JP2022536222A - 局所的に施用される緩衝液によるカチオン過負荷および電解質平衡異常のリスクの管理 - Google Patents

Abstract

本明細書では、緩衝液の安全かつ有効な局所送達のための製剤が提供される。本発明は、電解質を平衡させるため、カチオン過負荷を克服するため、および／または単回使用製剤にするか別々に施用される製剤として組み合わせることができる対イオンを含む／含んでいない緩衝液を送達するための製剤および方法を含む。電解質平衡異常、カチオン過負荷または関連する状態に関する多種多様な障害の治療のための本製剤の使用方法も提供する。【選択図】なし

Description

本発明は一般に治療薬を含む局所製剤に関し、特に、望ましくないカチオン過負荷および電解質平衡異常ならびに関連する状態および障害を阻止または治療するための製剤および方法に関する。

関連出願の相互参照
本出願は２０１８年１１月２日に出願された米国仮出願第６２／７５５，３８８号に関し、かつその優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

以下は本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。これは、本明細書に提供されている情報のいずれもがここに記載または特許請求されている発明の先行技術または関連技術であること、あるいは具体的または暗黙的に参照されているあらゆる刊行物または文書が先行技術であることを認めるものではない。

出願人の最近の関連する特許出願において、複数の病状が生物学的ストレス状況下で増加する解糖により酸性細胞外環境を作り出すことが先に証明されている。本発明者らの以前に開示されている例の１つは癌において観察される高酸性腫瘍微小環境である。癌において、この酸性腫瘍微小環境は腫瘍転移の運命および最終的に対象の生存への重大な影響因子であることが分かっている。

重要なことに、緩衝液療法は経口、腹膜内または局所施用されるかに関わらず、この酸性微小環境を有効に調節し、かつ転移を有意に減少させ、かつ生存を増加させることが分かっている。また緩衝液療法は多くの化学療法剤および免疫療法の有効性を相乗的に高めることが分かっている。

かなりの見込みを実証した１つの手法は、２０１８年９月１４日に出願された「緩衝液の経皮投与のための方法および製剤（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）」という発明の名称の米国出願第１６／１３２，３５８号、および２０１８年９月１４日に出願された「投与および治療の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という発明の名称の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／５１２５０号に記載されている局所的に送達される緩衝療法であり、両出願の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。この手法は、経口および非経口で送達される緩衝液療法において観察される生物学的利用能およびアドヒアランスの課題を回避する。但しこれらの製剤および方法は、長期的または高用量で送達された場合に望ましくないカチオン過負荷および電解質平衡異常をもたらす場合がある。

電解質は重要な生理機能を調節する体内にある化学物質である。電解質の例はナトリウム、塩化物、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムである。電解質平衡異常は深刻になり得る様々な症状を引き起こす。電解質平衡異常は一般に長期間の嘔吐、下痢、発汗または高熱による体液喪失によって引き起こされる。癌患者における最も深刻な形態の電解質平衡異常としては、高カルシウム血症と呼ばれる高い血中カルシウム値、または癌細胞の死滅により電解質平衡異常を引き起こす腫瘍崩壊症候群と呼ばれる障害が挙げられる。これらはどちらも適切に管理されなければ生命を脅かすものになり得る。

組み合わせた緩衝液を使用することにより、緩衝液の経口投与によって引き起こされる電解質平衡異常を緩和する試みがなされてきた。しかし経口で送達される緩衝液療法は、多くの用途のためのその治療可能性を損なう生物学的利用能およびアドヒアランスの課題と共に取り組まれてきた。カチオン過負荷および電解質平衡異常の治療のための局所送達に適した製剤は、緩衝液を含む他の局所投与される製剤と共に使用する可能性について以前に考察されたことがない。

緩衝液の局所送達と共に投与することができる製剤および組成物、ならびに望ましくないカチオン過負荷および電解質平衡異常およびそれらに付随する副作用を阻止または治療するための上に記載されているような治療法が必要とされている。本明細書に提供されている製剤および方法はこの必要性を満たすものである。

本明細書に記載および特許請求されている発明は、限定されるものではないが発明の概要において記載または説明または言及されているものを含む多くの属性および実施形態を有する。本明細書に記載および特許請求されている発明は、この概要において特定されている特徴または実施形態に（よって）限定されず、これらは例示のためにのみ含まれており限定のためのものではない。

複数の病状は生物学的ストレス状況の間に増加する解糖により酸性細胞外環境を作り出す。出願人らは、緩衝療法が特に緩衝液として重炭酸ナトリウムを用いた場合にいくつかの疾患および障害のための有効な治療となり得ることを以前に証明した。

著しい酸負荷をもたらす代謝状態の場合、経口緩衝液は有効用量を送達することができない。静脈内送達される緩衝液療法は実用的な長期的解決法ではない。本発明者らは、局所的に送達される緩衝液療法が短期および長期使用の両方のために実行可能な解決法であることが判明したことを実証した。しかし以前に記載されている発明は長期治療の潜在的な課題（最も注目すべきはカチオン過負荷および電解質平衡異常）を考慮していない。

本明細書に記載されている発明は緩衝液の安全かつ有効な局所送達方法を提供する。緩衝液を全身的に局所送達することに加えて、本発明は電解質を平衡させ、かつ／または対イオンを含有しない緩衝液を送達するための製剤および方法を含む。これらの要素は単回使用製剤にするか別々に施用される製剤として組み合わせることができる。

一態様では、対イオン非含有緩衝化合物を含む対象の皮膚を通した経皮送達のための製剤が提供され、ここでは緩衝化合物は対象における電解質もしくはイオン平衡異常を寛解または阻止するのに有効な量で存在する。本明細書に提供されている好適な緩衝液の例としてはリジン（遊離塩基）、ＴＲＩＳおよびＩＥＰＡが挙げられる。

本製剤の例示的な実施形態は、約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量のＴＲＩＳ塩基、および任意に以下：約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノールのうちの１種以上、および完成させるための量の水を含む。

別の態様では、１種以上の緩衝化合物を含む対象の皮膚を通した経皮送達のための製剤が提供され、ここでは少なくとも１種の緩衝化合物はカチオンである対イオンを有し、かつ１種以上の緩衝化合物は対象における電解質もしくはイオン平衡異常を寛解または阻止するのに有効な比および量で存在する。好適な緩衝液としては例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。

例示的な実施形態は、約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウムおよび約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウム、および任意に以下：約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノールのうちの１種以上、および完成させるための量の水を含む。

別の態様では、本明細書に提供されている製剤を投与することを含む、それを必要とする患者における電解質平衡異常を治療する方法が提供される。

別の態様では、本明細書に提供されている製剤を投与することを含む、それを必要とする患者におけるカチオン過負荷もしくは平衡異常を治療する方法が提供される。

別の態様では、本明細書に提供されている製剤を投与することを含む、別の経皮投与された製剤によって引き起こされた患者におけるカチオン過負荷もしくは平衡異常を治療する方法が提供される。

別の態様では、本明細書に提供されている製剤を投与することを含む、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）を有する腫瘍患者を治療する方法が提供される。

他の製剤ならびに当該製剤によって治療することができる状態および障害は以下にさらに詳細に記載されている。

本明細書に記載されている実施は特に指示がない限り、当該技術の技量の範囲内である従来の組織培養技術、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡを用いる。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ編（１９９９） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＭａｎｕａｌおよびＨｅｒｚｅｎｂｅｒｇら編（１９９６） Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい。

範囲を含む全ての数字表示、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は当該技術分野における一般的な実施に従って近似値として理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は文脈を考慮して適当であれば示されている量の（＋）または（－）１％、５％または１０％のばらつきを含んでもよい。常に明示的に示されているわけではないが、本明細書に記載されている試薬は単なる例示であり、かつそのような試薬の均等物が当該技術分野で知られていることを理解されたい。

本明細書および特許請求の範囲に使用されている単数形の「１つ（種）の（ａ）」、「１つ（種）の（ａｎ）」および「その（前記）（ｔｈｅ）」は文脈が明らかにそうでないことを示していない限り複数の指示対象を含む。例えば、「１種の薬学的に許容される担体」という用語はそれらの混合物を含む複数の薬学的に許容される担体を含む。他方で、「１つ（種）の（ｏｎｅ）」は単数を表す。

本明細書で使用される「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、当該組成物および方法が列挙されている要素を含むが、他の列挙されていない要素を排除しないことを意味することが意図されている。「本質的に～からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物および方法を定めるために使用されている場合、当該組成物および／または方法の基本的な性質を変える他の要素を排除するが、他の列挙されていない要素を排除しない。従って、本質的に本明細書に定義されている要素からなる組成物は、あらゆる単離および精製方法からの夾雑物、またはリン酸緩衝生理食塩水および防腐剤などの薬学的に許容される担体などの微量の要素を排除しないが、さらなる不特定のアミノ酸を排除する。「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、他の成分の微量の要素および本明細書に記載されている組成物を投与するための実質的な方法工程を超えるものを排除する。これらの移行語により定められる実施形態は本開示およびそこに具体化されている発明の範囲内である。

