KR20210124958A - 국소적으로 적용되는 완충제(buffers)를 사용하는 양이온 과부하 및 전해질 불균형의 위험 가능성 관리를 위한 제형 및 방법 - Google Patents

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라이언 빌
루크 곤잘레스
킬마 마르티네즈
브랜든 샌드
리사 미셀
나단 피츠시몬스
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앰퍼샌드 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

완충제의 안전하고 효과적인 국소 전달을 위한 제형이 본 명세서에 제공된다. 본 발명은 전해질 균형을 맞추고, 양이온 과부하를 극복하고, 그리고/또는 단일 사용 제형으로 또는 대안적으로 개별적으로 적용된 제형으로 조합될 수 있는 반대 이온이 있거나 없는 완충제을 전달하기 위한 제형 및 방법을 포함한다. 또한 전해질 불균형, 양이온 과부하, 또는 관련 질환과 관련된 다양한 장애의 치료를 위해 제형을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

국소적으로 적용되는 완충제(BUFFERS)를 사용하는 양이온 과부하 및 전해질 불균형의 위험 가능성 관리를 위한 제형 및 방법
본원발명은 일반적으로 치료제를 포함하는 국소 제형, 특히 원치 않는 양이온 과부하 및 전해질 불균형 및 관련 질환 및 장애를 대응 또는 치료하기 위한 제형 및 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호-참조
본원발명은 2018년 11월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제62/755,388호와 관련되고 이에 대해 우선권을 주장하며, 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
다음은 본원발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 정보가 선행기술이거나, 현재 설명되거나 청구된 발명과 관련이 있거나, 또는 구체적으로 또는 내재적으로 참조된 간행물 또는 문서가 선행기술이라는 것은 인정하지 않는다.
다수의 질병 상태가 생물학적 스트레스 상황에서 해당과정(glycolysis)의 증가로 인해 산성 세포외 환경을 생성한다는 것이 출원인의 최근 관련 특허 출원에서 이미 밝혀졌다. 이전에 공개된 예 중에는 암에서 관찰된 고도로 산성인 종양 미세환경이 있다. 암에서, 이 산성 종양 미세환경은 종양의 전이성 파멸과 궁극적으로 대상의 생존에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다.
중요하게, 경구, 복강내, 또는 국소적으로 적용되는 완충 요법(buffer therapy)은 이러한 산성 미세환경을 효과적으로 조절하고 전이를 현저히 감소시키고 생존을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 완충 요법은 여러 화학요법 및 면역요법의 효능을 상승적으로 개선하는 것으로 나타났다.
중요한 가능성을 입증한 한 가지 접근법은 2018년 9월 14일에 출원된 미국 출원번호 제16/132,358호 '완충제의 경피 투여를 위한 방법 및 제형', 및 2018년 9월 14일 출원된 국제특허출원 제PCT/US18/51250호 '투여 및 치료 방법’에 설명된 국소적으로 전달되는 완충 요법이며, 둘 다 본 명세서에 전체가 참조로 포함된다. 이 접근법은 경구 및 비경구 전달 완충 요법에서 관찰되는 생체이용률 및 순응도 문제를 회피한다. 그러나, 이러한 제형 및 방법은 만성적으로 또는 고용량으로 전달되는 경우 원하지 않는 양이온 과부하 및 전해질 불균형을 유발할 수 있다.
전해질은 중요한 생리적 기능을 조절하는 체내 화학물질이다. 전해질의 예로는 나트륨, 염화물, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘이 있다. 전해질 불균형은 심각할 수 있는 다양한 증상을 유발한다. 전해질 불균형은 일반적으로 장기간의 구토, 설사, 발한 또는 고열을 통한 체액 손실로 인해 발생한다. 암 환자에서 가장 심각한 전해질 불균형 형태는, 고칼슘혈증이라고 하는, 높은 혈중 칼슘 수치 또는 암세포 사멸로 인한 전해질 불균형을 초래하는 종양 용해 증후군이라는 장애를 포함한다. 이 두 가지 모두 적절하게 관리하지 않으면 생명을 위협할 수 있다.
완충제를 조합하여 사용함으로써 완충제의 경구 투여로 인해 전해질 불균형을 완화하기 위한 시도가 이루어졌다. 그러나, 경구로 전달되는 완충 요법은 많은 출원에 대해 치료 잠재력을 약화시키는 생체이용률 및 순응도 문제로 기재되었다. 양이온 과부하 및 전해질 불균형의 치료를 위한 국소 전달에 적합한 제형은 완충제를 포함하는 다른 국소 투여 제형과 함께 사용될 가능성에 대해 이전에 검토된 적이 없다.
원치 않는 양이온 과부하 및 전해질 불균형 및 이와 관련된 부작용을 상쇄 또는 치료하기 위해 전술한 바와 같은 완충제 및 요법의 국소 전달과 함께 투여될 수 있는 제형 및 조성물에 대한 요구가 있다. 본 명세서에 제공된 제형 및 방법은 이러한 요구를 충족시킨다.
요약
본 명세서에서 설명되고 청구된 발명은 이 요약에서 설명되거나 참조된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 속성 및 구체예를 갖는다. 본 명세서에 기술되고 청구된 발명은 제한이 아닌 예시의 목적으로만 포함된 본 요약에서 식별된 특징 또는 구체예에 대해 제한되지 않거나 이에 의해 제한되지 않는다.
여러 질병 상태는 생물학적 스트레스 상황에서 해당과정의 증가로 인해 산성 세포외 환경을 생성한다. 출원인은 이전에 완충 요법이 일부 질병 및 장애에 대해, 특히 완충제로서 중탄산 나트륨을 사용하는 효과적인 치료가 될 수 있음을 보여주었다.
상당한 산 부하를 생성하는 대사 상태의 경우, 경구 완충액은 유효 용량을 전달할 수 없다. IV 전달 완충 요법은 실질적인 장기 솔루션이 아니다. 본 발명자들은 국소적으로 전달된 완충 요법이 단기 및 장기 사용 모두에 대해 실행가능한 솔루션인 것으로 입증되었음을 설명하였다. 그러나, 이전에 설명된 발명은 치료의 잠재적인 어려움, 특히 양이온 과부하 및 전해질 불균형을 설명하지 않았다.
본 명세서에 기재된 발명은 완충제의 안전하고 효과적인 국소 전달 방법을 제공한다. 전신적으로 완충제를 국소적으로 전달하는 것 외에도, 본원발명은 전해질 균형을 맞추고 그리고/또는 반대이온 없이 완충제를 전달하는 제형 및 방법을 포함한다. 이러한 요소는 단일 사용 제형으로 또는 별도로 적용되는 제형으로 결합될 수 있다.
본원발명의 한 관점에서, 반대 이온이 없는 완충 화합물을 포함하는 대상의 피부를 통한 경피 전달을 위한 제형이 제공되며, 여기서 완충 화합물은 대상에서 전해질 또는 이온 불균형을 개선하거나 대응하기 위한 유효량으로 존재한다. 본 명세서에서 제공되는 적합한 완충제의 예에는 라이신(유리 염기), TRIS, 및 IEPA가 포함된다.
본 발명의 제형의 예시적인 실시예는 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 TRIS 염기; 및 선택적으로 약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 하기 멘톨 중 하나 이상; 약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올; 약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일; 약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 lipmax®; 약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올; 약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®); 약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린; 약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜; 약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액); 약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및 채울 양의 물을 포함한다.
본 발명의 또다른 관점에서, 하나 이상의 완충 화합물을 포함하는 대상의 피부를 통한 경피 전달을 위한 제형이 제공되며, 여기서 하나 이상의 완충 화합물은 양이온인 반대이온을 갖고 하나 이상의 완충 화합물은 대상에서 전해질 또는 이온 불균형을 개선하거나 대응하는 데 효과적인 비율 및 양으로 존재한다. 적합한 완충제는 예를 들어 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 및 탄산 칼륨을 포함한다.
본 발명의 예시적 구체예는 약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 탄산 칼슘 및 약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 중탄산 나트륨, 및 선택적으로 약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 하기 하나 이상의 멘톨; 약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올; 약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일; 약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 lipmax®; 약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올; 약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®); 약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린; 약 1.0% w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜; 약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액); 약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w의 에탄올; 및 채울 양의 물을 포함한다.
본 발명의 또다른 관점에서, 본 명세서에 제공된 제형을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 전해질 불균형을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 관점에서, 본 명세서에 제공된 제형을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 양이온 과부하 또는 불균형을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 관점에서, 본 명세서에 제공된 제형을 투여하는 것을 포함하는 또다른 경피 투여 제형에 의해 야기되는 환자의 양이온 과부하 또는 불균형을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 관점에서, 본 명세서에 제공된 제형을 투여하는 것을 포함하는 종양 용해 증후군(TLS)을 갖는 종양 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
기타 제형 및 제형에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애는 이하에 더 상세히 설명된다.
본 명세서에 기술된 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당 업계의 기술 내에 있는 조직 배양, 면역학, 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학 및 재조합 DNA의 통상적인 기술을 사용한다. 예를 들어, Harlow and Lane eds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual and Herzenberg et al. eds (1996) Weir’s Handbook of Experimental Immunology 참조.
범위를 포함한 모든 수명칭(numerical designations), 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도, 및 분자량은 당해 분야의 일반적인 관행에 따른 근사치로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 “약(about)”은 문맥상 적절하게 언급된 양의 1%, 5% 또는 10%의 변동 (+) 또는 (-)를 내포할 수 있다. 항상 명시적으로 언급된 것은 아니지만, 본 명세서에 기재된 시약은 단지 예시일 뿐이며 그와 같은 등가물이 당 업계에 공지되어 있음을 이해해야 한다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 “하나의(a)”, “하나의(an)” 및 “상기(the)”는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)“는 이들의 혼합물을 포함하여 다수의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 반면에 “하나의(one)”는 단수를 지정한다.
본 명세서에 사용된 용어 “포함하는(comprising)”은 조성물 및 방법이 나열된 요소를 포함하지만 다른 목록에 없는 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용되는 경우 "필수적으로 구성되는(Consisting essentially)"은 조성물 및/또는 방법의 기본 특성을 변경하는 다른 요소는 제외하지만, 목록에 없는 다른 요소는 제외하지 않는다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 요소로 필수적으로 구성된 조성물은 임의의 분리 및 정제 방법으로부터의 오염물 또는 인산염 완충 식염수, 보존제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 같은 미량의 요소를 배제하지 않지만, 추가의 불특정 아미노산은 배제할 것이다. “구성되는(Consisting of)”은 본 명세서에 기재된 조성물을 투여하기 위한 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 원소 이상을 제외한다. 이들 전환부 용어 각각에 의해 정의된 구체예는 본 개시 및 그 명세서에 구현된 발명의 범위 내에 있다.
