包衣的贴剂施用。在所有这些实施方案和其他实施方案中，试剂盒可以含有一种或多种根据任何前述项的洗剂、乳膏剂、贴剂等，其中每张贴剂含有用于向受试者施用的单一单位剂量。
可以任选地包括成像组件，并且包装还可以包括用于使用透皮递送制剂的书面或网络可访问的说明书。容器可以包括例如小瓶、瓶子、贴剂、注射器、预充式注射器、管或本领域众所周知的用于多分配器包装的多种形式中任一者。
在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少28.75％、至少30％、至少35％、至少40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过28.75％、不超过30％、不超过35％、不超过40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度为约10％、约15％、约20％、约25％、至少28.75％、约30％、约35％、约40％或更多。在一个方面，透皮递送制剂中的泊洛沙姆407的浓度为10％至40％、15％至35％、20％至30％、25％至30％、28％至29％。
透皮递送制剂可包含混合物，其中组分协同地相互作用并且诱导皮肤渗透增强优于由单独组分诱导的皮肤渗透增强。可以利用化学品之间的协同作用来设计克服单一增强剂的功效限制的有效的渗透增强剂。本文公开的若干实施方案利用三至五种不同的渗透增强剂。
施用和剂量
本文提供了使用本文所述的用于透皮递送的透皮递送制剂来治疗、预防或改善疾病、病症、疾患或其症状或与其相关的病症的方法。本文提供的方法可包括或由以下组成：向有需要的受试者的皮肤局部施用一种或多种本文所述的透皮递送制剂。优选但非限制性的实施方案涉及用于治疗、预防、抑制或改善本文所述的疾病、病症、疾患或症状的方法。
用于透皮递送的制剂可包含(例如表1的)一种或多种药物和渗透剂部分。
本文提供的透皮递送制剂可以任何形式外用施用。对于用于治疗皮肤疾患的施用，可以将足量的外用组合物应用到期望的区域和周围皮肤上，例如，以足以覆盖期望的皮肤表面的量。可以将透皮递送制剂应用于任何皮肤表面，包括例如面部皮肤，以及手、颈部、胸部和/或头皮的皮肤。
在应用本发明的透皮递送制剂时，将透皮递送制剂本身简单地放置在皮肤上并散布在表面上和/或揉擦以有助于穿透。所用的透皮递送制剂的量通常足以覆盖期望的表面区域。在一些实施方案中，一旦应用就将保护罩放置在制剂上并在适当的位置保持合适的时间量，即5分钟、10分钟、20分钟或更长时间；在一些实施方案中，一小时或两小时。保护罩可以简单地是绷带，包括提供有水分无法渗透的罩的绷带。这基本上锁定了透皮递送制剂与皮肤的接触，并且在一些情况下防止了透皮递送制剂因蒸发而变形。可以使用标准的应用程序将组合物应用于皮肤，所述程序诸如刷子、注射器、纱布垫、滴管或任何便利的应用装置。也可使用更复杂的应用方法，包括使用递送装置，但这不是规定的。在对完整皮肤进行外用施用的替代方案中，还可以通过使用弹簧系统、激光动力系统、由洛伦兹力或由气体或冲击波(包括超声波)推动的系统，以及采用诸如通过使用砂纸或其等效物的微晶换肤术或使用微针或电穿孔装置来以机械方式破坏皮肤表面。剂的简单溶液以及上文列出的穿透完整皮肤的制剂可使用封闭贴剂(诸如微贴剂形式的那些)来应用。也可采用用于延长施用的制剂的外部储存器。
在对完整皮肤进行外用施用的替代方案中，还可以通过使用弹簧系统、激光动力系统、使用离子电渗疗法、由洛伦兹力或由气体或冲击波(包括超声波)推动的系统，以及采用诸如通过使用砂纸或其等效物的微晶换肤术或使用微针或电穿孔装置来以机械方式破坏皮肤表面。剂的简单溶液以及上文列出的穿透完整皮肤的透皮递送制剂可使用封闭贴剂(诸如微贴剂形式的那些)来应用。也可采用用于延长施用的制剂的外部储存器。
因此，在某些实施方案中，提供了通过完整皮肤施用一种或多种治疗性化合物或剂(例如药物)的替代方法。作为非限制性实例，这些替代方法可选自以下列表：基于工作机制、弹簧系统、激光动力、能量推动、洛伦兹力、气体/空气推动、冲击波(包括超声波)、基于负载、液体、粉末、弹丸的类型、基于药物递送机制、纳米贴剂、砂纸(微晶换肤术)、启用的离子电渗疗法、微针、基于递送部位、真皮内、肌肉内和皮下注射。其他合适的递送机制包括但不限于微针药物递送，诸如3M系统Glide SDI(推动药物而不是“发射”药物)；MIT低压注射器；微贴剂(一次性粒子插入装置)；微机电系统(MEMS)；皮肤电穿孔装置(DEP)；透皮离子系统(DEP)；TTS透皮治疗系统；膜调节系统(药物储存器完全封装在浅隔间中)；粘合剂扩散控制系统(药物储存器在由药物无法渗透的金属塑料包装制成的隔间中)；基质分散型系统(药物储存器通过将药物固体均匀分散在亲水性或亲油性聚合物基质模具中以形成药用盘(medicated disc)来形成)和微储存器系统(储存器和基质分散型药物递送系统的组合)。
应用方法由治疗的性质决定，但所述治疗的性质可能不如透皮递送制剂本身的性质那么重要。如果应用于皮肤区域，则在一些情况下可有助于通过清洁或剥落来准备皮肤。在一些情况下，在应用制剂本身之前调节皮肤区域的pH是有帮助的。透皮递送制剂的应用可以通过简单地揉擦到皮肤上或通过使用装置(诸如注射器或泵)来进行。还可以使用贴剂。在一些情况下，覆盖应用区域以防止透皮递送制剂的蒸发或损失是有帮助的。
在应用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮递送制剂和允许发生穿透之后封闭应用区域以恢复皮肤屏障是有帮助的。完成这一点的便利的方法是应用包含有效地封闭了由本发明的渗透剂提供的入口通道的亚油酸的组合物。这种应用也通过直接涂抹在皮肤区域上来完成，或者可以测量量更精确地应用。
透皮递送制剂可以以单次、一次应用、每周一次、每两周一次、每月一次或每日一到十二次施用，持续足以缓解疾患、疾病、病症、症状的时间段，例如，持续一周、1周至12周或更久、1周至6周、2周至12周、2周至8周、2周至6周、2周至4周、4周至12周、4周至8周或4周至6周的时间段。如果需要，本组合物可以例如以每天至每小时一次的频率施用。本文所述的制剂可以以每天一次或多次外用施用，持续1周至4周、1周至2周、1周、2周、3周或4周或更久的时间段。在一些情况下，还可能希望无限期地继续治疗，例如，以抑制复发性炎症。如果需要，则包含皮肤乳膏剂、洗剂或软膏剂的透皮递送制剂的合适施用例如是每日或每小时一次、两次、三次、四次。
如上所述，如果需要，则可以将其他治疗剂与上述组合物中提供的那些结合采用。可与载剂材料组合以产生单剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或疾患的性质和活性成分的性质而变化。
应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，所述因素包括指定活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速率；可能的药物组合；待治疗的特定疾患的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将理解这些因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立具体剂量水平。
可以通过本领域众所周知的方法来确定药代动力学参数，诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布体积、未结合级分、总清除率、原型排泄分数、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间。
根据本文所述的主题的透皮递送制剂可以是包装在例如多次使用或一次性包装(包括例如管、瓶子、泵、容器或瓶子、小瓶、罐子、小包或泡罩包装)中的外用剂型。
可制备含有每天一次量的透皮递送制剂的单剂量试剂盒和包装。还提供了透皮递送制剂的单剂量、单位剂量和每日一次一次性容器。
本发明的透皮递送制剂在储存中保持稳定的时间包括长达约5年、约3个月至约5年、约3个月至约4年、约3个月至约3年和替代性地约6个月至约3年的任何时间。
本文所述的透皮递送制剂在低于或等于40℃的温度下保持稳定长达至少3年。在一个实施方案中，目前描述的透皮递送制剂在低于或等于40℃的温度下保持稳定至少2年。在一个实施方案中，目前描述的透皮递送制剂在低于或等于40℃的温度和高达75％RH的湿度下保持稳定至少3年、在低于或等于40℃的温度和高达75％RH的湿度下保持稳定至少2年、或在低于或等于30℃的温度和高达75％RH的湿度下保持稳定至少3年。在另外的实施方案中，当包装在多次使用的容器诸如瓶分配器等中时，根据本文所述主题的目前描述的透皮递送制剂在延长的时间段内保持稳定，并且当包装在单次使用的包装中时表现出相等或甚至更大的稳定性。
在另一方面，某些实施方案的透皮递送制剂包含日剂量的特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)。用于外用或透皮施用透皮递送制剂的日剂量取决于化合物和动物，并且可以由技术人员容易地确定，合适的量为约1mg/kg至约5g/kg，并且日剂量更典型地为10mg/kg至约5g/kg、约25mg/kg至约2000mg/kg、约50mg/kg至约2000mg/kg、约25mg/kg至约1000mg/kg、约50mg/kg至约1000mg/kg、约100mg/kg至约700mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约150mg/kg至约500mg/kg、约150mg/kg至约400mg/kg、约200mg/kg至约500mg/kg、约200mg/kg至约450mg/kg、约200mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约450mg/kg、约250mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约350mg/kg和约275mg/kg至约325mg/kg。
如果需要，则可以将其他治疗剂与上述组合物中提供的那些结合采用。可与载剂材料组合以产生单剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或疾患的性质和活性成分的性质而变化。
应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，所述因素包括指定活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速率；可能的药物组合；待治疗的特定疾患的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将理解这些因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立具体剂量水平。
可以通过本领域众所周知的方法来确定药代动力学参数，诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布体积、未结合级分、总清除率、原型排泄分数、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间。
根据本文所述的主题的透皮递送制剂可以是包装在例如多次使用或一次性包装(包括例如管、瓶子、泵、容器或瓶子、小瓶、罐子、小包或泡罩包装)中的外用剂型。
可制备含有每天一次量的透皮递送制剂的单剂量试剂盒和包装。还提供了透皮递送制剂的单剂量、单位剂量和每日一次一次性容器。
或者，用于受试者的一种或多种特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)中的每一种特定缓冲化合物的局部或透皮施用的合适剂量为至少约100mg、至少约500mg、至少约1g、至少约5g、至少约10g、至少约15g、至少约16g、至少约17g、至少约18g、至少约19g、至少约20g、至少约21g、至少约22g、至少约23g、至少约24g、至少约25g、至少约26g、至少约27g、至少约28g、至少约29g、至少约30g、至少约35g、至少约40g、至少约45g、至少约50g、至少约60g、至少约75g、至少约100g、至少约200g、至少约500g或至少约1.0kg。此剂量可每日、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天超过五次施用。
本说明书的方面公开了与本文所述的疾病或病症相关的症状在应用透皮递送制剂后减少了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％，并且与本文所述的疾病或病症相关的严重程度减少了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。本说明书的方面公开了与疾病或病症相关的症状在应用透皮递送制剂后减少了约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
本说明书的方面公开了与本文所述的疾病或病症相关的症状在施用本发明的透皮递送制剂后减少了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％，并且与本文所述的疾病或病症相关的严重程度减少了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。本说明书的方面公开了与疾病或病症相关的症状减少了约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
如本文所述的透皮递送制剂可以用于药物制造以及用于通过根据常规程序的施用来治疗人和其他动物。
给药可以是单剂量的或累积的(连续施用)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。本发明的透皮递送制剂可向受试者施用一、两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或更多次。例如，疾病的治疗可包括一次施用有效剂量的如本文所公开的透皮递送制剂。或者，疾病的治疗可包括多次施用有效剂量的透皮递送制剂，如在一系列时间段内实施，所述时间段诸如像每日一次、每日两次、每日三次、每隔几天一次或每周一次。施用时间可以因个体而异，这取决于个体症状的严重程度等因素。例如，如本文所公开的有效剂量的透皮递送制剂可以每日一次向个体施用，持续无限的时间段或直到个体不再需要治疗。本领域普通技术人员将认识到可以在整个治疗过程中监测个体的疾患，并且认识到可以相应地调节施用的本文所公开的透皮递送制剂的有效量。在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，如本文所公开的透皮递送制剂能够将解决疾病症状的时间减少(包括在罹患疾病的个体中)例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
在另一个实施方案中，透皮递送制剂及其衍生物具有2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、一个月、两个月、三个月、四个月或更久的半衰期。
在一个实施方案中，透皮递送制剂的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在另一个实施方案中，停止施用的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。
在该实施方案的方面，治疗有效量的本文公开的透皮递送制剂将个体中病痛诸如肌肉痉挛或酸痛的症状(例如肌肉疼痛或痉挛)减轻或缓解例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的透皮递送制剂将个体中病痛的症状减轻或缓解例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的透皮递送制剂将个体中病痛的症状减轻或缓解例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％。约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。
本文公开的透皮递送制剂可包含治疗有效量的透皮递送制剂。如本文所用，术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”同义，并且当用于提及减轻或缓解个体中病痛的症状时，是指实现期望的治疗效果所必需的本文公开的治疗剂的最小剂量，并且包括足以减轻或缓解个体中病痛的症状的剂量。本文公开的能够减轻或缓解个体中病痛的症状的透皮递送制剂的有效性可通过基于一种或多种临床症状和/或与肌肉性能改善、酸痛减轻和/或总体健康相关的生理指标观察个体的改善来确定。病痛症状的维持或减轻也可能是患者主观的。本文公开的透皮递送制剂在个体中的有效性可通过观察个体中基于一种或多种临床症状和/或与体征/症状、肌肉性能和总体健康相关的生理指标的改善来确定。与未施用透皮递送制剂的相同个体相比，本文公开的透皮递送制剂的有效性还能够延长个体的生命。与未施用透皮递送制剂的相同个体相比，本文公开的透皮递送制剂的有效性还能够增强个体的生活质量。
本领域普通技术人员通过考虑因素可确定待施用于个体的本文公开的透皮递送制剂的适当有效量，这些因素包括但不限于基于一种或多种临床症状的个体改善，和/或与肌肉性能改善、酸痛减轻和/或总体健康相关的生理指标，患者的特定特征、病史和风险因素(诸如例如年龄、体重、总体健康等)，或它们的任何组合。另外，当使用透皮递送制剂的重复施用时，透皮递送制剂的有效量将进一步取决于多种因素，包括但不限于施用频率、透皮递送制剂的半衰期或它们的任何组合。本领域普通技术人员已知，本文公开的透皮递送制剂的有效量可在施用于人或动物之前使用动物模型从体外测定和体内施用研究外推。
鉴于各种施用途径的不同效率，预期必要的有效量会有很大差异。例如，本文公开的透皮递送制剂的口服施用通常将预期比通过吸入的施用需要更高的剂量水平。类似地，本文公开的透皮递送制剂的全身施用将预期比局部施用需要更高的剂量水平。这些剂量水平的差异可以使用本领域普通技术人员熟知的标准经验优化途径来调节。精确的治疗有效剂量水平和模式优选由主治医生在考虑到上文鉴定的因素下来确定。本领域技术人员将认识到可以在整个治疗过程中监测个体的疾患并且可以相应地调节施用的本文公开的治疗剂的有效量。
本说明书的方面部分地公开了个体中病痛诸如肌肉痉挛或酸痛的症状的减轻或缓解。如本文所用，术语“治疗”是指减轻或缓解肌肉酸痛或痉挛以及改善肌肉性能和恢复。例如，术语“治疗”可意指将个体中的症状减轻或缓解例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。与病痛诸如肌肉痉挛和酸痛相关的实际症状是公知的，并且可由本领域普通技术人员通过使用公知的测试手段来确定。本领域技术人员将知道与健康和肌肉性能相关的适当症状或指标，并且将知道如何确定个体是否是用于本文公开的治疗的候选者。
在一个实施方案中，将第一透皮递送制剂施用于个体，并且在稍后的日期，将第二透皮递送制剂施用于相同的个体。在一个实施方案中，将第一透皮递送制剂施用于个体的同时将第二透皮递送制剂施用于个体。
将本文公开的透皮递送制剂施用于个体。个体通常是人，但可以是动物，包括但不限于狗、猫、鸟、牛、马、绵羊、山羊、爬行动物和其他动物，无论是否是驯养的。
在一个方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤、指甲或毛囊透皮递送活性剂的制剂，其中该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含：量为约0.5％至约5％重量/重量的苯甲醇。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的5％重量/重量的苯甲醇。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含：量为约5％至约-20％重量/重量的棕榈酸异丙酯。
在一些实施方案中，水是去离子水和/或纯化水。
在一些实施方案中，水的量为制剂的约15％至约40％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂的量为透皮递送制剂的约0.5％至约55％重量/重量。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的30％重量/重量的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、或它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂包含透皮递送制剂的磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，该一种或多种脂肪酸的量为透皮递送制剂的约1％至约35％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种脂肪酸的量为透皮递送制剂的约5％至约35％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、红花油、或它们的组合。
在一些实施方案中，该一种或多种脂肪酸包括亚油酸。
在一些实施方案中，该一种或多种脂肪酸包括油酸。
在一些实施方案中，该一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂来源于种子油，其量为透皮递送制剂的约0.5％至约55％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂来源于种子油，其量为透皮递送制剂的约5％至约35％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂来源于红花油，其量为透皮递送制剂的约0.5％至约55％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂来源于红花油，其量为透皮递送制剂的约5％至约35％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂来源于杏仁油，其量为透皮递送制剂的约0.5％至约55％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂来源于杏仁油，其量为透皮递送制剂的约5％至约35％重量/重量。
在一些实施方案中，该一种或多种磷脂包含一种或多种来源于大豆卵磷脂的脂肪酸。
在一些实施方案中，葡萄糖的量为透皮递送制剂的约0.05％至约10％重量/重量。
在一些实施方案中，葡萄糖是无水右旋糖，其量为透皮递送制剂的约0.05％至约10％重量/重量。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含：量为透皮递送制剂约2％至约25％重量/重量的非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含至少摩尔量超过非离子表面活性剂的极性溶剂。
在一些实施方案中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆并且极性溶剂是水。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含量小于制剂的5％重量/重量的极性溶剂。
在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含：量为透皮递送制剂的约1％至约30％重量/重量的洗涤剂部分。
在一些实施方案中，洗涤剂部分包含：量为透皮递送制剂的约2％至约25％重量/重量的非离子表面活性剂；和量小于透皮递送制剂的5％重量/重量的极性溶剂。
在一些实施方案中，透皮递送制剂的量为透皮递送制剂的约10％至约60％重量/重量。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于透皮递送制剂的10％重量/重量的醇。
在一些实施方案中，透皮递送制剂还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的5％重量/重量的鲸蜡醇。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的5％重量/重量的乙醇。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的5％重量/重量的甘油。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的8％重量/重量的丙二醇。
在一些实施方案中，制剂包含量小于制剂的20％重量/重量的胶凝剂。