多くの公知の有用な化合物などは、各種投与のための標準的な参考文献であるレミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（第１３版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されている。本明細書で使用される「製剤」という用語は、少なくとも１種の有効成分および独立して活性または不活性であり得る一般に賦形剤とも呼ばれる１種以上の他の成分との組み合わせを意味する。「製剤」という用語はヒトまたは動物への投与のための薬学的に許容される組成物を指しても指さなくてもよく、かつ貯蔵または研究のために有用な中間体である組成物も含んでもよい。

本発明の方法の患者および対象はヒトに加えて獣医学的対象も含むため、これらの対象に適した製剤も妥当である。そのような対象としては、家畜およびペットならびにウマやグレーハウンドなどのスポーツ動物が挙げられる。

一実施形態では、「医薬組成物」は、限定されるものではないが、インビトロ、インビボまたはエクスビボでの診断もしくは治療的使用に適した無菌組成物中に活性薬剤と不活性もしくは活性担体との組み合わせを含むことが意図されている。一態様では、医薬組成物は実質的にエンドトキシンを含まないか、あるいは用いられる投与量または濃度においてレシピエントに対して非毒性である。

一実施形態では、「有効（な）量」は、限定されるものではないが、所望の化学組成または所望の生物学的および／または治療結果を達成するのに十分な規定の成分の量を指す。一実施形態では、その結果は本製剤の所望のｐＨまたは化学的もしくは生物学的特性、例えば安定性であってもよい。他の実施形態では、所望の結果は疾患の徴候、症状または原因の軽減または寛解あるいは生物系のあらゆる他の所望の変化である。所望の結果が治療の応答である場合、有効量は、限定されるものではないが、治療または軽減される特定の疾患または症状、治療される対象の年齢、性別および体重、本製剤の投与計画、病状の重症度および投与方法などによって異なり、それら全ては当業者によって容易に決定することができる。所望の効果は必ずしも治療的なものではなく、特に本明細書に記載されている皮膚障害の治療のための審美的効果であってもよい。

一実施形態では、診断または治療の「対象」は、限定されるものではないが、原核細胞または真核細胞、組織培養物、組織または動物、例えばヒトを含む哺乳類である。診断または治療の非ヒト動物対象としては、例えば限定されるものではないが、サル、マウス、イヌ、イエウサギなどのウサギ、家畜、スポーツ動物およびペットが挙げられる。

一実施形態では、本明細書で使用される「治療する」および「治療」などの用語は、限定されるものではないが、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味するように本明細書で使用される。これらの効果は障害またはその徴候もしくは症状を完全もしくは部分的に予防するという点で予防的であってもよく、かつ／または疾患または感染の症状の寛解あるいは障害および／または当該障害に起因し得る有害作用のための部分的もしくは完全な治癒という点で治療的であってもよい。

以前に報告または研究されていないように思われる望ましくないカチオン過負荷および電解質平衡異常を阻止または治療するための局所送達のための製剤を開発するためには難しい課題が存在する。１つの課題は、成功が報告されていない有効量の本製剤（例えば緩衝液）の治療薬または化合物の局所送達に関する。

さらに特定の製剤の使用は、Ｎａ／Ｋ比の平衡などの電解質およびカチオンの平衡を乱す可能性がある。例えば炭酸カルシウムを含有する製剤の投与は、低ナトリウム血症状態に達する可能性を減少させることができるナトリウムまたは他のイオンの量を減少させる可能性がある。また炭酸カルシウムの使用は血清カルシウム値を増加させる可能性もあり、これは高いナトリウム濃度によって体から奪われるカルシウムの量を減少させることができる。

電解質は様々な重要かつ／または重大な機能を有効に働かせるために狭い濃度範囲内で体内に存在しなければならない（表１を参照）。正常範囲は１リットルの血液当たりで測定される。電解質平衡異常は正常範囲よりも高いまたは低い値を指し、様々な症状を引き起こす可能性がある。

電解質平衡異常は一般に、長期間の嘔吐、下痢、発汗または高熱による体液喪失によって引き起こされる。これらの状態および障害は、緩衝療法（例えばｐＨ調整剤）によって引き起こされる電解質平衡異常などの化学療法または他の腫瘍治療の副作用である場合がある。長期の重炭酸ナトリウム摂取の他の潜在的毒性副作用としては、例えば高ナトリウム血症、低カリウム血症、低クロール血症、高血圧症、胃破裂、血管内脱水、頭痛、食欲不振、気分変化または精神的変化、筋肉痛または筋肉単収縮、悪心または嘔吐、神経過敏または不穏状態、遅い呼吸、足または下腿の腫張、嫌な味、異常な疲労または脱力感が挙げられる。血清ナトリウム値の上昇は骨を含む体からカルシウムを奪う可能性もあり、これにより骨粗鬆症が引き起こされる可能性がある。

腫瘍崩壊症候群を有する何人かの患者は、悪心および嘔吐、関節の不快感、息切れ、不規則な心拍、嗜眠および混濁尿などの初期症状を有する場合がある。他の患者はその初期段階では腫瘍崩壊症候群の症状を全く感じていないが検査結果は異常となる。腫瘍崩壊症候群を示す検査結果は、血中の高いカリウム値、尿酸値およびリン値および低いカルシウム値を示す。

特に腫瘍患者では、電解質平衡は腫瘍崩壊症候群によってさらに悪化する。癌細胞が治療によって死滅された際に、それらは自身の内部（細胞内）内容物を溢流する場合があり、これは排除することができる速度よりも速く体内に蓄積する。これらの過剰な細胞内内容物は代謝および電解質の乱れを引き起こし、それにより腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）を引き起こす。腫瘍崩壊症候群は適切に管理されなければ生命を脅かす合併症を生じる可能性がある。腫瘍崩壊症候群が治療されなければ、その進行により急性腎不全、心不整脈、発作、筋肉制御の喪失が生じたり死に至ったりする場合がある。

腫瘍崩壊症候群を発症する高いリスクのある患者は典型的には化学療法への感受性が高い急性白血病またはリンパ腫を有する。既存の腎機能障害を有する患者も腫瘍崩壊症候群を発症するリスクが高い状態にある。腫瘍崩壊症候群を発症するリスクがあるとみなされている患者は典型的には、自身の癌の治療の前または間に予防処置により治療される。予防処置としては典型的には、静脈内水分補給、アロプリノールまたはＥｌｉｔｅｋ（登録商標）（ラスブリカーゼ）を含む薬物療法、および重炭酸ナトリウムによる尿のアルカリ化が挙げられる。腫瘍崩壊症候群が実際に発症したら、患者は典型的には高尿酸値（高尿酸血症）、高カリウム値（高カリウム血症）、高リン酸値（高リン酸血症）および低カルシウム値（低カルシウム血症）のうちの１つを含む存在する特定の医学的異常に対しても治療される必要がある。緩衝液療法への出願人の最近開示された手法は、癌の治療および関連する状態のためにかなり有効である重炭酸ナトリウムを利用するが、高ナトリウム血症の可能性は何人かの患者において大きな副作用である。

本明細書に提供されている製剤および治療方法はこれらの課題を克服し、かつ望ましくないカチオン過負荷および電解質平衡異常ならびに関連する状態および障害を阻止または治療するのに有用である。本明細書に提供されている製剤および治療方法は主として対象の皮膚を通した局所および経皮送達のためのものであるが、他の種類の製剤および送達経路も想定される。

炭酸カルシウムは高リン酸値を治療するために使用されるが、腫瘍崩壊症候群により低カルシウム値および高リン酸値が生じることが多い。本発明の態様は、これらの欠乏を阻止するために炭酸カルシウムを組み込んだ製剤を提供すると共に緩衝液療法の利点も提供することができる。

本明細書に記載されている製剤および方法によって治療することができる別の状態は、高いすなわち異常な尿酸値に関する。高尿酸値は腎機能の低下を招く可能性があり、低ｐＨすなわち高酸性環境において増悪する。本発明の態様は、高いすなわち望ましくない量の尿酸によって引き起こされる腎機能の副作用を阻止、阻害または防止するための緩衝療法製剤を提供することができる。

本明細書に記載されている製剤および方法によって治療することができる別の状態は、高いすなわち異常なカリウム値に関する。高カリウム値は、細胞が破壊され、かつカリウムが血流の中に移動する際に引き起こされる。本発明の別の態様は、アシドーシスを阻止し、かつカリウムの細胞外空間から細胞内への移動を促進するための投与のために、例えば重炭酸ナトリウムを含む製剤を提供することができる。

本明細書に提供されている製剤および使用方法は電解質平衡のこれらの複雑性を考慮に入れる。電解質平衡異常およびカチオン過負荷を回避する製剤を調製する際に本発明において利用される１つの手法は、非金属緩衝液または対イオンを含有しない緩衝液を使用することである。これらの実施形態に適した緩衝液としてはリジン（遊離塩基）、ＴＲＩＳおよびＩＥＰＡが挙げられる。