많은 공지되고 유용한 화합물 등은 다양한 유형의 투여에 대한 표준 참조문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences (13th Ed), Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾을 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 “제형(들)(formulation(s))"은, 독립적으로 활성 또는 비활성일 수 있는, 부형제라고도 일반적으로 지칭되는, 하나 이상의 다른 성분과 하나 이상의 활성 성분의 조합을 의미한다. 용어 “제형(formulation)”은 인간 또는 동물에 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 조성물을 지칭할 수 있거나 지칭하지 않을 수 있으며, 저장 또는 연구 목적을 위한 유용한 중간체인 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명 방법의 환자 및 대상은, 인간뿐만 아니라, 수의과 대상이므로, 이들 대상에게 적합한 제형도 적절하다. 이러한 대상에는 가축 및 반려동물뿐만 아니라 말, 그레이하운드(greyhounds) 등과 같은 경기용 동물이 포함된다.
본 발명의 한 구체예에서, "약학 조성물(pharmaceutical composition)"은 시험관내, 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합한 멸균 조성물에서, 활성제와 불활성 또는 활성 담체와의 조합을 제한없이 포함하는 것으로 의도된다. 한 관점에서, 약학 조성물은 내독소가 실질적으로 없거나 사용되는 투여량 또는 농도에서 수용자에게 무독성이다.
본 발명의 한 구체예에서, "유효량"은 원하는 화학적 조성 또는 원하는 생물학적 및/또는 치료적 결과를 달성하기에 충분한 정의된 성분의 양을 제한없이 지칭한다. 한 구체예에서, 그 결과는 원하는 pH 또는 화학적 또는 생물학적 특성, 예를 들어, 제형의 안정성일 수 있다. 다른 구체예에서, 원하는 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 완화 또는 개선, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화이다. 원하는 결과가 치료 반응인 경우, 유효량은 치료 또는 완화될 특정 질병 또는 증상, 치료할 대상의 연령, 젠더 및 체중, 제형의 투여 요법, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 제한없이 다양하고, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 원하는 효과는, 반드시 치료적일 필요는 없고, 특히 본 명세서에 기재된 피부 질환에 대한 치료를 위한 미용 효과일 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 진단 또는 치료의 “대상(subject)"은 제한없이 원핵 또는 진핵 세포, 조직 배양물, 조직 또는 동물, 예를 들어, 인간을 포함한 포유류이다. 진단 또는 치료를 받는 비인간 동물은 예를 들어 유인원, 생쥐, 개, 레포리드(leporid), 예컨대 토끼, 가축, 경기용 동물 및 반려 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에 사용된 용어 “치료하는(treating)”, “치료(treatment)” 등은 본 명세서에서 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 제한없이 사용된다. 효과는 장애 또는 이의 징후 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고, 그리고/또는 질병 또는 감염의 증상 개선, 또는 장애 및/또는 장애로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료의 측면에서 치료적일 수 있다.
이전에 보고되거나 연구되지 않은 것으로 보이는 원치 않는 양이온 과부하 및 전해질 불균형을 대응하거나 치료하기 위한 국소 전달용 제형을 개발하는 것은 어려운 문제이다. 한 가지 문제는 성공적으로 보고되지 않은 치료제 또는 제형의 화합물(예: 완충제)의 유효량의 국소 전달과 관련이 있다.
추가로, 특정 제형의 사용은 Na/K 비율과 같은 것들을 포함하는 전해질 및 양이온의 균형을 방해할 수 있다. 예를 들어, 탄산 칼슘을 함유하는 제형의 투여는 저나트륨혈증 상태에 도달할 가능성을 감소시킬 수 있는 나트륨 또는 기타 이온의 양을 줄일 수 있다. 또한, 탄산 칼슘을 사용하면 칼슘의 혈청 수준이 높아져 높은 나트륨 농도로 인해 체내에서 흡수되는 칼슘의 양을 줄일 수 있다.
전해질은 다양한 중요 및/또는 중대 기능을 효과적으로 수행하기 위해 좁은 농도 범위 내에서 체내에 존재해야 한다(표 1 참조). 정상 범위는 혈액 1리터당 측정된다. 전해질 불균형은 정상 범위보다 높거나 낮은 값을 의미하며 다양한 증상을 유발할 수 있다.
전해질 신체 기능 정상적인 성인 범위*
칼슘 근육 수축, 신경 기능, 혈액 응고, 세포 분열, 건강한 뼈 및 치아에 필요 4.5-5.5 mEq/L
염화물 신체의 체액 균형 유지 97-107 mEq/L
칼륨 심장 수축을 조절하고, 체액 균형 유지에 도움 3.5-5.3 mEq/L
마그네슘 근육 수축, 신경 기능, 심장 리듬, 뼈 강도, 에너지 생성 및 단백질 생성에 필요 1.5-2.5 mEq/L
나트륨 체액 균형을 유지하고 근육 수축 및 신경 기능에 필요 136-145 mEq/L
표 1, *값은 실험실마다 다를 수 있다.
전해질 불균형은 일반적으로 장기간의 구토, 설사, 발한, 또는 고열을 통한 체액 손실로 인해 발생한다. 이러한 질환 및 장애는 화학요법 또는 완충요법(예: pH 조절 제형)으로 인한 전해질 불균형과 같은 기타 종양 치료의 부작용일 수 있다. 만성 중탄산 나트륨 섭취의 다른 잠재적인 독성 부작용은 예를 들어 고나트륨혈증, 저칼륨혈증, 저염소혈증, 고혈압, 위 파열, 혈관내 용적 고갈, 두통, 식욕 부진, 기분 또는 정신적 변화, 근육통 또는 경련, 메스꺼움 또는 구토, 신경과민 또는 초조, 느린 호흡, 발이나 다리 하지의 부기, 불쾌한 맛, 비정상적인 피로 또는 허약을 포함한다. 혈청 나트륨 수치를 높이면 골다공증을 유발할 수 있는 뼈를 포함하여 신체에서 칼슘이 흡수될 수 있다.
종양 용해 증후군을 가진 일부 환자는 메스꺼움 및 구토, 관절 불편, 호흡 곤란, 불규칙한 심장박동, 무기력, 및 혼탁뇨를 포함하는 초기 증상을 가질 수 있다. 다른 환자들은 초기 단계에서 종양 용해 증후군의 증상을 느끼지 않지만 비정상적인 실험실 결과를 갖는다. 종양 용해 증후군을 보여주는 실험실 결과는 혈중 칼륨, 요산 및 인 수치가 높고 칼슘 수치가 낮은 것으로 나타났다.
특히 종양 환자에서, 전해질 균형은 종양 용해 증후군에 의해 더욱 악화된다. 암세포가 치료에 의해 죽으면, 내부(세포내) 내용물이 유출될 수 있으며, 이는 제거될 수 있는 것보다 빠르게 체내에 축적된다. 이러한 과도한 세포내 내용물은 종양 용해 증후군(TLS)을 초래하는 대사 및 전해질 장애를 유발한다. 종양 용해 증후군은 적절히 관리하지 않으면 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있다. 종양 용해 증후군을 치료하지 않으면, 그 진행이 급성 신부전, 심장 부정맥, 발작, 근육 통제 상실 또는 사망을 유발할 수 있다.
종양 용해 증후군이 발생할 위험이 높은 환자는 일반적으로 화학요법에 바로 반응하는 급성 백혈병 또는 림프종을 앓고 있다. 기존 신장 기능장애가 있는 환자 또한 종양 용해 증후군이 발생할 위험이 높다. 종양 용해 증후군이 발생할 위험이 있는 것으로 간주되는 환자는 일반적으로 암 치료 전과 치료 중에 예방 조치로 치료를 받는다. 예방 조치에는 일반적으로 정맥내 수화, 알로푸리놀 또는 Elitek®(라스부리카제(rasburicase))를 포함한 약물, 중탄산 나트륨을 사용한 소변의 알칼리화가 포함된다. 종양 용해 증후군이 실제로 발생하면, 환자는 일반적으로 다음 중 하나를 포함하는 특정 의학적 이상에 대해서도 치료를 받아야 한다: 고 요산(고요산혈증), 고 칼륨(고칼륨혈증), 고 인산(고인산혈증), 저 칼슘(저칼슘혈증). 최근에 공개된 완충 요법에 대한 출원인의 접근법은 암 및 관련 질환의 치료에 매우 효과적인 중탄산 나트륨을 사용하지만; 고나트륨혈증의 가능성은 일부 환자에서 상당한 부작용이다.
본 명세서에 제공된 제형 및 치료 방법은 이러한 문제를 극복하고 원치 않는 양이온 과부하 및 전해질 불균형 및 관련 질환 및 장애를 방지하거나 치료하는 데 유용하다. 본 명세서에 제공된 제형 및 치료 방법은 주로 대상의 피부를 통한 국소 및 경피 전달에 대한 것이지만; 다른 유형의 제형 및 전달 경로가 계획된다.
탄산 칼슘이 고 인산을 치료하는 데 사용되는 반면, 종양 용해 증후군은 종종 저 칼슘과 고 인산을 초래한다. 본원발명의 한 관점는 완충 요법의 이점을 제공하면서 이러한 결함을 상쇄하기 위해 탄산 칼슘을 포함하는 제형을 제공하는 것이다.
본 명세서에 기재된 제형 및 방법에 의해 치료될 수 있는 또다른 질환은 높거나 비정상적인 수준의 요산과 관련된다. 높은 요산은 신장 기능 저하의 결과일 수 있으며 낮은 pH, 높은 산도, 환경에서 악화된다. 본원발명의 한 관점는 높은 또는 바람직하지 않은 양의 요산에 의해 야기되는 신장 기능의 부작용을 방지, 억제, 또는 예방하기 위한 완충 요법 제형을 제공하는 것이다.
본 명세서에 기재된 제형 및 방법에 의해 치료될 수 있는 또다른 질환은 높거나 비정상적인 수준의 칼륨과 관련된다. 높은 칼륨은 세포가 파괴되고 칼륨이 혈류로 이동함에 따라 발생한다. 본원발명의 또다른 관점는, 산증(acidosis)을 억제하고 세포외 공간으로부터 세포로의 칼륨의 이동을 촉진하기 위한 투여를 위해, 예를 들어 중탄산 나트륨을 포함하는 제형을 제공하는 것이다.
본 명세서에 제공된 제형 및 사용 방법은 이러한 전해질 균형의 복잡성을 고려한다. 전해질 불균형 및 양이온 과부하를 방지하는 제형을 만드는 데 사용되는 한 가지 접근법은 반대 이온이 없는 비금속 완충제 또는 완충제를 사용하는 것이다. 이러한 구체예에 적합한 완충제는 라이신(유리 염기), TRIS, 및 IEPA를 포함한다.