在一些实施方案中，制剂包含：量为制剂的约0.05％至约5％重量/重量的薄荷醇。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含湿润剂、乳化剂、润肤剂、或它们的组合。
在一些实施方案中，制剂具有9-11的pH。
在一些实施方案中，制剂具有7-10.5的pH。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含活性剂。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖、iii.一种或多种脂肪酸；b)量小于约50％重量/重量的水，和量小于约60％重量/重量的活性剂组分。
在一些实施方案中，该制剂包含a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；b)量小于约50％重量/重量的水，和量小于约60％重量/重量的活性剂组分，其中该活性剂是药物。
在另一个方面，本文公开了实现活性成分的透皮递送的方法，该方法包括向受试者的皮肤、指甲或毛囊施用有效量的制剂，该制剂包含：a)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，其包含：i.一种或多种磷脂、ii.葡萄糖和iii.一种或多种脂肪酸；和b)量小于约50％重量/重量的水，还包含活性剂。
组合疗法
在一些方面，本公开提供了用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法，其中该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的透皮制剂以及向有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物的步骤。
在实施方案中，透皮制剂在施用组合物之前、同时或之后施用。
在一些实施方案中，该一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效量。
在各种实施方案中，组合物通过一种或多种药物的标准途径施用，例如，标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。
在实施方案中，组合物是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。
包含缓冲剂的制剂
制备电解质平衡制剂的方法是通过以不同的量或比例掺入不同的缓冲剂来避免电解质失衡。可以以不同量或比例一起使用的缓冲剂的非限制性实例包括碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钾。包含2、3、4、5或更多种缓冲剂的特定缓冲剂的混合物根据制剂使用。此外，每种缓冲剂的相对量或比例可变化，例如，其中相对量为1:1.10重量/重量；1:1.15重量/重量；1:1.20重量/重量；1:1.25重量/重量；1:1.30重量/重量；1:1.35重量/重量；1:1.40重量/重量；1:1.45重量/重量；1:1.50重量/重量；1:1.55重量/重量；1:1.60重量/重量；1:1.65重量/重量；1:1.70重量/重量；1:1.75重量/重量；1:1.80重量/重量；1:1.85重量/重量；1:1.90重量/重量；1:1.95重量/重量；1:2重量/重量；1:2.5重量/重量；1:3重量/重量；1:3.5重量/重量；1:4重量/重量；1:4.5重量/重量；1:5重量/重量；1:5.5重量/重量；1:6重量/重量；1:6.5重量/重量；1:7重量/重量；1:8重量/重量；1:9重量/重量；或1:10重量/重量。当存在两种或超过两种缓冲剂时，这些缓冲剂的比例是适用的，并且任何两种缓冲剂之间的比例是适用的。
例如，合适的制剂可包含约10％-56％重量/重量的缓冲剂和渗透剂。在一个方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤透皮递送一种或多种缓冲剂的透皮递送制剂，其包含：量为约10％至约56％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至约55％重量/重量的透皮递送制剂；量为至少1％重量/重量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含：量为零至高达约77％重量/重量的水。
在一个实施方案中，透皮递送制剂中的碳酸盐(包括碳酸氢钠)的量为至少1％重量/重量、至少2％重量/重量、至少3％重量/重量、至少4％重量/重量、至少5％重量/重量、至少6％重量/重量、至少7％重量/重量、至少8％重量/重量、至少9％重量/重量、至少10％重量/重量、至少15％重量/重量、至少20％重量/重量、至少25％重量/重量、至少30％重量/重量、至少35％重量/重量、至少40％重量/重量、至少45％重量/重量、至少50％重量/重量、至少55％重量/重量、至少60％重量/重量、至少65％重量/重量、至少70％重量/重量、至少75％重量/重量、至少80％重量/重量、至少85％重量/重量、至少90％重量/重量、至少95％重量/重量或更多重量/重量。
在另一方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送制剂的碳酸盐的方法，该制剂至少包含：量为约10％至约45％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至约55％重量/重量的透皮递送制剂；量为约1％至约15％重量/重量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含：量为约15％至约65％重量/重量的水，其中该制剂的碳酸盐的量为制剂的约15％至约32％重量/重量。
在另一个实施方案中，透皮递送制剂中的包含碳酸盐(包括碳酸氢钠)的缓冲剂的量为至少1％重量/重量、至少2％重量/重量、至少3％重量/重量、至少4％重量/重量、至少5％重量/重量、至少6％重量/重量、至少7％重量/重量、至少8％重量/重量、至少9％重量/重量、至少10％重量/重量、至少15％重量/重量、至少20％重量/重量、至少25％重量/重量、至少30％重量/重量、至少35％重量/重量、至少40％重量/重量、至少45％重量/重量、至少50％重量/重量、至少55％重量/重量、至少60％重量/重量、至少65％重量/重量、至少70％重量/重量、至少75％重量/重量、至少80％重量/重量、至少85％重量/重量、至少90％重量/重量、至少95％重量/重量或更多重量/重量。
在另一个实施方案中，透皮递送制剂中的包含碳酸盐(包括碳酸氢钠)的缓冲剂的量为至少1％重量/重量、至少2％重量/重量、至少3％重量/重量、至少4％重量/重量、至少5％重量/重量、至少6％重量/重量、至少7％重量/重量、至少8％重量/重量、至少9％重量/重量、至少10％重量/重量、至少15％重量/重量、至少20％重量/重量、至少25％重量/重量、至少30％重量/重量、至少35％重量/重量、至少40％重量/重量、至少45％重量/重量、至少50％重量/重量、至少55％重量/重量、至少60％重量/重量、至少65％重量/重量、至少70％重量/重量、至少75％重量/重量、至少80％重量/重量、至少85％重量/重量、至少90％重量/重量、至少95％重量/重量或更多重量/重量。
在一个方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤透皮递送一种或多种缓冲剂的制剂，其包含：量为约10％-45％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至55％重量/重量的透皮递送制剂；量为约1％至15％重量/重量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含：量为约15％至65％重量/重量的水，并且其中该制剂包含小于约12％重量/重量的透皮递送制剂。
在又一方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤透皮递送治疗剂的制剂，其中该制剂包含通过受试者的皮肤的有效治疗受试者的疾患的量的至少一种活性剂并且该制剂包含：量为约10％至约45％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至约55％重量/重量的透皮递送制剂；量为约1％至约15％重量/重量的洗涤剂部分；其中该制剂包含：量为约15％至约65％重量/重量的水，其中该制剂的碳酸盐的量为所述制剂、治疗剂的约15％至约32％重量/重量，并且其中该制剂的碱度增强该治疗剂的渗透。
在一个方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤透皮递送一种或多种缓冲剂的制剂，其包含：量为约10％-45％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至约55％重量/重量的透皮递送制剂；量为约1％至约15％重量/重量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含：量为约15％重量/重量至约65％重量/重量的水，并且其中该制剂包含小于约12％重量/重量的透皮递送制剂。
在另一方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤透皮递送制剂的碳酸盐的方法，该制剂包含：量为约10％至约45％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至约55％重量/重量的透皮递送制剂；量为约1％至约15％重量/重量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含：量为约15％至约65％重量/重量的水，并且其中该制剂包含小于约12％重量/重量的透皮递送制剂，其中该制剂的碳酸盐的量为制剂的约15％至约32％重量/重量，其中该制剂包含小于约12％重量/重量的透皮递送制剂，并且其中该制剂的碱度增强该治疗剂的渗透。
在又一方面，本文公开了用于通过受试者的皮肤透皮递送治疗剂的制剂，其中该制剂包含通过受试者的皮肤的有效治疗受试者的疾患的量的至少一种活性剂并且该制剂包含：量为约10％至约45％重量/重量的包含碳酸盐的缓冲剂；量为约5％至约55％重量/重量的透皮递送制剂；量为约1％至约15％重量/重量的洗涤剂部分；其中该制剂包含：量为约15％至约65％重量/重量的水，其中该制剂的碳酸盐的量为制剂的约15％至约32％重量/重量，并且其中该制剂包含小于约12％重量/重量的透皮递送制剂。
在一些实施方案中，合适的透皮递送制剂包含：量小于约5％重量/重量的SiligelTM；量为约10％至约65％重量/重量的水；量为约0.5％至约10％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为约0.25％至约10％重量/重量的硬脂酸；量为约0.25％至约10％重量/重量的鲸蜡醇；量为约0.25％至约5％重量/重量的甘油；量为约0.25％至约10％重量/重量的透皮递送制剂；量小于约5％重量/重量的乙醇；量小于约5％重量/重量的苯甲醇；量为约0.1％至约5％重量/重量的氢氧化钠50％w/v；和量为约1％至约32％重量/重量的碳酸氢钠。
在一些实施方案中，合适的透皮递送制剂包含：量为约20％至约85％重量/重量的
Figure BDA0003879627900001451
和量为约15％至约45％重量/重量的碳酸氢钠(3DF)。
在一些实施方案中，透皮递送制剂包含：量为约20％至约85％重量/重量的
Figure BDA0003879627900001461
和量为约15％至约45％重量/重量的碳酸氢钠。
在一些实施方案中，合适的透皮递送制剂包含：量小于约5％重量/重量的SiligelTM；量为约10％至约55％重量/重量的水；量为约0.5％至约10％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为约0.25％至约5％重量/重量的硬脂酸；量为约0.25％至约10％重量/重量的鲸蜡醇；量为约0.5％-10％重量/重量的杏仁油；量为约0.25％至约10％重量/重量的丙二醇；量小于约5％重量/重量的乙醇；量小于约5％重量/重量的苯甲醇；量为约0.1％至约5％重量/重量的氢氧化钠50％w/v；和量为约1％至约32％重量/重量的碳酸氢钠。
通过本发明的制剂和方法实现的令人惊讶的效果部分归因于改善的透皮递送制剂，其增强碳酸盐通过皮肤的递送。本发明的透皮递送制剂可以包含非离子表面活性剂。申请人已发现，通过使用具有如本文所公开的粒度的碳酸盐，与如本文所公开的渗透剂一起递送，并且在一些实施方案中提供非离子表面活性剂和极性胶凝剂的组合，所得制剂的碳酸盐的渗透能力和碳酸盐的有效递送水平已得到增强。
在透皮递送制剂中，渗透剂基于醇诸如苯甲醇的组合以提供最终制剂的0.5％-20％重量/重量的浓度，其中存在透皮递送制剂以提供制剂的25％-70％重量/重量。当剂是缓冲剂诸如碳酸氢钠时，这些渗透剂也是有用的，但可能需要较少的透皮递送制剂-例如当碳酸氢钠以如本文所公开的高浓度存在时，小于12％重量/重量。
在一些实施方案中，缓冲组分是将产生7-8的pH的任何弱碱性化合物或组合。在一些实施方案中，制剂具有7-10的pH。除了碳酸盐和/或碳酸氢盐之外，此类缓冲剂包括赖氨酸缓冲剂、氯乙酸盐缓冲剂、tris缓冲剂(即，使用三(羟甲基)氨基乙烷的缓冲剂)、磷酸盐缓冲剂和使用具有与赖氨酸类似的pKa值的非天然氨基酸的缓冲剂。在一些实施方案中，碳酸盐和/或碳酸氢盐的量为制剂的约7％至约32％重量/重量。例如，具有较长或较短碳链的此类氨基酸或赖氨酸类似物的天然形式或其支链形式的对映体。也可使用组氨酸缓冲剂。通常，组合物中的缓冲剂的浓度在10％-50％重量/重量的范围内。碳酸氢钠或碳酸钠或两者的更典型范围是10％-35％重量/重量。在一些实施方案中，碳酸盐的量为制剂的约15％至约32％重量/重量。
或者，渗透剂组分包含完成组分以及足以赋予粘性和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂和醇。完成组分可以是极性液体、非极性液体或两亲性物质。
透皮递送制剂中的碳酸盐的百分比将取决于递送以对治疗障碍具有有用作用所需的量。通常，碳酸盐可以低至1％重量/重量至高达约50％重量/重量的量存在于制剂中。典型的浓度可包括15-32％重量/重量。由于所需的碳酸盐百分比取决于施用频率以及分配给每个应用施用的时间，因此碳酸盐的水平可在宽范围内变化。在一些实施方案中，碳酸盐是被研磨至粒度小于200μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸盐是被研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸盐是被研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠，其中碳酸氢钠以小于透皮递送制剂的20％重量/重量的量溶解在制剂中。在一些实施方案中，碳酸盐是被研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠，其中小于约10μm的粒度具有通过受试者皮肤的增强的渗透性。在一些实施方案中，将碳酸钠和/或碳酸氢钠喷射研磨至小于约70μm的粒度。在一些实施方案中，碳酸氢钠是具有小于70μm的粒度分布的碳酸氢钠USP等级3DF。
本公开的透皮递送制剂可以多种方式制备。通常，透皮递送制剂的组分以所需的量简单地混合在一起。然而，在一些情况下，还期望例如进行碳酸盐的溶解，然后添加含有有助于递送载体形式的碳酸盐的组分的单独制剂。然后，载剂中这些组分的浓度将一定程度地高于最终透皮递送制剂中所需的浓度。因此，可首先将碳酸氢钠溶解在水中，然后添加到包含醇、透皮递送制剂以及任选的非离子表面活性剂和极性胶凝剂或离子洗涤剂的组合的载体中。或者，这些组分的一些子集可以首先混合，然后与剩余组分同时或按顺序“加满”。制备透皮递送制剂的精确方式将取决于碳酸盐的选择和对于该碳酸盐而言期望的剩余组分的百分比。在一些实施方案中，水的量为制剂的约10％至约85％重量/重量、约15％至约50％重量/重量、或约15％至约45％重量/重量。
透皮递送制剂是多组分混合物，由此渗透增强剂的特定浓度部分地由碳酸氢钠或碳酸氢钠和待输送的治疗剂的分子量来告知。透皮递送制剂使得碳酸氢钠和/或治疗剂能够在局部施用的几分钟内变得对靶位点生物可利用。透皮递送制剂允许使用最小浓度的治疗剂，低至替代方法所需浓度的1/1000，而同时实现生物活性和积极的临床结果。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含量小于制剂的5％重量/重量的醇。
附加实施方案
实施方案1.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：a)磷脂酰胆碱(3％–15％重量/重量)；b)棕榈酸异丙酯(5％–20％重量/重量)；c)硬脂酸(0.1％–5％重量/重量)；d)苯甲醇(0.5％–5％重量/重量)；e)聚甘油-4月桂酸酯(0.5％–10％重量/重量)；和f)泊洛沙姆407(5％–20％重量/重量)。
实施方案2.如实施方案1所述的制剂，其中所述药物是以下至少一种：(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦。
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含：量为约50％或60％重量/重量的水。
实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分的量为所述制剂的约70％至约98％重量/重量。
实施方案5.如实施方案1至4中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含量小于所述制剂的5％重量/重量的黄原胶、卵磷脂、菌核胶、支链淀粉或它们的组合的混合物。
实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含量小于所述制剂的8％重量/重量的辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物。
实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含量小于所述制剂的12％重量/重量的氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、一种或多种磷脂、一种或多种肌醇磷脂或它们的组合。
实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含量小于所述制剂的5％重量/重量的鲸蜡醇。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含量小于所述制剂的10％重量/重量的胶凝剂。
实施方案10.如实施方案1至9中任一项所述的制剂，所述制剂还包含洗涤剂部分，所述洗涤剂部分包含：量为所述渗透剂部分的约2％至约25％重量/重量的非离子表面活性剂；和量小于所述渗透剂部分的5％重量/重量的极性溶剂。
实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的制剂，所述制剂还包含由研磨至粒度小于70μm的碳酸氢钠组成的碳酸盐，其中所述碳酸氢钠以小于所述制剂的10％重量/重量的量溶解在所述制剂中。
实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的制剂，所述制剂还包含量小于所述制剂的5％重量/重量的极性溶剂。
实施方案13.如实施方案1至12中任一项所述的制剂，所述制剂还包含湿润剂、乳化剂、润肤剂或它们的组合。
实施方案14.如实施方案1至13中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有7–10.5的pH。
实施方案15.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送如实施方案1至14中任一项所述的制剂的方法。
实施方案16.一种用于通过受试者的皮肤、指甲或毛囊透皮递送药物的透皮递送制剂，其中所述透皮递送制剂包含：a)治疗有效量的药物；b)量小于约60％重量/重量的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂包含：i.一种或多种磷脂、ii.一种或多种醇、iii.一种或多种脂肪酸、iv.表面活性剂；和c)量小于约65％重量/重量的水。
实施方案17.如实施方案16所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂选自磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、一种或多种磷脂、一种或多种肌醇磷脂或它们的组合，所述一种或多种磷脂的量小于所述制剂的12％重量/重量。
实施方案18.如实施方案16或实施方案17所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种醇选自苯甲醇、鲸蜡醇和脂肪醇。
实施方案19.如实施方案16至18中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种脂肪酸选自亚油酸、油酸、硬脂酸和红花油。
实施方案20.如实施方案16至19中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆407和聚甘油-4月桂酸酯中的一种或多种。
实施方案21.如实施方案16至20中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述药物是以下至少一种：(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦。
实施方案22.如实施方案16至21中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种醇是量为约0.5％至约5％重量/重量的苯甲醇。
实施方案23.如实施方案16至22中任一项所述的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂还包含：量为约1％至约15％重量/重量的棕榈酸异丙酯。
实施方案24.如实施方案16至23中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述水是去离子水和/或纯化水。
实施方案25.如实施方案16至24中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述水的量为所述制剂的约50％至约70％重量/重量。
实施方案26.如实施方案16至25中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂为所述透皮递送制剂的约0.5％至约55％重量/重量。
实施方案27.如实施方案16至26中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂包含磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或它们的组合，其量小于所述制剂的30％重量/重量。
实施方案28.如实施方案16至27中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂包括磷脂酰胆碱。
实施方案29.如实施方案16至28中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种脂肪酸为所述透皮递送制剂的约0.5％至约2％重量/重量。
实施方案30.如实施方案16至29中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种脂肪酸为所述透皮递送制剂的约1％至约5％重量/重量。
实施方案31.如实施方案16至30中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于种子油，所述一种或多种磷脂的量为所述透皮递送制剂的约0.5％至约15％重量/重量。
实施方案32.如实施方案16至31中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于种子油，并且所述一种或多种磷脂为所述透皮递送制剂的约5％至约15％重量/重量。
实施方案33.如实施方案16至32中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于红花油，并且所述一种或多种磷脂为所述透皮递送制剂的约0.5％至约15％重量/重量。
