JP2022537711A - 経皮浸透製剤 - Google Patents

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Abstract

本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達のための経皮送達製剤であり、この製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む。【選択図】なし

Description

レシチンオルガノゲルは、経皮浸透剤の一般的な成分である。レシチンは、有効成分が個体の皮膚に浸透する能力に対して、いくつかの有利な効果を提供するので使用される。さらに、使用できるレシチンオルガノゲル製剤は１つではなくいくつか存在し、これには大豆レシチンが含まれる。各レシチン製剤は、ホスファチドおよび脂肪酸を含む多くの成分で構成されている。さらに、レシチンオルガノゲルは利点を有する一方で、レシチンオルガノゲルを使用することに対する不利な点も存在する。例えば、レシチンオルガノゲルを有する製剤の安定性に対して悪影響を与え得るいくつかの微量成分が存在する。これらにはカロテノイド（すなわち、ルテイン）が含まれ、これらは、茶色から黄色のスペクトル内に収まるレシチンの色を生じる可能性があり、消費者および／または患者によって観察される最終的な色が望ましくないことがあり得るという結果を伴う。さらに、大豆レシチンオルガノゲルは、消費者および／または患者が不快であることに気付くかもしれない、顕著な臭いを有している。レシチンオルガノゲルを含有する経皮製剤は、時間の経過とともに異なる画分に分離する可能性を有することも知られており、これは不快な外観をもたらす。レシチンオルガノゲルは、個体に擦り付けられるときに、クリームに対してざらざらした感触をさらにもたらす可能性がある。最後に、大豆レシチンは天然物に由来するため、これはバッチごとに色、感触、外観のばらつきの範囲がより大きくなる傾向があり、これは商業用途のためには望ましくない。
したがって、前述の欠点に対処し、レシチンオルガノゲルを含む製剤と比較して、浸透性、色、臭い、および安定性の改善を達成する、改善された経皮製剤についての必要性が存在している。
本発明の態様は、以下の概要に記載されるように、これらの必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
本開示の態様は、以下に記載される例示的な利点を生じさせる構築物および使用における特定の利点を教示する。
本開示は、浸透性が改善された治療薬製剤を提供することによって、上記の課題を解決する。少なくとも１つの実施形態において、本明細書に開示されるのは、レシチンオルガノゲルを含有しない経皮浸透剤製剤である。
一態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達製剤であって、上記経皮送達製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、およびｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達製剤であって、上記経皮送達製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、およびｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水、ならびに活性薬剤を含む。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達製剤の有効量を、被験体の皮膚、爪または毛包に適用する工程を含む、活性薬剤の経皮送達をもたらすための方法であって、上記経皮送達製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、およびｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水、ならびに活性薬剤を含む。
本発明の態様の他の特徴および利点は、本発明の態様の原理を例として例証する添付の図面と併せて得られる、以下のより詳細な説明から明らかになる。
範囲を含む、すべての数値指定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、当技術分野における一般的な実務に従った近似値として理解されるべきである。 本明細書において使用される場合、「約」という用語は、文脈に応じて、記載された量の１％、５％または１０％の変動（＋）または（－）を意味し得る。常に明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、そのような同等物が当技術分野において公知であることを理解されたい。
多くの既知の有用な化合物などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１３ｔｈ Ｅｄ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができ、これは、様々なタイプの投与の標準的な参考文献である。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、少なくとも１つの有効成分と、一般に賦形剤とも呼ばれ、独立して活性または不活性であり得る１つ以上の他の成分との組み合わせを意味する。「製剤」という用語は、ヒトまたは動物への投与のための薬学的に許容される組成物を指す場合もあれば、そうでない場合もあり、貯蔵または研究目的のための有用な中間体である組成物を含み得る。
本発明の方法の患者および被験体は、ヒトに加えて、獣医学的被験体であるため、これらの被験体に適した製剤もまた適切である。そのような患者または被験体には、家畜およびペット、ならびに馬、グレイハウンドなどのスポーツ動物が含まれる。
一実施形態において、「医薬組成物」は、インビトロ、インビボまたはエクスビボでの診断または治療の用途のために適した滅菌組成物中での、不活性または活性な担体との活性薬剤の組み合わせを非限定的に含めることが意図される。一態様では、上記医薬組成物は、エンドトキシンを実質的に含まないか、または利用される投与量もしくは濃度でレシピエントに対して非毒性である。
一実施形態において、「有効量」は、非限定的に、所望の化学組成または所望の生物学的および／もしくは治療的結果を達成するために十分である、定義された成分の量を指す。一実施形態において、その結果は、所望のｐＨまたは化学的もしくは生物学的特性、例えば、製剤の安定性であり得る。他の実施形態において、所望の結果は、疾患の徴候、症状、または原因の緩和または改善、あるいは生物学的システムの任意の他の所望の変化である。所望の結果が治療反応である場合、有効量は、治療または緩和される特定の疾患または症状、治療される被験体の年齢、性別および体重、製剤の投薬計画、疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて変化するがこれらに限定されず、これらはすべて、当業者によって容易に決定することができる。望ましい効果は、必ずしも治療的である必要はないが、特に本明細書に記載の皮膚の障害の治療のための美容的効果でもあり得る。
一実施形態において、診断または治療の「被験体」は、原核生物または真核生物の細胞、組織培養物、組織または動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物であるが、これらに限定されない。診断または治療に供される非ヒト動物には、例えば、サル、マウス、イヌ、ウサギなどのウサギ科、家畜、スポーツ動物、およびペットが含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」などの用語は、本明細書では、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味するために使用されるが、これらに限定されない。効果は、障害またはその徴候もしくは症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的であり得、ならびに／あるいは疾患もしくは感染の症状の改善、または障害および／もしくは障害に起因する悪影響の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。
本明細書における目的のために、製剤、経皮送達のための製剤、および経皮送達製剤はそれぞれ、個体の症候群および／または疾患の治療のための活性成分の経皮送達を含む、経皮送達のための製剤である。
本明細書における目的のために、レシチンおよびレシチンオルガノゲルという用語は交換可能に使用され、両方とも、両親媒性である動物組織または植物組織に存在する混合物を含む黄褐色脂肪物質の任意の群を含むレシチンオルガノゲルを指し、これらを含み、そしてこれらを網羅し、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、およびホスファチジン酸を含む１つ以上のグリセロリン脂質の混合物を含む。
さらに、特定の製剤の使用は、Ｎａ／Ｋ比などを含む、電解質およびカチオンのバランスを乱す可能性がある。例えば、炭酸カルシウムを含有する製剤の投与は、ナトリウムまたは他のイオンの量を減らすことができ、これは、低ナトリウム状態に達する可能性を減らすことができる。また、炭酸カルシウムの使用は、カルシウムの血清レベルを増加させ、これは、高ナトリウム濃度によって体から浸出するカルシウムの量を減らすことができる。
本明細書で提供される製剤および使用方法は、電解質バランスのこれらの複雑さを考慮に入れている。電解質の不均衡と陽イオンの過負荷を回避する製剤を作成する際に本明細書で利用される１つのアプローチは、非金属緩衝液または対イオンのない緩衝液を使用することである。これらの実施形態のために適切な緩衝剤には、リジン（遊離塩基）、ＴＲＩＳ、およびＩＥＰＡが含まれる。
特に緩衝剤以外の剤のための経皮局所投与については、適切な製剤は、典型的には、皮膚の浸透を増強し、いくつかの実施形態では、化学的浸透増強剤（ＣＰＥ）から構成される浸透剤を含む。いくつかの場合において、細胞に浸透するように設計されたペプチド、すなわち皮膚透過性ペプチド（ＳＰＰ）としても知られる細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含めることもできる。製剤は、本明細書に記載されるように、例えば、局所ローション、クリームなどの形態で適用され得る。
活性薬剤が緩衝剤である場合、緩衝剤システムの選択は、適切なｐＨ、典型的には通常７から１０．５の間で緩衝する能力の基準、ならびに緩衝剤システム自体の生体適合性および製剤の残りの成分との緩衝剤の適合性に基づく。逆に、製剤は、選択した緩衝剤と適合性があるように選択され、浸透剤の量は、一般には、治療薬のために有利な量よりも少ない。
本明細書における本開示は、経皮薬物送達を実証するが、レシチンオルガノゲルの使用によって引き起こされる色、臭い、ざらざら感および安定性に対するいくつかの悪影響を回避し、そして経皮浸透をさらに最適化する。
経皮送達製剤成分
ホスファチド－大豆レシチンは、約５７．５％ｗ／ｗのホスファチドを含む。大豆レシチン中に見出される主要なホスファチジルは、イノシトールホスファチド（大豆レシチンの２０．５％ｗ／ｗ）、ホスファチジルコリン（２０％）、およびホスファチジルエタノールアミン（大豆レシチンの１１％ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態において、ホスファチジルコリンは、皮膚への浸透を助けることが知られているので、全量（大豆レシチンの５７．５％ｗ／ｗ）に使用される。他のホスファチドには、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールが含まれる。
一実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％ｗ／ｗまたはそれ以上の濃度のホスファチドを含む。
ステロール－大豆レシチンは、約２．５％ｗ／ｗのステロールを含む。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、浸透促進剤として作用するために、経皮送達製剤中のステロールの代わりに使用される。別の実施形態において、ステロールは、コレステロール、エルゴステロール、ホパノイド、ヒドロキシステロイド、フィトステロールおよび／または他のステロイドである
一実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％ｗ／ｗまたはそれ以上の濃度のステロールまたはベンジルアルコールを含む。
炭水化物－大豆レシチンは、約５％ｗ／ｗの遊離炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、グルコースは、本明細書に開示される経皮送達製剤中の糖の比率を維持するために、遊離炭水化物の代わりに使用される。別の実施形態において、炭水化物は、単糖、二糖、ポリオール、マルトオリゴ糖、オリゴ糖、デンプン、多糖である。さらなる実施形態において、炭水化物は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリン、ラフィノース、スタキオース、フルクトオリゴ糖、アミロース、アミロペクチン、修飾デンプン、グリコーゲン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチンおよび／またはハイドロコロイドである。
一実施形態において、経皮送達製剤は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも経皮送達製剤の６５％、少なくとも７０％ｗ／ｗ、またはそれ以上の濃度の炭水化物を含む
水分－いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、大豆レシチンに含まれる約１％ｗ／ｗの水を維持する。
一実施形態において、経皮送達製剤は、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０経皮送達製剤の％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％またはそれ以上のｗ／ｗの濃度の水を含む。
脂肪酸－大豆レシチンは、１８～１９％ｗ／ｗのリノール酸、１～２％ｗ／ｗのアルファリノレン酸、８～９％ｗ／ｗのオレイン酸、約５％ｗ／ｗパルミチン酸、および１～２％ｗ／ｗステアリン酸を含む、約３４％ｗ／ｗの脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、大豆レシチンに含まれる脂肪酸に類似している。一実施形態において、アルファリノール酸は、酸化することが知られており、酸敗する可能性があるため、経皮送達製剤から除去される。いくつかの実施形態において、ステアリン酸（すなわち、製剤の安定性を伴って増強される）またはリノール酸（すなわち、皮膚浸透を増強する）の量は、増加されている。いくつかの実施形態において、精製ベニバナ油などの種子油は、大豆レシチンに見出される脂肪酸との類似性、その相対的な入手可能性、およびその低コストのために、経皮送達製剤で使用される。いくつかの実施形態において、経皮製剤の脂肪酸含有量は、本明細書に開示されるより少量の脂肪酸の添加を通して、異なる種子油を用いて調整することができる。
一実施形態において、経皮送達製剤は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも経皮送達製剤の６５％、少なくとも７０％ｗ／ｗ、またはそれ以上の濃度の炭水化物を含む。
さらなる実施形態において、脂肪酸は、飽和または不飽和脂肪酸である。別の実施形態において、不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸および／またはドコサヘキサエン酸である。一実施形態において、飽和脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸および／またはセロチン酸である。別の実施形態において、脂肪酸は食事脂肪であり、ダクト（ｄｕｃｔ）脂肪、ラード、獣脂、バター、ココナッツオイル、ココアバター、パーム核油、パームオイル、綿実油、小麦胚芽油、大豆油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、ヘンプ（ｈｅｌｐ）オイルおよび／またはカノーラ／菜種油を含む。
いくつかの実施形態において、カロテノイドは、本明細書に開示される製剤から除外される。
本明細書では、レシチンオルガノゲル（すなわち、レシチンおよびパルミチン酸イソプロピル）の置換を実証する製剤について説明する。
一実施形態において、経皮送達製剤は、表１の成分を含む。
Figure 2022537711000001
いくつかの別の実施形態において、経皮送達製剤は、表２の成分を含む。
Figure 2022537711000002
一態様では、経皮送達製剤中のホスファチジルコリンの濃度は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも２８．７５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％またはそれ以上である。一態様では、経皮送達製剤中のホスファチジルコリンの濃度は、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、２８．７５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下またはそれ以上の濃度以下である。一態様では、経皮送達製剤中のホスファチジルコリンの濃度は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、少なくとも２８．７５％、約３０％、約３５％、約４０％、またはそれ以上である。一態様では、経皮送達製剤中のホスファチジルコリンの濃度は、１０％～４０％、１５％～３５％、２０％～３０％、２５％～３０％、２８％～２９％である。