電解質平衡製剤を調製するための別の手法は、異なる緩衝液を異なる量または比で組み込むことにより電解質平衡異常を回避することである。異なる量または比で一緒に使用することができる緩衝液の非限定的な例としては、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。２、３、４、５種またはそれ以上の緩衝液を含む特定の緩衝液の混合物が本製剤に応じて使用される。さらに、各緩衝液の相対量または比は異なってもよく、例えば相対量は、１：１．１０ｗ／ｗ、１：１．１５ｗ／ｗ、１：１．２０ｗ／ｗ、１：１．２５ｗ／ｗ、１：１．３０ｗ／ｗ、１：１．３５ｗ／ｗ、１：１．４０ｗ／ｗ、１：１．４５ｗ／ｗ、１：１．５０ｗ／ｗ、１：１．５５ｗ／ｗ、１：１．６０ｗ／ｗ、１：１．６５ｗ／ｗ、１：１．７０ｗ／ｗ、１：１．７５ｗ／ｗ、１：１．８０ｗ／ｗ、１：１．８５ｗ／ｗ、１：１．９０ｗ／ｗ、１：１．９５ｗ／ｗ、１：２ｗ／ｗ、１：２．５ｗ／ｗ、１：３ｗ／ｗ、１：３．５ｗ／ｗ、１：４ｗ／ｗ、１：４．５ｗ／ｗ、１：５ｗ／ｗ、１：５．５ｗ／ｗ、１：６ｗ／ｗ、１：６．５ｗ／ｗ、１：７ｗ／ｗ、１：８ｗ／ｗ、１：９ｗ／ｗまたは１：１０ｗ／ｗである。緩衝液のこれらの比は２種類の緩衝液が存在する場合に適用可能であり、あるいは３種以上の比は任意の３種類の緩衝液の間で適用可能である。

好適な非限定的な局所電解質平衡製剤は、例えば互いに対してｗ／ｗで約３０％～約４０％の量の重炭酸カリウム、約３５％～約５０％の量の炭酸マグネシウムおよび約１５％～最大約３０％の量の重炭酸ナトリウムを含んでもよい。

別の好適な局所電解質平衡製剤は、互いに対してｗ／ｗで約８５％の量の炭酸カルシウムおよび約１５％の量の炭酸カリウムを含んでもよい。他の実施形態では、炭酸カルシウムおよび炭酸カリウムの相対量は、９０％対１０％、８０％対２０％、７５％対２５％、７０％対３０％、６５％対３５％、６０％対４０％、５５％対４５％、および５０％対５０％である。

別の好適な局所電解質平衡製剤は、互いに対してｗ／ｗで約５０％の量の重炭酸ナトリウムおよび約５０％の量の重炭酸カリウムを含んでもよい。別の好適な局所電解質平衡製剤は、互いに対してｗ／ｗで４０～６０％の重炭酸ナトリウム、４０～６０％の炭酸カルシウムを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、本製剤は、ｗ／ｗで３０％～約４０％の重炭酸カリウム、約５０％の炭酸マグネシウムおよび約１５％～約３０％の重炭酸ナトリウムからなる最大約７０．０％ｗ／ｗの混合物、および
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、ｗ／ｗで約８５％の炭酸カルシウムおよび１５％の炭酸カリウムからなる最大約７０．０％ｗ／ｗの混合物、および
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、ｗ／ｗで約５０％の重炭酸ナトリウムおよび５０％の重炭酸カリウムからなる最大約７０．０％ｗ／ｗの混合物、および
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、４０％～約６０％の重炭酸ナトリウムおよび約４０％～約６０％の炭酸カルシウムからなる最大約７０．０％ｗ／ｗの混合物、および
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約０．０％ｗ／ｗ～約５０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約１０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、および任意に以下：
約０．１０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．１％ｗ／ｗ～約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約０．５％ｗ／ｗ～約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約１０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
および任意に以下：
約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
充満／完成させるための量の水
を含む。

特定の実施形態では、本製剤は、
約２５．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
および任意に以下：
約０．５０％ｗ／ｗの量のメントール、
約２．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１８．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約１．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
（ここでは上記成分は約２４．５％ｗ／ｗの第１の相（Ａ）を構成する）、および
約２９．０％ｗ／ｗの量の水、
約１５．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．５％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約４．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．５％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、および
約１．５％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上を含む。

上記製剤は以下の表２のように表すことができる。

本発明に係る製剤の別の実施形態が以下の表３に表されている。

本発明に係る製剤の別の実施形態が以下の表４に表されている。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約０．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
約０．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウム、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウム、
および任意に以下：
約０．１０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．１％ｗ／ｗ～約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約０．５％ｗ／ｗ～約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウム、
および任意に以下：
約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１０．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
充満／完成させるための量の水
を含む。

以下の表５に表されている特定の実施形態では、本製剤は、
約１２．５％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウム（粉砕されている）、
約１２．５％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
約０．５０％ｗ／ｗの量のメントール、
約２．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１８．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約１．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
（ここでは上記成分は約２４．５％ｗ／ｗの第１の相（Ａ）を構成する）、および
約２９．０％ｗ／ｗの量の水、
約１５．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．５％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約４．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．５％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、および
約１．５％ｗ／ｗの量のエタノール
を含む。

本発明に係る製剤の別の実施形態が以下の表６に表されている。

本発明に係る製剤の別の実施形態が以下の表７に表されている。

本発明に係る製剤の別の実施形態が以下の表８に表されている。

別の態様では、本製剤の特定の実施形態は対イオンを有しない緩衝液を使用し、従って高ナトリウム血症のリスクが減少または排除される。ＴＲＩＳ塩基緩衝液は、インビボで実証されている抗腫瘍効果を含む他の潜在的に有益な特性を有する。従って本製剤の特定の実施形態は、最大約６０．０％ｗ／ｗ、最大約５０．０％ｗ／ｗ、最大約４５．０％ｗ／ｗ、最大約４０．０％ｗ／ｗ、最大約３５．０％ｗ／ｗ、最大約３０．０％ｗ／ｗ、最大約２５．０％ｗ／ｗ、最大約２０．０％ｗ／ｗ、最大約１７．０％ｗ／ｗ、最大約１５．０％ｗ／ｗ、最大約１０．０％ｗ／ｗまたは最大約５．０％ｗ／ｗの量のＴＲＩＳ塩基を組み込んでいる。他の量が可能である。本製剤は典型的には１種以上の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、最大５０．０％ｗ／ｗの量のＴＲＩＳ塩基、および以下：
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約１０．０％ｗ／ｗ～約５０．０％ｗ／ｗの量のＴＲＩＳ塩基、
約０．１０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．１％ｗ／ｗ～約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約０．５％ｗ／ｗ～約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量のＴＲＩＳ塩基、および任意に以下：
約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

特定の実施形態では、本製剤は表９に列挙されている量の成分を含む。

別の態様では、本製剤の特定の実施形態は遊離塩基リジン緩衝液を使用する。遊離塩基リジン緩衝液は細胞外の腫瘍微小環境のアルカリ化により前立腺癌細胞における転移を阻害する能力を含む他の潜在的に有益な特性を有する。従って本製剤の特定の実施形態は、最大約６０．０％ｗ／ｗ、最大約５０．０％ｗ／ｗ、最大約４５．０％ｗ／ｗ、最大約４０．０％ｗ／ｗ、最大約３５．０％ｗ／ｗ、最大約３０．０％ｗ／ｗ、最大約２５．０％ｗ／ｗ、最大約２０．０％ｗ／ｗ、最大約１７．０％ｗ／ｗ、最大約１５．０％ｗ／ｗ、最大約１０．０％ｗ／ｗまたは最大約５．０％ｗ／ｗの量の遊離塩基リジンを組み込んでいる。他の量が可能である。本製剤は典型的には１種以上の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
最大５０．０％ｗ／ｗの量の遊離塩基リジン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、約１０．０％ｗ／ｗ～約５０．０％ｗ／ｗの量のリジン（遊離塩基）、および任意に以下：
約０．１０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．１％ｗ／ｗ～約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約０．５％ｗ／ｗ～約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量のリジン（遊離塩基）、および任意に以下：
約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