实施方案34.如实施方案16至33中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于红花油，并且所述一种或多种磷脂为所述透皮递送制剂的约5％至约15％重量/重量。
实施方案35.如实施方案16至34中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于杏仁油，并且所述一种或多种磷脂为所述透皮递送制剂的约0.5％至约51％重量/重量。
实施方案36.如实施方案16至35中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于杏仁油，并且所述一种或多种磷脂为所述透皮递送制剂的约5％至约15％重量/重量。
实施方案37.如实施方案16至36中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种磷脂包含一种或多种来源于大豆卵磷脂的脂肪酸。
实施方案38.如实施方案16至37中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂，所述表面活性剂的量为所述透皮递送制剂的约2％至约25％重量/重量。
实施方案39.如实施方案38所述的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂还包含至少摩尔量超过所述非离子表面活性剂的极性溶剂。
实施方案40.如实施方案38或39所述的透皮递送制剂，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆并且所述极性溶剂是水。
实施方案41.如实施方案16至40中任一项所述的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂还包含量小于所述制剂的5％重量/重量的极性溶剂。
实施方案42.如实施方案16至41中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述透皮递送制剂还包含：量为所述透皮递送制剂的约1％至约20％重量/重量的洗涤剂部分。
实施方案43.如实施方案42所述的透皮递送制剂，其中所述洗涤剂部分包含：量为所述透皮递送制剂的约2％至约25％重量/重量的非离子表面活性剂；和量小于所述透皮递送制剂的5％重量/重量的极性溶剂。
实施方案44.如实施方案16至43中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述醇小于所述透皮递送制剂的10％重量/重量。
实施方案45.如实施方案16至44中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述透皮递送制剂还包含量小于所述制剂的5％重量/重量的甘油。
实施方案46.如实施方案16至45中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述透皮递送制剂还包含量小于所述制剂的8％重量/重量的丙二醇。
实施方案47.如实施方案16至46中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含量小于所述制剂的20％重量/重量的胶凝剂。
实施方案48.如实施方案16至47中任一项的透皮递送制剂，其中所述制剂包含：量为所述制剂约0.05％至约5％重量/重量的薄荷醇。
实施方案49.如实施方案16至48中任一项所述的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂还包含湿润剂、乳化剂、润肤剂、或它们的组合。
实施方案50.如实施方案16至49中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述制剂具有9–11的pH。
实施方案51.如实施方案16至50中任一项所述的透皮递送制剂，其中所述制剂具有7–10.5的pH。
实施方案52.如实施方案16至51中任一项所述的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂还包含至少第二药物。
实施方案53.如实施方案52所述的透皮递送制剂，其中所述第一药物和所述至少第二药物选自由以下项组成的组：阿巴卡韦和多替拉韦和拉米夫定；阿达帕林和过氧化苯甲酰；氨氯地平和缬沙坦；苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；阿莫西林和克拉维酸盐；氨苄西林和舒巴坦；蒿甲醚和苯芴醇；戊酸倍他米松和夫西地酸；比替拉韦和恩曲他滨和TAF；贝美前列素和马来酸噻吗洛尔；溴莫尼定和噻吗洛尔；卡泊三烯和二丙酸倍他米松；卡格列净和二甲双胍；卡比多巴和左旋多巴；头孢哌酮和舒巴坦；达拉菲尼和曲美替尼；达芦那韦和考比西他和恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺；二氟可龙和异康唑；屈螺酮和炔雌醇；依非韦伦和恩曲他滨和TDF；艾尔巴韦和格拉瑞韦；埃替格韦和考比西他和恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和利匹韦林和TAF；恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯；炔雌醇和依托孕烯；依折麦布和阿托伐他汀；依折麦布和辛伐他汀；醋酸氟轻松和氢醌和维甲酸；夫西地酸和醋酸氢化可的松；格卡瑞韦和哌仑他韦；氢氯噻嗪和缬沙坦；厄贝沙坦和氢氯噻嗪；雷迪帕韦和索非布韦；利格列汀和二甲双胍；氯沙坦和氢氯噻嗪；二甲双胍和西格列汀；醋酸炔诺酮和炔雌醇；哌拉西林和他唑巴坦；普瑞巴林和塞来昔布；奎奴普丁和达福普汀；利匹韦林和恩曲他滨和TDF；索非布韦和维帕他韦；索非布韦和维帕他韦和伏西瑞韦；替扎卡托和依伐卡托；曲美替尼和达拉菲尼；曲美替尼和达拉菲尼；以及锌和镁和维生素B6。
实施方案54.一种透皮递送活性成分的方法，所述方法包括向受试者的皮肤应用有效量的如实施方案16至52中任一项所述的制剂的步骤。
实施方案55.一种治疗病痛的方法，所述方法包括向受试者的皮肤区域施用药物的步骤，其中所述药物与透皮制剂一起施用，其中所述透皮制剂包含3％–15％重量/重量的磷脂酰胆碱、5％–20％重量/重量的棕榈酸异丙酯、约0.1％–5％重量/重量的硬脂酸、约0.5％-5％重量/重量的苯甲醇、0.5％–10％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯和5％–20％重量/重量的泊洛沙姆407。
实施方案56.如实施方案55所述的方法，其中所述药物是以下至少一种：(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦。
实施方案57.如实施方案55或56所述的方法，其中所述透皮制剂还包含至少第二药物。
实施方案58.如实施方案57所述的方法，其中所述第一药物和所述至少第二药物选自由以下项组成的组：阿巴卡韦和多替拉韦和拉米夫定；阿达帕林和过氧化苯甲酰；氨氯地平和缬沙坦；苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；阿莫西林和克拉维酸盐；氨苄西林和舒巴坦；蒿甲醚和苯芴醇；戊酸倍他米松和夫西地酸；比替拉韦和恩曲他滨和TAF；贝美前列素和马来酸噻吗洛尔；溴莫尼定和噻吗洛尔；卡泊三烯和二丙酸倍他米松；卡格列净和二甲双胍；卡比多巴和左旋多巴；头孢哌酮和舒巴坦；达拉菲尼和曲美替尼；达芦那韦和考比西他和恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺；二氟可龙和异康唑；屈螺酮和炔雌醇；依非韦伦和恩曲他滨和TDF；艾尔巴韦和格拉瑞韦；埃替格韦和考比西他和恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和利匹韦林和TAF；恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯；炔雌醇和依托孕烯；依折麦布和阿托伐他汀；依折麦布和辛伐他汀；醋酸氟轻松和氢醌和维甲酸；夫西地酸和醋酸氢化可的松；格卡瑞韦和哌仑他韦；氢氯噻嗪和缬沙坦；厄贝沙坦和氢氯噻嗪；雷迪帕韦和索非布韦；利格列汀和二甲双胍；氯沙坦和氢氯噻嗪；二甲双胍和西格列汀；醋酸炔诺酮和炔雌醇；哌拉西林和他唑巴坦；普瑞巴林和塞来昔布；奎奴普丁和达福普汀；利匹韦林和恩曲他滨和TDF；索非布韦和维帕他韦；索非布韦和维帕他韦和伏西瑞韦；替扎卡托和依伐卡托；曲美替尼和达拉菲尼；曲美替尼和达拉菲尼；以及锌和镁和维生素B6。
实施方案59.如实施方案1至53中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含：量为约1％至约5％重量/重量的红花籽油。
实施方案60.如实施方案1至53中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含：量为约0.1％至约2％重量/重量的油酸。
实施方案61.如实施方案1至53中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分还包含：量为约0.01％至约1％重量/重量的盐酸。
实施方案62.如实施方案1至62中任一项所述的制剂，其中透皮递送提供所述药物的全身施用。
实施方案63.一种用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用如实施方案1至62中任一项所述的透皮制剂以及向所述有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物。
实施方案64.如实施方案63所述的方法，其中所述透皮制剂在施用所述组合物之前、同时或之后施用。
实施方案65.如实施方案63或实施方案64所述的方法，其中所述一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效剂量。
实施方案66.如实施方案63至65中任一项所述的方法，其中所述组合物通过所述药物的标准途径施用。
实施方案67.如实施方案66所述的方法，其中所述标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。
实施方案68.如实施方案66或实施方案67所述的方法，其中所述组合物是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。
本文描述的任何方面或实施方案可与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语、符号和其他技术和科学术语或术语集旨在具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考的目的，本文定义了具有通常所理解的含义的术语，并且将此类定义并入本文不应必然理解为表示与本领域通常所理解的含义相比具有实质性的区别。
本说明书中对“一个实施方案/方面(one embodiment/aspect)”或“一个实施方案/方面(an embodiment/aspect)”的提及意指结合实施方案/方面描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一个实施方案/方面中。在本说明书中的不同位置使用短语“在一个实施方案/方面中(in one embodiment/aspect)”或“在另一个实施方案/方面中(inanother embodiment/aspect)”不必都指代相同的实施方案/方面，也不是与其他实施方案/方面相互排斥的单独的或替代的实施方案/方面。此外，描述了可以由一些实施方案/方面而不是由其他实施方案/方面表现的各种特征。类似地，描述了可以是针对一些实施方案/方面而不是针对其他实施方案/方面的要求的各种要求。实施方案和方面在某些情况下可互换使用。
如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另外清楚地指明。
如本文所用，短语“至少一个”、“一个或多个”和“和/或”是开放式表达，其在操作中既是结合的又是分离的。例如，表述“A、B和C中的至少一种”、“A、B或C中的至少一种”、“A、B和C中的一种或多种”、“A、B或C中的一种或多种”和“A、B和/或C”中的每一种意指单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起、或A、B和C一起。
如本文所用，“或”可指“和”、“或”或“和/或”，并且可排他性地和包含性地使用。例如，术语“A或B”可指“A或B”、“A但不是B”、“B但不是A”以及“A和B”。在一些情况下，上下文可规定特定的含义。
如本文所用，术语“约”数字是指该数字加或减该数字的10％和/或在该数字的(加或减)一个标准偏差内。术语“约”范围是指该范围减去其最低值的10％并加上其最大值的10％，以及该范围减去其最低值的一个标准偏差并加上其最大值的一个标准偏差。
贯穿本申请，各种实施方案可以范围格式呈现。应当理解，范围形式的描述仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本公开范围的不灵活限制。因此，范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对范围诸如1至6的描述应被认为具体公开了子范围诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数值例如1、2、3、4、5和6。这无论范围的宽度如何都适用。
术语“增加(increased、increasing或increase)”在本文中通常用于意指相对于参考水平增加静态显著量。在一些方面，术语“增加”是指与参考水平相比增加至少10％，例如与参考水平相比增加至少约10％、至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％或高达并包括100％增加或10％-100％之间的任何增加。“增加”的其他实例包括与参考水平相比增加至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多。
术语“降低(decreased、decreasing或decrease)”在本文中通常用于意指相对于参考水平的值的降低。在一些方面，“降低”意指与参考水平相比降低至少10％，例如与参考水平相比降低至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％或高达并包括100％降低(例如，与参考水平相比不存在的水平或不可检测的水平)，或与参考水平相比在10％-100％之间的任何降低。
术语“受试者”或“患者”是指期望治疗的任何单个动物，更优选地哺乳动物(包括例如像狗、猫、马、兔、动物园动物、奶牛、猪、绵羊以及非人灵长类动物等非人动物)。最优选地，本文中的患者为人。
术语“药物”、“活性剂”或“活性成分”是指具有生物活性或以其他方式诱导对其所施用的受试者的生物或生理效应的物质、化合物或分子。换句话讲，“活性剂”或“活性成分”是指组合物的一种或多种组分，所述组分产生组合物的全部或部分效果。活性剂可以是主要活性剂，或换句话讲，产生组合物的全部或部分效果的组合物的一种或多种组分。活性剂可以是辅助剂，或换句话讲，产生组合物的另外的部分和/或其他效果的组合物的一种或多种组分。
在一个实施方案中，“药物组合物”旨在包括在适合于体外、体内或离体诊断或治疗用途的无菌组合物中的活性剂与惰性或活性载体的组合。在一个方面，药物组合物在所用剂量或浓度下基本上不含内毒素或对接受者无毒。
在一个实施方案中，“有效量”是指足以实现期望的化学组成或期望的生物学和/或治疗结果的限定组分的量。在一个实施方案中，所述结果可以是期望的pH或化学或生物学特性，例如制剂的稳定性。在其他实施方案中，期望的结果是缓解或改善疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其他期望的改变。当期望的结果是治疗响应时，有效量将根据待治疗或缓解的具体疾病或症状、待治疗受试者的年龄、性别和体重、制剂的给药方案、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，所有这些可由本领域技术人员容易地确定。期望的效果可以但不必是治疗性的，也可以是美容效果，特别是用于治疗皮肤或肌肉的障碍。
在一个实施方案中，如本文所用，术语“治疗(treating、treatment)”等在本文中用于意指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防病症或其体征或症状而言可是预防性的，并且/或者就疾病或感染的症状的改善、或部分或完全治愈病症和/或可归因于所述病症的不利影响而言可是治疗性的。
术语“生物利用度”是指到达体循环的未改变的药物占施用剂量的比例。例如，当静脉内施用药物时，其生物利用度为100％。然而，当药物经由其他途径(诸如口服)施用时，由于吸收不完全和首过代谢，其生物利用度通常会降低。生物利用度是药代动力学的必要工具之一，因为在计算用于非静脉内施用途径的剂量时必须考虑生物利用度。
术语“卵磷脂有机凝胶”或“LO”是指用于通过皮肤递送生物活性剂的胶束系统。LO可由水合磷脂和适当的有机液体组成。已将几种治疗剂配制成LO，用于它们通过局部途径的促进输送(用于皮肤或透皮作用)。改善的局部药物递送主要归因于双相药物溶解度、期望的药物分配和有机凝胶组分对皮肤屏障功能的改变。
出于本文的目的，术语卵磷脂和卵磷脂有机凝胶可互换使用，并且两者均指、包括和涵盖包含存在于动物和植物组织中的任何组的黄褐色脂肪物质的卵磷脂有机凝胶，这些黄褐色脂肪物质是两亲性的并且包括甘油磷脂中的一种或多种的混合物，这些甘油磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酸。
另外，特定制剂的使用可破坏电解质和阳离子的平衡，包括诸如Na/K比的那些。例如，施用含有碳酸钙的制剂可减少钠或其他离子的量，这可降低达到低钠血症状态的可能性。此外，碳酸钙的使用还可增加钙的血清水平，这可减少由于高钠浓度而从身体中浸出的钙量。
本文提供的制剂和使用方法考虑了电解质平衡的这些复杂性。本文在制备避免电解质失衡和阳离子过载的制剂中使用的一种方法是使用非金属缓冲剂或不含抗衡离子的缓冲剂。用于这些实施方案的合适的缓冲剂包括赖氨酸(游离碱)、TRIS和IEPA。
对于透皮局部施用，特别是对于除缓冲液以外的剂，合适的制剂通常包括增强皮肤渗透的渗透剂，并且在一些实施方案中，由化学渗透增强剂(CPE)组成。在一些情况下，它也可包括被设计成穿透细胞的肽，即细胞穿透肽(CPP)，也称为皮肤穿透肽(SPP)。如本文所述，制剂可以例如局部洗剂、乳膏剂等形式施用。许多已知的和有用的化合物等可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences(第13版),Mack Publishing Company,Easton,PA-一种用于各种类型的施用的标准参考文献。如本文所用，术语“制剂”意指至少一种活性成分与一种或多种可独立地具有活性或无活性的其他成分(通常也称为赋形剂)的组合。术语“制剂”可以或可以不指代用于向人或动物施用的药学上可接受的组合物，并且可包括作为可用于储存或研究目的的中间体的组合物。
出于本文的目的，制剂、用于透皮递送的制剂和透皮递送制剂各自是用于透皮递送的制剂，所述递送包括透皮递送用于治疗个体的综合征和或疾病的活性成分。
本文所使用的小节标题仅出于组织性目的并且不解释为限制所描述的主题。
以引用的方式并入
在本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度就如同每个单独的公布、专利或专利申请被具体和单独地指出以引用的方式并入一般。
实施例
仅出于说明的目的提供以下非限制性实施例，以帮助更完整地了解现在考虑的代表性实施方案。这些实施例仅旨在是其中可组合制剂的组分的所有可能的上下文的子集。因此，这些实施例不应当被解释为限制本说明书中所述的任何实施方案，包括与制剂组分的类型和量和/或方法和其用途有关的那些。
在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，本文公开的透皮递送制剂能够将罹患病痛的个体中与病痛相关的体征/症状减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面，与未接受相同治疗的患者相比，抗癌透皮递送制剂能够将罹患癌症的个体中癌细胞的数量或肿瘤大小减少例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％，或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在另一个实施方案中，透皮递送制剂及其衍生物具有2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、一个月、两个月、三个月、四个月或更久的半衰期。
在一个实施方案中，透皮递送制剂的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在另一个实施方案中，停止施用的时间段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。
在该实施方案的方面，治疗有效量的本文公开的透皮递送制剂将个体中与病痛有关的体征/症状减少或维持例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的透皮递送制剂将与病痛相关的体征/症状减少或维持例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的透皮递送制剂将与病痛相关的体征/症状减少或维持例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％。约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。
实施例1：泼尼松的透皮施用
泼尼松用于许多不同的自身免疫疾病和炎性疾患，包括哮喘和痛风。在该实施例中，患者在从其他治疗中获得可忽略的改善之后寻求对痛风的治疗。专业医护人员建议患者尝试透皮泼尼松。通常，它以10至60mg/天的单剂量服用(口服)。
泼尼松可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，泼尼松包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900001771
Figure BDA0003879627900001781
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于靠近存在疼痛/炎症的区域。在该实施例中，患者将洗剂应用于足部。
洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。在该实施例中，活性剂(即泼尼松)的剂量为溶液的5％重量/重量。透皮药物具有若干益处。不受食物和酒精的干扰是一个优势。局部递送避开了GI道并可增加生物利用度。增加的生物利用度允许降低副作用风险的较低剂量。泼尼松局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。局部施用还允许患者基于需要/症状增加施用的体积和发生率。
实施例2：奥美沙坦酯的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对高血压的治疗。患者已用包括钙通道阻断剂的其他疗法治疗失败。医疗保健提供者开具奥美沙坦酯处方。通常，它以20mg的单剂量口服施用。
奥美沙坦酯可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，奥美沙坦酯包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900001782
Figure BDA0003879627900001791
洗剂或乳膏剂可包括透皮递送制剂和活性剂奥美沙坦酯。在该实施例中，活性剂为溶液的3％重量/重量。透皮施用有几个益处。局部乳膏剂避免了对口服药物的侵入性和副作用的需要。此外，患者可在耐受的情况下并按照主治医生的指示以增加的频率应用药物。
实施例3：阿昔洛韦的透皮施用
阿昔洛韦可用于治疗疱疹病毒感染，包括带状疱疹和生殖器疱疹。在该实施例中，患者患有水痘。保健提供者开具阿昔洛韦处方。通常，替格瑞洛以200mg的剂量施用，每天五次，持续十天。
在该实施例中，阿昔洛韦以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，阿昔洛韦包含在本文详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于存在损伤或炎症的区域附近。
Figure BDA0003879627900001792