別の態様では、経皮送達製剤中のグルコースの濃度は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、またはそれ以上である。別の態様では、経皮送達製剤中のグルコースの濃度は、約１％、約２％、約２．５％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、またはそれ以上である。
別の態様では、経皮送達製剤中のグルコースの濃度は、１％以下、２％以下、２．５％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、またはそれ以上の濃度以下である。別の態様では、経皮送達製剤中のグルコースの濃度は、１％～１０％、２％～９％、２．５％～５％、２％～３％、３％～８％、４％～７％、５％～６％、２％～４％、１．５％～３．５５％である。一実施形態において、経皮送達製剤はグルコースを含まない。別の実施形態において、経皮送達製剤は炭水化物を含まない。
さらなる実施形態において、経皮製剤中のベンジルアルコールの濃度は、少なくとも０．２５％、少なくとも０．５％、少なくとも０．７５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、またはそれ以上である。一実施形態において、経皮製剤中のベンジルアルコールの濃度は、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約２％、約２．５％、約３％、約４％、約５％、またはそれ以上である。別の実施形態において、経皮製剤中のベンジルアルコールの濃度は、０．２５％～５％、５％～４％、０．７５％～３％、１％～２．５％、または０．５％～２％である。さらなる実施形態において、経皮製剤中のベンジルアルコールの濃度は、０．２５％以下、０．５％以下、０．７５％以下、１％以下、２％以下、２．５％以下、３％以下、４％以下、５％以下である。
一実施形態において、経皮製剤中の脱イオン水の濃度は、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．３％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、またはそれ以上である。一実施形態において、経皮製剤中の脱イオン水の濃度は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、またはそれ以上である。一実施形態において、経皮製剤中の脱イオン水の濃度は、０．１％～５％、０．２％～４％、０．３％～３％、０．４％～２％、０．５％～１％、０．６％、０．９％、０．７％～０．８％、０．４％～１．５％、０．３％～０．７％、または０．４％～０．６％である。一実施形態において、経皮製剤中の脱イオン水の濃度は、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．６％以下、０．７％以下、０．８％以下、０．９％以下、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、またはそれ以上の濃度以下である。
一態様では、経皮送達製剤中のベニバナ油の濃度は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも７．５％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１１．０６％、、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、またはそれ以上である。一態様では、経皮送達製剤中のベニバナ油の濃度は、約１％、約５％、約７．５％、約１０％、約１１％、約１１．０６％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、またはそれ以上である。一態様では、経皮送達製剤中のベニバナ油の濃度は、１％～２０％、５％～１９％、７．５％～１８％、１０％～１７％、１１％～１６％、１１．０６％～１２％、１１％～１２％、１２％～１４％、１３％～１４％、１０％～１２％、１０．５％～１２．５％、または１１％～１１．２５％である。一態様では、経皮送達製剤中のベニバナ油の濃度は、１％以下、５％以下、７．５％以下、１０％以下、１１％以下、１１．０６％以下、１２％以下、１３％以下、１４％以下、１５％以下、１６％以下、１７％以下、１８％以下、１９％以下、２０％以下、またはそれ以上の濃度以下である。
さらなる態様では、経皮送達製剤中のオレイン酸の濃度は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも３．６５％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、またはそれ以上である。さらなる態様では、経皮送達製剤中のオレイン酸の濃度は、約１％、約２％、約３％、約３．６５％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはそれ以上である。さらなる態様では、経皮送達製剤中のオレイン酸の濃度は、１％以下、２％以下、３％以下、３．６５％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、またはそれ以上の濃度以下である。別の態様では、経皮製剤中のステアリン酸の濃度は、１％～１０％、２％～９％、２％～３％、３％～４％、３％～８％、４％～７％、５％～６％、２～２．５％、または２．５％～４％である。
別の態様では、経皮製剤中のステアリン酸の濃度は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも２．３４％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、またはそれ以上である。別の態様では、経皮製剤中のステアリン酸の濃度は、１％以下、２％以下、２．３４％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、またはそれ以上の濃度以下である。別の態様では、経皮製剤中のステアリン酸の濃度は、約１％、約２％、約２．３４％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはそれ以上である。別の態様では、経皮製剤中のステアリン酸の濃度は、１％～１０％、２％～９％、２％～３％、２．３４％～２．５％、３％～８％、４％～７％、５％～６％、または１．５％～２．５％である。
一態様では、経皮製剤中のパルミチン酸イソプロピルの濃度は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。一態様では、経皮製剤中のパルミチン酸イソプロピルの濃度は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、またはそれ以上である。一態様では、経皮製剤中のパルミチン酸イソプロピルの濃度は、１０％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、またはそれ以上の濃度以下である。一態様では、経皮製剤中のパルミチン酸イソプロピルの濃度は、１０％～７５％、２０％～７０％、２５％～６５％、３０％～６０％、４０％～５５％、４５％～５０％、４０％～６０％、４５％～５５％、または４７％～５３％である。
別の態様では、経皮送達製剤の特定の実施形態は、対イオンを有さず、したがって高ナトリウム血症のリスクを低減または排除した緩衝剤を使用する。トリス塩基緩衝剤は、インビボで実証された抗腫瘍効果を含む他の潜在的に有益な特性を有する。したがって、製剤の特定の実施形態は、最大約６０．０％ｗ／ｗ、最大約５０．０％ｗ／ｗ、最大約４５．０％ｗ／ｗ、最大約４０．０％ｗ／ｗ、最大約３５．０％ｗ／ｗ、最大約３０．０％ｗ／ｗ、最大約２５．０％ｗ／ｗ、最大約２０．０％ｗ／ｗ、最大約１７．０％ｗ／ｗ、最大約１５．０％ｗ／ｗ、最大約１０．０％ｗ／ｗ、または最大約５．０％ｗ／ｗの量のトリス塩基を組み込んでいる。
本明細書で提供される経皮送達製剤の特定の構成要素または成分は、２０１８年９月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」という表題の米国出願第１６／１３２，３５８号、２０１８年９月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」という表題の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／５１２５０、および２０１８年４月１７日に出願されたＢｒｕｃｅ Ｓａｎｄによる「Ｐａｒｅｎｔａｌ ｎｏｎ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ， ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｕｔ」という表題の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１８／２８０１７を含む上述の発明者の関連出願においてより詳細に記載される成分で補足され得、これらはすべて参照により本明細書に完全に組み込まれる。
鉄
鉄を含む経皮送達製剤は、Ｆｅ（ＩＩ）からＦｅ（ＩＩＩ）への自発的酸化を最小限にするために酸性ｐＨで製剤化することができる。
適切な非限定的な例示的な鉄キレート剤には、デフェロキサミン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，２－ジエチル－３－ヒドロキシピリジン－４－オン（ＣＰ９４）、デスフェロール、デフェリプロンおよびデフェラシロクス、サクシマー、トリエンチン、デスフェリチオシン、クリオキノール、Ｏ－トレンソックス、タクピル、デクスラゾキサン、トリアピン、ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン、ジ－２－ピリジルケトン チオセミカルバゾン シリーズ、フラバン－３－オール、クルクミン、アポシニン、コラビロン、フロラノール、バイカレイン、バイカリン、リグストラジン、ケルセチン、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フィチン酸、およびゲニステインが含まれる。
適切な非限定的な例示的な抗酸化剤には、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ｐＮａＫｔｉｄｅ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、ＨＰベータＣＤ、レスベラトロール、レチノール、コエンザイムｑ１０、ナイアシンアミド、ポリフェノール、フラベノイド、ベータカロチン、ルテイン、およびリコピンが含まれる。
経皮送達製剤は、成分が相乗的に相互作用し、個々の成分によって誘導されるものよりも良好に皮膚透過の増強を誘導する混合物を含む。化学物質間の相乗効果を利用して、単一の促進剤の有効性の限界を克服する強力な浸透促進剤を設計することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、３つから５つの別個の浸透促進剤を利用する。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の１２％ｗ／ｗまたは１８％ｗ／ｗ未満の量のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の１２％ｗ／ｗまたは１８％ｗ／ｗ未満の量のリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗ未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満のセチオールアルティメート（登録商標）、またはトリデカンとウンデカンの等価な混合物を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗ未満の量のセチルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、約２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗ未満の量のステアリン酸を含む。
経皮送達製剤の麻酔薬組成物のいずれにおいても、エピネフリンを経皮麻酔薬と並行して投与することが望ましいことがあり得る。あるいは、鉄キレート剤であるデスフェラル（登録商標）などのキレート剤によるエピネフリンの治療は、エピネフリンを十分に安定化させて、それを経皮送達製剤に含めてもよい。
被験体（例えば、ヒト患者）のための経皮送達製剤として局所投与される鉄または鉄含有経皮送達製剤の適切な用量は、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１．５ｇ、少なくとも約２．０ｇ、少なくとも約２．５ｇ、少なくとも約３．０ｇ、少なくとも約３．５ｇ、少なくとも約４．０ｇ、少なくとも約４．５ｇ、少なくとも約５．０ｇ、少なくとも約６．０ｇ、少なくとも約７．０ｇ、少なくとも約８．０ｇ、少なくとも約９．０ｇ、少なくとも約１０．０ｇ、少なくとも約１１ｇ、少なくとも約１２ｇ、少なくとも約１３ｇ、少なくとも約１４ｇ、少なくとも約１５ｇ、少なくとも約２０ｇ、少なくとも約２５ｇ、少なくとも約３０ｇ、少なくとも約３５ｇ、少なくとも約４０ｇ、少なくとも約４５ｇ、少なくとも約５０ｇ、またはそれ以上である。この用量は、通常、１日１回、１日２回、または１日３回投与されるが、１日４回、１日５回、または１日５回より多く投与されてもよい。
あるいは、被験体のための経皮送達製剤として局所投与される鉄または鉄含有経皮送達製剤の適切な１日用量は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４７５ｍｇ／ｋｇ、最大で少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上である。
別の態様では、被験体のための経皮送達製剤として局所投与される鉄または鉄含有経皮送達製剤の適切な１日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｇ／ｋｇであり、より典型的には、１日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、または代替的な範囲である。
一態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚を通しての経皮送達ケトン成分のための経皮送達製剤であり、約１０～６０％ｗ／ｗの間の量のケトン成分、約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、および約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む。
本明細書に開示される別の態様は、被験体において障害を治療するためにケトーシスを誘発し、および／またはケトン補充を用いて障害を治療する方法であって、この方法は、被験体の皮膚を通して、約１０～６０％ｗ／ｗの間の量のケトン成分、約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、および約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む、１つ以上のケトン成分の経皮送達のための有効量の経皮送達製剤を投与する工程を含む。経皮送達ケトン成分のための特に適した製剤は、２０１８年１０月５日に出願された米国特許出願第６２／７４２，１７２号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の経皮送達製剤は、多くの方法で調製することができる。典型的には、経皮送達製剤の成分は、必要とされる量で単に一緒に混合される。しかし、いくつかの場合において、例えば、ケトン成分の部分溶解を実行し、次いで、担体の形態でのケトンの送達を補助する成分を含む別個の調製物を添加することもまた望ましい。次いで、担体中のこれらの成分の濃度は、最終的な経皮送達製剤において必要とされる濃度よりもいくらか高くなる。したがって、ケトン成分は、最初に水に部分的に溶解され、次に、アルコール、経皮送達製剤、および任意選択で非イオン性界面活性剤と極性ゲル化剤の組み合わせ、またはイオン性界面活性剤の組み合わせを含む担体に添加され得る。あるいは、これらの成分の一部のサブセットを最初に混合し、次に残りの成分を同時にまたは連続してのいずれかで「補充（ｔｏｐｐｅｄ ｏｆｆ）」することができる。経皮送達製剤を調製する正確な様式は、ケトン成分の選択と、そのケトン成分に関して望ましい残りの成分のパーセンテージに依存する。いくつかの実施形態において、水は、経皮送達製剤の約８５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、または３０％ｗ／ｗ未満である。
いくつかの実施形態において、１つ以上のケトン成分は、Ａｖｅｅｎｏ（登録商標）保湿剤、クリーム、油、ローション；Ｊｅｒｇｅｎｓ（登録商標）保湿剤、クリーム、オイル、ローション；ＨｏｎｅｓｔＣｏｍｐａｎｙ（登録商標）保湿剤、クリーム、オイル、ローション；Ｄｅｒｍｏｌｏｇｉｃａ（登録商標）保湿剤、クリーム、オイル、ローション；またはＳｔ．Ｉｖｅｓ（商標）保湿剤、クリーム、オイル、ローションを用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、市販のローション、保湿剤などは、約１０～６０％ｗ／ｗまたは少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも７５％ｗ／ｗ、またはそれ以上の間の量のケトン成分を用いて製剤化される。
経皮送達製剤は多成分混合物であり、それにより、特定の濃度の浸透促進剤は、ケトン成分の粒径によって部分的に情報が与えられる。製剤は、ケトン成分が局所投与の数分以内に標的部位に対して生物学的に利用可能になることを可能にする。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のアルコールを含む。