別の態様では、本製剤の特定の実施形態は２－イミダゾール－１－イル－３－エトキシカルボニルプロピオン酸（ＩＥＰＡ）を使用する。２－イミダゾール－１－イル－３－エトキシカルボニルプロピオン酸（ＩＥＰＡ）緩衝液は対イオンを有さず、従って高ナトリウム血症のリスクを引き起こさない。ＩＥＰＡ緩衝液は、マウスモデルにおける前立腺癌細胞の腫瘍酸性度を低下させ、かつ転移を減少させる能力を含む他の潜在的に有益な特性を有する。従って本製剤の特定の実施形態は、最大約６０．０％ｗ／ｗ、最大約５０．０％ｗ／ｗ、最大約４５．０％ｗ／ｗ、最大約４０．０％ｗ／ｗ、最大約３５．０％ｗ／ｗ、最大約３０．０％ｗ／ｗ、最大約２５．０％ｗ／ｗ、最大約２０．０％ｗ／ｗ、最大約１７．０％ｗ／ｗ、最大約１５．０％ｗ／ｗ、最大約１０．０％ｗ／ｗまたは最大約５．０％ｗ／ｗの量のＩＥＰＡを組み込んでいる。他の量が可能である。本製剤は典型的には１種以上の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
最大５０．０％ｗ／ｗの量のＩＥＰＡ、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
０．０％ｗ／ｗ～最大約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
０．０％ｗ／ｗ～最大約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
０．０％ｗ／ｗ～最大約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
０．０％ｗ／ｗ～最大約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、
約１０．０％ｗ／ｗ～約５０．０％ｗ／ｗの量のＩＥＰＡ、
約０．１０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．１％ｗ／ｗ～約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約０．５％ｗ／ｗ～約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール、および
完成させるための量の水
を含む。

いくつかの実施形態では、本製剤は、約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量のＩＥＰＡ、および任意に以下：
約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、
約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
のうちの１種以上、および
完成させるための量の水
を含む。

本明細書に提供されている製剤の特定の成分は、２０１８年９月１４日に出願された「緩衝液の経皮投与のための方法および製剤（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）」という発明の名称の米国出願第１６／１３２，３５８号、２０１８年９月１４日に出願された「投与および治療の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という発明の名称の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／５１２５０号、および２０１８年４月１７日に出願されたＢｒｕｃｅ Ｓａｎｄによる「Ｐａｒｅｎｔａｌ ｎｏｎ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ， ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｕｔ（固形腫瘍の転移、色素沈着過剰および痛風を阻害するための緩衝液の非経口非全身投与）」という発明の名称の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／２８０１７号を含む上述した本発明者の関連する出願にさらに詳細に記載されている製剤成分で補ってもよく、これらの全ての開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

局所投与および特に経皮投与のために本製剤は、特に坐薬または鼻腔内投与による投与だけでなく経皮投与の場合のように、真皮および／または細胞膜などの膜を通る浸透を促進する化学的浸透剤（ＣＰＥ）およびペプチドベースの細胞浸透剤（ＣＰＰ）のいずれかまたは両方を含む浸透剤を含む。特に、緩衝液以外の少なくとも１種の薬剤を含有するものに特に適した浸透剤としては、米国特許出願公開第２００９／００５３２９０号、国際公開第２０１４／２０９９１０号および国際公開第２０１７／１２７８３４号に記載されているものが挙げられ、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。浸透剤を含む製剤に加えて、皮膚の表面を機械的に破壊して浸透を促進するか、単に密封パッチ下で皮膚に塗布される製剤を提供することにより経皮送達に影響を与えることができる。

あるいは、浸透剤の一部は、完成成分ならびに粘性および粘弾性を与えるのに十分な１種以上の電解質、１種以上の界面活性剤およびアルコールを含む。完成成分は極性液体、非極性液体または両親媒性物質であってもよい。浸透剤はチオール結合を減少させ、水素結合を破壊し、かつ／または角質溶解をもたらすのに有効な角質溶解剤および／または細胞浸透ペプチド（皮膚浸透ペプチドという場合もある）および／または浸透促進剤をさらに含んでもよい。

レシチンオルガノゲルは、典型的には両親媒性であるレシチンとゲル化成分との組み合わせである。好適なゲル化成分としては、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルも挙げられる。いくつかの実施形態では、本製剤は本製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のゲル化剤を含む。またシクロペンタン、シクロオクタン、トランス－デカリン、トランス－ピナン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサデカンなどの特定の炭化水素を使用してもよい。従って重要な浸透剤はレシチンオルガノゲルであり、ここではレシチンおよび有機溶媒から得られる組み合わせは浸透剤として機能する。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部はレシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤および極性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、レシチンオルガノゲルは大豆レシチンとパルミチン酸イソプロピルとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部はレシチンおよびパルミチン酸イソプロピル、ウンデカン、イソドデカン、ステアリン酸イソプロピルまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、約１～２０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（商標）（Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ社によって販売されている）または当量のパルミチン酸イソプロピルおよびレシチンの５０／５０混合物を含む。レシチンオルガノゲルは、水和したリン脂質および適当な有機液体からなる透明の熱力学的に安定した粘弾性および生体適合性のゼリー状の相である。好適なレシチンオルガノゲルの例は、パルミチン酸イソプロピルを使用してレシチンを溶解した場合に形成されるレシチンイソプロピルパルミテートである。レシチンとパルミチン酸イソプロピルとの比は５０：５０であってもよい。以下の実施例に示されているのはパルミチン酸イソプロピルと組み合わせた大豆レシチンを含有する製剤であるが、卵レシチンまたは合成レシチンなどの他のレシチンを使用することもできる。長鎖脂肪酸の様々なエステルも含めてもよい。そのようなレシチンオルガノゲルを調製するための方法は当該技術分野でよく知られている。大部分の実施形態では、最終製剤中に存在するレシチンオルガノゲルは約２０％ｗ／ｗ未満である。脂肪沈着物を溶解するためまたは脂肪除去による痛みを軽減するためのそれらの組成物あるいは無水組成物では、レシチンオルガノゲルの濃度は０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗまたは２０％ｗ／ｗ程に低くてもよい。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は、本製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ未満の量のキサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、プルランの混合物またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、約１～５％ｗ／ｗまたは５～１５％ｗ／ｗの量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）または当量のキサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガムおよびプルランの混合物を含む。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は、本製剤の２％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ未満の量のトリカプリル酸グリセリルおよびトリカプリン酸グリセリルの混合物を含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、約０．５～１０％ｗ／ｗの量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２または当量のトリカプリル酸グリセリルおよびトリカプリン酸グリセリルの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は本製剤の１２％ｗ／ｗまたは１８％ｗ／ｗ未満の量のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は本製剤の１２％ｗ／ｗまたは１８％ｗ／ｗ未満の量のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は本製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは８％ｗ／ｗ未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。いくつかの実施形態では、本製剤は約２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ未満の量のＣｅｔｉｏｌ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）または当量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は本製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは８％ｗ／ｗ未満の量のセチルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は、約２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは８％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、浸透剤の一部は本製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは８％ｗ／ｗ未満の量のステアリン酸を含む。

レシチンオルガノゲルはベシクル、マイクロエマルションおよびミセル系の形態であってもよい。ベシクルまたはミセルなどの自己組織化構造の形態では、それらは角質層の脂質二重層と融合し、それにより封入された薬物の分配ならびに規則正しい二重層構造の破壊を高めることができる。リン脂質ベースの浸透促進剤の例は、三次元網目構造の利用可能な空間内に固定化された外部溶媒相を有する半固体形成体として定義されるマイクロエマルションベースの有機ゲルを含む。液体相中のこのマイクロエマルションベースの有機ゲルは、１，２－ジアシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリンと、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、シクロペンタン、シクロオクタン、トランス－デカリン、トランス－ピナン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサデカンおよびトリプロピルアミンのうちの少なくとも１つである有機溶媒とを特徴とする。

レシチンオルガノゲルは、ミセルもしくは管構造の形成を支援するためのさらなる成分と共に製剤化される。１つの手法では、レシチンオルガノゲルは水、グリセロール、エチレングリコールまたはホルムアミドなどの極性成分、特に水と共に製剤化される。一般に、ポロキサマー水溶液などの非イオン性界面活性剤は最後に完成のために使用される。あるいは、極性成分の代わりに胆汁酸塩などの材料を使用することにより無水組成物を得てもよい。胆汁酸塩と共に製剤化される場合、およそ球状のベシクル形態ではなくベシクルが虫様になってより大きいゲスト分子を収容し、かつより有効に表皮に浸透することができるように、当該組成物のミセル性を変化させる。好適な胆汁酸塩としては、デオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸およびコール酸などの塩が挙げられる。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０またはＳｐａｎ（登録商標）８０などの特定の界面活性剤を代わりとして使用してもよい。当該組成物の無水形態におけるこれらの成分の割合は１％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの範囲である。いくつかの実施形態では、胆汁酸塩含有量の範囲は２％～６％ｗ／ｗまたは１％～３．５％ｗ／ｗである。これらの本質的に無水の形態では、粉末状もしくは微粉化された非イオン性界面活性剤が典型的には２０％～６０％ｗ／ｗの量で最後に完成のために使用される。胆汁酸塩の量を決定するための１つの手法では、その％はレシチンの％ｗ／ｗを１０で割ることにより計算される。