전해질 균형 제형을 만드는 또다른 접근법은 상이한 양 또는 비율로 상이한 완충제를 포함함으로써 전해질 불균형을 방지하는 것이다. 상이한 양 또는 비율로 함께 사용될 수 있는 완충제의 비-제한적인 예는 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 및 탄산 칼륨을 포함한다. 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 완충제를 포함하는 특정 완충제의 혼합물은 제형에 따라 사용된다. 또한, 각 완충제의 상대적인 양 또는 비율은 다양할 수 있고, 예를 들어, 상대적인 양은 1:1.10w/w; 1:1.15w/w; 1:1.20w/w; 1:1.25w/w; 1:1.30w/w; 1:1.35w/w; 1:1.40w/w; 1:1.45w/w; 1:1.50w/w; 1:1.55w/w; 1:1.60w/w; 1:1.65w/w; 1:1.70w/w; 1:1.75w/w; 1:1.80w/w; 1:1.85w/w; 1:1.90w/w; 1:1.95w/w; 1:2w/w; 1:2.5w/w; 1:3w/w; 1:3.5w/w; 1:4w/w, 1:4.5w/w; 1:5w/w, 1:5.5w/w; 1:6w/w; 1:6.5w/w; 1:7w/w; 1:8w/w; 1:9w/w; 또는 1:10w/w이다. 이러한 완충제의 비율은 2개의 완충제가 존재하거나 2개 이상일 때 적용할 수 있으며, 비율은 임의의 2개의 완충제 사이에 적용가능하다.
적절한 비-제한적 전해질 균형 국소 제형은 예를 들어, 다른 w/w 각각에 대해, 약 30% 내지 약 40% 양의 중탄산 칼륨, 약 35% 내지 약 50% 양의 탄산 마그네슘, 및 약 15% 내지 최대 약 30% 양의 중탄산염 나트륨을 포함할 수 있다.
다른 적절한 전해질 균형 국소 제형은, 상호 w/w에 대해, 약 85% 양의 탄산 칼슘 및 약 15% 양의 탄산 칼륨을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 탄산 칼슘 및 탄산 칼륨의 상대적인 양은 90% 및 10%, 80% 및 20%, 75% 대 25%, 70% 대 30%, 65% 대 35%, 60% 대 40%, 55% 대 45%, 및 50% 대 50%이다.
또다른 적절한 전해질 균형 국소 제형은, w/w에 대해, 약 50% 양의 중탄산 나트륨 및 약 50% 양의 중탄산 칼륨을 포함할 수 있다. 또다른 적절한 전해질 균형 국소 제형은, w/w에 대해, 중탄산 나트륨 40-60%, 탄산 칼슘 40-60%를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 30% 내지 약 40% 중탄산 칼륨, 약 50% 탄산 마그네슘, 및 약 15% 내지 약 30% 중탄산 나트륨(w/w)으로 구성된 혼합물을 최대 약 70.0%w/w, 및:
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올;
채울 양의 물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 약 85% 탄산 칼슘 및 15% 탄산 칼륨(w/w)으로 구성된 혼합물을 최대 약 70.0%w/w, 및
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올;
채울 양의 물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 약 50% 중탄산 나트륨 및 50% 중탄산 칼륨(w/w)으로 구성된 혼합물을 최대 약 70.0%w/w, 및
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올;
채울 양의 물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 40% 내지 약 60% 중탄산 나트륨 및 약 40% 내지 약 60% 탄산 칼슘으로 구성된 혼합물을 최대 약 70.0%w/w, 및
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올;
채울 양의 물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 0.0%w/w 내지 약 50.0%w/w 양의 탄산 칼슘;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올;
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 10.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 탄산 칼슘; 및 선택적으로 다음 중 하나 이상:
약 0.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.1%w/w 내지 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
약 0.5%w/w 내지 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.3%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 10.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 탄산 칼슘;
및 선택적으로 다음 중 하나 이상:
약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
보충할/채울 양의 물.
본 발명의 특정 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 25.0%w/w 양의 탄산 칼슘;
및 선택적으로 다음 중 하나 이상:
약 0.50%w/w 양의 멘톨;
약 2.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 3.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 18.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 1.0%w/w 양의 벤질 알코올;
(상기 성분들은 약 24.5%w/w의 제1상 (A)를 포함);
약 29.0%w/w의 물;
약 15.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.5%w/w 양의 글리세린;
약 4.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.5%w/w 양의 NaOH(50% 용액); 및
약 1.5%w/w 양의 에탄올.
상기 제조법은 하기 표 2에 나타낼 수 있다.
성분 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 2.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스(Lipmax) 18.00%
벤질 알코올 1.00%
전체 상 A 24.50%
물 29.00%
플루로닉(Pluronic) 젤 15.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
CaCarb 25.00%
합계 100.00%
본 발명에 따른 제형의 또다른 구체예는 하기 표 3에 제시되어 있다:
성분 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 2.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스 18.00%
벤질 알코올 1.00%
전체 상 A 24.50%
물 22.00%
플루로닉 젤 15.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
CaCarb 32.00%
합계 100.00%
본 발명에 따른 제형의 또다른 구체예는 하기 표 4에 제시되어 있다:
성분 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 2.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스 18.00%
벤질 알코올 1.00%
전체 상 A 24.50%
물 22.00%
플루로닉 젤 15.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
CaCarb 32.00%
합계 100.00%
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 0.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 탄산 칼슘;
약 0.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 중탄산 나트륨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 탄산 칼슘;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 중탄산 나트륨;
및 선택적으로 다음 중 하나 이상:
약 0.10%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.1%w/w 내지 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
약 0.5%w/w 내지 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.3%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 탄산 칼슘;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 중탄산 나트륨;
및 선택적으로 다음 중 하나 이상:
약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 10.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
보충할/채울 양의 물.
하기 표 5에 제시된 특정 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 12.5%w/w 양의 중탄산 나트륨(밀링된(milled));
약 12.5%w/w 양의 탄산 칼슘;
약 0.50%w/w 양의 멘톨;
약 2.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 3.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 18.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 1.0%w/w 양의 벤질 알코올;
(상기 성분들은 약 24.5%w/w의 제1상 (A)를 포함);
약 29.0%w/w의 물;
약 15.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.5%w/w 양의 글리세린;
약 4.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.5%w/w 양의 NaOH(50% 용액); 및
약 1.5%w/w 양의 에탄올.
화학물질 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 2.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스 18.00%
벤질 알코올 1.00%
전체 상 A 24.50%
물 29.00%
플루로닉 젤 15.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
중탄산 나트륨(밀링) 12.50%
CaCarb 12.50%
합계 100%
본 발명에 따른 제형의 또다른 구체예는 하기 표 6에 제시되어 있다:
화학물질 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 2.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스 18.00%
벤질 알코올 1.00%
전체 상 A 24.50%
물 22.00%
플루로닉 젤 15.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
중탄산 나트륨(밀링) 16.00%
CaCarb 16.00%
합계 100%
본 발명에 따른 제형의 또다른 구체예는 하기 표 7에 제시되어 있다:
화학물질 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 1.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스 18.00%
벤질 알코올 1.00%
전체 상 A 23.50%
물 35.00%
플루로닉 젤 10.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
중탄산 나트륨(밀링) 12.50%
CaCarb 12.50%
합계 100%
본 발명에 따른 제형의 또다른 구체예는 하기 표 8에 제시되어 있다:
화학물질 중량%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 1.00%
아몬드 오일 3.00%
립맥스 18.00%
벤질 알코올 1.00%
물 28.00%
플루로닉 젤 10.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
EtOH 1.50%
중탄산 나트륨(밀링) 16.00%
CaCarb 16.00%
합계 100%
본원발명의 또다른 관점에서, 제형의 특정 구체예는 반대 이온을 갖지 않아 고나트륨혈증의 위험을 감소 또는 제거한 완충제를 사용한다. 트리스-염기 완충제(Tris-base buffers)는 체내에서 입증된 항종양 효과를 포함하여 잠재적으로 유익한 다른 특성을 가지고 있다. 따라서, 제형의 특정 구체예는 최대 약 60.0%w/w; 최대 약 50.0%w/w; 최대 약 45.0%w/w; 최대 약 40.0%w/w; 최대 약 35.0%w/w; 최대 약 30.0%w/w; 최대 약 25.0%w/w; 최대 약 20.0%w/w; 최대 약 17.0%w/w; 최대 약 15.0%w/w; 최대 약 10.0%w/w; 또는 최대 약 5.0%w/w의 양으로 트리스-염기를 포함한다. 다른 양도 가능하다. 제형은 일반적으로 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 최대 50.0%w/w 양의 트리스-염기; 및 다음 중 하나 이상을 포함한다:
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 10.0%w/w 내지 약 50.0%w/w 양의 트리스-염기;
약 0.10%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.1%w/w 내지 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
약 0.5%w/w 내지 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.3%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 TRIS-염기; 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함한다:
약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 특정 구체예에서, 제형은 표 9에 열거된 양의 성분을 포함한다.