本明細書の開示の被験体は、ヒトに加えて、獣医学的な被験体を含み、これらの被験体のために適した製剤もまた適切である。そのような被験体には、家畜やペット、ならびに、馬やグレイハウンドなどのスポーツ動物が含まれる。
本発明の一態様は、固形腫瘍および黒色腫を含む、本明細書に開示されるケトン成分の局所投与を含む、非全身性非経口による癌量の減少を含む、癌の増殖および転移を阻害するための方法である。
経皮送達製剤は、成分が相乗的に相互作用し、個々の成分によって誘導されるものよりも、良好に皮膚透過の増強を誘導する混合物を含む。化学物質間の相乗効果を利用して、単一のエンハンサーの有効性の限界を克服する強力な浸透エンハンサーを設計することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、１つ以上の別個の浸透促進剤を利用する。
局所投与、特に経皮投与のために、経皮送達製剤は、真皮および／または細胞膜を含む膜を横切る通過を促進する、化学浸透剤（ＣＰＥ）およびペプチドベースの細胞浸透剤（ＣＰＰ）のいずれかまたは両方を含む浸透剤を含み、特に坐剤または鼻腔内投与による投与のための場合であるが、経皮投与の場合も同様である。いくつかの実施形態において、適切な浸透剤は、上記に引用されたＵＳ２００９／００５３２９０（’２９０）、Ｗ０２０１４／２０９９１０（’９１０）、およびＷＯ ２０１７／１２７８３４に記載されているものを含む。浸透剤を含む経皮送達製剤に加えて、経皮送達は、皮膚の表面を機械的に破壊して浸透を促進することによって、または単に閉塞パッチの下で皮膚に適用される製剤を供給することによって行うことができる。
あるいは、経皮送達製剤は、完成成分、ならびに粘度および粘弾性を付与するために十分な１つ以上の電解質、１つ以上の界面活性剤およびアルコールを含む。完成成分は、極性液体、非極性液体、または両親媒性物質であり得る。浸透剤は、チオール結合を低減し、水素結合を破壊し、および／またはケラチン溶解をもたらすために有効なケラチン分解剤および／または細胞透過性ペプチド（時折、皮膚透過性ペプチドと呼ばれることもある）および／または透過促進剤をさらに含み得る。
適切なゲル化成分には、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルもまた含まれる。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のゲル化剤を含む。シクロペンタン、シクロオクタン、トランス－デカリン、トランスピナン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサデカンなどの特定の炭化水素もまた使用することができる。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のキサンタンガム、スクレロチウムガム、プルラン、またはそれらの組み合わせの混合物を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、約１～５％ｗ／ｗまたは５～１５％ｗ／ｗの間の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）、またはキサンタンガム、菌核ガム、およびプルランの等量の混合物を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、約０．５～１０％ｗ／ｗの間の量のミリトール（登録商標）３１２、またはカプリル酸トリグリセリドとカプリン酸トリグリセリドの等量の混合物を含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の約１０～９０％ｗ／ｗまたは１０～５０％ｗ／ｗの間、または少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、または少なくとも９５％ｗ／ｗの量である。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の７％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、９％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、１１％ｗ／ｗ未満、１２％ｗ／ｗ未満、１３％ｗ／ｗ未満、１４％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１６％ｗ／ｗ未満、１７％ｗ／ｗ未満、または１８％ｗ／ｗ未満の量のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２０％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、または５０％ｗ／ｗ未満の量のリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗ未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のセチオールアルティメット（登録商標）、またはトリデカンとウンデカンの等量の混合物を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のセチルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のステアリン酸を含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、１つ以上のホスファチド、１つ以上のイノシトールホスファチド、またはそれらの組み合わせを、製剤の３０％ｗ／ｗ未満の量または１２％ｗ／ｗ未満の量で含む。
本開示の経皮送達製剤における追加の成分は、アルコールである。ベンジルアルコールおよびエタノールが実施例に例証されている。特に、ベンゼン環上に置換基、例えば、ハロー、アルキルなどを含むベンジルアルコールの誘導体である。最終組成物中のベンジルまたは他の関連アルコールの重量パーセントは０．５～２０％ｗ／ｗであり、この場合もまた、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗなどの中間の重量パーセント、およびその他の中間の重量パーセントが含まれる。ベンジルアルコールなどの経皮送達製剤に存在する芳香族基に起因して、分子は極性末端（アルコール末端）および非極性末端（ベンゼン末端）を有する。このことにより、薬剤は多種多様な経皮送達製剤成分を溶解することができる。
いくつかの実施形態において、上記のように、経皮送達製剤の性能は、非イオン性洗剤および極性ゲル化剤を含むこと、または粉末界面活性剤を含むことによってさらに改善される。組成物の水性型および無水型の両方において、洗剤、典型的には非イオン性洗剤が添加される。一般に、非イオン性洗剤は、経皮送達製剤の約１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗの間の量で存在するはずである。典型的には、経皮送達製剤は、洗剤を含む極性または水溶液で補充される組成物において、洗剤の量は比較的少量である－例えば、経皮送達製剤の２～２５％ｗ／ｗ、または５～１５％ｗ／ｗまたは７～１２％ｗ／ｗ。しかし、本質的に無水であり、粉末洗剤が補充されている組成物では、通常、比較的高いパーセンテージが使用される－例えば、２０～６０％ｗ／ｗ。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の約１～７０％ｗ／ｗまたは１～６０％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分をさらに含む。いくつかの実施形態において、非イオン性洗剤は、製剤が室温でゲル様またはクリームである適切な取り扱い特性を提供する。この効果を発揮するために、洗剤、典型的にはポロキサマーは、経皮送達製剤の約２～１２％ｗ／ｗの間の量、好ましくは極性製剤中約５～２５％ｗ／ｗの間の量で存在する。無水型の組成物では、洗剤は粉末または微粉化型で添加されて、組成物を１００％にして、より多くの量が使用される。胆汁酸塩ではなく極性成分を有する組成物においては、非イオン性洗剤を溶液として添加して、組成物を１００％にする。残留成分のレベルが高いために必要な洗剤溶液の量が少ない場合は、より濃縮された非イオン性洗剤の溶液が使用される。したがって、例えば、溶液中の洗剤のパーセントは、１０％～４０％または２０％または３０％であり得、中間値は、他の成分のパーセンテージに依存する。
適切な非イオン性洗剤には、非イオン性界面活性剤プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）などのポロキサマー、および親水性部分と疎水性部分の組み合わせを特徴とする任意の他の界面活性剤が含まれる。ポロキサマーは、中央のポリオキシプロピレンの疎水性鎖と、ポリエチレンオキシドの２つの親水性鎖が隣接するトリブロックコポリマーである。他の非イオン性界面活性剤には、親水性部分および疎水性部分のブロックが使用される、長鎖アルコールならびに親水性モノマーおよび疎水性モノマーのコポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤はまた、極性溶媒と共に、界面活性剤、典型的には、経皮送達製剤の２～２５％ｗ／ｗの非イオン性界面活性剤を含み、ここで、極性溶媒は少なくとも非イオン性界面活性剤のモル過剰の量で存在する。これらの実施形態において、典型的には、組成物は、十分な量の極性溶液、典型的にはそれ自体が１０％～４０％の界面活性剤、典型的には、組成物を１００％にするまでの非イオン性界面活性剤を含む、極性溶液、典型的には、十分な量の水溶液またはポリエチレングリコール溶液を伴うケトン成分と共に、上記に言及された量の経皮送達製剤およびベンジルアルコールを含む。
界面活性剤の他の例には、ＨａｌｌＳｔａｒ Ｃｏｍｐａｎｙによって販売されているＨＣＯ－６０界面活性剤などのポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体；ノノキシノール；オクチルフェノール；フェニルスルホネート；ＢＡＳＦによってＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆｌ２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６２として販売されているポロキサマー；ポリオレイン酸；Ｒｅｗｏｐａｌ（登録商標）ＨＶＩＯ、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）；オレイン酸ナトリウム；ソルビタンジラウレート；ソルビタンジオレエート；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから販売されているＳｐａｎ（登録商標）２０などのソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタントリラウレート；ソルビタントリオレエート；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから販売されているＳｐａｎ（登録商標）４０などのソルビタンモノパルミテート；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから販売されているＳｐａｎ（登録商標）８５などのソルビタンステアレート；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから販売されているＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＰなどのポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル；Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈからＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００として販売されているｐ－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェニルエーテル；ならびに、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０として販売されているポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０として販売されているポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０として販売されているポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されているポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５として販売されているポリオキシエチレンソルビタントリオレエートなどのポリソルベートが含まれる。非イオン性界面活性剤の重量パーセント範囲は、３％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの範囲であり、また、５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗなどの中間パーセンテージも含まれる。いくつかの実施形態において、洗剤部分は、製剤の約１～３０％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤、および製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤はポロキサマーであり、極性溶媒は水、アルコール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、洗剤部分は、ポロキサマー、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、５０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、洗剤部分は、製剤の３％ｗ／ｗ未満の量のグリセリンを含む。
水、グリセロール、エチレングリコールまたはホルムアミドなどの極性ゲル化剤の存在下では、ミセル構造もしばしば達成される。通常、極性剤は非イオン性洗剤のモル過剰である。非イオン性洗剤／極性ゲル化剤の組み合わせを含めることにより、皮膚への直接適用のために適した、より粘稠かつクリーム状またはゲル状の製剤が得られる。これは、水性型の組成物に典型的である。
いくつかの実施形態において、ゲル化剤、分散剤、および防腐剤などの他の添加剤が含まれる。適切なゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロースであり、これは一般に、約５ｃｐｓ～約２５，０００ｃｐｓまでの粘度のグレード、例えば約１５００ｃｐｓで入手可能である。特に明記しない限り、すべての粘度測定は室温で行われると想定される。
ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、組成物の約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの範囲であり得る。他のゲル化剤は当該技術分野において知られており、ヒドロキシプロピルセロースの代わりに、またはヒドロキシプロピルセルロースに加えて使用することができる。適切な分散剤の例はグリセリンである。グリセリンは、通常、組成物の約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの濃度で含まれる。防腐剤は、微生物の増殖、紫外線および／または酸素によって誘導される組成物成分の分解などを阻害するために有効な濃度で含まれ得る。
防腐剤が含まれる場合、それは、組成物の約０．０１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗの濃度の範囲であり得る。
経皮送達製剤にまた含まれ得る追加の成分は、脂肪酸、テルペン、脂質、ならびにカチオン性およびアニオン性洗剤である。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、または１０％ｗ／ｗ未満の量のトラネキサム酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、または２０％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒をさらに含むらに含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、約５％ｗ／ｗ未満の量のアーモンド油をさらに含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約５％ｗ／ｗ未満の量の熱可塑性ポリウレタンとポリカーボネートの混合物をさらに含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、約５％ｗ／ｗ未満の量のホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、約５％ｗ／ｗ未満の量のイノシトールホスファチドをさらに含む。