本開示の製剤中のさらなる成分はアルコールである。ベンジルアルコールおよびエタノール、特にベンゼン環上にハロおよびアルキルなどの置換基を含むベンジルアルコールの誘導体が実施例に示されている。最終組成物中のベンジルまたは他の関連するアルコールの重量割合は０．５～２０％ｗ／ｗであり、この場合も１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗおよび他の中間の重量％などの間にある割合が含まれる。ベンジルアルコールなどの浸透促進製剤中に存在する芳香族基により、この分子は極性末端（アルコール末端）および非極性末端（ベンゼン末端）を有する。これにより当該薬剤はより幅広い種類の薬物および薬剤を溶解することができる。このアルコール濃度は当該組成物中のレシチンオルガノゲルの濃度よりも実質的に低い。

いくつかの実施形態では、上述したように、本製剤の性能は非イオン性界面活性剤および極性ゲル化剤を含めるか胆汁酸塩および粉末状界面活性剤を含めることによりさらに高められている。当該組成物の水性および無水形態の両方に界面活性剤、典型的には非イオン性界面活性剤が添加されている。一般に非イオン性界面活性剤は少なくとも２％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗの量で存在しなければならない。典型的には、本製剤が界面活性剤を含有する極性溶液または水溶液が完成のために使用される組成物では、界面活性剤の量は比較的少なく、例えば２％～２５％ｗ／ｗまたは５～１５％ｗ／ｗまたは７～１２％ｗ／ｗである。但し本質的に無水であり、かつ粉末状界面活性剤が完成のために使用される胆汁酸塩を含む組成物では、比較的より高い割合、例えば２０％～６０％ｗ／ｗが通常使用される。

いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は好適な取り扱い特性を提供し、それにより本製剤は室温でゲル状またはクリームである。この効果を発揮するために、界面活性剤、典型的にはポロキサマーは極性製剤中に約２～１２％ｗ／ｗ、好ましくは約５～２５％ｗ／ｗの量で存在する。当該組成物の無水形態では、界面活性剤は当該組成物を１００％にするために粉末状もしくは微粉化形態で添加されており、より多くの量が使用されている。極性成分を含む組成物では、当該組成物を１００％にするために胆汁酸塩ではなく非イオン性界面活性剤が溶液に添加されている。残りの成分の量が多いためにより少ない量の界面活性剤溶液が必要とされる場合は、非イオン性界面活性剤のより多くの濃縮溶液が用いられる。従って、例えば溶液中の界面活性剤の％は他の成分の割合に応じて１０％～４０％または２０％または３０％および中間の値であってもよい。

好適な非イオン性界面活性剤としては、ポロキサマー４０７（例えばプルロニック（登録商標））などのポロキサマーならびに親水性および疎水性部分の組み合わせを特徴とするあらゆる他の界面活性剤が挙げられる。ポロキサマーは中央の疎水性ポリオキシプロピレン鎖とそれを挟む２個の親水性ポリエチレンオキシド鎖からなるトリブロックコポリマーである。他の非イオン性界面活性剤としては、長鎖アルコールならびに親水性および疎水性部分のブロックが使用される親水性および疎水性モノマーのコポリマーが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本製剤は極性溶媒と共に２～２５％ｗ／ｗの界面活性剤、典型的には非イオン性界面活性剤も含有しており、ここでは極性溶媒は非イオン性界面活性剤の少なくともモル過剰量で存在する。これらの実施形態では、典型的には当該組成物は、当該組成物を１００％にするためにそれ自体が１０％～４０％の界面活性剤、典型的には非イオン性界面活性剤を含有する十分な量の極性溶液、典型的には水溶液またはポリエチレングリコール溶液を含む炭酸塩と共に上で参照されている量のレシチンオルガノゲルおよびベンジルアルコールを含む。

界面活性剤の他の例としては、ＨａｌｌＳｔａｒ Ｃｏｍｐａｎｙ社によって販売されているＨＣＯ－６０界面活性剤などのポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、ノノキシノール、オクトキシノール、フェニルスルホネート、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、プルロニック（登録商標）Ｆ１２７およびプルロニック（登録商標）Ｌ６２としてＢＡＳＦ社によって販売されているようなポロキサマー、ポリオレエート、Ｒｅｗｏｐａｌ（登録商標）ＨＶＩＯ、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、オレイン酸ナトリウム、ジラウリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によって販売されているＳｐａｎ（登録商標）２０などのモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によって販売されているＳｐａｎ（登録商標）４０などのモノパルミチン酸ソルビタン、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によって販売されているＳｐａｎ（登録商標）８５などのステアリン酸ソルビタン、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によって販売されているＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＰなどのポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によって販売されているＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００として販売されているｐ－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェニルエーテル、およびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によってＴｗｅｅｎ（登録商標）２０として販売されているポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０として販売されているポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０として販売されているポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソルビタン）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されているポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン）、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５として販売されているポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタンなどのポリソルベートが挙げられる。非イオン性界面活性剤の重量％範囲は３％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの範囲であり、この場合も５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗおよび１２％ｗ／ｗなどの中間の割合を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤の一部は、本製剤の約２～２５％ｗ／ｗの量の非イオン性界面活性剤および本製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤はポロキサマーであり、極性溶媒は水、アルコールまたはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、界面活性剤の一部はポロキサマー、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、５０％ｗ／ｖの水酸化ナトリウム溶液またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤の一部は本製剤の３％ｗ／ｗ未満の量のグリセリンを含む。

水、グリセロール、エチレングリコールまたはホルムアミドなどの極性ゲル化剤の存在下でミセル構造が達成されることも多い。典型的には、極性薬剤は非イオン性界面活性剤のモル過剰量である。非イオン性界面活性剤／極性ゲル化剤の組み合わせを含めることにより、皮膚への直接塗布に適したより粘性のクリーム状もしくはゲル状製剤が得られる。これは当該組成物の水性形態の典型である。

いくつかの実施形態では、ゲル化剤、分散剤および防腐剤などの他の添加剤が含められている。好適なゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロースであり、これは一般に約１５００ｃｐｓなどの約５ｃｐｓ～約２５，０００ｃｐｓの粘度グレードで入手可能である。全ての粘度測定は特に指定がない限り室温で行われるものと仮定する。ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は当該組成物の約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの範囲であってもよい。他のゲル化剤は当該技術分野で知られており、ヒドロキシプロピルセルロースの代わりまたはそれに加えて使用することができる。好適な分散剤の例はグリセリンである。グリセリンは典型的には当該組成物の約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの濃度で含められる。防腐剤は微生物の増殖、紫外線および／または酸素によって引き起こされる組成物成分の分解などを阻害するのに有効な濃度で含められてもよい。防腐剤を含める場合、それは当該組成物の約０．０１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗの濃度の範囲であってもよい。

本製剤に含めることもできる典型的な成分は脂肪酸、テルペン、脂質およびカチオン性およびアニオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、本製剤は本製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ未満の量のトラネキサム酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は本製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗまたは２０％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は湿潤剤、乳化剤、皮膚軟化剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は約２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ未満の量のエチレングリコール四酢酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は約５％ｗ／ｗ未満の量の扁桃油をさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は約５％ｗ／ｗ未満の量の熱可塑性ポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は約５％ｗ／ｗ未満の量のホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。いくつかの実施形態では、本製剤は約５％ｗ／ｗ未満の量のイノシトールリン脂質をさらに含む。

いくつかの実施形態において使用することができる他の溶媒および関連化合物としては、アセトアミドおよび誘導体、アセトン、ｎ－アルカン（７～１６の鎖長）、アルカノール、ジオール、短鎖脂肪酸、シクロヘキシル－１，１－ジメチルエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、エタノール／ｄ－リモネンの組み合わせ、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、エトキシジグリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社（リヨン、フランス）によるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、グリセロール、グリコール、塩化ラウリル、リモネン、Ｎ－メチルホルムアミド、２－フェニルエタノール、３－フェニル－１－プロパノール、３－フェニル－２－プロペン－１－オール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリプロピレングリコール４２５、第一級アルコール（トリデカノール）、１，２－プロパンジオール、ブタンジオール、Ｃ_３～Ｃ_６トリオールまたはそれらの混合物ならびにＣ_１６もしくはＣ_１８モノ不飽和アルコール、Ｃ_１６もしくはＣ_１８分岐鎖状飽和アルコールおよびそれらの混合物から選択される極性脂質化合物、プロピレングリコール、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によってＳｐａｎ（登録商標）２０として販売されているモノラウリン酸ソルビタン、スクアレン、トリアセチン、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、トリメチレングリコールおよびキシレンが挙げられる。

脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルはいくつかの実施形態において使用することができる二重層流動化剤である。好適な脂肪アルコールの例としては、脂肪族アルコール、デカノール、ラウリルアルコール（ドデカノール）、ウノレニル（ｕｎｏｌｅｎｙｌ）アルコール、ネロリドール、１－ノナノール、ｎ－オクタノールおよびオレイルアルコールが挙げられる。好適な脂肪酸エステルの例としては、酢酸ブチル、乳酸セチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酢酸デシル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノイソプロピオン酸デシル、オレイン酸ジエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酢酸ドデシル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－酪酸ドデシル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノイソプロピオン酸ドデシル、２－（ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル、Ｅ０－５－オレイルエーテル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、プロピオン酸エチル、グリセロールモノエーテル、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロール、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル／脂肪酸モノグリセリドの組み合わせ、パルミチン酸イソプロピル、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、プロピオン酸メチル、吉草酸メチル、１－モノカプロイルグリセロール、モノグリセリド（中鎖長）、ニコチン酸エステル（ベンジル）、酢酸オクチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酢酸オクチル、オレイン酸オレイル、Ｎ－アセチルプロリン酸ｎ－ペンチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、トリラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸スクロースエステル混合物、モノラウリン酸スクロース、モノオレイン酸スクロース、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酢酸テトラデシルが挙げられる。好適な脂肪酸の例としては、アルカン酸、カプリン酸、二酸、エチルオクタデカン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノエライジン酸、リノール酸、リノレン酸、ネオデカン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸およびバクセン酸が挙げられる。好適な脂肪アルコールエーテルの例としては、ａ－モノグリセリルエーテル、Ｅ０－２－オレイルエーテル、Ｅ０－５－オレイルエーテル、Ｅ０－１０－オレイルエーテル、ポリグリセロールおよびアルコールのエーテル誘導体、および（１－Ｏ－ドデシル－３－Ｏ－メチル－２－Ｏ－（２’，３’－ジヒドロキシプロピルグリセロール）が挙げられる。

いくつかの実施形態において使用することができる完成剤の例としては、β－およびγ－シクロデキストリン複合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、カーボポール（登録商標）９３４）、リポソーム、ナフタレンジアミドジイミドおよびナフタレンジエステルジイミドが挙げられる。

典型的には０．１％～２．５％ｗ／ｗの濃度のビタミンＣ、ビタミンＥ、プロアントシアニジンおよびα－リポ酸などの１種以上の酸化防止剤を含めてもよい。

いくつかの特定の実施形態では、本製剤のｐＨを調整することが望ましく、そのｐＨをｐＨ９～１１または１０～１１のレベルに調整し、これは適当な緩衝液を与えること、または単に塩基でｐＨを調整することにより行うことができる。他の実施形態では、本製剤のｐＨをｐＨ４～６のレベルに調整することが望ましく、これは適当な緩衝液を与えること、または単にｐＨを酸で調整することにより行うことができる。

いくつかの用途では、経皮送達のための製剤は、例えば約１０～９５％ｗ／ｗ、約２０～８５％ｗ／ｗ、約２０～７５％ｗ／ｗ、約２０～５０％ｗ／ｗの量の例えばＡｖｅｅｎｏ（登録商標）を含んでもよい。

別の態様では、特定の実施形態は、限定されるものではないが投与後約３日間、投与後約７日間、投与後約１０日間、投与後約１５日間、投与後約２０日間、投与後約２５日間、投与後約３０日間、投与後約４５日間、投与後約６０日間、投与後約７５日間または投与後約９０日間の期間にわたって本明細書に記載されている製剤として調製された開示されている１種以上の治療用化合物を放出する徐放薬物送達プラットフォームに関する。本実施形態の他の態様では、徐放薬物送達プラットフォームは、限定されるものではないが、投与後少なくとも３日間、投与後少なくとも７日間、投与後少なくとも１０日間、投与後少なくとも１５日間、投与後少なくとも２０日間、投与後少なくとも２５日間、投与後少なくとも３０日間、投与後少なくとも４５日間、投与後少なくとも６０日間、投与後少なくとも７５日間または投与後少なくとも９０日間の期間にわたって実質的に一次放出速度で本明細書に開示されている１種以上の治療用化合物を放出する。

投与のための包装および機器は、限定されるものではないが、投与される材料の体積、貯蔵状態、熟練の保健医療従事者が投与するのかそれとも患者が自身で服薬管理するか、投与計画、地政学的環境（例えば、発展途上国の極限温度条件への曝露）などの様々な考慮事項ならびに他の実施上の考慮事項によって決定してもよい。

特定の実施形態では、キットは限定されるものではないが本明細書に記載されている１種以上の製剤を含む１種以上のクリームまたはローションを含むことができる。様々な実施形態では、当該キットは、エマルションコーティングされたパッチとして投与されるように製剤化された経皮、局所もしくは皮下投与のための製剤成分を含むことができる。これらの実施形態および他の実施形態の全てにおいて、当該キットは上記のいずれかに係る１種以上のローション、クリームおよびパッチなどを含むことができ、ここでは各パッチは対象への投与のための単回単位用量を含む。

イメージング成分を任意に含めることができ、その包装は本製剤を使用するための書面での説明書またはウェブでアクセス可能な説明書も含むことができる。容器としては、例えばバイアル、瓶、パッチ、注射器、予め充填された注射器、管またはマルチディスペンサー包装のために当該技術分野でよく知られている様々な形式のいずれかを挙げることができる。

投与および投薬
本明細書に提供されている製剤は任意の形態で局所投与することができる。皮膚病の治療のための投与のために、十分な量の局所組成物を例えば所望の皮膚表面を覆うのに十分な量で所望の領域および周囲の皮膚に塗布することができる。例えば顔の皮膚ならびに手、首、胸および／または頭皮の皮膚を含むあらゆる皮膚表面に本製剤を塗布することができる。

本発明の製剤を塗布する際は、本製剤それ自体を単に皮膚に置いて表面全体に広げ、かつ／または浸透を助けるために擦り込む。使用される製剤の量は典型的には所望の表面積を覆うのに十分な量である。いくつかの実施形態では、本製剤を塗布したら保護カバーをその上に置いて好適な時間、すなわち５分間、１０分間、２０分間またはそれ以上の間、いくつかの実施形態では１時間または２時間置いたままにする。保護カバーは単に水分を通さないカバーが設けられた包帯などの包帯であってもよい。これは本質的に本製剤の接触を皮膚に固定し、かつ場合によっては蒸発による本製剤の歪みを防止する。当該組成物はブラシ、注射器、ガーゼパッド、スポイトまたはあらゆる好都合な塗布装置などの塗布のための標準的な手順を用いて皮膚に塗布してもよい。また送達装置の使用を含むより複雑な塗布方法を使用してもよいが必須ではない。無傷の皮膚に局所的に投与する代替法では、バネシステム、レーザー出力システム、ローレンツ力または超音波を含むガスもしくは衝撃波によって推進されるシステムによって皮膚の表面を機械的に破壊してもよく、サンドペーパーまたはその同等物を使用するか、あるいはマイクロニードルまたは電気穿孔法装置の使用などによるマイクロダーマブレージョンを用いてもよい。無傷の皮膚に浸透する薬剤ならびに上に列挙されている製剤の単純な溶液はマイクロパッチ形態のものなどの密封パッチを用いて塗布してもよい。また長期投与のために本製剤の外部リザーバーを用いてもよい。

また無傷の皮膚に局所的に塗布する代替法では、皮膚の表面をバネシステム、レーザー出力システム、イオン導入法の使用、ローレンツ力または超音波を含むガスもしくは衝撃波によって推進されるシステムにより機械的に破壊してもよく、サンドペーパーまたはその同等物を使用するか、あるいはマイクロニードルまたは電気穿孔法装置の使用などによるマイクロダーマブレージョンを用いてもよい。無傷の皮膚に浸透する薬剤ならびに上に列挙されている製剤の単純な溶液はマイクロパッチ形態のものなど密封パッチを用いて塗布してもよい。また長期投与のために本製剤の外部リザーバーを用いてもよい。

従って特定の実施形態では、無傷の皮膚を通して１種以上の緩衝液、治療用化合物、薬剤、薬物を投与する他の方法が提供される。非限定的な例として、これらの他の方法は、作動機序に基づきバネシステム、レーザー出力、エネルギー推進、ローレンツ力、ガス／空気推進、衝撃波（超音波を含む）から、負荷の種類に基づき液体、粉末、発射物から、薬物送達機序に基づきナノパッチ、サンドペーパー（マイクロダーマブレージョン）、使用可能なイオン導入法、マイクロニードルから、あるいは送達部位に基づき皮内、筋肉内および皮下注射から選択してもよい。他の好適な送達機序としては、限定されるものではないが、マイクロニードル薬物送達、例えば３Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｌｉｄｅ ＳＤＩ（「発射」薬物とは対照的に薬物を押し出す）、ＭＩＴ低圧注入器、マイクロパッチ（単回使用粒子挿入装置）、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）、ダーモエレクトロポレーション装置（ＤＥＰ）、経皮イオント（ｔｒａｎｓｄｅｒｍ ｉｏｎｔｏ）システム（ＤＥＰ）、ＴＴＳ経皮治療システム、膜減速システム（浅い区画に完全に封入された薬物リザーバー）、接着剤拡散制御（ａｄｈｅｓｉｖｅ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）システム（薬物不浸透性金属プラスチック裏材から作製された区画内の薬物リザーバー）、マトリックス分散型システム（薬物固体を親水性もしくは親油性ポリマーマトリックス成形機内に均質に分散させて薬用ディスクにすることにより形成される薬物リザーバー）、およびマイクロリザーバーシステム（リザーバーとマトリックス分散型薬物送達システムとの組み合わせ）が挙げられる。