성분 무게%
멘톨 0.50%
세틸 알코올 2.00%
아몬드 오일 3.00%
Lipmax® 16.00%
벤질 알코올 1.00%
물 23.50%
30% 플루로닉 젤 15.00%
글리세린 0.50%
프로필렌 글리콜 4.00%
NaOH 50% 용액 0.50%
에탄올 1.50%
트리스-염기 32.50%
합계 100.00%
본 발명의 또다른 관점에서, 제형의 특정 구체예는 유리 염기 라이신 완충제를 사용한다. 유리 염기 라이신 완충제는 세포외 종양 미세환경의 알칼리화로 인한 전립선 암 세포의 전이를 억제하는 능력을 포함하여 잠재적으로 이로운 다른 특성을 갖는다. 따라서, 제형의 특정 구체예는 최대 약 60.0%w/w; 최대 약 50.0%w/w; 최대 약 45.0%w/w; 최대 약 40.0%w/w; 최대 약 35.0%w/w; 최대 약 30.0%w/w; 최대 약 25.0%w/w; 최대 약 20.0%w/w; 최대 약 17.0%w/w; 최대 약 15.0%w/w; 최대 약 10.0%w/w; 또는 최대 약 5.0%w/w 양의 유리 염기 라이신을 포함한다. 다른 양도 가능하다. 제형은 일반적으로 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
최대 50.0%w/w 양의 유리 염기 라이신;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 약 5.0%w/w의 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 약 10.0%w/w 내지 약 50.0%w/w 양의 라이신(유리 염기); 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함한다:
약 0.10%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.1%w/w 내지 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
약 0.5%w/w 내지 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.3%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 라이신(유리 염기); 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함한다:
약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 또다른 관점에서, 제형의 특정 구체예는 2-이미다졸-1-일-3-에톡시카보닐프로피온산(IEPA)을 사용한다. 2-이미다졸-1-일-3-에톡시카보닐프로피온산(IEPA) 완충제에는 반대 이온이 없으므로 고나트륨혈증의 위험을 유발하지 않는다. IEPA 완충제는 쥣과 모델(murine model)에서 전립선 암 세포의 종양 산도를 감소시키고 전이를 감소시키는 능력을 포함하여 잠재적으로 이로운 다른 특성을 갖는다. 따라서, 제형의 특정 구체예는 최대 약 60.0%w/w, 최대 약 50.0%w/w; 최대 약 45.0%w/w; 최대 약 40.0%w/w; 최대 약 35.0%w/w; 최대 약 30.0%w/w; 최대 약 25.0%w/w; 최대 약 20.0%w/w; 최대 약 17.0%w/w; 최대 약 15.0%w/w; 최대 약 10.0%w/w; 또는 최대 약 5.0%w/w 양의 IEPA를 포함한다. 다른 양도 가능하다. 제형은 일반적으로 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
최대 50.0%w/w 양의 IEPA;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
0.0%w/w 내지 최대 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
0.0%w/w 내지 최대 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
0.0%w/w 내지 최대 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
0.0%w/w 내지 최대 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
0.0%w/w 내지 최대 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 다음을 포함한다:
약 10.0%w/w 내지 약 50.0%w/w 양의 IEPA;
약 0.10%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.1%w/w 내지 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
약 0.5%w/w 내지 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.3%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 IEPA; 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함한다:
약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 Lipmax®;
약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
채울 양의 물.
본 명세서에서 제공되는 제형의 특정 성분 또는 구성요소는, 2018년 9월 14일에 출원된 ‘완충제의 경피 투여를 위한 방법 제형'이라는 명칭의 미국 출원번호 제16/132,358호, 2018년 9월 14일에 출원된 ‘투여 및 치료의 방법'이라는 명칭의 국제특허 출원번호 제PCT/US18/51250호, 및 2018년 4월 17일에 출원된 ‘고형 종양의 전이, 과색소 침착 및 통풍을 방지하기 위한 완충제의 부모 비-전신 투여’라는 명칭의 Bruce Sand의 국제특허출원 제PCT/US18/28017호를 포함하여(그 전체가 모두 본 명세서에 참조로 포함됨), 상기 언급된 본 발명자의 관련 출원에서 보다 상세히 설명된 제형 성분으로 보충될 수 있다.
국소 투여, 및 특히 경피 투여를 위해, 제형은, 특히 좌약 또는 비강내 투여의 경우와 마찬가지로 경피 투여의 경우에도, 진피 및/또는 세포막을 포함하는 막을 통한 투과를 촉진하는 화학적 침투제(CPE) 및 펩티드-기반 세포 침투제(CPP) 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 침투제를 포함할 것이다. 특히 완충제 이외의 하나 이상의 작용제를 함유하는 것에 특히 적합한 침투제는 본 명세서에 참조로 포함된 US2009/0053290, W02014/209910, 및 WO2017/127834에 기재된 것들을 포함한다. 침투제가 포함된 제형에 더하여, 피부 표면을 기계적으로 파괴하여 침투를 촉진하거나 단순히 폐색 패치(occlusive patch) 아래 피부에 적용된 제형을 공급함으로써 경피 전달에 영향을 줄 수 있다.
대안적으로, 침투제 일부는 완성 성분뿐만 아니라 점성 및 점탄성을 부여하기에 충분한 하나 이상의 전해질, 하나 이상의 계면활성제 및 알코올을 포함한다. 완성 성분은 극성 액체, 비극성 액체 또는 양친매성 물질일 수 있다. 침투제는 티올 결합을 감소시키고, 수소 결합을 방해하고 그리고/또는 케라틴 용해에 영향을 미치는 데 효과적인 케라틴 분해제 및/또는 세포 침투 펩티드(때때로 피부-침투 펩티드로 지칭됨) 및/또는 투과 증진제를 추가로 포함할 수 있다.
레시틴 오가노겔(Lecithin organogel)은 레시틴과 겔화 성분의 조합으로, 일반적으로 양친매성이다. 적절한 겔화 성분은 또한 이소프로필 팔미테이트, 에틸 라우레이트, 에틸 미리스테이트 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 제형의 5%w/w 미만의 양으로 겔화제를 포함한다. 시클로펜탄, 시클로옥탄, 트랜스-데칼린, 트랜스-피난(pinane), n-펜탄, n-헥산, n-헥사데칸과 같은 특정 탄화수소도 사용될 수 있다. 따라서, 중요한 투과제는 레시틴 오가노겔이며, 여기서 레시틴과 유기 용매의 조합은 투과제로 작용한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 레시틴 오가노겔, 알코올, 계면활성제, 및 극성 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 레시틴 오가노겔은 대두 레시틴과 이소프로필 팔미테이트의 조합이다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 레시틴 및 이소프로필 팔미테이트, 운데칸, 이소도데칸, 이소프로필 스테아레이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 1-20%w/w 또는 이소프로필 팔미테이트와 레시틴의 동등한 50/50 혼합물의 양으로 Lipmax™(Lucas Meyer Cosmetics에 의해 판매됨)를 포함한다. 레시틴 오가노겔은 투명하고, 열역학적으로 안정하며, 점탄성이며, 수화된 인지질과 적절한 유기 액체로 구성된 생체적합성 젤리상(jelly-like phases)이다. 적절한 레시틴 오가노겔의 예는 레시틴 이소프로필 팔미테이트이며, 이는 이소프로필 팔미테이트를 사용하여 레시틴을 용해시킬 때 형성된다. 레시틴 대 이소프로필 팔미테이트의 비율은 50:50일 수 있다. 하기 실시예에 예시된 것은 이소프로필 팔미테이트와 조합된 대두 레시틴을 함유하는 제형이지만; 난황 레시틴이나 합성 레시틴과 같은 다른 레시틴도 사용할 수 있다. 장쇄 지방산의 다양한 에스테르도 포함될 수 있다. 이러한 레시틴 오가노겔의 제조 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 대부분의 구체예에서, 최종 제형에 존재하는 레시틴 오가노겔은 약 20%w/w 미만이다. 지방 침전물 용해, 지방 제거로 인한 통증 완화에 사용되는 조성물 또는 무수 조성물에서, 레시틴 오가노겔의 농도는 0.5%w/w, 1%w/w, 5%w/w, 10%w/w 또는 20%w/w 정도로 낮을 수 있다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 크산탄 검, 레시틴, 스클레로튬 검, 풀루란(pullulan) 또는 이들의 조합의 혼합물을 제형의 2%w/w, 5%w/w, 또는 10%w/w 미만의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 1-5%w/w 또는 5-15%w/w 양의 Siligel™, 또는 크산탄 검, 레시틴, 스클레로튬 검, 및 풀루란의 등가 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 제형의 2%w/w, 8%w/w, 또는 10%w/w 미만의 양으로 카프릴 트리글리세리드 및 카프르 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 0.5-10%w/w 양의 Myritol® 312, 또는 카프릴 트리글리세리드 및 카프르 트리글리세리드의 등가 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 침투제 일부는 제형의 12%w/w 또는 18%w/w 미만의 양으로 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline)을 포함한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 제형의 12%w/w 또는 18%w/w 미만의 양으로 인지질을 포함한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 제형의 2%w/w, 5%w/w, 또는 8%w/w 미만의 양으로 트리데칸과 운데칸의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 2%w/w, 5%w/w, 또는 10%w/w 미만의 양으로 Cetiol Ultimate®, 또는 트리데칸과 운데칸의 등가 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 제형의 2%w/w, 5%w/w, 또는 8%w/w 미만의 양으로 세틸 알코올을 포함한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 약 2%w/w, 5%w/w, 또는 8%w/w 미만의 양으로 벤질 알코올을 포함한다. 일부 구체예에서, 침투제 일부는 제형의 2%w/w, 5%w/w, 또는 8%w/w 미만의 양으로 스테아르 산을 포함한다.
레시틴 오가노겔은 소포(vesicles), 마이크로에멀젼 및 미셀계의 형태일 수 있다. 소포 또는 미셀과 같은 자기-조립 구조의 형태로, 각질층의 지질 이중층과 융합되어, 캡슐화된 약물의 분할을 향상시키고 질서있는 이중층 구조를 파괴할 수 있다. 인지질-기반 투과 증진제의 예는 3차원 네트워크 구조의 이용가능한 공간 내에 고정된 외부 용매 상을 갖는 반고체 형성물로 정의된 마이크로-에멀젼-기반 유기 젤을 포함한다. 액상의 마이크로-에멀젼-기반 유기 젤은 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스파티딜 콜린(1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphatidyl choline) 및 에틸 라우르에이트, 에틸 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트; 시클로펜탄, 시클로옥탄, 트랜스-데칼린, 트랜스-피난, n-펜탄, n-헥산, n-헥사데칸, 및 트리프로필아민 중 적어도 하나인 유기 용매가 특징이다.
레시틴 오가노겔은 미셀 또는 혈관 구조의 형성을 돕기 위한 추가 성분과 함께 제형화된다. 하나의 접근법에서, 오가노겔은 물, 글리세롤, 에틸렌글리콜 또는 포름아미드와 같은 극성 성분, 특히 물과 함께 제형화된다. 일반적으로, 수용액의 폴록사머와 같은 비이온성 세정제를 사용하여 마무리한다. 또는, 극성 성분 대신, 담즙 염과 같은 물질을 사용하여 무수 조성물을 얻을 수 있다. 담즙 염으로 제형화될 때, 조성물의 미셀 특성이 변경되어 다소 구형의 소포 형태가 아니라, 소포가 연충 모양으로 되고 더 큰 게스트 분자를 수용할 수 있을뿐만 아니라, 표피를 더 효과적으로 침투할 수 있다. 적합한 담즙 염은 데옥시콜산, 타우로콜산(taurocholic acid), 글리코콜산, 타우로케노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산, 콜산 등의 염을 포함한다. Tween® 80 또는 Span® 80과 같은 특정 세정제를 대안으로 사용할 수 있다. 조성물의 무수 형태에서 이들 성분의 백분율은 1%w/w-15%w/w 범위이다. 일부 구체예에서, 담즙 염 함량의 범위는 2%-6%w/w 또는 1%-3.5%w/w이다. 이러한 본질적인 무수 형태에서, 분말 또는 미분화된 비이온성 세정제를 사용하여 일반적으로 20%-60%w/w의 양으로 마무리한다. 담즙 염의 양을 결정하는 한 가지 접근법에서, %는 레시틴의 %w/w를 10으로 나누어 계산한다.