いくつかの実施形態で使用され得る他の溶媒および関連化合物には、アセトアミドおよび誘導体、アセトン、ｎ－アルカン（７～１６の間の鎖長）、アルカノール、ジオール、短鎖脂肪酸、シクロヘキシル－１，１－ジメチルエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、エタノール／ｄ－リモネンの組み合わせ、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、エトキシジグリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｌｙｏｎ，ＦｒａｎｃｅによるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、グリセロール、グリコール、ラウリルクロリド、リモネン Ｎ－メチルホルムアミド、２－フェニルエタノール、３－フェニル－１－プロパノール、３－フェニル－２－プロペン－１－オール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリプロピレングリコール４２５、第一級アルコール（トリデカノール）、１，２－プロパンジオール、ブタンジオール、Ｃ３－Ｃ６トリオールまたはそれらの混合物、およびＣ１６またはＣ１８一不飽和アルコール、Ｃ１６またはＣ１８分岐飽和アルコールおよびそれらの混合物から選択される極性脂質化合物、プロピレングリコール、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈからＳｐａｎ（登録商標）２０として販売されているソルビタンモノラウレート、スクアレン、トリアセチン、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、トリメチレングリコール、およびキシレンが含まれる。
脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルは、いくつかの実施形態で使用され得る二重層流動化剤である。適切な脂肪アルコールの例には、脂肪族アルコール、デカノール、ラウリルアルコール（ドデカノール）、ウノレニルアルコール、ネロリドール、１－ノナノール、ｎ－オクタノール、およびオレイルアルコールが含まれる。適切な脂肪酸エステルの例には、酢酸ブチル、乳酸セチル、デシルＮ，Ｎ－ジメチルアミノアセテート、デシルＮ，Ｎ－ジメチルアミノイソプロピオネート、ジエチレングリコールオレエート、ジエチルセバケート、コハク酸ジエチル、ジイソプロピルセバケート、ドデシルＮ，Ｎ－ジメチルアミノアセテート、ドデシル（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－ブチレート、ドデシルＮ，Ｎ－ジメチルアミノイソプロピオネート、ドデシル２－（ジメチルアミノ）プロピオネート、Ｅ０－５－オレイルエーテル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、プロピオン酸エチル、グリセロールモノエーテル、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルリノレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルミリステート／脂肪酸モノグリセリドの組み合わせ、イソプロピルパルミテート、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、プロピオン酸メチル、吉草酸メチル、１－モノカプロイルグリセロール、モノグリセリド（中鎖長）、ニコチン酸エステル（ベンジル）、酢酸オクチル、オクチルＮ，Ｎ－ジメチルアミノアセテート、オレイン酸オレイル、Ｎ－ペンチルＮ－アセチルプロリネート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンジラウレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、スクロースココナッツ脂肪酸エステル混合物、スクロースモノラウレート、スクロースモノオレエート、テトラデシルＮ．Ｎ－ジメチルアミノアセテートが含まれる。適切な脂肪酸の例には、アルカン酸、カプリド酸（ｃａｐｒｉｄ ａｃｉｄ）、二酸、エチルオクタデカン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノエライジン酸、リノール酸、リノレン酸、ネオデカン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸、およびバクセン酸が含まれる適切な脂肪アルコールエーテルの例には、α－モノグリセリルエーテル、Ｅ０－２－オレイルエーテル、Ｅ０－５－オレイルエーテル、Ｅ０－１０－オレイルエーテル、ポリグリセロールおよびアルコールのエーテル誘導体、および（１－Ｏ－ドデシル－３－Ｏ－メチル－２－Ｏ－（２’，３’－ジヒドロキシプロピルグリロール）が含まれる。
いくつかの実施形態で使用され得る完成剤の例には、β－およびγ－シクロデキストリン複合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４）、リポソーム、ナフタレンジアミドジイミド、およびナフタレンジエステルジイミドが含まれる。
ビタミンＣ、ビタミンＥ、プロアントシアニジンおよびα－リポ酸などの１つ以上の抗酸化剤が、典型的には０．１％～２．５％ｗ／ｗの濃度で含まれ得る。
いくつかの用途において、浸透を助けるために、または被験体中のケトン成分および／もしくは標的化合物の性質を調整するために、経皮送達製剤のｐＨを調整することが望ましい。いくつかの場合において、ｐＨはｐＨ ９～１１または１０～１１のレベルに調整され、これは、適切な緩衝剤を提供すること、または単に塩基を用いてｐＨを調整することによって実行できる。
いくつかの用途において、特に経皮送達製剤が麻酔薬を含む場合、安定剤が存在するならば、エピネフリン、またはフェニレフリンもしくは硫酸エピネフリンなどの代替の血管収縮剤を製剤に含めることができる。それ以外の場合、エピネフリンはアルカリ性ｐＨで安定しないため、エピネフリンは相前後して（ｉｎ ｔａｎｄｅｍ）投与されるべきである。
別の活性薬剤はウィザフェリン（Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ）Ａである。ウィザフェリンＡは腫瘍転移を阻害し、他の抗癌活性、例えば、癌腫に関連する血管新生、ならびに細胞増殖の阻害を示す。ウィザフェリンＡは、強力な抗糖尿病特性を備えたレプチン増感剤でもあり、これは、健康的な体重減少と糖代謝に有益な効果を誘導することができる。
他の薬剤には、ｓｒｃ相同性領域２含有タンパク質チロシナーゼホスファターゼ（Ｓｈｐ２）の阻害剤を含む抗転移剤が含まれる。この活性の非常に多数の阻害剤が知られており、これらには、Ｆｕｍｏｓｏｒｉｎｅ、ＰＨＰＳ（ＮＳＣ－８７８７７）およびＮＳＣ－１１７１９９、フェニルヒドラゾノピラゾロンスルホネート（ＰＨＰＳ１）、ＤＣＡ、クリプトタンシノン、１１－Ｂ０８および＃２２０－３２４、メタロプロテイナーゼ－２および－９（ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９）および特定のカテプシン、特にＢ、ＤおよびＬが含まれる。
他の薬剤には、Ｅ－カドヘリンおよび上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤が含まれる。既知の阻害剤には、抗インテグリン薬（シレンギチド）であるエルロチニブ、カリポリド、エニポリドおよびアミロライドが含まれる。
経皮送達製剤は、賦形剤として作用するか、または活性な抗腫瘍効果以外の目的に役立つ他の成分を含み得る。例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸またはα－リポ酸および抗菌剤のような防腐剤が含まれ得る。治療有効成分および皮膚浸透の主要なエフェクターである成分以外の他の成分には、メントールまたは他の芳香族化合物などの美容目的のために提供される成分、および乳化剤などの組成物の物理的状態に影響を与える成分、例えば、Ｄｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）（これは熱可塑性ポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物である）が含まれ得る。通常、これらの成分は、組成物のごくわずかな割合で存在する。これらの後者の補助剤は、治療上の成分ではなく、主に皮膚への浸透に関与する成分でもないことが理解されている。主に皮膚への浸透に影響を与える成分は、上記のように詳細に説明されている。しかし、これらの物質のいくつかは、皮膚への浸透に影響を与える何らかの能力を有している。例えば、メントールの浸透特性を説明している、Ｋｕｎｔａ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７）８６：１３６９－１３７３を参照のこと。
適用方法は、治療の性質によって決定されるが、製剤自体の性質よりも決定的ではない可能性がある。適用が皮膚領域にある場合、いくつかの場合において、クレンジングまたは剥離によって皮膚を調製することが役立つことがあり得る。いくつかの場合において、経皮送達製剤自体の適用の前に、皮膚領域のｐＨを調整することが役立つ。経皮送達製剤の適用は、皮膚への単純なマッサージによるか、または注射器もしくはポンプなどのデバイスの使用によるものであり得る。パッチもまた使用できる。いくつかの場合において、経皮送達製剤の蒸発または損失を防ぐために、適用領域をカバーすることが役立つ。
適用領域が本質的に皮膚である場合、経皮送達製剤を供給すること、および皮膚バリアを回復するために浸透が起こることを可能にすることの後で、適用領域をシールすることが有用である。これを行うための便利な方法は、本発明の浸透剤によって提供された入口経路を効果的に閉鎖するリノール酸を含む組成物を適用することである。この適用もまた、皮膚領域に直接塗布することによって行われるか、または測定された量でより正確に適用することができる。一実施形態では、経皮送達製剤は、表３の成分を含む。
Figure 2022537711000003
多種多様な治療剤が、経皮送達製剤中で使用されることができ、これには、麻酔薬、脂肪除去化合物、栄養素、片頭痛の治療のための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）剤、発毛調節剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ワクチン成分、組織体積増強化合物、抗セルライト治療剤、創傷治癒化合物、禁煙をもたらすために有用な化合物、コラーゲン収縮を防止するための薬剤、ボトックス（登録商標）などのしわ緩和化合物、皮膚を明るくする化合物、傷の軽減のための化合物、てんかんの治療のためのカンナビジオールを含むカンナビノイド、脂肪溶解のための化合物、多汗症の治療のための化合物、にきび治療薬、医学的もしくは美容的入れ墨のための皮膚着色のための色素、日焼け止め化合物、ホルモン、インスリン、角質／タコ除去剤、疣贅除去剤、および一般に、経皮送達が望まれる任意の治療薬または予防薬が含まれる。上記のように、送達は、爪真菌の治療または発毛の調節など、皮膚を横切って局所的な皮下位置への輸送を単にもたらし得るか、またはワクチンが使用されるいくつかの場合において望ましいような全身送達をもたらし得る。
本発明の組成物および製剤自体に加えて、この方法は、リノール酸を用いるその後の処理を採用することができる。経皮治療は一般に皮膚のバリアを開き、それは実際にその目的であるので、治療が完了した後に適用領域をシールすることは有用である。したがって、経皮送達製剤による治療の後に、適用領域をシールするためにリノール酸を含む組成物を用いて皮膚領域を処理することができる。リノール酸の適用は、保護層として機能する皮膚の能力を損なうことを生じるあらゆる経皮処置に適用可能である。実際、ほとんどの経皮治療は、それらの機能は、少なくとも表皮を通過して真皮に、そして全身投与が達成される場合は、真皮自体を通して、ケトン成分が通過できるようにすることであるので、この効果を有する。
治療薬としての麻酔薬の投与の場合、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、およびそれらの薬学的に許容される誘導体および生物学的等価物（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）の１つ以上であり得る。麻酔薬の組み合わせも使用できる。麻酔薬は、有効量で組成物に含まれている。麻酔薬に応じて、麻酔薬または組み合わせの量は、通常、１％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの範囲である。本発明の組成物は、長続きする迅速、浸透性の緩和を提供する。治療される痛みは、外傷性の痛みおよび／または炎症性の痛みのいずれかであり得る。
一実施形態では、麻酔薬は、侵襲的な脂肪沈着物の除去に関連する痛みを和らげるために投与される。脂肪沈着物の特定の除去は、健康と美容の両方の理由で魅力的であった。
採用された方法の中には、脂肪吸引およびデオキシコール酸（ＤＣＡ）などの脂肪に対する細胞溶解剤の注射がある。例えば、Ｋｙｔｈｅｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに発行またはライセンス供与された一連の特許は、ＤＣＡまたはその塩を含む組成物の注射を含む局所脂肪の非外科的除去のための方法および組成物に向けられている。
代表的な発行済み特許は、製剤（８，３６７，６４９）、使用方法（８，８４６，０６６；７，６２２，１３０；７，７５４，２３０；８，２９８，５５６）、および合成ＤＣＡ（７，９０２，３８７）に向けられている。
本発明のこの態様では、従来の侵襲的脂肪除去技術が、痛みを軽減する有効な薬剤－典型的にはリドカインまたは経皮投与による関連する麻酔薬を投与することとともに利用される。いくつかの実施形態では、痛みを軽減する経皮製剤は、侵襲性脂肪除去手順の直前、その最中、またはその直後に、痛みを経験している領域に適用される。
追加の治療薬が組成物に含まれ得る。例えば、ヒドロコルチゾンまたはヒドロコルチゾンアセテートは、０．２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの範囲の量で含まれ得る。メントール、フェノール、およびテルペノイド、例えば樟脳は、冷却する痛みの緩和のために組み込むことができる。例えば、メントールは、約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの範囲の量で含まれ得る。
麻酔薬を含む組成物は、石鹸、洗剤または化粧品による軽度の火傷、切り傷、擦り傷、皮膚の刺激、炎症および発疹、または上記のように、脂肪沈着物の除去に関連する痛みに関連する、痛みおよびかゆみの一時的な緩和のために有用である。
別の実施形態において、栄養素は、経皮投与を介して供給される。本発明の製剤が有用である多くの場合がある。アスリートの場合、経皮送達製剤は、乳酸の蓄積によってアスリートが感じる灼熱感を和らげるために、ケトン成分などの十分な量の乳酸の中和剤を疲れた筋肉に送達することができる。これにより、アスリートが長期間にわたって最適なレベルでパフォーマンスを続けることを可能にする。さらに、アスリートやその他の「ワークアウト」は大量のエネルギーを消費しており、特にワークアウトの実行に関与する筋肉組織の領域でエネルギー生成を必要としているため、大量のカロリーを消費する必要がある。これらの栄養素は、逆効果で比較的遅い経口摂取を必要とせずに直接供給することができる。
例えば、電解質およびグルコースなどの容易に代謝される栄養素を含む血液平衡剤を必要とする個人の緊急医療は、本発明でなければ静脈内投与されるものであるが、代わりに、皮膚を通して製剤をマッサージすることによって非侵襲的に処置することができ、全身送達を可能にし、その結果、血流中のレベルが変化する。
これらの用途に加えて、本発明による栄養素の投与はまた、空腹感を和らげることが注目されている。したがって、本発明の経皮送達製剤および本発明の方法は、空腹感を和らげるために必要なカロリー摂取量が、従来の食物を消費することによって通常経験されるものよりも少ないので、体重減少を促進する際に有用である。したがって、運動のために余分なカロリーまたは代謝バランサーを必要とする個人に加えて、そして経口的に自分自身を養うことができない個人に加えて、本発明の方法に適した対象には、体重を調整するためにカロリー摂取量を制御することを追求している個人が含まれる。特に米国で一般的に認められている肥満の流行を考慮すると、これは、本発明の方法から利益を得る重要な対象のグループである。
所望の成分の性質は、投与の目的に依存して変動することは明らかである。必要性に依存して、アミノ酸、グルコース、果糖、単純脂肪、さまざまなビタミン、補因子、抗酸化剤などの単純な栄養素、ならびにいくぶんより複雑な食品や中和剤を投与することができる。
いくつかの実施形態において、運動能力のための成分には、ベータアラニン、Ｌ－カルニチン、アデノシン三リン酸、デキストロース、クレアチン一水和物、ベータヒドロキシ－ベータメチルブチレート（ＨＭＢ）、分枝鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）、グルタチオン、リン酸ナトリウム、およびカフェインが含まれる。医療栄養の成分には、アミノ酸、デキストロース、脂質、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、酢酸塩、Ｃｌ－、Ｐ、マルチビタミン、および微量元素が含まれる。一方、減量の成分には、共役リノール酸、エフェドラ、カフェイン、およびサリシンが含まれる。
本明細書で提供される経皮送達製剤の特定の実施形態は、２０１８年９月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」という表題の米国出願第１６／１３２，３５８号、２０１８年９月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」という表題の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／５１２５０、および２０１８年４月１７日に出願されたＢｒｕｃｅ Ｓａｎｄによる「Ｐａｒｅｎｔａｌ ｎｏｎ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ， ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｕｔ」という表題の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１８／２８０１７を含む発明者の関連出願においてより詳細に記載される製剤成分で補足され得、これらはすべて参照により本明細書に完全に組み込まれる。