一般に活性薬剤としての緩衝液の場合の皮膚の有効な浸透のための要求は、癌転移を予防する際に有用な他の薬剤のために必要とされるものよりも限定的でないことが分かっている。またこれらの指示薬の黒色腫などの固形腫瘍あるいは黒皮症または痛風の部位への送達が望ましいが、局所投与が用いられた場合の浸透の有効性を診断する方法として有効な全身ｐＨ変化を使用することができる。

塗布方法は治療の性質によって決定されるが、本製剤それ自体の性質ほど重大ではあり得ない。塗布が皮膚領域に対するものである場合、場合によっては清浄または剥離によって皮膚を準備することが有用であり得る。場合によっては本製剤それ自体の塗布前に皮膚領域のｐＨを調整することが有用である。本製剤の塗布は皮膚への単純な擦り込みによるか、あるいは注射器またはポンプなどの装置の使用によるものであってもよい。パッチを使用することもできる。場合によっては本製剤の蒸発または喪失を防止するために塗布領域を覆うことが有用である。

塗布領域が本質的に皮膚である場合、本製剤を与え、かつ皮膚バリアを修復するために浸透が生じるのを可能にした後に塗布領域を密封することが有用である。これを行うための好都合な方法は、本発明の浸透剤によって提供された入口経路を有効に密封するリノール酸を含む組成物を塗布することである。またこの塗布は皮膚領域への簡単な塗りつけによって行うか、あるいは測定された量をより正確に塗布することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は治療薬を本明細書に提供されている製剤または方法と組み合わせて投与することに関する。多種多様な治療薬を本製剤または組成物および他の投与経路のための製剤に使用してもよく、そのような治療薬としては、麻酔薬、脂肪除去化合物、栄養剤、片頭痛の治療のための非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、育毛剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ワクチン成分、組織体積増大化合物、抗セルライト治療薬、創傷治癒化合物、禁煙を達成するのに有用な化合物、コラーゲン収縮の予防のための薬剤、ボトックス（登録商標）などのシワ軽減化合物、皮膚美白化合物、打撲の軽減のための化合物、てんかんの治療のためのカンナビジオールを含むカンナビノイド、脂肪分解のための化合物、多汗症の治療のための化合物、座瘡治療薬、医療もしくは審美的入れ墨のための体色用顔料、日焼け止め化合物、ホルモン、インスリン、鶏眼／角質除去剤、疣贅除去剤、および経皮送達が望まれるほぼあらゆる治療薬または予防薬が挙げられる。上述したように当該送達は、爪真菌の治療または育毛のような皮膚を横切る局所化された皮下位置への輸送に単に影響を与えたり、あるいはワクチンが使用される場合にいくつかの事例では望ましいような全身送達に影響を与えたりしてもよい。

本発明の組成物および製剤それ自体に加えて、当該方法はリノール酸によるその後の治療を用いてもよい。経皮治療薬が一般に皮膚バリアを開いた際は（これが実際に経皮治療薬の目的である）、治療が終了した後に塗布領域を密封することが有用である。従って本製剤による治療の後に、リノール酸を含む組成物により皮膚領域を治療して塗布領域を密封してもよい。リノール酸の塗布は、保護層として機能するための皮膚の能力を損なう結果となるあらゆる経皮的処置に適用可能である。実際には大部分の経皮治療薬の機能は炭酸塩が表皮を通って少なくとも真皮まで移動し、全身投与が達成された場合には真皮それ自体を通って移動するのを可能にすることであるため、それらはこのような効果を有する。

さらなる治療薬を当該組成物に含めてもよい。例えばヒドロコルチゾンまたは酢酸ヒドロコルチゾンを０．２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの範囲の量で含めてもよい。メントール、フェノールおよびテルペノイド、例えば樟脳を冷却鎮痛のために組み込むことができる。例えばメントールを約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの範囲の量で含めてもよい。

本製剤は状態、疾患、障害、症状を軽減するのに十分な期間にわたって、例えば１週間、１～１２週間またはそれ以上、１～６週間、２～１２週間、２～１２週間、２～８週間、２～６週間、２～４週間、４～１２週間、４～８週間または４～６週間の期間にわたって、単回の１時間塗布として１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回または１日１回～１２回塗布することができる。本組成物は必要に応じて例えば１日１回から１時間ごとの頻度で投与することができる。ここに記載されている製剤は１週間～４週間、すなわち１週間～２週間、１週間、２週間、３週間、４週間または４週間以上の期間にわたって１日１回以上局所投与することができる。場合によっては、例えば発癌を阻害または予防するため、癌または別の疾患もしくは障害の寛解を増強してその持続期間を引き延ばすため、あるいはその寛解を維持するために無期限に治療を継続することが望ましい場合もある。皮膚クリーム、ローションまたは軟膏を含む製剤に適した投与は、例えば必要に応じて１日１回、２回、３回、４回または１時間ごとである。

上記のとおり、所望であれば上記組成物中に提供される治療薬と共に他の治療薬を用いることができる。単剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は治療される宿主、疾患、障害または状態の性質および有効成分の性質によって異なる。

当然ながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、特定の活性薬剤の活性、患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事、投与時間、排泄率、可能な薬物の組み合わせ、治療されている特定の状態の重症度、治療される領域および投与形態などの様々な因子によって異なる。当業者であればそのような因子の可変性を認識しており、日常的な実験法のみを用いて特定の用量レベルを確立することができるであろう。

生物学的利用能、吸収速度定数、見かけの分布容積、非結合率、総クリアランス、未変化体排泄率、初回通過代謝、消失速度定数、半減期および平均滞留時間などの薬物動態学的パラメータは、当該技術分野でよく知られている方法によって決定することができる。

本明細書に記載されている主題に係る製剤は、例えば管、トトル、ポンプ、容器または瓶、バイアル、広口瓶、パケットまたはブリスターパックなどの例えば複数回使用もしくは単回使用包装に包装された局所剤形であってもよい。

局所製剤の１日１回量を含む単回用量キットおよび包装を準備してもよい。本局所製剤の単回用量、単位用量および１回１回の使い捨て容器も提供する。

本局所製剤は最大約５年間、約３ヶ月間～約５年間、約３ヶ月間～約４年間、約３ヶ月間～約３年間などの期間、あるいは約６ヶ月間から約３年間の間の任意の期間にわたって貯蔵中に安定なままである。

本明細書に記載されている局所製剤は４０℃以下の温度で最大少なくとも３年間安定なままである。一実施形態では、ここに記載されている局所製剤は４０℃以下の温度で少なくとも２年間安定なままである。一実施形態では、ここに記載されている製剤またはエマルションは、４０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも３年間、４０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも２年間、または３０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも３年間安定なままである。さらなる実施形態では、本明細書に記載されている主題に係るここに記載されている生体適合性組成物は、ボトルディスペンサーなどの複数回使用容器に包装されている場合に長期間にわたって安定なままであり、単回使用包装に包装されている場合と同じかそれよりもさらに高い安定性を示す。

別の態様では、特定の実施形態の医薬組成物は、特定の緩衝化合物（例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＴＲＩＳ、リジン、ＩＥＰＡなど）の１日用量を含む。任意の１種の特定の緩衝化合物の局所もしくは経皮投与のための１日用量は化合物および動物によって決まり、当業者によって容易に決定してもよく、好適な量は約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇであり、より典型的には１日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇおよび約２７５ｍｇ／ｋｇ～約３２５ｍｇ／ｋｇである。

あるいは、１種以上の特定の緩衝化合物（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＴＲＩＳ、リジン、ＩＥＰＡなど）のそれぞれの局所もしくは経皮投与に適した１日用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｇ／ｋｇまたは少なくとも約５ｇ／ｋｇである。

あるいは、対象のための１種以上の特定の緩衝化合物（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＴＲＩＳ、リジン、ＩＥＰＡなど）のそれぞれの局所もしくは経皮投与に適した用量は、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約１５ｇ、少なくとも約１６ｇ、少なくとも約１７ｇ、少なくとも約１８ｇ、少なくとも約１９ｇ、少なくとも約２０ｇ、少なくとも約２１ｇ、少なくとも約２２ｇ、少なくとも約２３ｇ、少なくとも約２４ｇ、少なくとも約２５ｇ、少なくとも約２６ｇ、少なくとも約２７ｇ、少なくとも約２８ｇ、少なくとも約２９ｇ、少なくとも約３０ｇ、少なくとも約３５ｇ、少なくとも約４０ｇ、少なくとも約４５ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約６０ｇ、少なくとも約７５ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約５００ｇまたは少なくとも約１．０ｋｇである。この用量は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回または１日６回以上で投与してもよい。