본 명세서의 제형에서 추가 성분은 알코올이다. 벤질 알코올 및 에탄올은 실시예에 예시되어 있다. 특히, 할로, 알킬 등과 같은 벤젠 고리에 치환기를 함유하는 벤질 알코올의 유도체이다. 최종 조성물에서 벤질 또는 기타 관련 알코올의 중량 백분율은 0.5-20%w/w이고, 다시 1%w/w, 2%w/w, 5%w/w, 7%w/w, 10%w/w, 및 기타 중간체 중량 백분율과 같은 중간 백분율이 포함된다. 벤질 알코올과 같은 투과 증진 제형에 존재하는 방향족 그룹으로 인해, 분자는 극성 말단(알코올 말단)과 비극성 말단(벤젠 말단)을 갖는다. 이를 통해 제제는 더 다양한 약물 및 제제를 용해시킬 수 있다. 알코올 농도는 조성물 중 레시틴 오가노겔의 농도보다 실질적으로 낮다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 언급된 바와 같이, 비이온성 세정제 및 극성 겔화제를 포함하거나 담즙 염 및 분말형 계면활성제를 포함함으로써 제형의 성능이 추가로 향상된다. 조성물의 수성 및 무수 형태 모두에서, 세정제, 전형적으로 비이온성 세정제가 첨가된다. 일반적으로, 비이온성 세정제는 적어도 2%w/w 내지 60%w/w의 양으로 존재해야 한다. 전형적으로, 제형이 세정제를 함유하는 극성 또는 수용액으로 마무리되는 조성물에서, 세정제의 양은 비교적 적다-예를 들어, 2%-25%w/w, 또는 5-15%w/w 또는 7-12%w/w. 그러나, 기본적으로 무수이고 분말 세정제로 마무리된 담즙 염을 포함하는 조성물에서는, 일반적으로 비교적 높은 백분율(예: 20%-60%w/w)이 사용된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 비이온성 세정제는 적절한 취급 특성을 제공하여 제형이 실온에서 겔형이거나 크림형이다. 이 효과를 발휘하기 위해, 세정제, 전형적으로 폴록사머는 극성 제형에서 약 2-12%w/w, 바람직하게는 약 5-25%w/w의 양으로 존재한다. 무수 형태의 조성물에서, 세정제는 분말 형태 또는 미분 형태로 첨가되어 조성물을 100%로 만들고 더 많은 양이 사용된다. 담즙 염이 아닌, 극성 성분이 있는 조성물에서, 비이온성 세정제를 용액으로 첨가하여 조성물을 100%로 만든다. 많은 양의 나머지 성분으로 인해 더 적은 양의 세정제 용액이 필요한 경우, 더 농축된 비이온성 세정제 용액이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 용액의 세정제 백분율은 10% 내지 40% 또는 20% 또는 30%일 수 있고 다른 성분의 백분율에 따라 중간 값일 수 있다.
적절한 비이온성 세정제는 폴록사머 407(예를 들어, Pluronic®)과 같은 폴록사머 및 친수성과 소수성 모이어티의 조합을 특징으로 하는 임의의 다른 계면활성제를 포함한다. 폴록사머는 폴리에틸렌옥사이드의 두 개의 친수성 사슬이 측면에 있는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬의 삼블록 공중합체이다. 다른 비이온성 계면활성제는 장쇄 알코올 및 친수성과 소수성 부분의 블록이 사용되는 친수성과 소수성 단량체의 공중합체를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제형은 또한 극성 용매와 함께 계면활성제, 전형적으로 2-25%w/w의 비이온성 계면활성제를 함유하며, 극성 용매는 비이온성 계면활성제의 적어도 몰 초과의 양으로 존재한다. 이들 구체예에서, 전형적으로, 조성물은 충분한 양의 극성 용액, 전형적으로 10%-40%의 계면활성제, 전형적으로 조성물을 100%로 만들기 위한 비이온성 계면활성제를 자체적으로 함유하는, 수용액 또는 폴리에틸렌 글리콜 용액과 함께 탄산염과 함께 레시틴 오가노겔 및 벤질 알코올의 상기 언급된 양을 포함한다.
계면활성제의 다른 예로는 HallStar Company에서 판매하는 HCO-60 계면활성제와 같은 폴리옥시에틸화 피마자유 유도체; 노녹시놀; 옥톡시놀; 페닐설포네이트; Pluronic® F68, Pluronic® Fl27, 및 Pluronic® L62로 BASF에서 판매하는 것과 같은 폴록사머; 폴리올레이트; Rewopal® HVIO, 소듐 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트(소듐 도데실 설페이트); 나트륨 올레이트; 소르비탄 디라우레이트; 소르비탄 디올레이트; Sigma-Aldrich에서 판매하는 Span® 20과 같은 소르비탄 모노라우레이트; 소르비탄 모노올레이트; 소르비탄 트리라우레이트; 소르비탄 트리올레이트; Sigma-Aldrich에서 판매하는 Span® 40과 같은 소르비탄 모노팔미테이트; Sigma-Aldrich에서 판매하는 Span® 85와 같은 소르비탄 스테아레이트; Sigma-Aldrich에서 판매하는 Synperonic® NP와 같은 폴리에틸렌 글리콜 노닐페닐 에테르; Sigma-Aldrich에서 판매하는 Triton™ X-100으로 판매되는 p-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페닐 에테르; 및 Tween® 20으로 판매되는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, Tween® 40으로 판매되는 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), Tween® 60으로 판매되는 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), Tween® 80으로 판매되는 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트), Sigma-Aldrich에 의해 Tween® 85로 판매되는 폴리옥시에틸렌소르비탄 트리올레이트를 포함한다. 비이온성 계면활성제의 중량 백분율 범위는 3%w/w-15%w/w 범위이며, 또 5%w/w, 7%w/w, 10%w/w, 12%w/w 등과 같은 중간 백분율을 포함한다. 일부 구체예에서, 세정제 일부는 제형의 약 2-25%w/w 양의 비이온성 계면활성제; 및 제형의 5%w/w 미만 양의 극성 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 비이온성 계면활성제는 폴록사머이고 극성 용매는 물, 알코올, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 세정제 일부는 폴록사머, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 50% w/v 수산화 나트륨 용액, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 세정제 일부는 제형의 3%w/w 미만의 양으로 글리세린을 포함한다.
물, 글리세롤, 에틸렌글리콜 또는 포름아미드와 같은 극성 겔화제의 존재하에, 종종 미셀 구조 또한 획득된다. 일반적으로, 극성 제제는 비이온성 세정제보다 몰 초과이다. 비이온성 세정제/극성 겔화제 조합의 함유물은 피부에 직접 적용하기에 적합한 점성이 더 높고 크림과 같은 또는 젤과 같은 제형을 생성한다. 이는 조성물의 수성 형태의 전형이다.
본 발명의 일부 구체예에서 겔화제, 분산제 및 보존제와 같은 다른 첨가제가 포함된다. 적절한 겔화제의 예는 히드록시프로필셀룰로스이며, 이는 일반적으로 약 1500cps와 같이 약 5cps 내지 약 25,000cps의 점도 등급으로 이용가능하다. 달리 명시되지 않는 한 모든 점도 측정은 실온에서 수행된 것으로 가정한다. 히드록시프로필셀룰로스의 농도는 조성물의 약 1%w/w 내지 약 2%w/w 범위일 수 있다. 다른 겔화제는 당 업계에 공지되어 있으며 히드록시프로필셀룰로스 대신에 또는 이에 추가하여 사용될 수 있다. 적합한 분산제의 예는 글리세린이다. 글리세린은 전형적으로 조성물의 약 5%w/w 내지 약 25%w/w의 농도로 포함된다. 보존제는 미생물 성장, 자외선 및/또는 조성물 성분의 산소-유도 분해 등을 억제하는 데 효과적인 농도로 포함될 수 있다. 보존제가 포함되는 경우, 농도 범위는 조성물의 약 0.01%w/w 내지 약 1.5%w/w일 수 있다.
제형에 또한 포함될 수 있는 전형적인 성분은 지방산, 테르펜, 지질, 양이온성 및 음이온성 세정제이다. 일부 구체예에서, 제형은 제형의 2%w/w, 5%w/w, 또는 10%w/w 미만의 양으로 트라넥삼산을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 제형의 2%w/w, 5%w/w, 10%w/w, 또는 20%w/w 미만의 양으로 극성 용매를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 보습제, 유화제, 연화제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 2%w/w, 5%w/w, 또는 10%w/w 미만의 양으로 에틸렌 글리콜 테트라 아세트산을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 5%w/w 미만의 양으로 아몬드 오일을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 5%w/w 미만의 양으로 열가소성 폴리우레탄 및 폴리카보네이트의 혼합물을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 5%w/w 미만의 양으로 포스파티딜에탄올아민을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 5%w/w 미만의 양으로 이노시톨 포스파티드를 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서 사용될 수 있는 다른 용매 및 관련 화합물은 아세트아미드 및 유도체, 아세톤, n-알칸(7 내지 16의 사슬 길이), 알칸올, 디올, 단쇄 지방산, 시클로헥실-1,1-디메틸에탄올, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 에탄올, 에탄올/d-리모넨 조합, 2-에틸-1,3-헥산디올, 에톡시디글리콜(Transcutol® by Gattefosse, Lyon, France), 글리세롤, 글리콜, 라우릴 클로라이드, 리모넨 N-메틸포름아미드, 2-페닐에탄올, 3-페닐-1-프로판올, 3-페닐-2-프로펜-1-올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 425, 1차 알코올(트리데칸올), 1,2-프로판 디올, 부탄디올, C3-C6 트리올 또는 이들의 혼합물 및 C16 또는 C18 단일불포화 알코올, C16 또는 C18 분지형 포화 알코올 및 이들의 혼합물로부터 선택된 극성 지질 화합물, 프로필렌 글리콜, Sigma-Aldrich에 의해 Span® 20으로 판매되는 소르비탄 모노라우레이트, 스쿠알렌, 트리아세틴, 트리클로로에탄올, 트리플루오로에탄올, 트리메틸렌글리콜 및 크실렌을 포함한다.