いくつかの特定の実施形態において、経皮送達製剤のｐＨを調整することが望ましく、ｐＨは、ｐＨ ９～１１または１０～１１のレベルに調整され、これは、適切な緩衝剤を提供すること、または単に塩基を用いてｐＨを調整することによって実行できる。他の実施形態において、経皮送達製剤のｐＨはｐＨ４～６のレベルに調整することが望ましく、これは、適切な緩衝剤を提供すること、または単に酸を用いてｐＨを調整することによって行うことができる。
いくつかの用途において、経皮送達のための製剤は、例えば、約１０～９５％ｗ／ｗ、約２０～８５％ｗ／ｗ、約２０～７５％ｗ／ｗ、約２０～５０％ｗ／ｗの間の量の、例えば、Ａｖｅｅｎｏ（登録商標）を含み得る。
別の態様では、特定の実施形態は、持続放出薬物送達プラットフォームに向けられ、これは、非限定的に、投与後約３日、投与後約７日、投与後約１０日、投与後約１５日、投与後約２０日、投与後約２５日、投与後約３０日、投与後約４５日、投与後約６０日、投与後約７５日、または投与後約９０日の期間にわたって、本明細書に記載の製剤として開示および製造された治療化合物を放出する。この実施形態の他の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、非限定的に、投与後少なくとも３日、投与後少なくとも７日、投与後少なくとも１０日、投与後少なくとも１５日、投与後少なくとも２０日、投与後少なくとも２５日、投与後少なくとも３０日、投与後少なくとも４５日、投与後少なくとも６０日、少なくとも投与後７５日、または投与後少なくとも９０日の期間にわたって、実質的に一次放出動態を伴って、本明細書に開示された治療化合物を放出する。
本明細書に記載の製剤はまた、治療される特定の兆候のために望まれる１つより多くの治療化合物、好ましくは他のタンパク質に悪影響を及ぼさない補完的活性を有するものを含み得る。インビボ投与に使用される経皮送達製剤は、無菌であり得る。これは、例えば、非限定的に、経皮送達製剤の調製の前または後に、滅菌濾過膜を通した濾過によって、または低温殺菌を含むがこれに限定されない、当該技術分野で知られている他の方法の調製によって達成することができる。
パッケージングおよび投与用の器具は、例えば、投与される材料の量、保管条件、熟練した医療従事者が投与するか患者の自己遵守、投与量レジーム、地政学的環境（例えば、発展途上国の極端な気温条件への暴露）、およびその他の実際的な考慮事項などであるがこれらに限定されない、様々な考慮事項によって決定することができる。
特定の実施形態において、キットは、非限定的に、本明細書に記載の１つ以上の製剤を含む１つ以上のクリームまたはローションを含むことができる。様々な実施形態において、キットは、エマルジョン被覆パッチとして投与されるように製剤された、経皮、局所、または皮下投与のための製剤成分を含むことができる。これらの実施形態および他の実施形態のすべてにおいて、キットは、前述のいずれかによる１つ以上のローション、クリーム、パッチなどを含むことができ、各パッチは、対象に投与するための単一の単位用量を含む。
イメージングコンポーネントは、任意選択で含めることができ、パッケージには、経皮送達製剤を使用するための書面またはウェブアクセス可能な指示を含めることもできる。容器は、例えば、バイアル、ボトル、パッチ、注射器、事前に充填された注射器、チューブ、またはマルチディスペンサー包装のための当該技術分野で周知である様々なフォーマットのいずれかを含むことができる。
方法
疾患、障害、状態、またはそれらの症状またはそれに関連する状態を治療、予防または改善するための方法は、本明細書において以下に記載される経皮送達のための経皮送達製剤を使用して本明細書で提供される。本明細書で提供される方法は、必要とする対象の皮膚に本明細書に記載の経皮送達製剤の１つ以上を局所投与することを含むか、またはそれからなってもよい。好ましいが非限定的な実施形態は、以下に記載される疾患、障害、状態、または症状を治療、予防、阻害、または改善するための方法に関する。
癌（Ｃａｎｅｒｓ）および腫瘍
本明細書で提供される多くの実施形態は、癌および／または腫瘍を治療する様々な方法に向けられている。本発明による患者の癌を治療する方法の例示的な実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、腫瘍または腫瘍細胞の増殖を阻害または予防するために有効である。
別の実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与する工程を含む、腫瘍の転移を予防する方法に向けられており、上記投与は、腫瘍や癌細胞の転移を阻害または予防するために有効である。
別の実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与することを含む、腫瘍細胞の血管内侵入を予防する方法に向けられており、上記投与は、腫瘍細胞の血管内侵入を抑制または予防するために有効である。
別の実施形態は、癌の治療の方法に向けられており、この方法は、ｉ）本明細書に記載の治療薬（例えば、免疫療法剤の化学療法剤）を選択する工程、および１つ以上の緩衝剤を含む経皮送達製剤中で治療剤を製剤化する工程、ならびにｉｉｉ）腫瘍または腫瘍細胞の増殖を阻害または予防するための有効量で、この製剤を局所的および／または経皮的に投与する工程を含む。
別の実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与することを含む、癌または腫瘍の寛解を改善し、寛解期間を延長し、または寛解を維持する方法に向けられており、上記投与は、癌または腫瘍の寛解を改善し、寛解期間を延長し、または寛解を維持するために有効である。
他の実施形態において、患者の癌を治療する方法は、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、患者の固形腫瘍または癌細胞に近接する組織または微小環境のｐＨを変化させるために有効であり、上記固形腫瘍または癌細胞に近接する組織または微小環境のｐＨの変化は、前記固形腫瘍または癌細胞の増殖を阻害する。
他の実施形態において、患者の固形腫瘍または癌細胞に近接する組織または微小環境のｐＨを変化させる方法が提供される。これらの実施形態は、一般に、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与する工程を含み、上記投与は、患者の固形腫瘍または癌細胞の近位の組織または微小環境のｐＨを変化させるために有効である。
他の実施形態において、患者の腫瘍の転移を阻害または予防する方法が提供される。
これらの実施形態は、一般に、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、患者の固形腫瘍または癌細胞の近位の組織または微小環境のｐＨを変化させるために有効であり、固形腫瘍または癌細胞の近位の組織または微小環境のｐＨの変化が、腫瘍または癌細胞の転移を阻害または予防する。
他の実施形態において、患者の腫瘍細胞の血管内侵入を阻害または予防する方法が提供される。これらの実施形態は、一般に、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、腫瘍細胞の血管内侵入を阻害または予防するために有効である。
本明細書で提供される製剤は、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、皮膚癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、および甲状腺癌を含むがこれらに限定されない多くの癌を治療する方法において使用される。
本明細書で提供される製剤はまた、副腎皮質癌、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、頸部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、網膜芽細胞腫、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、胃腸腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、腎臓（腎細胞）癌、喉頭癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、髄芽細胞腫、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、直腸癌、および甲状腺癌を含むがこれらに限定されない、癌または腫瘍を治療する方法において使用される。
本明細書で提供される方法の好ましい実施形態は、典型的には、特定の癌、固形腫瘍またはそれらの分類を対象とするが、本明細書で提供される実施形態に従って有効性について試験され得る適切な癌および腫瘍のより完全であるが依然として非限定的なリストには以下が含まれる：リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌、カポジ肉腫（軟組織肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ｃｎｓリンパ腫（リンパ腫）、肛門癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児期、中枢神経系（脳腫瘍）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、小児膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、小児乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、カルシノイド腫瘍（胃腸）、小児カルシノイド腫瘍、心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍、中枢神経系腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児期（脳癌）、胚性腫瘍、小児期（脳癌）、胚細胞腫瘍（小児期脳癌）、原発性ｃｎｓリンパ腫、頸部癌、小児頸部癌、胆管癌、脊索腫（小児）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸直腸癌、小児結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫（小児脳腫瘍）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、（小児脳ＣＮＳ癌）、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫、食道癌、小児食道癌、鼻腔神経芽細胞腫（頭頸部癌）、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、小児眼内黒色腫、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、ファロピウス管癌、骨の線維性組織球腫（悪性、および骨肉腫）、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児胃（胃）癌、胃腸癌腫瘍、胃腸間質腫瘍（ｇｉｓｔ）（軟部組織肉腫）、小児胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、小児中枢神経系胚細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、毛状細胞白血病、頭頸部癌、心臓腫瘍、肝細胞（肝臓）癌、組織球症（ランゲルハンス細胞癌）、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、小児眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵臓神経内分泌腫瘍）、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、唇および口腔癌（頭頸部癌）、肝臓癌、肺癌（非小細胞および小細胞）、小児肺癌、リンパ腫、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、メラノーマ、小児メラノーマ、メラノーマ（眼内眼）、小児眼内メラノーマ、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、小児中皮腫、転移性癌、原発不明転移性扁平上皮癌（頭頸部癌）、ｎｕｔ遺伝子の変化を伴う正中線管癌、口癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群－小児期の異常な癌を参照、多発性骨髄腫／血漿細胞新生物、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、（急性ＡＭＬ）、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌（頭頸部癌）、鼻咽頭癌（頭頸部癌）癌）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（唇および口腔癌および口腔咽頭癌）、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、小児卵巣癌、膵臓癌、小児膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、小児傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、小児褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、再発癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、小児血管腫瘍（軟部組織肉腫）、ユーイング肉腫（骨癌）、カポシ肉腫（軟組織肉腫）、骨肉腫（骨癌）、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚癌、小児皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮細胞癌、原発不明扁平上皮癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）癌、小児胃、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、小児精巣癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管腎臓の移行細胞癌（腎細胞癌）、尿管および腎骨盤（移行細胞癌腎臓腎細胞癌）、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、小児膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰部癌、ウィルムス腫瘍（およびその他の小児腎臓腫瘍）。
尿路結石および腎結石および関連する障害
腎臓結石（腎臓結石症、腎結石症）は、ヒトおよび動物において一般的であり、それらは、典型的には、膀胱、腎臓、および尿路の内部に形成されるミネラルおよび塩でできた硬い沈着物を含む。このような石は、尿が濃縮されると形成されることが多く、ミネラルが結晶化してくっつく。また、被験者が十分な水を飲まない場合、そのような石の形成と相関していると考えられている尿酸の蓄積がある可能性がある。被験者の尿中における過度に酸性の環境も、腎臓結石の形成につながると考えられている。それらは非常に痛みを伴う可能性があり、腎臓と膀胱をつなぐ管の閉塞などの合併症をもたらす可能性がある。本明細書で提供される経皮送達製剤の実施形態は、被験体における尿路結石および腎結石の治療、阻害、改善のために有用であることが見出された。
したがって、本明細書で提供される他の実施形態は、尿路結石および腎結石ならびに関連する障害の方法に向けられている。例示的な実施形態において、本発明による尿路結石を改善または治療する方法は、典型的には、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を、尿路結石を有し、必要がある患者に局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、上記患者の尿路結石の症状を改善、治療、または軽減するために有効である。
結石が関与するそのような状態の例には、膀胱結石、腎臓結石（カルシウム、シュウ酸カルシウム、リン酸カルシウム、シスチン、リン酸アンモニウムマグネシウム、尿酸、スツルバイト）、腎結石、両側性結石症、妊娠中の尿路結石症、小児結石、動物の結石（例えば、動物の尿路結石）、単腎の患者の結石、腎結石、他の種類の結石（例えば、膀胱、尿）、出血性素因および関連障害のある患者、尿路結石、および結石または尿管鏡検査などの医学的または外科的処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、患者は、ペット（例えば、ネコ、イヌ、トリ）、農業用動物、または家畜などの動物である。非限定的な好ましい実施形態において、治療される尿路結石は、膀胱結石または腎臓結石であり得る。
皮膚障害
他の実施形態は、患者の皮膚の状態または障害を治療する方法に向けられている。これらの実施形態は、典型的には、皮膚の状態または障害を有し、必要とする患者に、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、皮膚の状態または障害の症状を、改善、治療、または軽減するために有効である。
本明細書で特定の実施形態で治療される例示的であるが非限定的な皮膚障害は黒皮症である。黒皮症は一般的な皮膚の問題であり、通常は顔、頬、鼻梁、額、あご、上唇の上に茶色から灰褐色の斑点などの皮膚の色素沈着の問題を引き起こす。