Figure BDA0003879627900001801
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂阿昔洛韦。在该实施例中，阿昔洛韦为溶液的10％重量/重量。洗剂/乳膏剂可每天应用和/或按照主治医生的建议应用。它可根据需要重新应用。
实施例4：阿奇霉素的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有肝细胞癌(HCC)。用索拉非尼治疗患者，但没有显著改善。医疗保健提供者推荐阿奇霉素作为替代治疗。通常，阿奇霉素以1200mg每周一次口服施用。
阿奇霉素可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，阿奇霉素包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900001802
透皮施用允许患者每天应用药物并根据主治医生的判断继续施用。它还避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。它可应用于肿瘤位置或肿瘤位置附近。在该实施例中，活性剂(即阿奇霉素)为洗剂的15％。
实施例5：塞尔帕替尼的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有甲状腺癌。医疗保健提供者推荐塞尔帕替尼作为替代治疗。通常，以约80mg BID(口服)施用。
塞尔帕替尼以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，塞尔帕替尼包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900001811
使用本文所述的制剂，透皮施用可更有效。例如，当与透皮递送制剂一起施用时，活性剂被吸收而不经受胃肠道。伊马替尼局部乳膏剂可少量施用，从而减少副作用。该制剂可应用于患者颈部周围靠近肿瘤的皮肤。此外，当更多的活性剂被吸收时，其可更有效地减小肿瘤大小/生长。
实施例6：左乙拉西坦的透皮施用
在该实施例中，患者在经历癫痫发作后被诊断为患有癫痫。当施用传统的抗癫痫发作药物时，患者遭受副作用。专业医护人员建议患者尝试左乙拉西坦。FC通常每十二小时口服施用(500mg)。
左乙拉西坦可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，左乙拉西坦包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900001821
透皮施用允许直接吸收到血流中。透皮施用还允许患者每天应用药物并根据主治医生的判断继续定期施用。与口服使用该剂相比，患者经历最小的副作用。在该实施例中，活性剂(即左乙拉西坦)为透皮制剂的30％。
实施例7：来那替尼的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有转移性HER-2阳性乳腺癌。患者已接受了基于曲妥珠单抗的疗法来治疗患者的乳腺癌。专业医护人员建议患者开始服用来那替尼以补充曲妥珠单抗。来那替尼每天口服(40mg-360mg)施用。
来那替尼可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，来那替尼包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900001831
透皮施用允许直接吸收到血流中。透皮施用还允许患者每天应用药物并根据主治医生的判断继续定期施用。与口服使用该剂相比，患者经历最小的副作用。在该实施例中，活性剂(即来那替尼)以每剂透皮制剂240mg的剂量提供。
此外，如下文详述，开发了用于透皮施用的来那替尼的以下制剂。
Figure BDA0003879627900001832
Figure BDA0003879627900001841
以上列出的制剂的可用其他试剂代替。例如，棕榈酸异丙酯可用肉豆蔻酸异丙酯代替。苯甲醇可用乙醇代替。泊洛沙姆407可用泊洛沙姆188或泊洛沙姆124代替。硬脂酸可用棕榈酸代替。红花籽油可用杏仁油、亚油酸、澳洲坚果油或具有高亚油酸组成的油代替。聚甘油-4-月桂酸酯可用另一种油/水乳化剂代替。
术语“来那替尼”也称为“马来酸来那替尼”和Nerlynx，是指充当HER-2受体酪氨酸激酶、表皮生长因子(“EGFR”)和EGFR依赖性细胞增殖的抑制剂用于治疗肿瘤活性(包括HER-2阳性乳腺癌)的药物。来那替尼用于早期乳腺癌的长期辅助治疗。来那替尼与治疗期间血清转氨酶水平的低瞬时升高速率相关。来那替尼是在3-位具有氰基、在4-位具有3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基、在6-位具有4-二甲基氨基-反式-丁-2-烯酰氨基和在7-位具有乙氧基的喹啉化合物。其IUPAC名称为(E)-N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。可将来那替尼与基于曲妥珠单抗的疗法和/或卡培他滨一起施用。
来那替尼剂量为约40mg至约360mg。在一些实施方案中，来那替尼的剂量为约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg或约360mg、以及其间的任何剂量。
在各种实施方案中，来那替尼的剂量为约40mg至约100mg、约40mg至约60mg、约40mg至约80mg、约60mg至约100mg、约60mg至约100mg、约60mg至约120mg、约60mg至约80mg、约80mg至约100mg、约80mg至约120mg、约80mg至约140mg、约100mg至约120mg、约100mg至约140mg、约100mg至约160mg、约120mg至约140mg、约120mg至约160mg、约120mg至约180mg、约140mg至约160mg、约140mg至约180mg、约140mg至约200mg、约160mg至约180mg、约160mg至约200mg、约160mg至约220mg、约180mg至约200mg、约180mg至约220mg、约180mg至约240mg、约200mg至约220mg、约200mg至约220mg、约200mg至约240mg、约200mg至约260mg、约220mg至约240mg、约220mg至约260mg、约220mg至约260mg、约220mg至约280mg、约240mg至约260mg、约240mg至约280mg、约240mg至约300mg、约260mg至约280mg、约260mg至约300mg、约260mg至约320mg、约280mg至约300mg、约280mg至约320mg、约280mg至约340mg、约300mg至约320mg、约300mg至约340mg、约300mg至约360mg、约320mg至约340mg、或约340mg至约360mg。
来那替尼剂量为约40mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天、约320mg/天、约340mg/天、或约360mg/天。
在一些情况下，来那替尼的日剂量为240mg。
在各种实施方案中，制剂包含的来那替尼为约2％(w/w)来那替尼至约30％(w/w)来那替尼。在一些实施方案中，制剂包含的来那替尼为约2％(w/w)来那替尼、约3％(w/w)来那替尼、约4％(w/w)来那替尼、约5％(w/w)来那替尼、约6％(w/w)来那替尼、约7％(w/w)来那替尼、约8％(w/w)来那替尼、约9％(w/w)来那替尼、约10％(w/w)来那替尼、约11％(w/w)来那替尼、约12％(w/w)来那替尼、约13％(w/w)来那替尼、约14％(w/w)来那替尼、约15％(w/w)来那替尼、约16％(w/w)来那替尼、约17％(w/w)来那替尼、约18％(w/w)来那替尼、约19％(w/w)来那替尼、约20％(w/w)来那替尼、约21％(w/w)来那替尼、约22％(w/w)来那替尼、约23％(w/w)来那替尼、约24％(w/w)来那替尼、约25％(w/w)来那替尼、约26％(w/w)来那替尼、约27％(w/w)来那替尼、约28％(w/w)来那替尼、约29％(w/w)来那替尼、或约30％(w/w)来那替尼、以及其间任何百分比的来那替尼。
在实施方案中，制剂包含的来那替尼为约15％(w/w)来那替尼。
在一些实施方案中，制剂包含的来那替尼为约2％至约3％、约2％至约4％、约2％至约5％、约3％至约4％、约3％至约5％、约3％至约6％、约4％至约5％、约4％至约6％、约4％至约7％、约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约6％至约7％、约6％至约8％、约6％至约9％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约11％、约9％至约10％、约9％至约11％、约9％至约12％、约10％至约11％、约10％至约12％、约10％至约13％、约11％至约12％、约11％至约13％、约11％至约14％、约12％至约13％、约12％至约14％、约12％至约15％、约13％至约14％、约13％至约15％、约13％至约16％、约14％至约15％、约14％至约16％、约14％至约17％、约15％至约16％、约15％至约17％、约15％至约18％、约16％至约17％、约16％至约18％、约16％至约19％、约17％至约18％、约17％至约19％、约17％至约20％、约18％至约19％、约18％至约20％、或约19％至约20％、约20％至约21％、约20％至约22％、约20％至约23％、约20％至约24％、约21％至约22％、约21％至约23％、约21％至约24％、约21％至约25％、约22％至约23％、约22％至约24％、约22％至约25％、约22％至约26％、约23％至约24％、约23％至约25％、约23％至约26％、约23％至约27％、约24％至约25％、约24％至约26％、约24％至约27％、约24％至约28％、约25％至约26％、约25％至约27％、约25％至约28％、约25％至约29％、约26％至约27％、约26％至约28％、约26％至约29％、约26％至约30％、约27％至约28％、约27％至约29％、约27％至约30％、约28％至约29％、约28％至约30％或约29％至约30％(w/w)的来那替尼。
Figure BDA0003879627900001871
Figure BDA0003879627900001881
在啮齿动物中测试本文公开的来那替尼制剂以评价其活性试剂的透皮递送的效果。来自动物模型的药代动力学(PK)数据证明，根据口服递送的效果，基于一系列参数，活性试剂以临床相关的血液水平透皮递送，该一系列参数包括Cmax(峰浓度)、AUC(曲线下面积)、Tmax(达到Cmax所用的时间)、T1/2(消除半衰期)、AUCinf(从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积)、AUClast(从时间零点至最后可测量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积)和替代递送标志物，如下所示。
实施例8：乳膏制剂对成年小鼠中总万古霉素浓度的药代动力学研究
在该实施例中，将五种局部万古霉素乳膏制剂应用于成年小鼠，并测量万古霉素的血浆药代动力学(PK)值。
五种制剂中的每种制剂包含以下组分：磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、红花(红花)油、油酸、聚甘油-4月桂酸酯、去离子水、万古霉素和泊洛沙姆407。这五种制剂至少在万古霉素存在的量上不同，其中制剂C、制剂2A和制剂2B包含8％万古霉素；制剂2C包含15％万古霉素；并且制剂2D包含20％万古霉素，使得当施用100μL时，制剂C、2A和2B提供533.3mg万古霉素/kg动物的剂量；制剂2C提供1000mg万古霉素/kg动物的剂量；并且制剂2D提供1333.3mg万古霉素/kg动物的剂量。制剂C、2A和2B(各自包含8％万古霉素)在载体中略有不同，以试图确定这些变化是否改善了递送。一种仅是标准制剂，另一种是添加碱性赋形剂以增加pH的标准制剂，还有一种是添加附加的赋形剂以潜在地增强渗透的标准制剂。
在该实施例中使用的制剂与在前述实施例中描述的那些类似(例如，在每种组分的相对量上)，但包含万古霉素而不是其他列出的化合物。通常，万古霉素制剂包含以下成分和所列重量百分比：
Figure BDA0003879627900001891
在该实施例中，在研究中使用六周或更大的雄性小鼠。在实验前24小时，对每只小鼠背部约2x3 cm的区域进行剃毛。在局部施用前将动物禁食一小时并且在研究期间禁食四小时，并且对获得水没有限制。以100μL/动物的万古霉素剂量对每只小鼠局部施用一种制剂。将测试的局部制剂以所选择的剂量擦入。擦入后，监测动物15-20min以避免舔舐制剂。如果观察到舔舐，将伊丽莎白颈圈套在小鼠身上以防止舔舐制剂。每种制剂和每个时间点使用三只动物。药物施用后在以下时间点通过心脏穿刺收集血样：
动物# 实验
1、2、3 预应用
4、5、6 30min
7、8、9 1小时
10、11、12 2小时
13、14、15 4小时
16、17、18 8小时
从每只动物中收集血样，每只约0.5mL，置于含有凝血活化剂的管中。将样品在RT下孵育约40分钟并离心(在3000xg下约15分钟)。在每个时间点，将血清收获到每只动物的单个管中。离心后将血清样品冷冻(约-80℃)并转移至生物分析实验室。
根据制造商的方案，使用测定试剂盒和多功能读板仪
Figure BDA0003879627900001902
M1000 PRO(Tecan)进行分析。使用根据制造商的方案从试剂盒制备的标准曲线计算总万古霉素浓度。
使用校准曲线，计算血清样品中万古霉素的浓度。使用WinNonlin Professional6.3软件包(Pharsight Corporation,USA)进行药代动力学分析。作为研究结果，估计了以下参数：Cmax(对于血清为ng/ml或对于组织为ng/g)-最大浓度；Tmax(h)-最大浓度的时间；AUC0→∞(ng*min/ml)–AUCinf-从时间零点外推至无穷大的AUC；AUC0→t(ng*min/ml)–AUClast-从时间零点至最后一个非零Y值的时间(24h)的AUC；Kel(1/h)–与终末(对数-线性)消除阶段相关的一阶速率常数；T1/2(h)–HL_λ_z＝0.693/λZ；和MRTlast(h)-从给药时间到最后可测量浓度时间的平均停留时间。通过描述性统计进行浓度的统计分析。计算以下值：算术平均值(平均值)；标准偏差(SD)；平均值的标准误差(SEM)；变异系数(CV)。对于浓度异常值，使用检测和排除Grubbs统计检验。(参见，万维网graphpad.com/support/faqid/1598/)。
来自制剂C小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图1中。
万古霉素，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，万古霉素乳膏制剂C
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 2 0.00 0.00 0.00
0.5 3 458 250 144 54.5
1 3 292 263 152 90.0
2 3 112 49.6 28.6 44.3
4 3 184 139.1 80.3 75.6
Figure BDA0003879627900001901
Figure BDA0003879627900001911
来自制剂2A小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图2中。
万古霉素，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，万古霉素乳膏制剂2(А)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 249 165 95.3 66.3
1 3 633 537 310 84.8
2 3 85.3 5.34 3.08 6.26
4 3 27.3 4.60 2.65 16.9
8 3 48.9 34.9 20.2 71.5
参数 单位 估计值
kel 1/h nd
t1/2 h nd
Tmax h 1
Cmax ng/ml 633
AUClast h*ng/ml 907
AUCINF h*ng/ml nd
MRTlast h 2.10
来自制剂2B小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图3中。
万古霉素，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，万古霉素乳膏制剂2(B)
Figure BDA0003879627900001912
Figure BDA0003879627900001921
参数 单位 估计值
kel 1/h nd
t1/2 h nd
Tmax h 1
Cmax ng/ml 185
AUClast h*ng/ml 567
AUCINF h*ng/ml nd
MRTlast h 3.21
来自制剂2C小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图4中。
万古霉素，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，万古
霉素乳膏制剂2(C)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 263 43.6 25.1 16.6
1 3 509 79.3 45.8 15.6
2 3 271 165 95 60.8
4 3 136 123 70.9 90.0
8 3 67.3 35.5 20.5 52.8
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.22
t1/2 h 3.09
Tmax h 1
Cmax ng/ml 509
AUClast h*ng/ml 1464
AUCINF h*ng/ml 1764
MRTlast h 2.71
来自制剂2D小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图5中。
万古霉素，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，万古霉素乳膏制剂2(D)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 955 51.8 29.9 5.42
1 3 466 157 90.5 33.7
2 3 90.1 28.6 16.5 31.7
4 3 57.4 20.9 12.1 36.4
8 3 36.7 4.86 2.80 13.2
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.14
t1/2 h 4.80
Tmax h 0.5
Cmax ng/ml 955
AUClast h*ng/ml 1208
AUCINF h*ng/ml 1462
MRTlast h 1.77
实施例9：乳膏制剂对成年小鼠中总来那替尼浓度的药代动力学研究
在该实施例中，将六种局部来那替尼乳膏制剂应用于成年小鼠，并测量来那替尼的血浆药物动力学(PK)值。
六种制剂中的每种制剂通常包含以下组分：磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、红花(红花)油、油酸、聚甘油-4月桂酸酯、去离子水、来那替尼和泊洛沙姆407。这六种制剂至少在来那替尼的量上根据以下而不同：制剂A：在一般制剂中15％游离碱来那替尼，不同的乳剂类型(当施用100μL时应用约15mg来那替尼)；制剂B：在一般制剂中3.5％游离碱来那替尼(当施用100μL时应用约3.5mg来那替尼)；制剂C：在一般制剂中3.5％游离碱来那替尼，不同的乳剂类型(当施用100μL时应用约3.5mg来那替尼)；制剂D：在一般制剂中4.23％马来酸来那替尼(当施用100μL时相当于3.5％游离碱来那替尼)，不同的乳剂类型(当施用100μL时应用约4.23mg马来酸来那替尼)；制剂E：在一般制剂中4.23％马来酸来那替尼(当施用100μL时应用～4.23mg马来酸来那替尼)；制剂F：在使用时添加含有4.23％马来酸来那替尼的DMAX碱以防止降解(当施用100μL时应用约4.23mg马来酸来那替尼)。在这些实验中，测试了两种不同形式的活性来那替尼，但测定了纯来那替尼的血液水平。特别地，3.5％游离碱和4.23％马来酸来那替尼制剂被理解为在它们中具有相同量的纯来那替尼。
在该实施例中使用的制剂与在前述实施例中描述的那些类似(例如，在每种组分的相对量上)，但包含来那替尼而不是其他列出的化合物。通常，来那替尼制剂包含以下成分和所列重量百分比：
Figure BDA0003879627900001941
另外，提供了用于口服管饲法的制剂；该制剂包含在0.5％甲基纤维素和span 80中的悬浮液中的约110mg/kg马来酸来那替尼(口服递送约1.65mg马来酸来那替尼)。
在该实施例中，在研究中使用六周或更大的雄性小鼠。在实验前24小时，对每只小鼠背部约2x3 cm的区域进行剃毛。在局部施用前将动物禁食一小时并且在研究期间禁食四小时，并且对获得水没有限制。以100μL/动物的来那替尼剂量对每只小鼠局部应用一种制剂。将测试的局部制剂以所选择的剂量擦入。擦入后，监测动物15-20min以避免舔舐制剂。如果观察到舔舐，将伊丽莎白颈圈套在小鼠身上以防止舔舐制剂。每种制剂和每个时间点使用三只动物。药物施用后在以下时间点通过心脏穿刺收集血样：
动物# 实验
1、2、3 预应用
4、5、6 30min
7、8、9 1小时
10、11、12 2小时
13、14、15 4小时
16、17、18 8小时
从每只动物中收集血样，每只约0.5mL，置于含有凝血活化剂的管中。将样品在RT下孵育约40分钟并离心(在3000xg下约15分钟)。在每个时间点，将血清收获到每只动物的单个管中。离心后将血清样品冷冻(约-80℃)并转移至生物分析实验室。
根据制造商的方案，使用测定试剂盒和多功能读板仪
Figure BDA0003879627900001951
M1000 PRO(Tecan)进行分析。使用根据制造商的方案从试剂盒制备的标准曲线计算总来那替尼浓度。
使用校准曲线，计算血清样品中来那替尼的浓度。使用WinNonlin Professional6.3软件包(Pharsight Corporation,USA)进行药代动力学分析。作为研究结果，估计了以下参数：Cmax(对于血清为ng/ml或对于组织为ng/g)-最大浓度；Tmax(h)-最大浓度的时间；AUC0→∞(ng*min/ml)–AUCinf-从时间零点外推至无穷大的AUC；AUC0→t(ng*min/ml)–AUClast-从时间零点至最后一个非零Y值的时间(24h)的AUC；Kel(1/h)–与终末(对数-线性)消除阶段相关的一阶速率常数；T1/2(h)–HL_λ_z＝0.693/λZ；和MRTlast(h)-从给药时间到最后可测量浓度时间的平均停留时间。通过描述性统计进行浓度的统计分析。计算以下值：算术平均值(平均值)；标准偏差(SD)；平均值的标准误差(SEM)；变异系数(CV)。对于浓度异常值，使用检测和排除Grubbs统计检验。(参见，万维网graphpad.com/support/faqid/1598/)。
来自制剂A小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图6中。
来那替尼，在小鼠血浆中，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂A
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0 0 0
0.5 3 1905 1233 712 64.7
1 3 1139 1048 605 92.0
2 3 1580 1006 581 63.7
4 3 2290 1158 668 50.5
8 3 1345 672 388 50.0
参数 单位 估计值
Tmax h 4
Cmax ng/ml 2290
AUClast h*ng/ml 13737
MRTlast h 4.01
来自制剂B小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图7中。
来那替尼，在小鼠血浆中，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂B
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0 0 0
0.5 3 695 222 128 32.0