지방 알코올, 지방산, 지방 에스테르는 일부 구체예에서 사용될 수 있는 이중층 플루다이저(bilayer fluidizers)이다. 적합한 지방 알코올의 예는 지방족 알코올, 데칸올, 라우릴 알코올(도데칸올), 우놀레닐(unolenyl) 알코올, 네롤리돌, 1-노난올, n-옥탄올, 및 올레일 알코올을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르의 예는 부틸 아세테이트, 세틸 락테이트, 데실 N,N-디메틸아미노 아세테이트, 데실 N,N-디메틸아미노 이소프로피오네이트, 디에틸렌글리콜 올레이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸 숙시네이트, 디이소프로필 세바케이트, 도데실 N,N-디메티아미노 아세테이트, 도데실 (N,N-디메틸아미노)-부티레이트, 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로피오네이트, 도데실 2-(디메티아미노) 프로피오네이트, E0-5-올레일 에테르, 에틸 아세테이트, 에틸아세토 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 글리세롤 모노에테르, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 리놀레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트/지방산 모노 글리세리드 조합, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 카프레이트, 메틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트, 메틸 발레레이트, 1-모노카프로일 글리세롤, 모노글리세리드(중쇄 길이), 니코틴산 에스테르(벤질), 옥틸 아세테이트, 옥틸 N,N-디메틸아미노 아세테이트, 올레일 올레이트, n-펜틸 N-아세틸프롤리네이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 디라우레이트, 소르비탄 디올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 트리올레이트, 수크로스 코코넛 지방 에스테르 혼합물, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노올레이트, 테트라데실 N.N-디메틸아미노 아세테이트를 포함한다. 적합한 지방산의 예로는 알칸산, 카프르산, 이산, 에틸옥타데칸산, 헥사노익산, 젖산, 라우르산, 리노엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 네오데칸산, 올레산, 팔미트산, 펠라르곤산, 프로피온산, 박센산(vaccenic acid)이 있다. 적합한 지방 알코올 에테르의 예는 α-모노글리세릴 에테르, E0-2-올레일 에테르, E0-5-올레일 에테르, E0-10-올레일 에테르, 폴리글리세롤 및 알코올의 에테르 유도체, 및 (1-O-도데실-3-O-메틸-2-O-(2',3'-디히드록시프로필 글리세롤)을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서 사용될 수 있는 완결제(completing agents)의 예는 β- 및 γ-시클로덱스트린 착물, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, Carbopol® 934), 리포솜, 나프탈렌 디아미드 디이미드, 및 나프탈렌 디에스테르 디이미드를 포함한다.
비타민 C, 비타민 E, 프로안토시아니딘 및 α-리포산과 같은 하나 이상의 항산화제가 일반적으로 0.1%-2.5%w/w 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일부 특정 구체예에서, 제형의 pH를 조절하는 것이 바람직하고 pH는 pH 9-11 또는 10-11 수준으로 조절되며, 이는 적절한 완충제를 제공하거나 단순히 염기로 pH를 조절함으로써 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 제형의 pH를 pH 4-6의 수준으로 조절하는 것이 바람직하며, 이는 적절한 완충제를 제공하거나 단순히 산으로 pH를 조절함으로써 수행될 수 있다.
일부 적용에서 경피 전달을 위한 제형은 예를 들어 다음을 포함할 수 있다: 예를 들어 약 10-95%w/w; 약 20-85%w/w, 약 20-75%w/w, 약 20-50%w/w 양의 Aveeno®.
본 발명의 또다른 관점에서, 특정 구체예는 투여 후 약 3일, 투여 후 약 7일, 투여 후 약 10일, 투여 후 약 15일, 투여 후 약 20일, 투여 후 약 25일, 투여 후 약 30일, 투여 후 약 45일, 투여 후 약 60일, 투여 후 약 75일, 또는 투여 후 약 90일(이에 한정되지 않음)의 기간에 걸쳐 본 명세서에 기술된 제형으로서 개시되고 제조된 치료 화합물 또는 화합물을 방출하는 서방성 약물 전달 플랫폼에 관한 것이다. 이 구체예의 다른 관점에서, 서방성 약물 전달 플랫폼은 투여 후 적어도 3일, 투여 후 적어도 7일, 투여 후 적어도 10일, 투여 후 적어도 15일, 투여 후 적어도 20일, 투여 후 적어도 25일, 투여 후 적어도 30일, 투여 후 적어도 45일, 투여 후 적어도 60일, 투여 후 적어도 75일, 또는 투여 후 최소 90일(이에 한정되지 않음)의 기간에 걸쳐 실질적으로 1차 방출 동역학을 갖는 본 명세서에 개시된 치료 화합물 또는 화합물을 방출한다.
투여를 위한 포장 및 기구는 투여될 물질의 부피, 보관 조건, 숙련된 의료 종사자가 투여할지 환자 자가 수행인지의 여부, 투여량, 지정학적 환경(예: 개발 도상국의 극한 온도 조건에 노출), 및 기타 실제 고려사항(이에 제한되지 않음)과 같은 다양한 고려사항에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 키트는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 제형을 포함하는 하나 이상의 크림 또는 로션을 제한없이 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 키트는 에멀젼 코팅된 패치로서 투여되도록 제형화된 경피, 국소, 또는 피하 투여용 제형 성분을 포함할 수 있다. 이들 모든 구체예 및 다른 구체예에서, 키트는 전술한 임의의 것에 따라 하나 이상의 로션, 크림, 패치 등을 함유할 수 있으며, 여기서 각 패치는 대상에게 투여하기 위한 단일 단위 용량을 함유한다.
이미징 구성요소가 선택적으로 포함될 수 있으며, 포장은 또한 제형 사용에 대한 서면 또는 웹-액세스 가능 지침을 포함할 수 있다. 용기는 예를 들어 바이알, 병, 패치, 주사기, 사전 충전된 주사기, 튜브 또는 멀티-디스펜서(multi-dispenser) 포장을 위해 당 업계에 잘 알려진 다양한 형식 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
투여 및 투여량
본 명세서에 제공된 제형은 임의의 형태로 국소 투여될 수 있다. 피부 질환의 치료를 위한 투여를 위해 충분한 양의 국소 조성물이 예를 들어 원하는 피부 표면을 덮기에 충분한 양으로 원하는 부위 및 주변 피부에 적용될 수 있다. 제형은 예를 들어 얼굴 피부, 및 손, 목, 가슴 및/또는 두피의 피부를 포함하는 모든 피부 표면에 적용될 수 있다.
본 발명의 제형을 적용할 때, 제형 자체는 단순히 피부에 위치되고 표면에 걸쳐 퍼지고 그리고/또는 침투를 돕기 위해 마사지된다. 사용되는 제형의 양은 일반적으로 원하는 표면적을 덮기에 충분하다. 일부 구체예에서, 보호 커버가 일단 도포되면 제형 위에 위치되고 5분, 10분, 20분 이상; 일부 구체예에서 1시간 또는 2시간 동안 적절한 양으로 제자리에 위치된다. 보호 커버는 습기가 침투하지 않는 커버와 함께 제공된 붕대를 포함하는 붕대일 수 있다. 이것은 본질적으로 제형이 피부에 접촉하도록 고정시키고 어떤 경우에는 증발에 의한 제형의 변화를 방지한다. 조성물은 브러시, 주사기, 거즈 패드, 점적기, 또는 임의의 편리한 도포기와 같은 적용을 위한 표준 절차를 사용하여 피부에 적용될 수 있다. 전달 장치 사용을 포함하여 더 복잡한 적용 방법도 사용할 수 있지만 필수는 아니다. 손상되지 않은 피부에 국소 투여하는 대신에, 피부 표면은 스프링 시스템, 레이저 구동 시스템, Lorentz 힘에 의해 추진되는 시스템 또는 가스 또는 초음파를 포함한 충격파에 의해 기계적으로 파괴될 수 있으며 사포 또는 그와 동등한 것을 사용하거나 미세바늘 또는 전기천공 장치를 사용하여 미세박피술을 사용할 수 있다. 손상되지 않은 피부에 침투하는 상기 나열된 제형뿐만 아니라 제제(들)의 단순 용액은 마이크로-패치 형태의 것들과 같은 폐쇄성 패치를 사용하여 적용될 수 있다. 장기간 지속적인 투여를 위한 제형의 외부 저장소가 또한 사용될 수 있다.
손상되지 않은 피부에 국소 투여하는 것의 대안으로, 피부 표면은 스프링 시스템, 레이저 구동 시스템, 이온삼투법, Lorentz 힘에 의해 추진되는 시스템 또는 가스 또는 초음파를 포함한 충격파에 의해 기계적으로 파괴될 수 있으며 사포 또는 그와 동등한 것을 사용하거나 미세바늘 또는 전기천공 장치를 사용하여 미세박피술을 사용할 수 있다. 손상되지 않은 피부에 침투하는 상기 나열된 제형뿐만 아니라 제제(들)의 단순 용액은 마이크로-패치 형태의 것들과 같은 폐쇄성 패치를 사용하여 적용될 수 있다. 장기간 지속적인 투여를 위한 제형의 외부 저장소가 또한 사용될 수 있다.
따라서, 특정 구체예에서, 온전한 피부를 통해 하나 이상의 완충제, 치료 화합물, 제제, 약물을 투여하는 대안적인 방법이 제공된다. 비제한적인 예로서, 이러한 대안적 방법은 다음 목록에서 선택할 수 있다: 작동 메커니즘 기반, 스프링 시스템, 레이저 구동, 에너지-추진, Lorentz 힘, 가스/공기 추진, 충격파(초음파 포함), 로드 유형 기반, 액체, 분말, 발사체, 약물 전달 메커니즘, 나노-패치, 사포(미세박피술), 사용가능한 이온삼투법, 미세바늘, 전달 부위 기반, 피내, 근육내, 및 피하 주사. 다른 적절한 전달 메커니즘은 미세바늘 약물 전달, 예를 들어, 3M 시스템, Glide SDI(“발사" 약물이 아닌 약물을 밀어냄), MIT 저압 주입기, 마이크로패치(일회용 입자 삽입 장치), 마이크로 전자 기계 시스템(MEMS(microelectro mechanical systems)), DEP(dermoelectroporation devices), DEP(transderm ionto system), TTS 경피 치료 시스템, 막-조절 시스템(얕은 구획에 완전히 캡슐화된 약물 저장소), 접착제 확산-제어 시스템(약물-불침투성 금속 플라스틱 백킹으로 제작된 구획의 약물 저장소), 매트릭스 분산형 시스템(친수성 또는 친유성 폴리머 매트릭스 성형기에서 약물 고형물을 약용 디스크에 균일하게 분산시켜 형성된 약물 저장소), 및 마이크로저장소 시스템(저장소 및 매트릭스 분산형 약물 전달 시스템의 조합)이 포함되고, 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 활성제로서 완충제의 경우 피부의 효과적인 침투를 위한 요건은 암 전이 예방에 유용한 대체 물질에 필요한 요건보다 덜 제한적이라는 것이 밝혀졌다. 또한, 흑색종, 기미 또는 통풍을 포함한 고형 종양의 위치에 이러한 조치를 전달하는 것이 바람직하지만, 국소 투여가 사용될 때 침투 효과를 진단하는 방법으로 효과적인 전신 pH 변화를 사용할 수 있다.