本明細書の態様は、本明細書に記載されている疾患または障害に関連する症状が少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少し、かつ本明細書に記載されている疾患または障害に関連する重症度が少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下することを開示している。本明細書の態様は、疾患または障害に関連する症状が約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％または約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％または約５０％～約７０％減少することを開示している。

本明細書に記載されている製剤は薬の製造において使用することができ、かつ従来の手順に係る投与によってヒトおよび他の動物の治療のために使用することができる。

本発明者らに公知の本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載されている実施形態の変形は上記説明を読めば当業者に明らかになるであろう。本発明者は当業者らが適宜そのような変形を用いることを想定しており、本発明者らは本明細書に具体的に記載されているものとは異なる方法で本発明が実施されることを意図している。従って本発明は、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての修正形態および均等物を適用法によって認められているものとして含む。さらにその全ての可能な変形における上記実施形態のあらゆる組み合わせが、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り本発明によって包含される。

本発明の他の実施形態、要素または工程のグループ化は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。各グループの構成要素は個々に、あるいは本明細書に開示されている他のグループの構成要素との任意の組み合わせで言及および特許請求することができる。グループの１つ以上の構成要素は、利便性および／または特許性を理由にグループに含めたりそこから削除したりすることができるものと予想される。任意のそのような包含または削除が生じた場合、本明細書はそのグループを修正されたものとして含め、従って添付の特許請求の範囲に使用されている全てのマーカッシュ群の記載を満たすものとみなす。

特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用されている特性、項目、量、パラメータ、性質、用語などを表わす全ての数は、「約」という用語により全ての場合に修正されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される「約」という用語は、そのように修飾された特性、項目、量、パラメータ、性質または用語がその指定された特性、項目、量、パラメータ、性質または用語の値の上下±１０％の範囲を包含することを意味する。従って特に矛盾した記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値のパラメータは変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値の表示は少なくとも、報告されている有効数字の数を考慮し、かつ通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。本発明の広い範囲を記載している数値の範囲および値が近似値であっても、具体的な例に記載されている数値の範囲および値は可能な限り正確に報告されている。但し任意の数値の範囲または値は本質的に、それらのそれぞれの試験測定値に認められる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含む。本明細書における値の数値の範囲の列挙は単に、その範囲に含まれる各別個の数値を個々に言及するのを省略する方法としての役割を担うものである。本明細書に特に明記しない限り、数値の範囲の各個々の値はあたかも本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。

本発明を記載する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）に使用される「１つ（種）の（ａ）」「１つ（種）の（ａｎ）」「その（前記）（ｔｈｅ）」という用語および同様の指示対象は、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されているありとあらゆる例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにするためのものであり、特に特許請求の範囲に記載がない限り本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言葉も本発明の実施に必須なあらゆる特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

本明細書に開示されている具体的な実施形態は、「～からなる」または「本質的に～からなる」の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定してもよい。特許請求の範囲で使用されている場合、出願であるか補正による追加であるかに関わらず、「～からなる」という移行語は、特許請求の範囲に明記されていないあらゆる要素、工程または成分を排除する。「本質的に～からなる」という移行語は、請求項の範囲を明記されている材料または工程および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。そのように特許請求されている本発明の実施形態は、本明細書中に本質的または明確に記載されており、かつ実施可能である。

本明細書で参照および特定されている全ての特許、特許公開公報および他の刊行物の開示内容全体が、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載されている組成物および方法論を説明および開示するために、個々に、かつ明確に参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は単に本出願の出願日より前のそれらの開示のために提供されている。この点に関してはいずれも、本発明者らが先願発明により、あるいはあらゆる他の理由のために、そのような開示に先行する権利がないということを認めるものとして解釈されるべきではない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する表現は本出願人に利用可能な情報に基づくものであり、これらの文献の日付または内容の正確性に関するいかなる承認も構成していない。

Claims (20)

1. 対イオン非含有緩衝化合物を含む対象の皮膚を通した経皮送達のための製剤であって、前記緩衝化合物は対象における電解質もしくはイオン平衡異常を寛解または阻止するのに有効な量で存在する製剤。
2. １種以上の緩衝化合物を含む対象の皮膚を通した経皮送達のための製剤であって、少なくとも１種の緩衝化合物はカチオンである対イオンを有し、かつ前記１種以上の緩衝化合物は前記対象における電解質もしくはイオン平衡異常を寛解または阻止するのに有効な比および量で存在する製剤。
3. 前記緩衝化合物はリジン（遊離塩基）、ＴＲＩＳおよびＩＥＰＡから選択される、請求項１に記載の製剤。
4. 前記１種以上の緩衝化合物は重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸カリウムから選択される、請求項２に記載の製剤。
5. 互いに対してｗ／ｗで約３０％～約４０％の量の重炭酸カリウム、約３５％～約５０％の量の炭酸マグネシウムおよび約１５％～最大約３０％の量の重炭酸ナトリウムを含む、請求項２に記載の製剤。
6. 互いに対してｗ／ｗで約８５％の量の炭酸カルシウムおよび約１５％の量の炭酸カリウムを含む、請求項２に記載の製剤。
7. 等しい量の重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムを含む、請求項２に記載の製剤。
8. 約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量のＴＲＩＳ塩基、および任意に以下：
   約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
   約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
   約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
   約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、
   約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
   約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
   約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
   約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
   約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
   約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
   のうちの１種以上、および
   完成させるための量の水
   を含む、請求項１に記載の製剤。
9. 約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量のリジン（遊離塩基）、および任意に以下：
   約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
   約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
   約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
   約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、
   約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
   約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
   約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
   約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
   約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
   約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
   のうちの１種以上、および
   完成させるための量の水
   を含む、請求項１に記載の製剤。
10. 約２０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量の２－イミダゾール－１－イル－３－エトキシカルボニルプロピオン酸（ＩＥＰＡ）、および任意に以下：
    約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
    約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
    約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
    約１０．０％ｗ／ｗ～約２５．０％ｗ／ｗの量のｌｉｐｍａｘ（登録商標）、
    約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
    約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
    約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
    約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
    約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
    約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
    のうちの１種以上、および
    完成させるための量の水
    を含む、請求項１に記載の製剤。
11. 約１０．０％ｗ／ｗ～約４０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、および任意に以下：
    約０．１０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のメントール、
    約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
    約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
    約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
    約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
    約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
    約０．１％ｗ／ｗ～約２．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
    約０．５％ｗ／ｗ～約１０．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
    約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
    約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のエタノール
    のうちの１種以上、および
    完成させるための量の水
    を含む、請求項２に記載の製剤。
12. 約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の炭酸カルシウム、
    約５．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウム、
    および任意に以下：
    約０．２０％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のメントール、
    約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のセチルアルコール、
    約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量の扁桃油、
    約１０．０％ｗ／ｗ～約３０．０％ｗ／ｗの量のＬｉｐｍａｘ（登録商標）、
    約０．５％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、
    約３．０％ｗ／ｗ～約２０．０％ｗ／ｗの量のポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標））、
    約０．２％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの量のグリセリン、
    約１．０％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のプロピレングリコール、
    約０．１％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗの量のＮａＯＨ（５０％溶液）、
    約０．５％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗの量のエタノール
    のうちの１種以上、および
    完成させるための量の水
    を含む、請求項２に記載の製剤。
13. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤を電解質平衡異常を治療するのに有効な量で経皮投与することを含む、それを必要とする患者における電解質平衡異常を治療する方法。
14. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤をカチオン過負荷もしくは平衡異常を治療するのに有効な量で経皮投与することを含む、それを必要とする患者におけるカチオン過負荷もしくは平衡異常を治療する方法。
15. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤をカチオン過負荷もしくは平衡異常を治療するのに有効な量で経皮投与することを含む、別の経皮投与された製剤によって引き起こされた患者におけるカチオン過負荷もしくは平衡異常を治療する方法。
16. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤を腫瘍崩壊症候群を治療または阻害するのに有効な量で経皮投与することを含む、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）を有する腫瘍患者を治療する方法。
17. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤を高カルシウム血症を治療または阻害するのに有効な量で経皮投与することを含む、高カルシウム血症を有する患者を治療する方法。
18. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤を高ナトリウム血症を治療または阻害するのに有効な量で経皮投与することを含む、高ナトリウム血症を有する患者を治療する方法。
19. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤を腎不全、心不整脈、発作または筋肉制御の喪失を治療するのに有効な量で経皮投与することを含む、腫瘍崩壊症候群の結果として腎不全、心不整脈、発作または筋肉制御の喪失を経験している腫瘍崩壊症候群を有する患者を治療する方法。
20. 請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤を異常な尿酸値を治療または阻害するのに有効な量で経皮投与することを含む、異常な尿酸値を有する患者を治療する方法。