1 3 1203 191 110 15.9
2 3 1341 463 267 34.5
4 3 1382 477 275 34.5
8 3 305 128 73.7 41.9
Figure BDA0003879627900001961
Figure BDA0003879627900001971
来自制剂C小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图8中。
来那替尼，在小鼠血浆中，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂C
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0 0 0
0.5 3 433 382 220.6 88.2
1 3 1349 565 326 41.9
2 2 2498 407 288 82.7
4 3 2133 678 391 31.8
8 3 335 139 80.0 41.4
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.35310608
t1/2 h 1.96
Tmax h 2
Cmax ng/ml 2498
AUClast h*ng/ml 12045
AUCINF_obs h*ng/ml 12993
MRTlast h 3.29
来自制剂D小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图9中。
来那替尼，在小鼠血浆中，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂D
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 43.2 8.23 4.75 19.0
0.5 3 1157 253 146 21.9
1 3 1742 2094 1209 120
2 3 119 116 66.9 97.5
4 3 234 173 100 74.2
8 3 313 259 149 82.7
Figure BDA0003879627900001972
Figure BDA0003879627900001981
来自制剂E小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图10中。
来那替尼，在小鼠血浆中，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂E
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 63.3 64.1 37.0 101
0.5 3 1050 311 179 29.6
1 3 1096 554 320 50.6
2 3 1132 473 273 41.8
4 3 1175 740 427 62.9
8 3 244 121 70.1 49.7
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.275
t1/2 h 2.52
Tmax h 4
Cmax ng/ml 1175
AUClast h*ng/ml 7076
AUCINF_obs h*ng/ml 7964
MRTlast h 3.18
来自制剂F小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图11中。
来那替尼，在小鼠血浆中，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂F
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 26.6 10.8 6.22 40.5
0.5 3 2636 1591 918 60.3
1 3 1726 1037 598 60.1
2 3 1483 794 459 53.6
4 3 1894 1268 732 67.0
8 3 544 476 275 87.5
参数 单位 估计值
Tmax h 0.5
Cmax ng/ml 2636
AUClast h*ng/ml 11615
MRTlast h 3.26
来自用来那替尼溶液管饲的小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图12中。
来那替尼，在小鼠血浆中，PO，110mg/kg
Figure BDA0003879627900001991
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.200
t1/2 h 3
Tmax h 1
Cmax ng/ml 1460
AUClast h*ng/ml 5401
AUCINF_obs h*ng/ml 7069
MRTlast h 3.003
实施例10：乳膏制剂对成年小鼠中总多西环素浓度的药代动力学研究
在该实施例中，将六种局部多西环素乳膏制剂应用于成年小鼠，并测量多西环素的血浆药物动力学(PK)值。
五种制剂中的每种制剂通常包含以下组分：磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、红花(红花)油、油酸、聚甘油-4月桂酸酯、去离子水、多西环素和泊洛沙姆407。这五种制剂至少在多西环素的量上根据以下而不同：制剂A1：在使用时添加15.61％多西环素一水合物以防止降解的一般制剂，不同的乳剂类型(当施用50μL时应用约7.5mg纯多西环素)；制剂A2：在使用时添加15.61％多西环素一水合物以防止降解的一般制剂(当施用50μL时应用约7.5mg纯多西环素)；制剂A3：在使用时添加31.22％多西环素一水合物的一般制剂(当施用50μL时应用约15mg纯多西环素)；制剂B：在使用时添加17.31％盐酸多西环素的一般制剂(当施用50μL时应用约7.5mg纯多西环素)；和制剂C：在一般制剂中15.61％多西环素一水合物，不同的乳剂类型(当施用50μL时应用约7.5mg纯多西环素)。在这些实验中，测试了两种不同形式的活性多西环素，但测定了纯多西环素的血液水平。特别地，15.6％多西环素一水合物和17.31％盐酸多西环素制剂被理解为在它们中具有相同量的纯多西环素。
在该实施例中使用的制剂与在前述实施例中描述的那些类似(例如，在每种组分的相对量上)，但包含多西环素而不是其他列出的化合物。通常，多西环素制剂包含以下成分和所列重量百分比：
Figure BDA0003879627900002001
另外，提供了用于口服管饲法的制剂；该制剂包含通过在0.5％甲基纤维素和span80中的口服悬浮液递送的205mg/kg多西环素一水合物(口服递送约3.075mg纯多西环素)。
在该实施例中，在研究中使用六周或更大的雄性小鼠。在实验前24小时，对每只小鼠背部约2x3 cm的区域进行剃毛。在局部施用前将动物禁食一小时并且在研究期间禁食四小时，并且对获得水没有限制。以50μL/动物的多西环素剂量对每只小鼠局部应用一种制剂。将测试的局部制剂以所选择的剂量擦入。擦入后，监测动物15-20min以避免舔舐制剂。如果观察到舔舐，将伊丽莎白颈圈套在小鼠身上以防止舔舐制剂。每种制剂和每个时间点使用三只动物。药物施用后在以下时间点通过心脏穿刺收集血样：
动物# 实验
1、2、3 预应用
4、5、6 30min
7、8、9 1小时
10、11、12 2小时
13、14、15 4小时
16、17、18 8小时
从每只动物中收集血样，每只约0.5mL，置于含有凝血活化剂的管中。将样品在RT下孵育约40分钟并离心(在3000xg下约15分钟)。在每个时间点，将血清收获到每只动物的单个管中。离心后将血清样品冷冻(约-80℃)并转移至生物分析实验室。
根据制造商的方案，使用测定试剂盒和多功能读板仪
Figure BDA0003879627900002011
M1000 PRO(Tecan)进行分析。使用根据制造商的方案从试剂盒制备的标准曲线计算总多西环素浓度。
使用校准曲线，计算血清样品中多西环素的浓度。使用WinNonlin Professional6.3软件包(Pharsight Corporation,USA)进行药代动力学分析。作为研究结果，估计了以下参数：Cmax(对于血清为ng/ml或对于组织为ng/g)-最大浓度；Tmax(h)-最大浓度的时间；AUC0→∞(ng*min/ml)–AUCinf-从时间零点外推至无穷大的AUC；AUC0→t(ng*min/ml)–AUClast-从时间零点至最后一个非零Y值的时间(24h)的AUC；Kel(1/h)–与终末(对数-线性)消除阶段相关的一阶速率常数；T1/2(h)–HL_λ_z＝0.693/λZ；和MRTlast(h)-从给药时间到最后可测量浓度时间的平均停留时间。通过描述性统计进行浓度的统计分析。计算以下值：算术平均值(平均值)；标准偏差(SD)；平均值的标准误差(SEM)；变异系数(CV)。对于浓度异常值，使用检测和排除Grubbs统计检验。(参见，万维网graphpad.com/support/faqid/1598/)。
来自制剂A1小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图13中。
多西环素，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂A1(一水合物)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 2493 1494 862 59.9
1 2 6640 1464 1035 22.0
2 3 5103 961 555 18.8
4 3 3932 794 458 20.2
8 2 5143 675 478 13.1
参数 单位 估计值
kel 1/h nd
t1/2 h nd
Tmax h 1.00
Cmax ng/ml 6640
AUClast h*ng/ml 35769
AUCINF h*ng/ml nd
MRTlast h 4.12
来自制剂A2小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图14中。
多西环素，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂A2(一水合物)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 2 4410 1032 730 23.4
1 2 3663 520 368 14.2
2 3 2595 1767 1020 68.1
4 3 3855 652 376 16.9
8 3 2182 228 132 10.5
参数 单位 估计值
kel 1/h nd
t1/2 h nd
Tmax h 0.50
Cmax ng/ml 4410
AUClast h*ng/ml 24773
AUCINF h*ng/ml nd
MRTlast h 3.75
来自制剂A3小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图15中。
多西环素，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂A3(一水合物)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 9028 5282 3049 58.5
1 3 3520 1089 629 30.9
2 3 4147 1695 979 40.9
4 3 5252 3255 1879 62.0
8 3 4300 2424 1399 56.4
Figure BDA0003879627900002031
Figure BDA0003879627900002041
来自用多西环素溶液管饲的小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图16中。
多西环素一水合物，在小鼠血浆中，PO，205mg/kg
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0 0 0
0.5 3 2603 344 199 13.2
1 3 2823 451 260 16.0
2 3 4413 151 87 3.42
4 3 1917 989 571 51.6
8 3 836 161 93 19.2
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.27
t1/2 h 2.59
Tmax h 2.00
Cmax ng/ml 4413
AUClast h*ng/ml 17461
AUCINF h*ng/ml 20589
MRTlast h 3.00
来自制剂B小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图17中。
多西环素，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏B+盐酸多西环素
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0 0 0
0.5 3 1351 1128 651 83.5
1 3 2558 822 474 32.1
2 2 2918 682 483 23.4
4 3 3310 331 191 10.0
8 3 1364 607 350 44.5
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.14
t1/2 h 4.94
Tmax h 4.00
Cmax ng/ml 3310
AUClast h*ng/ml 19629
AUCINF h*ng/ml 29358
MRTlast h 3.70
来自制剂C小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图18中。
多西环素，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂C(一水合物)
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0 0 0
0.5 3 2215 582 336 26.3
1 3 1045 479 277 45.9
2 3 4810 1721 993 35.77
4 3 1645 319 184 19.4
8 3 1042 439 254 42.1
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.23
t1/2 h 2.95
Tmax h 2.00
Cmax ng/ml 4810
AUClast h*ng/ml 16126
AUCINF h*ng/ml 20566
MRTlast h 3.24
实施例11：乳膏制剂对成年小鼠中总头孢吡肟浓度的药代动力学研究
在该实施例中，将三种局部头孢吡肟乳膏制剂应用于成年小鼠，并测量头孢吡肟的血浆药物动力学(PK)值。
三种制剂中的每种制剂包含以下组分：磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、红花(红花)油、油酸、聚甘油-4月桂酸酯、去离子水、头孢吡肟和泊洛沙姆407。制剂A、B和C，各自包含3％头孢吡肟(当施用100μL时应用约3mg头孢吡肟)，在载体中略微不同，以试图确定这些变化是否改善了递送。配方A仅是标准制剂，配方B是在使用时添加头孢吡肟以防止降解的标准制剂，配方C是添加附加的赋形剂以潜在地增强渗透的标准制剂。
在该实施例中使用的制剂与在前述实施例中描述的那些类似(例如，在每种组分的相对量上)，但包含头孢吡肟而不是其他列出的化合物。通常，头孢吡肟制剂包含以下成分和所列重量百分比：
Figure BDA0003879627900002061
另外，提供了用于静脉内施用的制剂；该制剂包含在60μL盐水中的3mg头孢吡肟的IV剂量)
在该实施例中，在研究中使用六周或更大的雄性小鼠。在实验前24小时，对每只小鼠背部约2x3 cm的区域进行剃毛。在局部施用前将动物禁食一小时并且在研究期间禁食四小时，并且对获得水没有限制。以100μL/动物的头孢吡肟剂量对每只小鼠局部应用一种制剂。将测试的局部制剂以所选择的剂量擦入。擦入后，监测动物15-20min以避免舔舐制剂。如果观察到舔舐，将伊丽莎白颈圈套在小鼠身上以防止舔舐制剂。每种制剂和每个时间点使用三只动物。药物施用后在以下时间点通过心脏穿刺收集血样：
动物# 实验
1、2、3 预应用
4、5、6 30min
7、8、9 1小时
10、11、12 2小时
13、14、15 4小时
从每只动物中收集血样，每只约0.5mL，置于含有凝血活化剂的管中。将样品在RT下孵育约40分钟并离心(在3000xg下约15分钟)。在每个时间点，将血清收获到每只动物的单个管中。离心后将血清样品冷冻(约-80℃)并转移至生物分析实验室。
根据制造商的方案，使用测定试剂盒和多功能读板仪
Figure BDA0003879627900002071
M1000 PRO(Tecan)进行分析。使用根据制造商的方案从试剂盒制备的标准曲线计算总头孢吡肟浓度。
使用校准曲线，计算血清样品中头孢吡肟的浓度。使用WinNonlin Professional6.3软件包(Pharsight Corporation,USA)进行药代动力学分析。作为研究结果，估计了以下参数：Cmax(对于血清为ng/ml或对于组织为ng/g)-最大浓度；Tmax(h)-最大浓度的时间；AUC0→∞(ng*min/ml)–AUCinf-从时间零点外推至无穷大的AUC；AUC0→t(ng*min/ml)–AUClast-从时间零点至最后一个非零Y值的时间(24h)的AUC；Kel(1/h)–与终末(对数-线性)消除阶段相关的一阶速率常数；T1/2(h)–HL_λ_z＝0.693/λZ；和MRTlast(h)-从给药时间到最后可测量浓度时间的平均停留时间。通过描述性统计进行浓度的统计分析。计算以下值：算术平均值(平均值)；标准偏差(SD)；平均值的标准误差(SEM)；变异系数(CV)。对于浓度异常值，使用检测和排除Grubbs统计检验。(参见，万维网graphpad.com/support/faqid/1598/)。
来自制剂A小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图19中。
头孢吡肟，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂А
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 BQL 0.85 0.49 4.80
0.5 3 2453 1310 756 53.4
1 3 899 409 236 45.5
2 3 1680 817 472 48.6
4 3 454 145 83.8 32.0
参数 单位 估计值
kel 1/h nd
t1/2 h nd
Tmax h 0.5
Cmax ng/ml 2453
AUClast h*ng/ml 4879
AUCINF h*ng/ml nd
MRTlast h 1.67
来自制剂B小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图20中。
头孢吡肟，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂B
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 5370 1403 810 26.1
1 3 1998 416 240 20.8
2 3 2913 806 465 27.7
4 3 926 268 155 28.9
参数 单位 估计值
Tmax h 0.5
Cmax ng/ml 5370
AUClast h*ng/ml 9480
MRTlast h 1.61
来自制剂C小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图21中。
头孢吡肟，在小鼠血浆中的PK，真皮，100ul/小鼠，乳膏制剂C
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 2 0.00 0.00 0.00
0.5 3 1523 396 229 26.0
1 3 1286 397 229 30.9
2 3 1711 609 352 35.6
4 3 972 739 427 76.0
参数 单位 估计值
Tmax h 2
Cmax ng/ml 1711
AUClast h*ng/ml 5265
MRTlast h 1.97
来自IV注射头孢吡肟溶液的小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图22中。
头孢吡肟，在小鼠血浆中的PK，IV，250mg/kg
Figure BDA0003879627900002091
Figure BDA0003879627900002092
Figure BDA0003879627900002101
实施例12：乳膏制剂对成年小鼠中总依来曲普坦浓度的药代动力学研究
在该实施例中，将三种局部依来曲普坦乳膏制剂应用于成年小鼠，并测量依来曲普坦的血浆药物动力学(PK)值。
三种制剂中的每种制剂通常包含以下组分：磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、红花(红花)油、油酸、聚甘油-4月桂酸酯、去离子水、依来曲普坦和泊洛沙姆407。这三种制剂至少在依来曲普坦的量上根据以下而不同：制剂A：一般制剂中4％氢溴酸依来曲普坦(当施用50μL时应用约2mg依来曲普坦)；制剂B：在一般制剂中8％氢溴酸依来曲普坦(当施用50μL时应用约4mg依来曲普坦)；和制剂C：在一般制剂中3.85％氢溴酸依来曲普坦，不同的乳剂类型(当施用50μL时应用约1.92mg)。
在该实施例中使用的制剂与在前述实施例中描述的那些类似(例如，在每种组分的相对量上)，但包含依来曲普坦而不是其他列出的化合物。通常，依来曲普坦制剂包含以下成分和所列重量百分比：
Figure BDA0003879627900002102
Figure BDA0003879627900002111
另外，提供了用于口服管饲法的制剂；该制剂包含通过在0.5％甲基纤维素和span80中的口服悬浮液递送的52mg/kg氢溴酸依来曲普坦(口服递送0.78mg氢溴酸依来曲普坦)。
在该实施例中，在研究中使用六周或更大的雄性小鼠。在实验前24小时，对每只小鼠背部约2x3 cm的区域进行剃毛。在局部施用前将动物禁食一小时并且在研究期间禁食四小时，并且对获得水没有限制。以50μL/动物的依来曲普坦剂量对每只小鼠局部应用一种制剂。将测试的局部制剂以所选择的剂量擦入。擦入后，监测动物15-20min以避免舔舐制剂。如果观察到舔舐，将伊丽莎白颈圈套在小鼠身上以防止舔舐制剂。每种制剂和每个时间点使用三只动物。药物施用后在以下时间点通过心脏穿刺收集血样：
动物# 实验
1、2、3 预应用
4、5、6 30min
7、8、9 1小时
10、11、12 2小时
13、14、15 4小时
16、17、18 8小时
从每只动物中收集血样，每只约0.5mL，置于含有凝血活化剂的管中。将样品在RT下孵育约40分钟并离心(在3000xg下约15分钟)。在每个时间点，将血清收获到每只动物的单个管中。离心后将血清样品冷冻(约-80℃)并转移至生物分析实验室。
根据制造商的方案，使用测定试剂盒和多功能读板仪
Figure BDA0003879627900002112
M1000 PRO(Tecan)进行分析。使用根据制造商的方案从试剂盒制备的标准曲线计算总依来曲普坦浓度。
使用校准曲线，计算血清样品中依来曲普坦的浓度。使用WinN onlin Professional6.3软件包(Pharsight Corporation,USA)进行药代动力学分析。作为研究结果，估计了以下参数：Cmax(对于血清为ng/ml或对于组织为ng/g)-最大浓度；Tmax(h)-最大浓度的时间；AUC0→∞(ng*min/ml)–AUCinf-从时间零点外推至无穷大的AUC；AU C0→t(ng*min/ml)–AUClast-从时间零点至最后一个非零Y值的时间(24h)的AUC；Kel(1/h)–与终末(对数-线性)消除阶段相关的一阶速率常数；T1/2(h)–HL_λ_z＝0.693/λZ；和MRTlast(h)-从给药时间到最后可测量浓度时间的平均停留时间。通过描述性统计进行浓度的统计分析。计算以下值：算术平均值(平均值)；标准偏差(SD)；平均值的标准误差(SEM)；变异系数(CV)。对于浓度异常值，使用检测和排除Grubbs统计检验。(参见，万维网graphpad.com/support/faqi d/1598/)。
来自制剂A小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图23中。