적용 방법은 치료의 특성에 따라 결정되지만 제형 자체의 특성보다 덜 중요할 수 있다. 피부 부위에 바르는 경우, 클렌징이나 각질제거로 피부를 준비하는 것이 도움이 될 수 있다. 어떤 경우에는, 제형 자체를 적용하기 전에 피부 부위의 pH를 조절하는 것이 도움이 된다. 제형의 적용은 피부에 간단하게 마사지하거나 주사기 또는 펌프와 같은 장치를 사용하여 할 수 있다. 패치도 사용할 수 있다. 어떤 경우에는, 제형의 증발 또는 손실을 방지하기 위해 적용 영역을 보호하는 것이 도움이 된다.
적용 영역이 본질적으로 피부인 경우, 제형을 공급한 후 적용 영역을 밀봉하고 피부 장벽을 회복하기 위해 침투가 일어나도록 하는 것이 도움이 된다. 이를 수행하는 편리한 방법은 본 발명의 침투제에 의해 제공된 입구 경로를 효과적으로 폐쇄하는 리놀레산을 포함하는 조성물을 적용하는 것이다. 이 도포 또한 피부 부위에 직접 바르거나 측정된 양으로 더 정확하게 도포할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 본 개시 내용은 본 명세서에 제공된 제형 또는 방법과 조합하여 치료제를 투여하는 것에 관한 것이다. 다양한 치료제가, 마취제, 지방 제거 화합물, 영양제, 편두통 치료를 위한 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 제제, 모발 성장 조절제, 항진균제, 항바이러스제, 백신 성분, 조직 용적 향상 화합물, 항셀룰라이트 치료제, 상처 치유 화합물, 금연 효과에 유용한 화합물, 콜라겐 수축 방지제, 보톡스®와 같은 주름 완화 화합물, 피부 미백 화합물, 타박상 완화용 화합물, 간질 치료용 칸나비디올을 포함한 칸나비노이드, 지방 분해용 화합물, 다한증 치료용 화합물, 여드름 치료제, 의료용 또는 미용 문신용 피부 착색용 색소, 자외선 차단제, 호르몬, 인슐린, 티눈/굳은살 제거제, 사마귀 제거제, 및 일반적으로 경피 전달이 요구되는 임의의 치료제 또는 예방제를 포함하는, 다른 투여 경로를 위한 제형 또는 조성물 및 제형에 사용될 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 전달은 손발톱 진균의 치료 또는 모발 성장의 조절과 같이 피부를 가로 질러 단순히 국소화된 피하 위치로의 수송에 영향을 미칠 수 있거나 백신이 사용되는 일부 경우에 바람직한 것과 같이 전신 전달에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 조성물 및 제형 그 자체에 추가하여, 방법은 리놀레산을 사용한 후속 처리를 사용할 수 있다. 경피 치료는 일반적으로 실제로 그 목적인 피부 장벽을 열어주므로, 치료가 끝난 후 도포 부위를 밀봉하는 것이 유용하다. 따라서, 제형으로 치료한 후, 리놀레산을 포함하는 조성물로 피부 부위를 치료하여 적용 부위를 밀봉할 수 있다. 리놀레산의 적용은 피부가 보호 층으로 작용하는 능력을 손상시키는 모든 경피 시술에 적용할 수 있다. 실제로, 대부분의 경피 치료는 탄산염이 적어도 표피를 통해 진피로 전달되도록 하고, 전신 투여가 이루어지면, 진피 자체를 통해 전달되도록 하는 기능으로서 이러한 효과를 갖는다.
추가 치료제가 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 하이드로코르티손 또는 하이드로코르티손 아세테이트는 0.25%w/w 내지 약 0.5%w/w 범위의 양으로 포함될 수 있다. 멘톨, 페놀, 및 테르페노이드(예: 장뇌)는 통증 완화를 위해 포함될 수 있다. 예를 들어, 멘톨은 약 0.1%w/w 내지 약 1.0%w/w 범위의 양으로 포함될 수 있다.
제형은, 질환, 질병, 장애, 증상을 완화하기에 충분한 기간, 예를 들어, 1주, 1주 내지 12주 이상, 1주 내지 6주, 2주 내지 12주, 2주 내지 12주, 2주 내지 8주, 2주 내지 6주, 2주 내지 4주, 4주 내지 12주, 4주 내지 8주, 또는 4주 내지 6주의 기간 동안, 단일, 1회 적용, 1주에 1회, 2주에 1회, 1개월에 1회, 또는 매일 1 내지 12회 적용할 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어, 필요하다면 1일 1회 내지 1시간 간격으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 제형은 1주 내지 4주, 1주 내지 2주, 1주 동안, 2주 동안, 3주 동안, 4주 동안, 또는 4주 이상 동안 1일 1회 이상 국소 투여될 수 있다. 일부 예에서, 예를 들어 발암을 억제 또는 예방하거나, 개선을 위해, 암 또는 다른 질환 또는 장애의 완화 기간을 연장하거나, 또는 완화를 유지하기 위해 무기한으로 치료를 계속하는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 피부 크림, 로션 또는 연고를 포함하는 제형에 적합한 투여는 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 필요한 경우 1시간 마다이다.
전술한 바와 같이, 원하는 경우, 다른 치료제가 전술한 조성물에 제공된 것들과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 질병, 장애, 또는 질환의 특성, 및 활성 성분의 특성에 따라 달라질 것이다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 특정 활성제의 활성을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음이 이해된다; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간; 배설 속도; 가능한 약물 조합; 치료되는 특정 질환의 중증도; 치료할 부위 및 투여 형태. 당업자는 이러한 인자의 가변성을 인식하고 일상적인 실험만을 사용하여 특정 용량 수준을 설정할 수 있을 것이다.
생체이용률, 흡수율 상수, 겉보기 분포 용적, 유리약물 비율, 총 청소율, 변하지 않고 배설된 비율, 초회 통과 대사, 제거율 상수(elimination rate constant), 반감기, 및 평균 체류 시간과 같은 약동학적 매개변수는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 특허 대상에 따른 제형은 예를 들어 튜브, 토틀(tottle), 펌프, 용기 또는 병, 바이알, 단지, 패킷, 또는 블리스터 패키지를 포함하는 다회용 또는 1회용 패키지로 포장된 국소 투여 형태일 수 있다.
1일 1회 양의 국소 제형을 함유하는 단일 투여 키트 및 패키지가 제조될 수 있다. 국소 제형의 단일 용량, 단위 용량, 및 1일 1회 일회용 용기도 제공된다.
본 발명의 국소 제형은 최대 약 5년, 약 3개월 내지 약 5년, 약 3개월 내지 약 4년, 약 3개월 내지 약 3년, 및 대안적으로 약 6개월 내지 약 3년의 임의의 기간을 포함하는 기간 동안 저장소에서 안정하게 유지된다.
본 명세서에 기재된 국소 제형은 40℃ 이하의 온도에서 최대 적어도 3년 동안 안정하게 유지된다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 국소 제형은 40℃ 이하의 온도에서 최소 2년 동안 안정하게 유지된다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 에멀젼은 40℃ 이하의 온도 및 최대 75% RH의 습도에서 최소 3년 동안, 40℃ 이하의 온도와 최대 75% RH의 습도에서 최소 2년 동안, 또는 30℃ 이하의 온도 및 최대 75% RH의 습도에서 최소 3년 동안 안정하게 유지된다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 기재된 특허 대상에 따른 본 명세서에 기재된 생체적합성 조성물은 병 디스펜서 등과 같은 다회용 용기에 포장된 경우 연장된 기간 동안 안정하게 유지되고, 일회용 패키지로 포장된 경우 동일하거나 그 이상의 안정성을 나타낸다.
본 발명의 또다른 관점에서, 특정 구체예의 약학 조성물은 1일 용량의 특정 완충 화합물(예를 들어, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, TRIS, 라이신, IEPA 등)을 포함한다. 임의의 하나의 특정 완충 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 1일 용량은 화합물 및 동물에 따라 다르며 숙련된 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 적합한 양은 약 1mg/kg~약 5g/kg이고, 보다 일반적으로 1일 용량은 약 10mg/kg~약 5g/kg, 약 25mg/kg~약 2000mg/kg, 약 50mg/kg~약 2000mg/kg, 약 25mg/kg~약 1000mg/kg, 약 50mg/kg~약 1000mg/kg, 약 100mg/kg~약 700mg/kg, 약 100mg/kg~약 500mg/kg, 약 150mg/kg~약 500mg/kg, 약 150mg/kg~약 400mg/kg, 약 200mg/kg~약 500mg/kg, 약 200mg/kg~약 450mg/kg, 약 200mg/kg~약 400mg/kg, 약 250mg/kg~약 450mg/kg, 약 250mg/kg~약 400mg/kg, 약 250mg/kg~약 350mg/kg, 및 약 275mg/kg 내지 약 325mg/kg이다.
대안적으로, 하나 이상의 특정 완충 화합물(예를 들어, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, TRIS, 라이신, IEPA 등) 각각의 국소 또는 경피 투여에 적합한 일일 용량은 적어도 약 1mg/kg, 적어도 약 10mg/kg, 적어도 약 25mg/kg, 적어도 약 30mg/kg, 적어도 약 35mg/kg, 적어도 약 40mg/kg, 적어도 약 45mg/kg, 적어도 약 50mg/kg, 적어도 약 55mg/kg, 적어도 약 60mg/kg, 적어도 약 65mg/kg, 적어도 약 70mg/kg, 적어도 약 75mg/kg, 적어도 약 80mg/kg, 적어도 약 90mg/kg, 적어도 약 100mg/kg, 적어도 약 125mg/kg, 적어도 약 150mg/kg, 적어도 약 160mg/kg, 적어도 약 170mg/kg, 적어도 약 175mg/kg, 적어도 약 180mg/kg, 적어도 약 190mg/kg, 적어도 약 200mg/kg, 적어도 약 225mg/kg, 적어도 약 250mg/kg, 적어도 약 275mg/kg, 적어도 약 300mg/kg, 적어도 약 325mg/kg, 적어도 약 350mg/kg, 적어도 약 375mg/kg, 적어도 약 400mg/kg, 적어도 약 425mg/kg, 적어도 약 450mg/kg, 적어도 약 475mg/kg, 적어도 약 500mg/kg, 적어도 약 550mg/kg, 적어도 약 600mg/kg, 적어도 약 700mg/kg, 적어도 약 800mg/kg, 적어도 약 900mg/kg, 적어도 약 1g/kg, 적어도 약 2g/kg, 적어도 약 3g/kg, 또는 적어도 약 5g/kg이다.