黒皮症は、経口避妊薬、妊娠、およびホルモン療法、ストレス、甲状腺疾患、および日光曝露によって誘発または悪化すると考えられている。紫外線は色素を制御する細胞（メラノサイト）に影響を与えるため、日光にさらされると黒皮症を引き起こすと考えられている。
したがって、特定の実施形態において、黒皮症を有し、必要とする患者に、１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を局所的および／または経皮的に投与することを含む、黒皮症を治療する方法が提供され、上記投与は、黒皮症の症状を改善、治療、または軽減するために効果的である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、黒皮症のための別の治療（例えば、日焼け保護または日焼け止め）と組み合わせて、またはそれと同時投与される、本明細書で提供される経皮送達製剤を使用する。
治療される皮膚の別の障害または状態は、皮膚の損傷である。これらの実施形態は、典型的には、皮膚損傷を有し、必要とする患者に１つ以上の緩衝剤を含む有効量の製剤を局所的および／または経皮的に投与することを含み、上記投与は、皮膚損傷または皮膚の損傷と関連する症状を改善、治療または軽減するために有効である。
したがって、皮膚の若返りを必要とする被験体に１つ以上の緩衝剤を含む有効量の経皮送達製剤を局所的および／または経皮的に投与することを含む、皮膚を若返らせる方法が提供される。
特定の実施形態において、患者の皮膚におけるコラーゲンアシル化を予防または改善する方法が提供される。代替の実施形態はまた、コラーゲンアシル化および他の要因によって引き起こされる皮膚損傷を予防または改善するための皮膚の前処理に向けられている。
電解質平衡製剤を作製するための別のアプローチは、異なる量または比率で異なる緩衝剤を組み込むことによって電解質の不均衡を回避することである。異なる量または比率で一緒に使用することができる緩衝剤の非限定的な例には、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸カリウムが含まれる。製剤に応じて、２、３、４、５、またはそれ以上の緩衝剤を含む特定の緩衝剤の混合物が使用される。さらに、各緩衝剤の相対量または比は変化し得、例えば、相対量が、１：１．１０ ｗ／ｗ、１：１．１５ ｗ／ｗ、１：１．２０ ｗ／ｗ、１：１．２５ ｗ／ｗ、１：１．３０ ｗ／ｗ、１：１．３５ ｗ／ｗ、１：１．４０ ｗ／ｗ、１：１．４５ ｗ／ｗ、１：１．５０ ｗ／ｗ、１：１．５５ ｗ／ｗ、１：１．６０ ｗ／ｗ、１：１．６５ ｗ／ｗ、１：１．７０ ｗ／ｗ、１：１．７５ ｗ／ｗ、１：１．８０ ｗ／ｗ、１：１．８５ ｗ／ｗ、１：１．９０ ｗ／ｗ、１：１．９５ ｗ／ｗ、１：２ ｗ／ｗ、１：２．５ ｗ／ｗ、１：３ ｗ／ｗ、１：３．５ ｗ／ｗ、１：４ ｗ／ｗ（１：４．５ ｗ／ｗ）、１：５ ｗ／ｗ（１：５．５ ｗ／ｗ）、１：６ ｗ／ｗ、１：６．５ ｗ／ｗ、１：７ ｗ／ｗ、１：８ ｗ／ｗ、１：９ ｗ／ｗ、または１：１０ ｗ／ｗからである。これらの緩衝剤の比率は、２つの緩衝剤、または２つより多くが存在する場合に適用可能であり、任意の２つの緩衝剤の間に適用可能である。
製剤
経皮送達のための製剤は、例えば、２つの成分を含み得るか、またはそれは、１つ以上の緩衝剤および浸透剤を含み得る。しかし、通常、浸透剤は８５％ｗ／ｗ未満である。経皮送達製剤は、少なくとも１％ｗ／ｗの界面活性剤を含み得る。例えば、適切な製剤は、約１０～５６％ｗ／ｗの緩衝剤および浸透剤を含み得る。一態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚を通した１つ以上の緩衝剤の経皮送達のための経皮送達製剤であり、上記経皮送達製剤は、約１０～５６％ｗ／ｗの間の量の炭酸塩、約５～５５％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、少なくとも１％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分を含み、上記製剤は、含まないところから、最大約７７％ｗ／ｗまでの間の量の水を含む。
一実施形態において、経皮送達製剤中の重炭酸ナトリウムを含む炭酸塩は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％ｗ／ｗ、またはそれ以上の量である。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、ある％の炭酸塩の経皮送達のための方法であり、約１０～４５％ｗ／ｗの間の量の炭酸塩を含む緩衝剤、約５～５５％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、約１～１５％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分を含み、上記製剤は、被験体の皮膚を通る約１５～６５％ｗ／ｗの間の量の水を少なくとも含み、上記製剤の炭酸塩は、製剤の約１５～３２％ｗ／ｗの間の量である。
別の実施形態において、経皮送達製剤中の重炭酸ナトリウムを含む炭酸塩を含む緩衝剤は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％ｗ／ｗ、またはそれ以上の量である。
さらに別の態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚を通しての治療薬の経皮送達のための製剤であり、上記製剤は、被験体の状態の治療のための有効量の少なくとも１つの活性薬剤を含み、上記製剤は、約１０～４５％ｗ／ｗの間の量の炭酸塩を含む緩衝剤、約５～５５％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、約１～１５％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分を含み、上記製剤は、被験体の皮膚を通る約１５～６５％ｗ／ｗの間の量の水を含み、製剤の炭酸塩は、製剤の約１５～３２％ｗ／ｗの量であり、治療的であり、上記製剤のアルカリ性は、治療薬の浸透を高める。
一態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚を通しての１つ以上の緩衝剤の経皮送達のための製剤であり、上記製剤は、約１０～４５％ｗ／ｗの間の量の炭酸塩を含む緩衝剤、約５～５５％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、約１～１５％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分を含み、上記製剤は、約１５～６５％ｗ／ｗの間の量の水を含み、上記製剤は、約１２％ｗ／ｗ未満の経皮送達製剤を含む。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、製剤の炭酸塩の経皮送達のための方法であり、上記製剤は、約１０～４５％ｗ／ｗの間の量の炭酸塩を含む緩衝剤、約５～５５％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、約１～１５％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分を含み、上記製剤は、約１５～６５％ｗ／ｗの間の量の水を含み、上記製剤は、被験体の皮膚を通しての、約１２％ｗ／ｗ未満の経皮送達製剤を含み、上記製剤は、製剤の約１５～３２％ｗ／ｗの量であり、上記製剤は、約１２％ｗ／ｗ未満の経皮送達製剤を含み、そして上記製剤のアルカリ性は、治療薬の浸透を増強する。
さらに別の態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚を通しての治療薬の経皮送達のための製剤であり、上記製剤は、被験体の状態の治療のための有効量の少なくとも１つの活性薬剤を含み、上記製剤は、約１０～４５％ｗ／ｗの間の量の炭酸塩を含む緩衝剤、約５～５５％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、約１～１５％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分を含み、ここで、上記製剤は、被験体の皮膚を通しての、約１５～６５％ｗ／ｗの間の量の水を含み、上記製剤の炭酸塩は、上記製剤の約１～３２％ｗ／ｗの間の量であり、ここで、上記製剤は、経皮送達製剤の約１２％ｗ／ｗ未満を含む。
いくつかの実施形態において、適切な経皮送達製剤は、約５％ｗ／ｗ未満の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）、約１０～６５％ｗ／ｗの間の量の水、約０．５～１０％ｗ／ｗの間の量のパルミチン酸イソプロピル、約０．２５～１０％ｗ／ｗの間の量のステアリン酸、約０．２５～１０％ｗ／ｗの間の量のセチルアルコール、約０．２５～５％ｗ／ｗの間の量のグリセリン、約０．２５～１０％ｗ／ｗの間の量の経皮送達製剤、約５％ｗ／ｗ未満の量のエタノール、約５％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコール、約０．１～５％ｗ／ｗの間の量の５０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム、および約１～３２％ｗ／ｗの量の重炭酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、適切な経皮送達製剤は、約２０～８５％ｗ／ｗの間の量のＡｖｅｅｎｏ（登録商標）、および約１５～４５％ｗ／ｗの間の量の重炭酸ナトリウム（３ＤＦ）を含む。
いくつかの実施形態において、適切な経皮送達製剤は、約２０～８５％ｗ／ｗの間の量のＡｖｅｅｎｏ（登録商標）、および約１５～４５％ｗ／ｗの間の量の重炭酸ナトリウム（粉砕＃７）を含む。
いくつかの実施形態において、適切な経皮送達製剤は、約５％ｗ／ｗ未満の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）、約１０～５５％ｗ／ｗの間の量の水、約０．５～１０％ｗ／ｗの間の量のパルミチン酸イソプロピル、約０．２５～５％ｗ／ｗの間の量のステアリン酸、約０．２５～１０％ｗ／ｗの間の量のセチルアルコール、約０．５～１０％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油、約０．２５～１０％ｗ／ｗの間の量のプロピレングリコール、約５％ｗ／ｗ未満の量のエタノール、約５％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコール、約０．１～５％ｗ／ｗの間の量の５０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム、および、約１～３２％ｗ／ｗの間の量の重炭酸ナトリウムを含む。
本発明の製剤および方法によって達成される驚くべき効果は、部分的には、皮膚を通しての炭酸塩の送達を増強する改善された経皮送達製剤に起因する。本発明の経皮送達製剤は、非イオン性界面活性剤を含み得る。出願人は、本明細書に開示されるような粒径を有する炭酸塩を使用することにより、本明細書に開示される浸透剤と共に送達され、いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤および極性ゲル化剤の組み合わせを提供することにより、得られる製剤の炭酸塩の浸透能力、および炭酸塩の送達の有効レベルが向上した。
経皮送達製剤において、浸透剤は、経皮送達製剤の２５～７０％ｗ／ｗを提供するために存在する経皮送達製剤との、０．５～２０％ｗ／ｗの最終製剤の濃度を提供するための、ベンジルアルコールなどのアルコールの組み合わせに基づく。これらの浸透剤は、薬剤が重炭酸ナトリウムなどの緩衝剤である場合にも有用であるが、より少ない経皮送達製剤が必要とされ得、例えば、本明細書に開示されるように、重炭酸ナトリウムが高濃度で存在する場合、１２％ｗ／ｗ未満である。
いくつかの実施形態において、緩衝成分は、腫瘍細胞の微小環境において７～８のｐＨをもたらす任意の穏やかに塩基性の化合物または組み合わせである。いくつかの実施形態において、製剤は、７～１０のｐＨを有する。このような緩衝剤には、炭酸塩および／または重炭酸塩に加えて、リジン緩衝剤、クロロ酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤（すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタンを使用する緩衝剤）、リン酸緩衝剤、およびリジンと同様のｐＫａ値を有する非天然アミノ酸を使用する緩衝剤が含まれる。いくつかの実施形態において、炭酸塩および／または重炭酸塩は、製剤の約７～３２％ｗ／ｗの間の量である。例えば、そのようなアミノ酸の天然型のエナンチオマー、またはより長いもしくはより短い炭素鎖またはその分岐型を有するリジンの類似体である。ヒスチジン緩衝剤も使用できる。通常、組成物中の緩衝剤の濃度は、１０～５０％ｗ／ｗの範囲である。重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム、あるいはその両方のより一般的な範囲は、１０～３５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、製剤の約１５～３２％ｗ／ｗの間の量である。
あるいは、浸透剤成分は、完成成分、ならびに粘度および粘弾性を与えるために十分な１つ以上の電解質、１つ以上の界面活性剤およびアルコールを含む。完成成分は、極性液体、非極性液体、または両親媒性物質であり得る。
経皮送達製剤中の炭酸塩のパーセンテージは、障害の治療に対して有用な効果をもたらすために送達されるために必要な量に依存する。一般に、炭酸塩は、１％ｗ／ｗの少量～最大約５０％ｗ／ｗまでで製剤中に存在し得る。典型的な濃度には、１５～３２％ｗ／ｗが含まれる場合がある。炭酸塩の必要な割合は、投与の頻度、および各用途に割り当てられる投与時間に依存するため、炭酸塩のレベルは広範囲にわたって変化する可能性がある。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、粒径が２００μｍ未満まで粉砕された炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、粒径が７０μｍ未満まで粉砕された炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムであり、７０μｍ未満の粒径に粉砕され、重炭酸ナトリウムは、経皮送達製剤の２０％ｗ／ｗ未満の量で製剤に可溶化される。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムであり、粒径が７０μｍ未満であり、約１０μｍ未満の粒径は、被験体の皮膚を通る浸透が増強される。いくつかの実施形態において、炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムは、約７０μｍ未満の粒径にジェットミリングされる。いくつかの実施形態において、重炭酸ナトリウムは、７０μｍ未満の粒径分布を有する重炭酸ナトリウムＵＳＰグレード３ＤＦである。
本開示の経皮送達製剤は、いくつかの方法で調製することができる。典型的には、経皮送達製剤の成分は、必要な量で単に一緒に混合される。しかし、いくつかの場合において、例えば、炭酸塩の溶解を実施し、次いで、担体の形態での炭酸塩の送達を補助する成分を含む別個の調製物を添加することも望ましい。次いで、担体中のこれらの成分の濃度は、最終的な経皮送達製剤において必要とされる濃度よりもいくらか高くなる。したがって、重炭酸ナトリウムは、最初に水に溶解され、次に、アルコール、経皮送達製剤、および任意選択で非イオン性界面活性剤と極性ゲル化剤の組み合わせ、またはイオン性界面活性剤を含む担体に添加され得る。あるいは、これらの成分の一部のサブセットを最初に混合し、次に残りの成分を同時にまたは連続して「補充」することができる。経皮送達製剤を調製する正確な方法は、炭酸塩の選択と、炭酸塩に関して望ましい残りの成分の割合に依存する。いくつかの実施形態において、水は、製剤の約１０～８５％ｗ／ｗ、１５～５０％ｗ／ｗ、または１５～４５％ｗ／ｗの間の量である。
経皮送達製剤は、多成分混合物であり、それによって、浸透促進剤の特定の濃度は、重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムおよび輸送される治療薬の分子量によって部分的に情報が与えられる。経皮送達製剤は、重炭酸ナトリウムおよび／または治療薬が、局所投与の数分以内に標的部位に生物学的に利用可能になることを可能にする。経皮送達製剤は、最小濃度の治療薬の使用を可能にする。これは、生物活性とポジティブな臨床転帰を同時に可能にしながら、代替プロセスに必要な濃度の１０００分の１である。いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のアルコールを含む。
投与および投薬
本明細書で提供される経皮送達製剤は、任意の形態で局所投与することができる。皮膚状態の治療のための投与のために、十分な量の局所組成物を、例えば、所望の皮膚表面を覆うために十分な量で、所望の領域および周囲の皮膚に適用することができる。経皮送達製剤は、例えば、顔の皮膚、ならびに手、首、胸および／または頭皮の皮膚を含む、任意の皮膚表面に適用することができる。