依来曲普坦，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂A
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 276 99.4 57.4 36.1
1 3 258 60.7 35.1 23.5
2 3 84.0 125 72.2 149
4 3 74.0 37.7 21.8 51.0
8 3 39.0 39.3 22.7 101
参数 单位 估计值
Tmax h 0.5
Cmax ng/ml 276
AUClast h*ng/ml 758
MRTlast h 2.68
来自制剂B小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图24中。
依来曲普坦，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂B
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 146 156 89.9 107
1 3 177 79.6 45.9 45.0
2 3 144 95.1 54.9 66.0
4 3 243 11.2 6.49 4.6
8 3 129 73.0 42.2 56.6
参数 单位 估计值
Tmax h 4.00
Cmax ng/ml 243
AUClast h*ng/ml 1410
MRTlast h 3.96
来自制剂C小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图25中。
依来曲普坦，在小鼠血浆中，真皮，50ul/小鼠，乳膏制剂C
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0.5 3 424 122 70.3 28.7
1 3 363 241 139 66.4
2 3 226 161 92.7 71.2
4 3 258 193 111 74.8
8 3 100 65.8 38.0 65.8
参数 单位 估计值
Tmax h 0.5
Cmax ng/ml 424
AUClast h*ng/ml 1798
MRTlast h 3.20
来自用依来曲普坦溶液管饲的小鼠的数据示于下表中，并且PK数据总结于图26中。
氢溴酸依来曲普坦，在小鼠血浆中，PO，52mg/kg
时间(h) N 平均值(ng/ml) SD(ng/ml) SE(ng/ml) CV％
0 3 0.00 0.00 0.00
0.5 3 623 85.3 49.3 13.7
1 3 634 105 60.6 16.5
2 3 431 49.9 28.8 11.6
4 3 107 49.9 28.8 46.7
8 3 30.0 14.4 8.33 48.1
参数 单位 估计值
kel 1/h 0.43
t1/2 h 1.63
Tmax h 1.00
Cmax ng/ml 634
AUClast h*ng/ml 1814
AUCINF h*ng/ml 1885
实施例13：阿普斯特的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对表现为关节疼痛和肿胀的中度至重度类风湿性关节炎(RA)的治疗。专业医护人员建议患者尝试托法替布，一种Janus激酶(JAK)抑制剂，其帮助破坏来自细胞内部的JAK途径，据信JAK途径在炎症中起作用。通常，托法替布的处方剂量为11mg，用于口服施用。
在该实施例中，托法替布以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，托法替布包含在表3A中详述的透皮制剂中。托法替布代替酮康唑。
Figure BDA0003879627900002141
Figure BDA0003879627900002151
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于患者患有炎症或疼痛的特定关节。
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂托法替布。在该实施例中，活性剂的剂量为500mg，使得其为溶液的15％–25％。透皮递送制剂可包含小于约60％重量/重量的一种或多种磷脂、葡萄糖、一种或多种脂肪酸和水。该洗剂/乳膏可用于治疗RA引起的疼痛/炎症并每日使用。它可根据需要重新应用。
实施例14：塞来昔布的透皮施用
塞来昔布是非甾体抗炎药(NAID)，特别是COX-2抑制剂，其减轻疼痛和肿胀(即炎症)。它可用于治疗关节炎、急性疼痛以及经期疼痛和不适。它通常口服施用。透皮制剂提供了更实用的选择。
在该实施例中，患者寻求对表现为关节疼痛和肿胀的中度至重度类风湿性关节炎(RA)的治疗。专业医护人员建议患者尝试塞来昔布。常规地，托法替布以每天200mg的剂量开处方，作为单一剂量施用或作为100mg每天两次用于口服施用。
在该实施例中，塞来昔布以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，塞来昔布包含在表3A中详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于患者患有炎症或疼痛的特定关节。
Figure BDA0003879627900002152
Figure BDA0003879627900002161
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂塞来昔布。在该实施例中，活性剂的剂量为500mg，使得其为溶液的15％–25％。透皮递送制剂可包含小于约60％重量/重量的一种或多种磷脂、葡萄糖、一种或多种脂肪酸和水。该洗剂/乳膏可用于治疗RA引起的疼痛/炎症并每日使用。它可根据需要重新应用。
实施例15：脱氧胆酸的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对双下巴的美容治疗(即，与颏下脂肪相关的凸度或丰满度)。专业医护人员建议患者尝试脱氧胆酸。通常，脱氧胆酸的处方剂量为10mg/mL(在2mL小瓶中提供)，用于局部注射。单一治疗由高达最多50次注射组成，每次0.2mL(高达总共10mL)，间隔1cm。可间隔不小于1个月施用高达6次单一治疗
在该实施例中，脱氧胆酸以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，脱氧胆酸包含在表3A中详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002162
Figure BDA0003879627900002171
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可在颏下脂肪处或附近将洗剂施用到下巴上。洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。在该实施例中，活性剂(即脱氧胆酸)的剂量为10mg/mL。透皮递送制剂可包含小于约60％重量/重量的一种或多种磷脂、葡萄糖、一种或多种脂肪酸和水。
透皮药物由于几个原因是理想的。脱氧胆酸局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。局部施用还允许患者每天应用药物并继续施用直至颏下脂肪充分消散。
实施例16：米诺地尔的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对模式秃发(即脱发)的治疗。专业医护人员建议患者尝试以商品名Rogaine销售的米诺地尔。通常，米诺地尔的处方剂量为5％重量/重量，用于局部施用。建议每天将其应用到头皮的顶部。
在该实施例中，米诺地尔以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，米诺地尔包含在表3A中详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002172
Figure BDA0003879627900002181
使用本文所述的制剂，透皮施用可更有效。例如，当与表3A的透皮递送制剂一起施用时，更多的活性剂被吸收。米诺地尔局部乳膏剂可以更小的量施用，从而减少副作用。此外，当更多的活性剂被吸收时，其可更有效地促进毛发生长和减少脱发。
实施例17：肉毒杆菌毒素A的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对面部皱纹(例如鱼尾纹)的美容治疗。专业医护人员建议患者尝试肉毒杆菌毒素(BT)。BT通常作为粉末提供，以在治疗时复溶到无菌生理盐水(即0.9％氯化钠)的溶液中。稀释体积范围为每100单位小瓶1至4ml。根据产品说明书，推荐将100单位小瓶稀释在2.50ml中。所得剂量为4.0单位/0.1ml。剂量通常根据制造商或分销商提供的建议来确定。
对于
Figure BDA0003879627900002182
前额纹(20单位)与眉间线(20单位)结合治疗的批准剂量为40单位。对于面部所有三个区域的同时治疗，剂量为20+24+20单位(对于前额纹20单位，对于外眦纹24单位，和对于眉间纹20单位)，总剂量为64单位。
在该实施例中，BT以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，BT包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002183
Figure BDA0003879627900002191
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可在颏下脂肪处或附近将洗剂施用到下巴上。洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。在该实施例中，活性剂(即BT)的剂量为10mg/mL。透皮递送制剂可包含小于约60％重量/重量的一种或多种磷脂、葡萄糖、一种或多种脂肪酸和水。
透皮药物由于几个原因是理想的。BT局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。患者可根据需要定期将BT应用于面部，而不是返回到医疗保健提供者的办公室进行注射。局部施用还允许患者每天应用药物并继续施用直到皱纹消散。
实施例18：双氯芬酸钠的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对痛风的治疗。痛风通常可被有效地治疗和管理。迅速诊断和开始治疗可缓解急性痛风症状(即受影响的关节中的疼痛、肿胀和炎症)。专业医护人员建议患者尝试双氯芬酸。
双氯芬酸是非甾体抗炎药(NAID)，其减轻疼痛和肿胀(即炎症)。它可用于治疗关节炎、急性疼痛以及经期疼痛和不适。它通常口服施用。对于成人急性疼痛，通常处方为每天三次18或35毫克(mg)。透皮制剂提供了更实用的选择。
在该实施例中，双氯芬酸以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。它包含在表3A中详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于患者患有炎症或疼痛的特定关节。
Figure BDA0003879627900002201
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂双氯芬酸。在该实施例中，活性剂的剂量为500mg，使得其为溶液的15％–25％。透皮递送制剂可包含小于约60％重量/重量的一种或多种磷脂、葡萄糖、一种或多种脂肪酸和水。该洗剂/乳膏可用于治疗RA引起的疼痛/炎症并每日使用。它可根据需要重新应用。
透皮药物由于几个原因是理想的。不受食物和酒精的干扰是一个优势。局部递送避开了GI道。增加的生物利用度允许降低副作用风险的较低剂量。双氯芬酸局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。局部施用还允许患者基于需要/症状增加施用的体积和发生率。
实施例19：瑞美吉泮的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对具有先兆的急性偏头痛的治疗。专业医护人员建议患者尝试用瑞美吉泮作为阿片类药物的替代物。瑞美吉泮是非阿片类物质和非成瘾性的。通常，它以75mg的单剂量服用(口服)。非预防性地每天服用一次。
瑞美吉泮可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，瑞美吉泮包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002211
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于靠近存在疼痛的区域。在该实施例中，患者将洗剂应用到头部的顶部前面和侧面。
洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。在该实施例中，活性剂(即瑞美吉泮)的剂量为溶液的5％重量/重量。透皮药物具有若干益处。不受食物和酒精的干扰是一个优势。局部递送避开了GI道并可增加生物利用度。增加的生物利用度允许降低副作用风险的较低剂量。瑞美吉泮局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。局部施用还允许患者基于需要/症状增加施用的体积和发生率。
实施例20：卡非佐米的透皮施用
在该实施例中，患者寻求对多发性骨髓瘤的治疗。患者已用包括硼替佐米和来那度胺的其他疗法治疗失败。医疗保健提供者开具卡非佐米处方。通常，它以10mg的单剂量开处方施用(静脉内)。作为Kyprolis市售，其为无菌、白色至灰白色冻干粉末且可作为单剂量10mg、30mg或60mg小瓶获得。
卡非佐米可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，托法替布包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002221
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂卡非佐米。在该实施例中，活性剂为溶液的3％重量/重量。透皮施用有几个益处。局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。患者可在耐受的情况下并按照主治医生的指示以增加的频率应用药物，而不是返回到医疗保健提供者的办公室进行注射。
实施例21：替格瑞洛的透皮施用
替格瑞洛是一种血液稀释剂，其可帮助降低中风、心脏病发作和其他心脏问题的风险。在该实施例中，患者已遭受心脏病发作。在恢复之后，保健提供者开具替格瑞洛处方以帮助降低未来心脏病发作或类似发作的风险。通常，替格瑞洛以每天两次服用90mg的剂量施用。
在该实施例中，替格瑞洛以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，替格瑞洛包含在本文详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用到胸部/心脏区域周围的动脉附近以增加生物利用度
Figure BDA0003879627900002231
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂替格瑞洛。在该实施例中，替格瑞洛为溶液的10％重量/重量。洗剂/乳膏剂可每天应用和/或按照主治医生的建议应用。它可根据需要重新应用。
实施例22：瑞戈非尼的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有肝细胞癌(HCC)。用索拉非尼治疗患者，但没有显著改善。医疗保健提供者推荐瑞戈非尼作为替代治疗。向患者施用160mg，每日口服一次。
瑞戈非尼可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，瑞戈非尼包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002241
透皮施用允许患者每天应用药物并根据主治医生的判断继续施用。它还避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。在该实施例中，活性剂(即，瑞戈非尼)为洗剂的15％。
实施例23：伊马替尼的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有胃肠道间质瘤。医疗保健提供者建议伊马替尼作为替代治疗。向患者施用400mg，每日服用一次。通常，它是口服的。
伊马替尼以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，伊马替尼包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002242
Figure BDA0003879627900002251
使用本文所述的制剂，透皮施用可更有效。例如，当与透皮递送制剂一起施用时，活性剂被吸收而不经受胃肠道。伊马替尼局部乳膏剂可少量施用，从而减少副作用。此外，当更多的活性剂被吸收时，其可更有效地减小肿瘤大小/生长。
实施例24：羧基麦芽糖铁的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有缺铁性贫血。当施用口服铁补充剂时，患者遭受副作用。专业医护人员建议患者尝试羧基麦芽糖铁(FC)。FC通常作为注射剂(750mg)施用。
FC可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，FC包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002252
透皮施用允许直接吸收到血流中。透皮施用还允许患者每天应用药物并根据主治医生的判断继续定期施用。它还避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。在该实施例中，活性剂(即，FC)为制剂的30％。
实施例25：甲氨蝶呤的透皮施用
在该实施例中，患者被诊断为患有类风湿性关节炎(RA)。患者已尝试自我护理(例如，加热垫)NSAID和各种治疗，但效果甚微或没有效果。专业医护人员建议患者尝试甲氨蝶呤。它通常以7.5mg每周一次(口服)施用。
甲氨蝶呤可以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，甲氨蝶呤包含在本文详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002261
实施例26：厄洛替尼的透皮施用
厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂，其选择性地和可逆地抑制酪氨酸激酶的EGFR相关的细胞内自磷酸化。厄洛替尼抑制纯化的EGFR酪氨酸激酶和EGFR自磷酸化完整细胞，其中50％抑制浓度IC50值分别为2nmol/L和20nmol/L。厄洛替尼竞争EGFR的细胞内结构域上的ATP结合位点，导致抑制参与血管生成、细胞增殖和细胞存活的下游信号传导途径。埃洛替尼浓度依赖性地抑制EGFR介导的增殖信号转导，对携带EGFR表达的肿瘤表现出显著的抗肿瘤活性，并且表现出可耐受的毒理学特征。
在该实施例中，患者寻求对胰腺癌的治疗。专业医护人员开具厄洛替尼处方。通常，它以100mg/天与吉西他滨(化疗药物)一起口服施用。
在该实施例中，厄洛替尼以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，厄洛替尼包含在如上表3A中所述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002271
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于胰腺附近的腹部区域。
洗剂可包括透皮递送制剂和活性剂(统称为制剂)。在该实施例中，活性剂(即，厄洛替尼)为溶液的10％重量/重量。透皮递送制剂可包含磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、聚甘油-4月桂酸酯和泊洛沙姆407。
透皮药物由于几个原因是理想的。不受食物和酒精的干扰是一个优势。局部递送避开了GI道。增加的生物利用度允许降低副作用风险的较低剂量。厄洛替尼局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。局部施用还允许患者基于需要/症状增加施用的体积和发生率。
实施例27：依维莫司的透皮施用
依维莫司是一种用作免疫抑制剂以预防器官移植排斥和治疗肾细胞癌和其他肿瘤的药物。也已对依维莫司和其他mTOR抑制剂作为靶向疗法用于多种癌症进行了许多研究。
在该实施例中，患者寻求对肾细胞癌的治疗。专业医护人员开具依维莫司处方。依维莫司通过干扰癌细胞的生长而起作用，癌细胞最终被身体破坏。由于正常机体细胞的生长也可能受到影响，因此也会发生其他不希望的效应。通常，托法替布在溶液(即，水)中以每天10mg的剂量口服施用。
在该实施例中，依维莫司以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，依维莫司包含在表3A中详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002281
Figure BDA0003879627900002291
透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于患者的腹部区域，靠近肾脏。
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂依维莫司。在该实施例中，活性剂为溶液的1％。透皮递送制剂可包含磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、聚甘油-4月桂酸酯和泊洛沙姆407。
实施例28：芦可替尼的透皮施用
原发性骨髓纤维化是以骨髓中瘢痕组织(纤维化)的累积为特征的疾患，骨髓是产生血细胞的组织。由于纤维化，骨髓不能产生足够的正常血细胞。芦可替尼靶向并结合酪氨酸激酶受体，并抑制Janus相关激酶(JAK1和JAK2)，其介导多种对造血和免疫功能重要的细胞因子和生长因子的信号传导。通过与这些受体结合，芦可替尼阻断促进细胞分裂的重要途径。骨髓纤维化(MF)是已知与JAK1和JAK2信号传导失调相关的骨髓增生性肿瘤(MPN)。携带JAK2 V617突变或不具有JAK2 V617F突变的MF患者均可对芦可替尼作出响应。它通常口服施用。透皮制剂提供了更实用的选择。
在该实施例中，专业医护人员向罹患原发性骨髓纤维化的患者开具芦可替尼处方。常规地，芦可替尼以5mg至20mg PO BID范围内的剂量口服开具(例如，对于血小板计数>200x109/L的患者，20mg PO BID)。
在该实施例中，芦可替尼以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。芦可替尼包含在表3A中详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收到特定区域中。例如，可将洗剂应用于纤维化最明显的特定区域(例如靠近骨骼)。
Figure BDA0003879627900002301
洗剂或乳膏剂可包含透皮递送制剂和活性剂芦可替尼。在该实施例中，该剂为溶液的2％。透皮递送制剂可包含磷脂酰胆碱、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、苯甲醇、聚甘油-4月桂酸酯和泊洛沙姆407。
实施例29：卡非佐米的透皮施用
卡非佐米，以商品名Kyprolis销售，是一种抗癌药物，用作选择性蛋白酶体抑制剂。卡非佐米共价不可逆地结合并抑制20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性，该酶降解不需要的细胞蛋白质。卡非佐米显示与非蛋白酶体靶标的最小相互作用，从而改善了与硼替佐米相比的安全性。蛋白酶体介导的蛋白水解的抑制导致聚泛素化蛋白的积聚，这可引起细胞周期停滞、细胞凋亡和肿瘤生长的抑制。
在该实施例中，专业医护人员向罹患多发性骨髓瘤的患者开具卡非佐米处方。通常，它在连续两天静脉内(20mg/m2)施用2至10分钟，每周施用，持续三周(第1、2、8、9、15和16天)，然后是12天的休息期(第17至28天)。
在该实施例中，卡非佐米以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。卡非佐米包含在表3A中详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收而不需要就诊进行静脉内施用。透皮洗剂可每天应用两次以确保更一致的剂水平循环通过血流。