대안적으로, 대상에 대한 하나 이상의 특정 완충 화합물(예: 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, TRIS, 라이신, IEPA 등) 각각의 국소 또는 경피 투여를 위한 적절한 용량은 적어도 약 100mg, 적어도 약 500mg, 적어도 약 1g, 적어도 약 5g, 적어도 약 10g, 적어도 약 15g, 적어도 약 16g, 적어도 약 17g, 적어도 약 18g, 적어도 약 19g, 적어도 약 20g, 적어도 약 21g, 적어도 약 22g, 적어도 약 23g, 적어도 약 24g, 적어도 약 25g, 적어도 약 26g, 적어도 약 27g, 적어도 약 28g, 적어도 약 29g, 적어도 약 30g, 적어도 약 35g, 적어도 약 40g, 적어도 약 45g, 적어도 약 50g, 적어도 약 60g, 적어도 약 75g, 적어도 약 100g, 적어도 약 200g, 적어도 약 500g, 또는 적어도 약 1.0kg이다. 이는 매일, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번, 하루에 다섯 번, 또는 하루에 다섯 번 이상 투여될 수 있다.
본 명세서의 관점는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애와 관련된 증상이 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소되고 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애와 관련된 중증도가 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소됨을 개시한다. 본 명세서의 관점는 질환 또는 장애와 관련된 증상이 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70% , 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 감소됨을 개시한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 제형은 약제의 제조 및 통상적인 절차에 따라 투여함으로써 인간 및 다른 동물의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최상의 방식을 포함한 본 발명의 특정 구체예가 본 명세서에 설명된다. 물론, 전술한 설명을 읽을 때 이러한 설명된 구체예에 대한 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절히 사용하기를 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구범위에 언급된 특허대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변형에서 전술한 구체예들의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안적인 구체예, 요소, 또는 단계의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 요소는 개별적으로 또는 본 명세서에 개시된 다른 그룹 요소와 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 요소는, 편의성 및/또는 특허가능성을 이유로, 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 그러한 포함 또는 삭제가 있는 경우, 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 Markush 그룹의 기재를 충족한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성, 용어 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 “약(about)”에 의해 조정되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어 “약(about)”은 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성, 또는 그러한 적격한 용어가 명시된 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성, 또는 용어의 값보다 ±10% 위아래의 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 의도가 아니라, 각각의 수치 표시는 적어도 보고된 유효 숫자 자리수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 값이 근사치 임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치 범위 또는 값에는 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 발생하는 특정 오차가 포함된다. 본 명세서에서 수치 범위의 값을 인용하는 것은 단지 그 범위에 속하는 각각의 개별 수치를 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할을 하기 위한 것이다. 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본 발명을 설명하는 맥락에서 사용되는 용어 “하나의(a)”, “하나의(an)”, “그(the)” 및 유사한 지시어는 (특히 다음 청구범위의 맥락에서), 본 명세서에 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 설명된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, “~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 다르게 청구된 본 발명의 범위에 제한을 두지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 비-청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 특정 구체예는 구성되거나 필수적으로 구성되는 언어를 사용하여 청구항에서 추가로 제한될 수 있다. 청구항에 사용되거나, 보정에 따라 추가되는 경우, 전환부 용어 “구성되는(consisting of)”은 청구항에 명시되지 않은 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 전환부 용어 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)“은 청구항 범위를 특정된 물질 또는 단계와 기본 및 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계로 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 구체예는 본 명세서에서 본질적으로 또는 명시적으로 설명되고 가능하게 된다.
본 명세서에서 참조되고 확인된 모든 특허, 특허 간행물, 및 기타 간행물은, 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 설명된 조성물 및 방법론을, 설명하고 공개할 목적으로 전체적으로 참조에 의해 개별적으로 그리고 명시적으로 본 명세서에 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 공개에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 것도 발명자들이 선행 발명 또는 다른 이유에 의해 그러한 공개를 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 명세서의 내용에 대한 날짜 또는 설명에 대한 모든 진술은 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이러한 명세서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 인정을 구성하지 않는다.

Claims (20)

  1. 반대 이온이 없는(counter ion free) 완충 화합물을 포함하는 대상(subject)의 피부를 통한 경피 전달을 위한 제형으로서, 상기 완충 화합물이 대상의 전해질 또는 이온 불균형을 개선하거나 해소하기 위한 유효량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  2. 하나 이상의 완충 화합물을 포함하는 대상의 피부를 통한 경피 전달을 위한 제형으로서, 상기 하나 이상의 완충 화합물이 양이온인 반대 이온을 가지며 상기 하나 이상의 완충 화합물이 대상의 전해질 또는 이온 불균형을 개선하거나 해소하기에 효과적인 비율 및 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 완충 화합물이 라이신(Lysine)(유리 염기), TRIS, 및 IEPA로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  4. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충 화합물이 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 및 탄산 칼륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제2항에 있어서, 각각의 w/w에 대해, 약 30% 내지 약 40% 양의 중탄산 칼륨, 약 35% 내지 약 50% 양의 탄산 마그네슘, 및 약 15% 내지 최대 약 30% 양의 중탄산 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제2항에 있어서, w/w에 대해, 약 85% 양의 탄산 칼슘 및 약 15% 양의 탄산 칼륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 제2항에 있어서, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨을 동일한 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  8. 제1항에 있어서, 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 TRIS 염기; 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형:
    약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
    약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 lipmax®;
    약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
    약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
    약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
    약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
    약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w의 에탄올; 및
    채울 양의 물.
  9. 제1항에 있어서, 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 라이신(유리 염기); 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형:
    약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
    약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 lipmax®;
    약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
    약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
    약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
    약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
    약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
    채울 양의 물.
  10. 제1항에 있어서, 약 20.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 2-이미다졸-1-일-3-에톡시카보닐프로피온산(IEPA); 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형:
    약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
    약 10.0%w/w 내지 약 25.0%w/w 양의 lipmax®;
    약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
    약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
    약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
    약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
    약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w 양의 에탄올; 및
    채울 양의 물.
  11. 제2항에 있어서, 약 10.0%w/w 내지 약 40.0%w/w 양의 탄산 칼슘; 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형:
    약 0.10%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 멘톨;
    약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
    약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
    약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 lipmax®;
    약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
    약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
    약 0.1%w/w 내지 약 2.0%w/w 양의 글리세린;
    약 0.5%w/w 내지 약 10.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
    약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
    약 0.3%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 에탄올; 및
    채울 양의 물.
  12. 제2항에 있어서,
    약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 탄산 칼슘; 및
    약 5.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 중탄산 나트륨; 및
    선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형:
    약 0.20%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 멘톨;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 세틸 알코올;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 아몬드 오일;
    약 10.0%w/w 내지 약 30.0%w/w 양의 lipmax®;
    약 0.5%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 벤질 알코올;
    약 3.0%w/w 내지 약 20.0%w/w 양의 폴록사머 407(Pluronic®);
    약 0.2%w/w 내지 약 1.0%w/w 양의 글리세린;
    약 1.0%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 프로필렌 글리콜;
    약 0.1%w/w 내지 약 5.0%w/w 양의 NaOH(50% 용액);
    약 0.5%w/w 내지 약 3.0%w/w의 에탄올; 및
    채울 양의 물.
  13. 전해질 불균형의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 전해질 불균형을 치료하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 양이온 과부하 또는 불균형의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 양이온 과부하 또는 불균형을 치료하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 다른 경피 투여된 제형에 의해 유발된 양이온 과부하 또는 불균형의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 양이온 과부하 또는 불균형을 치료하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 종양 용해 증후군(TLS)을 갖는 종양 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 종양 용해 증후군을 치료 또는 억제하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 고칼슘혈증 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 고칼슘혈증을 치료 또는 억제하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 고나트륨혈증 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 고나트륨혈증을 치료 또는 억제하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 종양 용해 증후군의 결과로서 신부전, 심장 부정맥, 발작, 또는 근육 조절 상실을 경험하는 종양 용해 증후군 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 신부전, 심장 부정맥, 발작, 또는 근육 조절 상실을 치료하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 비정상적인 수준의 요산을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 비정상적인 수준의 요산을 치료 또는 억제하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2972065A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Intellectual Property Associates, Llc Methods and formulations for transdermal administration
EP3681479B1 (en) 2017-09-15 2024-01-31 Dyve Biosciences, Inc. Sodium bicarbonate for use in the treatment of gout and related disorders
WO2023092145A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Dyve Biosciences, Inc. Methods for treating gout and bone decalcification by transdermally administering buffering agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837015A (en) * 1987-03-05 1989-06-06 Carolina Medical Products Company, Inc. Alkali metal ion-charged, cation exchanger and use thereof to adjust sodium, potassium and calcium body fluid levels
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
ES2394211T3 (es) * 2000-06-20 2013-01-23 Novartis Ag Procedimiento de administración de bifosfonatos
CA2361736A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-08 Unknown Psp 94: use for treatment of hypercalcemia and bone metastasis
EP1861089A1 (en) * 2005-03-02 2007-12-05 KAIROSmed GmbH Oral modified release formulations containing 8-prenylnaringenin for continuous estrogen support
WO2007124465A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Amgen Inc. Stable emulsion formulations
SG10201406921SA (en) * 2009-07-29 2014-11-27 Kai Pharmaceuticals Inc Therapeutic agents for reducing parathyroid hormone levels
WO2011066379A2 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. METHOD OF REDUCING INTRATUMORAL pHe AND ACID-MEDIATED INVASION
KR20140098037A (ko) * 2014-07-14 2014-08-07 김진호 인공온천 입욕용 조성물 및 그 제조방법
CA2972065A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Intellectual Property Associates, Llc Methods and formulations for transdermal administration
WO2017057541A1 (ja) * 2015-09-29 2017-04-06 王子ホールディングス株式会社 経皮吸収型製剤
AU2018255294B2 (en) * 2017-04-17 2022-07-28 Ampersand Biopharmaceuticals, Llc Parenteral non-systemic administration of buffering agents for inhibiting metastasis of solid tumors, hyperpigmentation and gout
US10314779B2 (en) * 2017-05-24 2019-06-11 Rachel Sarah Levine Composition for transdermal delivery of glutathione
WO2019075492A1 (en) * 2017-09-25 2019-04-18 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. TOPICAL APPLICATIONS OF WITHAFERIN A

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202022104441U1 (de) 2021-09-17 2022-08-10 Hyundai Mobis Co., Ltd. Leuchte für ein Fahrzeug und Fahrzeug mit dieser

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