本発明の経皮送達製剤を適用する際に、経皮送達製剤自体は、単に皮膚上に配置され、表面全体に広げられ、および／または浸透を助けるためにマッサージされる。使用される経皮送達製剤の量は、典型的には、所望の表面積をカバーするために十分である。いくつかの実施形態において、保護カバーは、一旦それが適用され、適切な時間、すなわち、５分、１０分、２０分以上、いくつかの実施形態においては、１時間または２時間、所定の位置に放置した後、製剤の上に配置されると、製剤の上に配置される。保護カバーは、単に、湿気を通さないカバーが付属している包帯を含む包帯であり得る。これは本質的に、経皮送達製剤の皮膚への接触を固定し、いくつかの場合において蒸発による経皮送達製剤の歪みを防ぐ。組成物は、ブラシ、注射器、ガーゼパッド、スポイト、または任意の便利なアプリケーターなどの標準的な適用手順を使用して皮膚に適用することができる。送達デバイスの使用を含む、より複雑なアプリケーション方法も使用できるが、必須ではない。無傷の皮膚に局所的に投与する代わりに、皮膚の表面はまた、ばねシステム、レーザー動力システム、ローレンツ力によって、またはガスまたは超音波を含む衝撃波によって推進されるシステムの使用によって機械的に破壊され得、例えば、サンドペーパーまたはその等価物の使用により、あるいはマイクロニードルまたはエレクトロポレーション装置を使用して、微小皮膚剥離を利用できる。薬剤の単純な溶液、ならびに無傷の皮膚に浸透する上記に列挙した製剤は、マイクロパッチの形態のものなどの閉塞パッチを使用して適用することができる。長期投与用の製剤の外部リザーバーも使用することができる。
無傷の皮膚に局所的に投与する代わりに、皮膚の表面はまた、ばねシステム、レーザー駆動システム、イオントフォレーシスの使用、ローレンツ力またはガスもしくは超音波を含む衝撃波によって推進されるシステムの使用によって機械的に破壊され得、例えば、サンドペーパーまたはその等価物の使用により、あるいはマイクロニードルまたはエレクトロポレーション装置を使用して、皮膚の表面は破壊されてもよい。
薬剤の単純な溶液、ならびに無傷の皮膚に浸透する上記の経皮送達製剤は、マイクロパッチの形態のものなどの閉塞パッチを使用して適用することができる。
長期投与用の製剤の外部リザーバーも使用することができる。
したがって、特定の実施形態において、１つ以上の緩衝剤、治療化合物、薬剤、無傷の皮膚を通しての薬物を投与する代替の方法が提供される。非限定的な例として、これらの代替方法は、以下のリストから選択することができる：作動メカニズムに基づいて、ばねシステム、レーザー駆動、エネルギー推進、ローレンツ力、ガス／空気推進、衝撃波（超音波を含む）、タイプに基づいて、負荷、液体、粉末、発射物、薬物送達メカニズムに基づいて、ナノパッチ、サンドペーパー（微小皮膚剥離）、使用可能なイオントフォレーシス、マイクロニードル、送達部位に基づいて、皮内、筋肉内、および皮下注射。他の適切な送達メカニズムには、３Ｍシステム、グライドＳＤＩ（「発射」薬物ではなく薬物を押し出す）、ＭＩＴ低圧インジェクター、マイクロパッチ（単回使用粒子挿入デバイス）、マイクロエレクトロメカニカルシステム（ＭＥＭＳ）、皮膚エレクトロポレーションデバイス（ＤＥＰ）、経皮ｉｏｎｔｏシステム（ＤＥＰ）、ＴＴＳ経皮治療システム、膜減速システム（浅いコンパートメントに完全にカプセル化された薬物リザーバー）、接着剤拡散制御システム（薬物不浸透性の金属プラスチックバッキングから製造されたコンパートメント内の薬物リザーバー）、マトリックス分散型システム（親水性または親油性ポリマーマトリックス成形機で薬物固体を薬用ディスクに均一に分散させることによって形成される薬物リザーバー）、およびマイクロリザーバーシステム（リザーバーとマトリックス分散型薬物送達システムの組み合わせ） などのマイクロニードル薬物送達が含まれるが、これらに限定されない。
一般に、活性薬剤としての緩衝剤の場合の皮膚への効果的な浸透の要件は、癌転移の予防のために有用な代替薬剤に必要な要件よりも制限が少ないことが見出されている。さらに、黒色腫、黒皮症、痛風などの固形腫瘍の遺伝子座へのこれらの適応症の送達が望ましいが、局所投与が採用された場合の浸透の有効性を診断する方法として、効果的な全身ｐＨ変化を使用することができる。
適用方法は、治療の性質によって決定されるが、経皮送達製剤自体の性質よりも重要ではないかもしれない。適用が皮膚領域への場合、いくつかの場合において、クレンジングまたは角質除去によって皮膚を準備することが役立つ場合がある。いくつかの場合において、製剤自体を塗布する前に、皮膚領域のｐＨを調整すると有益である。経皮送達製剤の適用は、皮膚への単純なマッサージによるか、または注射器もしくはポンプなどの装置の使用によるものであり得る。パッチも使用できる。いくつかの場合において、経皮送達製剤の蒸発または損失を防ぐために、適用の領域をカバーすることが役立つ場合がある。
適用領域が本質的に皮膚である場合、経皮送達製剤を供給すること、および皮膚バリアを回復するために浸透が起こることを可能にすることの後で、適用領域をシールすることが有用である。これを行うための便利な方法は、本発明の浸透剤によって提供された入口経路を効果的に閉鎖するリノール酸を含む組成物を適用することである。この適用もまた、皮膚領域に直接塗布することによって行われるか、または測定された量でより正確に適用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で提供される製剤または方法と組み合わせて治療薬を投与することに向けられている。多種多様な治療剤が、経皮送達製剤または組成物および他の投与経路用の製剤に使用することができ、これには、麻酔薬、脂肪除去化合物、栄養素、片頭痛の治療のための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）剤、発毛調節剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ワクチン成分、組織体積増強化合物、抗セルライト治療剤、創傷治癒化合物、禁煙をもたらすために有用な化合物、コラーゲン収縮を防止するための薬剤、ボトックス（登録商標）などのしわ緩和化合物、皮膚を明るくする化合物、傷の軽減のための化合物、てんかんの治療のためのカンナビジオールを含むカンナビノイド、脂肪溶解のための化合物、多汗症の治療のための化合物、にきび治療薬、医学的もしくは美容的入れ墨のための皮膚着色のための色素、日焼け止め化合物、ホルモン、インスリン、角質／タコ除去剤、疣贅除去剤、および一般に、経皮送達が望まれる任意の治療薬または予防薬が含まれる。上記のように、送達は、爪真菌の治療または発毛の調節など、皮膚を横切って局所的な皮下位置への輸送を単にもたらし得るか、またはワクチンが使用されるいくつかの場合において望ましいような全身送達をもたらし得る。
治療薬としての麻酔薬の投与の場合、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、およびそれらの薬学的に許容される誘導体および生物学的等価物（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）の１つ以上であり得る。麻酔薬の組み合わせも使用できる。麻酔薬は、有効量で組成物に含まれている。麻酔薬に応じて、麻酔薬または組み合わせの量は、通常、１％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの範囲である。本発明の組成物は、長続きする迅速、浸透性の緩和を提供する。治療される痛みは、外傷性の痛みおよび／または炎症性の痛みのいずれかであり得る。
本発明の経皮送達製剤自体に加えて、この方法は、リノール酸を用いるその後の処理を採用することができる。経皮治療は一般に皮膚のバリアを開き、それは実際にその目的であるので、治療が完了した後に適用領域をシールすることは有用である。したがって、経皮送達製剤による治療の後に、適用領域をシールするためにリノール酸を含む組成物を用いて皮膚領域を処理することができる。リノール酸の適用は、保護層として機能する皮膚の能力を損なうことを生じるあらゆる経皮処置に適用可能である。それらの機能は、少なくとも表皮を通過して真皮に、そして全身投与が達成される場合は、真皮自体を通して、ケトン成分が通過できるようにすることであるので、実際、ほとんどの経皮治療はこの効果を有する。
追加の治療薬が組成物に含まれ得る。例えば、ヒドロコルチゾンまたはヒドロコルチゾンアセテートは、０．２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの範囲の量で含まれ得る。メントール、フェノール、およびテルペノイド、例えば樟脳は、冷却する痛みの緩和のために組み込むことができる。例えば、メントールは、約０．１％ｗ／ｗ～約１．０％ｗ／ｗの範囲の量で含まれ得る。
経皮送達製剤は、単回、１回の適用で、週に１回、隔週に１回、月に１回、または１日１～１２回、状態、病気、障害、症状を緩和するために十分な期間、例えば、１週間、１～１２週間以上、１～６週間、２～１２週間、２～１２週間、２～８週、２～６週間、２～４週間、４～１２週間、４～８週間、または４～６週間、適用することができる。
本組成物は、必要に応じて、例えば、１日１回～１時間ごとの頻度で投与することができる。本明細書に記載の製剤は、１週間～４週間、１週間～２週間、１週間、２週間、３週間、４週間、または４週間以上、１日１回以上、局所投与することができる。
いくつかの場合において、例えば、発癌を阻害または予防するため、あるいは癌または他の疾患もしくは障害の寛解を改善し、寛解期間を延長し、または寛解を維持するために、無期限に治療を継続することも望ましい場合がある。スキンクリーム、ローションまたは軟膏を含む経皮送達製剤の適切な投与は、必要に応じて、例えば、１日１回、２回、３回、４回、または１時間ごとである。
上記のように、必要に応じて、他の治療薬を、上記の組成物で提供されるものと組み合わせて使用することができる。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、疾患、障害、または状態の性質、および有効成分の性質に応じて変化する。
特定の患者の特定の用量レベルは、特定の活性薬剤の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与の時間；排泄率；可能な薬物の組み合わせ；治療されている特定の状態の重症度；治療する領域、および投与形態を含む様々な要因に応じて変化することが理解される。当業者は、そのような因子の変動性を理解し、日常的な実験を超えないものを使用して特定の用量レベルを確立することが可能である。
バイオアベイラビリティ、吸収速度定数、見かけの分布容積、非結合画分、総クリアランス、変化せずに排泄される画分、初回通過代謝、排泄速度定数、半減期、および平均滞留時間などの薬物動態パラメータは、当該技術分野でよく知られている方法によって決定することができる。
本明細書に記載の主題による経皮送達製剤は、例えば、チューブ、ボトル、ポンプ、容器またはボトル、バイアル、瓶、パケット、またはブリスターパッケージを含む、例えば、複数回使用または単回使用のパッケージ中にパッケージされた局所剤型であってもよい。
１日１回分の量の経皮送達製剤を含む単回投与キットおよびパッケージを調製することができる。経皮送達製剤の単回用量、単位用量、および１日１回の使い捨て容器も提供される。
本発明の経皮送達製剤は、最大約５年、約３ヶ月～約５年の間、約３ヶ月～約４年の間、約３ヶ月～約３年の間、および交互に、約６ヶ月～約３年の間の任意の期間を含む期間の間、保存中に安定なままである。
本明細書に記載の経皮送達製剤は、４０℃以下の温度で少なくとも最大３年間安定なままである。一実施形態において、本明細書に記載の経皮送達製剤は、一実施形態において、本明細書に記載の経皮送達製剤は、４０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも３年間、４０℃以下の温度および最大７５％ＲＨまでの湿度で少なくとも２年間、または３０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも３年間安定なままである。さらなる実施形態において、本明細書に記載の主題による本明細書に記載の経皮送達製剤は、ボトルディスペンサーなどのような多目的容器に包装された場合、長期間安定なままであり、使い捨てパッケージにパッケージされた場合と同等またはより高い安定性を示す。
別の態様では、特定の実施形態の経皮送達製剤は、特定の緩衝化合物（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＴＲＩＳ、リジン、ＩＥＰＡなど）の１日量を含む。経皮送達製剤の局所投与または経皮投与の１日量は、化合物および動物に依存し、当業者によって容易に決定され得、適切な量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇであり、より典型的には、１日量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、および約２７５ｍｇ／ｋｇ～約３２５ｍｇ／ｋｇである。
あるいは、１つ以上の特定の緩衝化合物（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＴＲＩＳ、リジン、ＩＥＰＡなど）のそれぞれの経皮送達製剤に適した１日量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｇ／ｋｇ、または少なくとも約５ｇ／ｋｇである。
必要に応じて、他の治療薬を、上記の組成物で提供されるものと組み合わせて使用することができる。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、疾患、障害、または状態の性質、および有効成分の性質に応じて変化する。
特定の患者の特定の用量レベルは、特定の活性薬剤の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与の時間；排泄率；可能な薬物の組み合わせ；治療されている特定の状態の重症度；治療する領域、および投与形態を含む様々な要因に応じて変化することが理解される。当業者は、そのような因子の変動性を理解し、日常的な実験を超えないものを使用して特定の用量レベルを確立することが可能である。
バイオアベイラビリティ、吸収速度定数、見かけの分布容積、非結合画分、総クリアランス、変化せずに排泄される画分、初回通過代謝、排泄速度定数、半減期、および平均滞留時間などの薬物動態パラメータは、当該技術分野でよく知られている方法によって決定することができる。
本明細書に記載の主題による経皮送達製剤は、例えば、チューブ、ボトル、ポンプ、容器またはボトル、バイアル、瓶、パケット、またはブリスターパッケージを含む、例えば、複数回使用または単回使用のパッケージ中にパッケージされた局所剤型であってもよい。
１日１回分の量の経皮送達製剤を含む単回投与キットおよびパッケージを調製することができる。経皮送達製剤の単回用量、単位用量、および１日１回の使い捨て容器も提供される。
本発明の経皮送達製剤は、最大約５年、約３ヶ月～約５年の間、約３ヶ月～約４年の間、約３ヶ月～約３年の間、および交互に、約６ヶ月～約３年の間の任意の期間を含む期間の間、保存中に安定なままである。
あるいは、１つ以上の特定の緩衝化合物（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＴＲＩＳ、リジン、ＩＥＰＡなど）のそれぞれの局所または経皮送達製剤に適した用量は、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約１５ｇ、少なくとも約１６ｇ、少なくとも約１７ｇ、少なくとも約１８ｇ、少なくとも約１９ｇ、少なくとも約２０ｇ、少なくとも約２１ｇ、少なくとも約２２ｇ、少なくとも約２３ｇ、少なくとも約２４ｇ、少なくとも約２５ｇ、少なくとも約２６ｇ、少なくとも約２７ｇ、少なくとも約２８ｇ、少なくとも約２９ｇ、少なくとも約３０ｇ、少なくとも約３５ｇ、少なくとも約４０ｇ、少なくとも約４５ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約６０ｇ、少なくとも約７５ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約５００ｇ、または少なくとも約１．０ｋｇである。これは、毎日、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日５回より多く投与することができる。
本明細書の態様は、本明細書に記載の疾患または障害に関連する症状が、経皮送達製剤の適用後に、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少すること、および本明細書に記載の疾患または障害に関連する重症度が、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少することを開示している。本明細書の態様は、経皮送達製剤の適用後に、疾患または障害に関連する症状が、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、または約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％減少することを開示している。
別の態様では、特定の実施形態において、ｐＨ調節経皮送達製剤（例えば、重炭酸ナトリウムを含む）は、用量が少なくとも約０．１ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約０．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約０．７ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．１ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．２ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．３ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．４ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．６ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．７ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．８ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．９ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約２．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約２．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約３．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約３．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約４．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約２５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約５０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１００ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約５００ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、または少なくとも約１μｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇの被験体の取り込みを生じるように、局所的または経皮的に投与される。