Figure BDA0003879627900002311
实施例30：加利特皮的透皮施用
加利特皮是HSP90抑制剂。导致参与致癌信号传导途径的多种蛋白同时降解的热休克蛋白90的抑制是治疗多种癌症类型的策略。
在该实施例中，专业医护人员向罹患多发性骨髓瘤的患者开具卡非佐米处方。通常，它在连续两天静脉内(20mg/m2)施用2至10分钟，每周施用，持续三周(第1、2、8、9、15和16天)，然后是12天的休息期(第17至28天)。
在该实施例中，卡非佐米以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。卡非佐米包含在表3A中详述的透皮制剂中。透皮施用允许直接吸收而不需要就诊进行静脉内施用。透皮洗剂可每天应用两次以确保更一致的剂水平循环通过血流。
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，并且其发病率近几十年来有所增加。在该实施例中，用加利特皮治疗患者以治疗甲状腺癌。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，加利特皮包含在表3A中详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002321
使用本文所述的制剂，透皮施用可更有效。例如，当与表3A的透皮递送制剂一起施用时，更多的活性剂被吸收。可将加利特皮局部乳膏剂应用于颈部，靠近患者的甲状腺，从而减少副作用
使用本文所述的制剂，透皮施用可更有效。例如，当与表3A的透皮递送制剂一起施用时，更多的活性剂被吸收。可将加利特皮局部乳膏剂应用于颈部，靠近患者的甲状腺，从而减少副作用。
实施例31：奥巴克拉的透皮施用
甲磺酸奥巴克拉(GX15-070)是Bcl-2的拮抗剂。目前，奥巴克拉是临床阶段的候选药物，其已被提出靶向和抑制Bcl-2家族的促存活成员，并由此促进癌细胞致死。已提出治疗各种癌症，包括白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化。
在该实施例中，专业医护人员向罹患白血病的患者开具奥巴克拉处方。奥巴克拉以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。奥巴克拉包含在表3A中详述的透皮制剂中。透皮洗剂可每天应用两次以确保更一致的剂水平循环通过血流。
奥巴克拉以透皮洗剂或乳膏剂提供。本文所述的制剂允许化合物的有效透皮施用。在该实施例中，奥巴克拉包含在表3A中详述的透皮制剂中。
Figure BDA0003879627900002331
透皮药物由于几个原因是理想的。奥巴克拉局部乳膏剂避免了对药物注射的侵入性和副作用的需要。患者可直接通过皮肤施用该剂，而不是返回到保健提供者的办公室进行注射。局部施用还允许患者每天(或按处方)应用药物而没有副作用或口服消耗。
实施例32：水不溶性分子的透皮递送
本公开的各种透皮制剂能够成功地在体内递送(以相对高的生物利用度)一系列完全不溶、至少部分不溶或大部分不溶的活性物。这种递送不溶性活性物的能力与通常认为的活性物通常需要溶解以用于透皮药物递送的观点相反。
有许多在水性介质和/或酸性溶液中溶解性差的药理学活性药物，由于药物不能被小肠吸收，或药物不能溶解在透皮制剂中并且不能穿透皮肤，这些药物已被证明透皮或口服递送给受试者是有挑战性的。通常，以前认为药理学活性药物必须全部或部分溶解在水溶液中，以便被受试者吸收并在受试者中实现合理的高生物利用度。在口服施用药物的情况下，认为药物必须完全或部分溶于水性介质中，以便在胃中溶解并被小肠吸收。在透皮施用药物的情况下，认为药物必须完全或大部分溶于制剂中，以便穿透皮肤并在受试者中实现高或相对高的生物利用度。
此类在水性介质中溶解性差的示例性药物是属于生物制药分类系统(BCS)的2类和4类的药物。BCS是经由体外测量溶解度和渗透来预测体内药物性能的科学框架。溶解度是药物可在胃肠(GI)流体中溶解的程度并且渗透是溶解的药物穿过GI道内的细胞膜的程度。如果小于250mL的水性介质(pH在1-7.5之间)溶解最高的API处方剂量，则药物具有根据BCS的高溶解度。2类药物和4类药物具有低溶解度，因为它们不满足该溶解度标准。2类药物具有高渗透性，而4类药物具有低渗透性。
本公开的各种透皮制剂在受试者中以高或相对高的生物利用度有效递送2类和4类不溶性分子。在该实施例中，用包含基本上不溶的2类或4类分子的本公开的制剂透皮治疗小鼠。令人惊奇的是，基本上不溶的分子以高或相对高的生物利用度在小鼠中递送。以下分子包括在包含氢化可的松、枸橼酸西地那非、环孢素、依来曲普坦、马来酸来那替尼或游离碱来那替尼中的一种的透皮制剂中。值得注意的是，以下分子通常不以>2％(氢化可的松)、>1％(枸橼酸西地那非、环孢素或阿哌沙班)、>0.1％(马来酸来那替尼或来那替尼游离碱)或>0.002％(依来曲普坦)溶解于水性介质中。此外，在该实施例中，其他分子以改善的生物利用度在小鼠中递送。这些分子包含碳酸氢钠(其在溶液中可达到约9％)；阿哌沙班(其以<1％溶于水性介质中)；万古霉素(可形成71％溶液的制剂A，可形成35％溶液的制剂B)；或多西环素(可形成<1％溶液的制剂A，可形成15％溶液的制剂B)。这些结果总结于下表中。
Figure BDA0003879627900002341
Figure BDA0003879627900002351
这些数据证明本公开的透皮制剂可导致活性剂并且尤其是相对不溶的活性剂的全身施用。这些数据与其他地方描述的上表中描述的不溶性分子(关于2类分子和4类分子)的递送有关。特别地，本公开的透皮制剂可提供更高浓度的分子(尤其是不溶的分子)，并且可为将被肠上皮不良吸收的分子提供全身施用。总之，不适合肠内递送或适合但以低剂量递送的分子可经由本公开的透皮制剂全身施用。
因此，任何本文公开的透皮制剂可通过药物的透皮递送提供药物的全身施用。
实施例33本公开的透皮制剂提供活性剂的全身施用
另外，本公开的透皮制剂能够将活性剂递送到动物的血流中，并由此提供活性剂的全身施用。在此，碳酸氢钠用作示例性活性剂。包含碳酸氢钠的透皮制剂允许活性剂穿透皮肤并进入血流。循环的碳酸氢钠通过肾脏从血液中除去并影响所得尿液的pH。在体内实验中，用包含碳酸氢钠的制剂透皮治疗的小鼠具有比对照小鼠高的尿液pH。更具体地，未治疗的小鼠的尿液pH为5.88，并且提供口服9％碳酸氢钠溶液的小鼠的尿液pH为6.05。另一方面，透皮肤施用根据本公开的四种制剂(编号为候选物1、候选物2、候选物3和候选物4)中的一种制剂的小鼠分别具有7.05、7.43、8.0和8.68的尿液pH。
候选物1的制剂包含以下：
Figure BDA0003879627900002361
以1110μl(3x 2x185μl)/天向小鼠给予候选物1的制剂
候选物2的制剂包含以下：
Figure BDA0003879627900002362
以150μl(3x 50μl)/天向小鼠给予候选物2的制剂。
候选物3的制剂包含以下：
成分 质量％
Phospholipon 90G 4.03％
棕榈酸异丙酯 7.00％
苯甲醇 1.68％
硬脂酸 0.32％
鲸蜡醇 2.00％
乙醇 1.50％
红花油(USP) 1.55％
油酸(USP) 0.50％
杏仁油 3.00％
丙二醇 5.00％
去离子水 21.06％
无水右旋糖 0.35％
30％普朗尼克凝胶 18.00％
碳酸氢钠(3DF) 33.00％
Durosoft PK-SG 1.00％
以150μl(3x 50μl)/天向小鼠给予候选物3的制剂。
候选物4的制剂包含以下：
Figure BDA0003879627900002371
Figure BDA0003879627900002381
以150μl(3x 50μl)/天向小鼠给予候选物4的制剂。
这些数据证明本公开的透皮制剂可导致活性剂(例如表1中公开的任何药物)的全身施用。这些数据与实施例32中描述和其他地方描述的不溶性分子(关于2类分子和4类分子)的递送有关。特别地，本公开的透皮制剂可提供更高浓度的分子(尤其是不溶的分子)，并且可为将被肠上皮不良吸收的分子提供全身施用。总之，不适合肠内递送或适合但以低剂量递送的分子可经由本公开的透皮制剂全身施用。
因此，任何本文公开的透皮制剂可通过药物的透皮递送提供药物的全身施用。
实施例34本公开的透皮制剂提供活性剂的全身施用
在各种实施方案中，透皮递送制剂包含下表的组分：
Figure BDA0003879627900002382
在上表中，当成分的重量百分比为5％至20％(例如，对于脂肪酸酯和粘度改进剂)时，作为实例，该成分可以约5％至约20％的任何百分比(w/w或w/v)存在于制剂中。重量百分比可以是约5％至约20％。重量百分比可以是约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约9％、约5％至约10％、约5％至约11％、约5％至约12％、约5％至约13％、约5％至约14％、约5％至约15％、约6％至约7％。约6％至约8％、约6％至约9％、约6％至约10％、约6％至约11％、约6％至约12％、约6％至约13％、约6％至约14％、约6％至约15％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约7％至约11％、约7％至约12％、约7％至约13％、约7％至约14％、约7％至约15％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约11％、约8％至约12％、约8％至约13％、约8％至约14％、约8％至约15％、约9％至约10％、约9％至约11％、约9％至约12％、约9％至约13％、约9％至约14％、约9％至约15％、约10％至约11％、约10％至约12％、约10％至约13％、约10％至约14％、约10％至约15％、约10％至约16％、约10％至约17％、约10％至约18％、约10％至约19％、约10％至约20％、约11％至约12％、约11％至约13％、约11％至约14％、约11％至约15％、约11％至约16％、约11％至约17％、约11％至约18％、约11％至约19％、约11％至约20％、约12％至约13％、约12％至约14％、约12％至约15％、约12％至约16％、约12％至约17％、约12％至约18％、约12％至约19％、约12％至约20％、约13％至约14％、约13％至约15％、约13％至约16％、约13％至约17％、约13％至约18％、约13％至约19％、约13％至约20％、约14％至约15％、约14％至约16％、约14％至约17％、约14％至约18％、约14％至约19％、约14％至约20％、约15％至约16％、约15％至约17％、约15％至约18％、约15％至约19％、约15％至约20％、约16％至约17％、约16％至约18％、约16％至约19％、约16％至约20％、约17％至约18％、约17％至约19％、约17％至约20％、约18％至约19％、约18％至约20％、或约19％至约20％、以及其间的任何范围。重量百分比可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。重量百分比可以是至少约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、或约14％。重量百分比可以是至多约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％。此外，重量百分比可以是约5％至约6％。重量百分比可以是约5％至约5.1％、约5％至约5.2％、约5％至约5.3％、约5％至约5.4％、约5％至约5.5％、约5％至约5.6％、约5％至约5.7％、约5％至约5.8％、约5％至约5.9％、约5％至约6％、约5.1％至约5.2％、约5.1％至约5.3％、约5.1％至约5.4％、约5.1％至约5.5％、约5.1％至约5.6％、约5.1％至约5.7％、约5.1％至约5.8％、约5.1％至约5.9％、约5.1％至约6％、约5.2％至约5.3％、约5.2％至约5.4％、约5.2％至约5.5％、约5.2％至约5.6％、约5.2％至约5.7％、约5.2％至约5.8％、约5.2％至约5.9％、约5.2％至约6％、约5.3％至约5.4％、约5.3％至约5.5％、约5.3％至约5.6％、约5.3％至约5.7％、约5.3％至约5.8％、约5.3％至约5.9％、约5.3％至约6％、约5.4％至约5.5％、约5.4％至约5.6％、约5.4％至约5.7％、约5.4％至约5.8％、约5.4％至约5.9％、约5.4％至约6％、约5.5％至约5.6％、约5.5％至约5.7％、约5.5％至约5.8％、约5.5％至约5.9％、约5.5％至约6％、约5.6％至约5.7％、约5.6％至约5.8％、约5.6％至约5.9％、约5.6％至约6％、约5.7％至约5.8％、约5.7％至约5.9％、约5.7％至约6％、约5.8％至约5.9％、约5.8％至约6％、或约5.9％至约6％。重量百分比可以是约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、或约6％。重量百分比可以是至少约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、或约5.9％。重量百分比可以是至多约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、或约6％。此外，重量百分比可以是约5％至约5.1％。重量百分比可以是约5％至约5.01％、约5％至约5.02％、约5％至约5.03％、约5％至约5.04％、约5％至约5.05％、约5％至约5.06％、约5％至约5.07％、约5％至约5.08％、约5％至约5.09％、约5％至约5.1％、约5.01％至约5.02％、约5.01％至约5.03％、约5.01％至约5.04％、约5.01％至约5.05％、约5.01％至约5.06％、约5.01％至约5.07％、约5.01％至约5.08％、约5.01％至约5.09％、约5.01％至约5.1％、约5.02％至约5.03％、约5.02％至约5.04％、约5.02％至约5.05％、约5.02％至约5.06％、约5.02％至约5.07％、约5.02％至约5.08％、约5.02％至约5.09％、约5.02％至约5.1％、约5.03％至约5.04％、约5.03％至约5.05％、约5.03％至约5.06％、约5.03％至约5.07％、约5.03％至约5.08％、约5.03％至约5.09％、约5.03％至约5.1％、约5.04％至约5.05％、约5.04％至约5.06％、约5.04％至约5.07％、约5.04％至约5.08％、约5.04％至约5.09％、约5.04％至约5.1％、约5.05％至约5.06％、约5.05％至约5.07％、约5.05％至约5.08％、约5.05％至约5.09％、约5.05％至约5.1％、约5.06％至约5.07％、约5.06％至约5.08％、约5.06％至约5.09％、约5.06％至约5.1％、约5.07％至约5.08％、约5.07％至约5.09％、约5.07％至约5.1％、约5.08％至约5.09％、约5.08％至约5.1％、或约5.09％至约5.1％。重量百分比可以是约5％、约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、约5.09％、或约5.1％。重量百分比可以是至少约5％、约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、或约5.09％。重量百分比可以是约5.01％、约5.02％、约5.03％、约5.04％、约5.05％、约5.06％、约5.07％、约5.08％、约5.09％、或约5.1％。
上表中所列举的其他范围(例如，磷脂为3％–15％；长链脂肪酸为0.1％–10％；水为30％–90％；PDE5抑制剂为0.05％–5％；渗透增强剂为0.5％-5％；以及乳化剂为0.5％-10％)包括类似的范围和子范围以及范围内的值。本公开考虑了制剂中包含的每种成分的所有类似范围和子范围以及范围内的值。
在一些情况下，药物的量为制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量，量为制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量，量为制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量，量为制剂的约1％至约10％重量/重量，量为制剂的约11％至约20％重量/重量，或量为制剂的约21％至约30％重量/重量。本公开考虑了制剂中包含的一种或多种药物的所有类似范围和子范围以及范围内的值
药物选自表1。药物的用量如表1中所列举。
在一些情况下，透皮制剂中包含多于一种药物。在这些情况下，第一药物和第二药物如表1中所公开，并且第一药物和第二药物的量如表1中所列举。
实施例35组合疗法
本文提供了用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法，其中该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的透皮制剂(例如，如实施例34和本文其他地方所公开)以及向有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物的步骤。
透皮制剂可在施用组合物之前、同时或之后施用。
该一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效量。
组合物通过一种或多种药物的标准途径施用，例如，标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。
该组合物可以是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。

Claims (77)

1.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，
其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及任选地以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂和鞘磷脂。
3.如权利要求2所述的制剂，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。
4.如权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种磷脂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述磷脂的量为所述制剂的约3％至约15％重量/重量。
6.如权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述低分子量醇选自异丙醇、甲醇、乙醇、丁醇、甘油、鲸蜡醇。
7.如权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述低分子量醇是异丙醇。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯和肉豆蔻酸乙酯。
9.如权利要求8所述的制剂，其中所述脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。
10.如权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种脂肪酸酯。
11.如权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述脂肪酸酯的量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量。
12.如权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述长链脂肪酸选自亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸和二十四烷酸。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述长链脂肪酸是亚油酸。
14.如权利要求12所述的制剂，其中所述长链脂肪酸是油酸。
15.如权利要求12所述的制剂，其中所述长链脂肪酸是硬脂酸。
16.如权利要求12至15中任一项所述的制剂，其中所述长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。
17.如权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述长链脂肪酸的量为所述制剂的约0.1％至约10％重量/重量。
18.如权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种长链脂肪酸。
19.如权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含粘度改进剂。
20.如权利要求1至19中任一项所述的制剂，其中所述粘度改进剂是泊洛沙姆。
21.如权利要求20所述的制剂，其中所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124。
22.如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述粘度改进剂是表面活性剂。
23.如权利要求22所述的制剂，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；聚氧乙基化蓖麻油衍生物诸如HCO-60表面活性剂；壬苯醇醚；辛苯醇醚；苯磺酸盐；泊洛沙姆诸如
Figure FDA0003879627890000031
F68、
Figure FDA0003879627890000032
Fl27和
Figure FDA0003879627890000033
L62；聚油酸酯；
Figure FDA0003879627890000034
HVIO、月桂酸钠、油酸钠；脱水山梨糖醇二月桂酸酯；脱水山梨糖醇二油酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯诸如
Figure FDA0003879627890000035
20；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇三月桂酸酯；脱水山梨糖醇三油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯诸如
Figure FDA0003879627890000036
40；山梨醇硬脂酸酯诸如
Figure FDA0003879627890000037
85；聚乙二醇壬基苯基醚诸如
Figure FDA0003879627890000038
NP；对-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚诸如TritonTMX-100；以及聚山梨醇酯，诸如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯诸如
Figure FDA0003879627890000039
20、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)诸如
Figure FDA00038796278900000310
40、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇硬脂酸酯)诸如
Figure FDA00038796278900000311
60、聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)诸如
Figure FDA00038796278900000312
80和聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯诸如
Figure FDA00038796278900000313
85。
24.如权利要求23所述的制剂，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
25.如权利要求1至24中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种粘度改进剂。
26.如权利要求1至25中任一项所述的制剂，其中所述粘度改进剂的量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量。
27.如权利要求1至26中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含渗透增强剂。
28.如权利要求1至27中任一项所述的制剂，其中所述渗透增强剂是醇或萜烯。
29.如权利要求28所述的制剂，其中作为醇的所述渗透增强剂选自苯甲醇、乙醇、丙二醇和聚乙二醇。
30.如权利要求29所述的制剂，其中所述渗透增强剂是苯甲醇。
31.如权利要求28至30中任一项所述的制剂，其中作为萜烯的所述渗透增强剂选自柠檬烯、薄荷醇、冰片和樟脑。
32.如权利要求27至31中任一项所述的制剂，其中所述渗透增强剂还充当防腐剂。
33.如权利要求1至32中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种渗透增强剂。
34.如权利要求1至33中任一项所述的制剂，其中所述渗透增强剂的量为所述制剂的约0.5％至约5％重量/重量。
35.如权利要求1至34中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种渗透增强剂和至少一种粘度改进剂。
36.如权利要求1至35中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含乳化剂。
37.如权利要求1至36中任一项所述的制剂，其中所述乳化剂选自聚甘油-4-月桂酸酯、聚甘油-4-油酸酯、span 60、鲸蜡醇和聚甘油-3-油酸酯。
38.如权利要求1至37中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种渗透增强剂。
39.如权利要求1至38中任一项所述的制剂，其中所述乳化剂的量为所述制剂的约0.5％至约10％重量/重量。
40.如权利要求1至39中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种乳化剂和至少一种粘度改进剂。
41.如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种乳化剂和至少一种渗透增强剂。
42.如权利要求1至41中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种乳化剂、至少一种粘度改进剂和至少一种渗透增强剂。
43.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，
其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，
其中磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是所述磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是所述脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是所述长链脂肪酸，或所述长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。
44.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，
其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂，
其中磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是所述磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是所述脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是所述长链脂肪酸，或所述长链脂肪酸得自红花油或杏仁油；聚甘油-4-月桂酸酯、聚甘油-4-油酸酯、span60、鲸蜡醇或聚甘油-3-油酸酯是所述渗透增强剂；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124)或月桂基硫酸钠是所述粘度改进剂；苯甲醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、柠檬烯、薄荷醇、冰片或樟脑是所述渗透增强剂。
45.如权利要求1至44中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分的量为所述制剂的约70％至约98％重量/重量。
46.如权利要求1至45中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含水。
47.如权利要求1至46中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含：量为所述制剂的约50％至约80％重量/重量的水。
48.如权利要求1至47中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含磷脂、润肤剂/保湿剂、脂肪酸、醇、油、表面活性剂、水和药物。
49.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含：量为所述制剂的约5％至约15％重量/重量的磷脂；量为所述制剂的约10％至约20％重量/重量的润肤剂/保湿剂；量为所述制剂的约0.5％至约2％重量/重量的脂肪酸；量为所述制剂的约0.5％至约2％重量/重量的醇；量为所述制剂的约1％至约5％重量/重量的油；量为所述制剂的约0.5％至约2％重量/重量的表面活性剂；量为所述制剂的约30％至约80％重量/重量的水；和量为所述制剂的约0.001％至约30％重量/重量的治疗有效量的药物。
50.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量。
51.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量。
52.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量。
53.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约1％至约10％重量/重量。
54.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约11％至约20％重量/重量。
55.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约21％至约30％重量/重量。
56.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含：量为所述制剂的约7.64％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为所述制剂的约13.30％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为所述制剂的约0.62％重量/重量的硬脂酸；量为所述制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为所述制剂的约2.93％重量/重量的红花油；量为所述制剂的约0.97％重量/重量的油酸；量为所述制剂的约1.06％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；量为所述制剂的约60.84％重量/重量的去离子水；量为所述制剂的约9.25％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为所述制剂的约2％重量/重量的治疗有效量的药物。
57.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含：量为所述制剂的约7.66％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为所述制剂的约13.34％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为所述制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为所述制剂的约0.68％重量/重量的硬脂酸；量为所述制剂的约2.79％重量/重量的红花(红花)油；量为所述制剂的约1.07％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；量为所述制剂的约1.06％重量/重量的油酸；量为所述制剂的约61.73％重量/重量的去离子水；量为所述制剂的约9.28％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为所述制剂的约1.00％重量/重量的治疗有效量的药物。
58.如权利要求56或权利要求57所述的制剂，其中所述药物的量小于约1％并且所述水的量成比例地增加，而不是所述药物的量为所述制剂的约1％或约2％重量/重量。
59.如权利要求56或权利要求57所述的制剂，其中所述药物的量大于约2％并且所述水的量成比例地减少，而不是所述药物的量为所述制剂的约1％或约2％重量/重量。
60.如权利要求59所述的制剂，其中所述药物的量小于约30％。
61.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：量为所述制剂的约3％至约15％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为所述制剂的约0.1％至约10％重量/重量的硬脂酸；量为所述制剂的约0.5％至约5％重量/重量的苯甲醇；量为所述制剂的约0.5％至约10％重量/重量的聚甘油-4月桂酸酯；和量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量的泊洛沙姆407。
62.如权利要求1至61中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约为7至约10.5的pH。
63.如权利要求1至62中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约为9至约11的pH。
64.如权利要求1至63中任一项所述的制剂，其中所述药物具有小于约500Da的分子量，具有约500Da至约1000Da的分子量，或具有大于约1000Da，例如大于约10,000Da的分子量。
65.如权利要求1至64中任一项所述的制剂，其中所述药物是以下至少一种：(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺；(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2基]苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈；阿巴卡韦；醋酸阿比特龙；醋酸阿比拉酮；abo肉毒杆菌毒素A；阿卡替尼；阿卡波糖；乙酰胺酚；乙酰唑胺；乙酰水杨酸；阿曲汀；阿昔洛韦；阿达木单抗；阿达帕林；阿达帕林；阿福拉纳；β半乳糖苷酶；阿苯达唑；艾乐替尼；艾乐替尼；阿仑膦酸钠；α阿葡糖苷酶；阿利维甲酸；阿格列汀；阿培利司；氢氧化铝；安立生坦；胺碘酮；阿米替林；氨氯地平；氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；苯磺酸氨氯地平；盐酸阿莫洛芬；阿莫西林；两性霉素B；两性霉素B脂质体；氨苄西林；安普那韦；抗血友病因子、Fc融合蛋白；阿帕鲁胺；阿帕替尼；阿哌沙班；阿普斯特；阿瑞匹坦；阿立哌唑；蒿甲醚；阿司匹林；阿扎那韦；阿替洛尔；阿托莫西汀；阿托伐他汀；阿托伐他汀；阿伐替尼；阿西替尼(Inlyta)；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；壬二酸；阿齐沙坦酯；阿奇霉素；巴氯芬；巴瑞克替尼；巴利昔单抗；巴马司他(BB-94)；贝卡普勒明；贝鲁舒地尔；苯达莫司汀；过氧化苯甲酰；过氧化苯甲酰；二丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；贝沙罗汀；比替拉韦；贝美前列素；比尼替尼(Mektovi)；硼替佐米；硼替佐米(Velcade)；波生坦；博舒替尼(Bosulif)；肉毒杆菌毒素A；支链氨基酸；依匹哌唑；溴莫尼定；酒石酸溴莫尼定；布罗达单抗；安非他酮；卡巴他赛；卡博替尼；卡博替尼(Cometriz)；骨化二醇；卡泊三烯；卡泊三烯；卡泊三醇；降钙素；骨化三醇；碳酸钙；卡格列净；卡那单抗；卡培他滨；卡马替尼；辣椒素；卡马西平；卡比多巴；卡非佐米；卡非佐米(Kyprolis)；卡利拉嗪；卡维地洛；CD-12681；CEE-321；头孢唑林；头孢吡肟；头孢哌酮；头孢噻肟钠；塞来昔布；塞来昔布；西米普利单抗；色瑞替尼；氯噻嗪；氯丙嗪；氯噻酮；西那卡塞；环丙沙星；西沙必利；西酞普兰；柠檬酸；克拉霉素；克拉维酸盐；克林霉素磷酸酯；氯巴占；丙酸氯倍他索；氯法齐明；克罗米芬；可乐定；氯吡格雷；硫酸氢氯吡格雷；考比西他；考比西他；秋水仙碱；粘菌素；促肾上腺皮质激素；克瑞沙硼；立赞利珠单抗；克唑替尼(Xalkori)；环苯扎林；环孢素；达比加群酯；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达拉菲尼；达可替尼(Vizimpro)；达巴万星；达福普汀；达那唑；达格列净；氨苯砜；达托霉素；达芦那韦；达沙替尼；地西他滨；脱脂花生(落花生)粉；地拉罗司；迪高替尼；脱氧胆酸；地昔帕明；地奈德；右兰索拉唑；右哌甲酯；右旋苯丙胺/苯丙胺盐；双氯芬酸；双氯芬酸钠；二氟可龙；二氟可龙；二氟尼柳；地高辛；二氯尼特；富马酸二甲酯；盐酸苯海拉明；白喉疫苗；多西他赛；多替拉韦；多替拉韦；多奈哌齐；度骨化醇；多西环素；多西环素ER；盐酸多西环素(B)；多西环素一水合物(A)；屈大麻酚；决奈达隆；屈螺酮；Dukoral/ShanChol霍乱疫苗；度洛西汀；度匹鲁单抗；德瓦鲁单抗；度他雄胺；杜韦利西布；艾卡拉肽；依度沙班；依非韦伦；依非韦伦；艾拉非诺；恶拉戈利钠；艾尔巴韦；依来曲普坦；艾曲波帕；埃替格韦；恩格列净；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩曲他滨；恩考芬尼(Braftovi)；恩夫韦地；依诺肝素钠；恩替卡韦；恩曲替尼；恩杂鲁胺；肾上腺素；厄达替尼；厄恩诺单抗；艾日布林；厄洛替尼；盐酸厄洛替尼(Tarceva)；厄他培南；红霉素；艾司西酞普兰；艾司氯胺酮(氯胺酮)；埃索美拉唑；艾美拉唑；雌二醇；共轭雌激素；依那西普；炔雌醇；炔雌醇；炔雌醇；依托孕烯；依托孕烯；依曲韦林；依曲替酯；依维莫司；依维莫司(Afinitor)；依维莫司(Votubia、Zortress/Certican)；依折麦布；依折麦布；依折麦布；法莫替丁；法辛单抗；非布司他；费德拉替尼；非诺贝特；羧基麦芽糖铁；盐酸非索非那定；菲戈替尼；非格司亭；芬戈莫德；醋酸氟轻松；醋酸氟轻松；氟西汀；氟比洛芬；叶酸；毛喉素；福他替尼；氟维司群；呋塞米；夫西地酸；夫西地酸；加巴喷丁；加利特皮；吉非替尼(Iressa)；吉特替尼；格拉德吉(Daurismo)或马来酸格拉德吉；格卡瑞韦；格列本脲；格列美脲；格列吡嗪；胰高血糖素；葡萄糖胺；戊二酸酐；格隆溴铵；戈舍瑞林；戈舍瑞林LA；格拉司琼；格拉瑞韦；灰黄霉素；丙酸卤倍他索；氟哌啶醇；肝素钠；heplisav-B疫苗；透明质酸；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢氯噻嗪；氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢醌；羟氯喹；羟孕酮；伊布替尼；伊布替尼(Imbruvica)；布洛芬；醋酸艾替班特；艾代拉里斯；伊马替尼；伊马替尼(Gleevec)；甲磺酸伊马替尼；伊米苷酶；英利西朗；茚地那韦；吲哚美辛；英夫利西单抗；巨大戟醇甲基丁烯酸酯；伊诺特森；胰岛素A；甘精胰岛素；干扰素β-1b；碘番酸；厄贝沙坦；异康唑；异康唑；异维甲酸；伊曲康唑；依伐卡托；依伐卡托；伊维菌素；伊莎佐米；酮康唑；酮；酮洛芬；凯鲁维亚；拉考沙胺；乐命达；拉米夫定；兰索拉唑；拉帕替尼；拉帕替尼(Tykerb)；拉罗替尼；雷迪帕韦；来氟米特；来那度胺；乐伐替尼；LEO-138559；LEO-152020；亮丙瑞林；左乙拉西坦；左旋多巴；左旋多巴/苄丝肼；左炔诺孕酮；左旋甲状腺素；利格列汀；利奈唑胺；赖诺普利；L-赖氨酸游离碱；洛非西定；洛匹那韦；氯雷他定；劳拉替尼(Lorviqua)；氯沙坦；洛伐他汀；鲁比前列酮；鲁马卡托/依伐卡托；苯芴醇；鲁拉西酮；罗特西普；赖甲环素；马西替坦；镁；乳酸镁；马立马司他(BB-2516)；吗佐米德(NPI-0052)；甲苯达唑；甲氟喹；褪黑素；美洛昔康；盐酸美金刚；脑膜炎球菌[血清型b]疫苗；美沙拉秦；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；二甲双胍；甲氨蝶呤；氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐；哌甲酯；甲泼尼龙；琥珀酸美托洛尔；甲硝唑；米哚妥林；米诺地尔；米拉贝隆；咪唑斯汀MR；孟鲁司特；吗替麦考酚酯；N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-异烟酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；萘啶酸(喹诺酮抗生素)；纳洛酮；萘普生；维奈克拉(ABT-263)；奈必洛尔；奈非那韦；奈莫利珠单抗；新霉素；新伐司他(AE-941)；来那替尼游离碱；来那替尼(Nerlynx)；马来酸来那替尼；奈韦拉平；氯硝柳胺；硝苯地平；尼洛替尼；尼洛替尼；尼洛替尼(Tasigna)；尼达尼布；尼拉替尼；一氧化氮；硝基呋喃妥因；醋酸炔诺酮；诺西那生钠；NVP-AUY922；制霉菌素；奥巴克拉(GX15-070)；醋酸奥曲肽；奥法木单抗；氧氟沙星；奥氮平；奥拉帕尼；奥美沙坦酯；奥卢司他；奥马珠单抗；奥塞米韦；奥希替尼；甲磺酸奥希替尼；奥沙普秦；奥扎莫德；紫杉醇；蛋白质结合紫杉醇；哌柏西利(Ibrance)；棕榈酸帕利哌酮；泮托拉唑；甲状旁腺激素；帕立骨化醇；帕替斯垣；帕唑帕尼；帕唑帕尼(Votrient)；盐酸帕唑帕尼；培非替尼；培非格司亭；派姆单抗(Keytruda)；培美曲塞；培米替尼；哌立福辛；培西达替尼；非那吡啶；苯妥英；哌仑他韦；哌拉西林；吡非尼酮；吡罗昔康；泊马度胺；帕纳替尼；帕纳替尼(lclusig)；泊沙康唑；普雷西替尼；普伐他汀；泼尼卡酯；泼尼松；普瑞巴林；普瑞巴林；普啉司他(AG-3340)；黄体酮；普萘洛尔；硫酸鱼精蛋白；赛洛西宾；噻嘧啶；乙胺嘧啶；喹硫平；奎奴普丁；雷洛昔芬；雷特格韦；兰尼单抗；雷尼替丁；雷诺嗪；瑞马司他(BMS-275291)；瑞戈非尼；瑞戈非尼(Stivarga)；瑞卢戈利(Orgovyx)；雷米布替尼；瑞喹莫德；视黄醛；视黄醇；瑞博西利；琥珀酸瑞博西尼；利福平；利匹韦林；利匹韦林；利匹韦林；瑞美吉泮；利奥西呱；利司扑兰；利培酮；利托那韦；利伐沙班；瑞舒伐他汀；瑞舒伐他汀钙；罗替戈汀；诺得司他；樟脑磺酸鲁卡帕尼(Rubraca)；芦可替尼；芦可替尼(Jafaki)；沙库比曲，缬沙坦；水杨酸；沙丙蝶呤；沙奎那韦；沙利鲁单抗；沙格列汀，二甲双胍；苏金单抗；赛乐西帕；塞利尼索；塞尔帕替尼；塞尔帕替尼(LOXO-292)；司美替尼；索马鲁肽；舍曲林；七氟醚；西地那非；枸橼酸西地那非；辛伐他汀；西尼莫德；西瑞马林；西罗莫司；西格列汀；磷酸西格列汀一水合物；碳酸氢钠或碳酸钠；脱氧胆酸钠；硝酸钠；索非布韦；索非布韦；索非布韦；索利那新；生长激素；磷酸索尼德吉；索拉非尼；索拉非尼(Nexavar)；斯巴达珠单抗；螺内酯；枸橼酸舒芬太尼；舒更葡萄糖；舒巴坦；舒巴坦；磺胺嘧啶；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；舒马普坦；舒尼替尼；舒尼替尼；舒尼替尼(sutent)；苹果酸舒尼替尼(Sutent)；他克莫司；TAF；TAF；TAF；TAF；他拉唑帕尼–Talzenna)；他林洛尔；他莫昔芬；坦洛新；他扎罗汀；他唑巴坦；TDF；TDF；坦罗莫司(CCl-779，Torisel)；替格列汀；替诺福韦艾拉酚胺；富马酸替诺福韦二吡呋酯；特泊替尼；特比萘芬；特非那定；特立氟胺；睾酮；替扎卡托；THC；替格瑞洛；替加环素；噻吗洛尔；马来酸噻吗洛尔；替拉那韦；替萨根微核；替萨根微核(Kymriah)；替沃扎尼；枸橼酸托法替布；托伐普坦；他洛奇诺单抗；曲马多；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼；曲美替尼(Mekinist)；氨甲环酸；曲伏前列素；曲唑酮；维甲酸；维甲酸；曲安西龙；三氯苯达唑；曲法罗汀；甲氧苄啶；曲普瑞林；三羟甲基氨基甲烷；妥卡替尼；乌布吉泮；温布昔布；乌帕替尼；丙戊酸；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；缬沙坦；万古霉素；盐酸万古霉素(A)；盐酸万古霉素(B)；凡德他尼；凡德他尼(Caprelsa)；伐尼克兰；加压素；维帕他韦；维帕他韦；维罗非尼；维奈托克；盐酸维拉帕米；维拉佐酮；维格列汀；维莫德吉；维生素B6；维生素D；沃诺拉赞；伏立康唑；沃替西汀；伏西瑞韦；华法林钠；泽布替尼；锌；唑来膦酸；和唑吡坦。
66.如权利要求65所述的透皮递送制剂，所述透皮递送制剂还包含至少第二药物。
67.如权利要求66所述的透皮递送制剂，其中所述第一药物和所述至少第二药物选自由以下项组成的组：阿巴卡韦和多替拉韦和拉米夫定；阿达帕林和过氧化苯甲酰；氨氯地平和缬沙坦；苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；阿莫西林和克拉维酸盐；氨苄西林和舒巴坦；蒿甲醚和苯芴醇；戊酸倍他米松和夫西地酸；比替拉韦和恩曲他滨和TAF；贝美前列素和马来酸噻吗洛尔；溴莫尼定和噻吗洛尔；卡泊三烯和二丙酸倍他米松；卡格列净和二甲双胍；卡比多巴和左旋多巴；头孢哌酮和舒巴坦；达拉菲尼和曲美替尼；达芦那韦和考比西他和恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺；二氟可龙和异康唑；屈螺酮和炔雌醇；依非韦伦和恩曲他滨和TDF；艾尔巴韦和格拉瑞韦；埃替格韦和考比西他和恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和利匹韦林和TAF；恩曲他滨和TAF；恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯；炔雌醇和依托孕烯；依折麦布和阿托伐他汀；依折麦布和辛伐他汀；醋酸氟轻松和氢醌和维甲酸；夫西地酸和醋酸氢化可的松；格卡瑞韦和哌仑他韦；氢氯噻嗪和缬沙坦；厄贝沙坦和氢氯噻嗪；雷迪帕韦和索非布韦；利格列汀和二甲双胍；氯沙坦和氢氯噻嗪；二甲双胍和西格列汀；醋酸炔诺酮和炔雌醇；哌拉西林和他唑巴坦；普瑞巴林和塞来昔布；奎奴普丁和达福普汀；利匹韦林和恩曲他滨和TDF；索非布韦和维帕他韦；索非布韦和维帕他韦和伏西瑞韦；替扎卡托和依伐卡托；曲美替尼和达拉菲尼；曲美替尼和达拉菲尼；以及锌和镁和维生素B6。
68.如权利要求1至67中任一项所述的制剂，其中透皮递送提供所述药物的全身施用。
69.一种用于透皮递送至少一种药物的方法，所述方法包括向受试者的皮肤应用有效量的如权利要求1至67中任一项所述的制剂的步骤。
70.一种用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用如权利要求1至67中任一项所述的透皮制剂以及
向所述有需要的受试者施用包含选自表1的一种或多种药物的组合物。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述透皮制剂在施用所述组合物之前、同时或之后施用。
72.如权利要求70或权利要求71所述的方法，其中所述一种或多种药物的量是如表1中所述的药物的有效剂量。
73.如权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述组合物通过所述药物的标准途径施用。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述标准途径是口服、局部、肠内、肠胃外、通过静脉内注射或输注、通过腹膜内注射、通过肌内注射或通过皮下注射。
75.如权利要求73或权利要求74所述的方法，其中所述组合物是液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、小袋、锭剂、丸剂或胶囊。
76.如权利要求1至68中任一项所述的透皮制剂在用于治疗疾病或病症或减轻其症状的方法中的用途。
77.一种用于制造用于治疗疾病或病症或减轻其症状的药物的方法，所述方法包括将如权利要求1至63中任一项所列举的渗透剂部分与权利要求65所列举的一种或多种药物组合。
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