別の態様では、特定の実施形態において、ｐＨ調節経皮送達製剤（例えば、重炭酸ナトリウムを含む）は、用量が緩衝剤またはｐＨ調節化合物のピーク血漿濃度を、約１μｇ／ｍｌ～５０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約４５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約４０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約３５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約３０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約４５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約４０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約３５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約３０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約９μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約８μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約７μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約６μｇ／ｍｌ、および約１μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌの範囲にするように局所的または経皮的に投与される。
別の態様では、特定の実施形態において、ｐＨ調節経皮送達製剤（例えば、重炭酸ナトリウムを含む）は、血漿濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～約４５０μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～約４００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～約３５０μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～約３００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～約２５０μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約５５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約６０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約６５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約７０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約７５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約８０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約８５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約９０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約９５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１１０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１２０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１３０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１４０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ約１５０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１６０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１７０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約１８０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４９０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４８０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４７０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４６０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４５０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４４０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ～約４３０μｇ／ｍｌ、または約２００μｇ／ｍｌ～約４００μｇ／ｍｌの範囲となるように、局所的または経皮的に投与される。
さらなる実施形態において、ｐＨ調節経皮送達製剤（例えば、重炭酸ナトリウムを含む）は、血漿濃度が、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも３μｇ／ｍｌ、少なくとも４μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも６μｇ／ｍｌ、少なくとも７μｇ／ｍｌ、少なくとも８μｇ／ｍｌ、少なくとも９μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも４５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５５μｇ／ｍｌ、少なくとも６０μｇ／ｍｌ、少なくとも６５μｇ／ｍｌ、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも８５μｇ／ｍｌ、少なくとも９０μｇ／ｍｌ、少なくとも９５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、または１００μｇ／ｍｌより多くになるように、局所的または経皮的に投与される。
別の態様では、ｐＨ調節経皮送達製剤（例えば、重曹を含む）は、ピーク血漿濃度が、投与後１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、１２時間、または２４時間で到達するようにするために、局所的または経皮的に投与する。
本明細書の態様は、本発明の経皮送達製剤の投与後に、本明細書に記載の疾患または障害に関連する症状が、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少し、本明細書に記載の疾患または障害に関連する重症度は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少することを開示している。本明細書の態様は、疾患または障害に関連する症状が、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、または約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％減少することを開示している。
本明細書に記載の経皮送達製剤は、薬剤の製造において、ならびに従来の手順に従った投与によるヒトおよび他の動物の治療のために使用することができる。
投薬は、単回投薬または累積的（連続投薬）であり得、当業者によって容易に決定され得る。本発明の経皮送達製剤は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、またはそれ以上、被験体に投与することができる。例えば、疾患の治療は、本明細書に開示されるような有効用量の経皮送達製剤の１回投与を含み得る。あるいは、疾患の治療は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、数日ごとに１回、または毎週１回など、ある範囲の期間にわたって実行される有効用量の経皮送達製剤の複数回投与を含み得る。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの要因に応じて、個体ごとに異なる。例えば、本明細書に開示されるような経皮送達製剤の有効用量は、無期限に１日１回、または個体がもはや治療を必要としなくなるまで、個体に投与することができる。当業者は、個体の状態が治療の過程を通して監視され得、そして投与される本明細書に開示される経皮送達製剤の有効量がそれに応じて調整され得ることを認識する。一実施形態において、本明細書に開示される経皮送達製剤は、疾患に罹患している個体を含む、疾患の症状を解消する時間を、同じ治療を受けていない患者と比較して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％短縮することができる。
一実施形態において、本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤は、癌に罹患している個体における癌細胞の数または腫瘍サイズを、同じ治療を受けていない患者と比較して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させることができる。
さらなる実施形態において、抗癌経皮送達製剤およびその誘導体は、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、またはそれ以上の半減期を有する。
一実施形態において、抗癌経皮送達製剤の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上である。さらなる実施形態において、投与が停止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上である。
この実施形態の態様では、本明細書に開示される治療有効量の抗癌経皮送達製剤は、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％、減少または維持する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される治療有効量の抗癌経皮送達製剤は、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、最大９５％、または最大１００％、減少または維持する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される治療有効量の抗癌経皮送達製剤は、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを、例えば、約１０％～約１００％、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約１００％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約２０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約３０％～約１００％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、または約３０％～約５０％、減少または維持する。
本明細書に開示される経皮送達製剤は、治療有効量の抗癌経皮送達製剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、「治療有効量」、「有効用量」、または「治療有効用量」と同義であり、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを減少または維持することに関連して使用される場合、所望の治療効果を達成するために必要とされる本明細書に開示される癌治療薬の最小用量を指し、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを減少または維持するために十分な用量を含む。個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを減少または維持することができる本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の有効性は、１つ以上の臨床症状に基づいて個体における改善を観察することによって、または、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズの減少または維持に関連する生理学的指標によって、決定することができる。癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズの維持または減少は、同時治療の必要性の減少によって示すことができる。個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを減少または維持することができる本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の有効性は、１つ以上の臨床症状に基づいて個体における改善を観察することによって、ならびに／または癌細胞集団および／もしくは腫瘍細胞サイズの減少もしくは維持に関連する生理学的指標によって、決定することができる。本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の有効性はまた、抗癌経皮送達製剤が投与されない場合の同じ個体と比較して、個体の寿命を延ばすことができる。本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の有効性はまた、抗癌経皮送達製剤が投与されない場合の同じ個体と比較して、個体の生活の質を高めることができる。
個々の状態における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズを減少または維持するために投与される、本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の適切な有効量は、血液サンプルもしくは生検における癌細胞の測定数、または個体から取られたかもしくは個体のＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ＮＭＲおよび／またはソナグラム、患者の特定の特性、履歴およびリスク因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康など、またはそれらの任意の組み合わせなどを含むがこれらに限定されない要因を考慮に入れることによって、当業者によって決定できる。さらに、抗癌経皮送達製剤の反復投与が使用される場合、抗癌経皮送達製剤の有効量は、投与の頻度、抗癌経皮送達製剤の半減期、またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない要因にさらに依存する。本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の有効量は、ヒトまたは動物に投与する前に、インビトロアッセイおよび動物モデルを使用するインビボ投与研究から推定することができることが当業者に知られている。
様々な投与経路の異なる効率を考慮して、必要な有効量の幅広い変動が予想される。例えば、本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の経口投与は、一般に、吸入による投与よりも高い投与量レベルを必要とすることが予想される。同様に、本明細書に開示される抗癌経皮送達製剤の全身投与は、局所投与よりも高い投与量レベルを必要とすると予想される。これらの投与量レベルの変動は、当業者によく知られている標準的な経験的最適化ルーティンを使用して調整することができる。正確な治療上有効な投与量レベルおよびパターンは、好ましくは、上記で特定された要因を考慮して主治医によって決定される。当業者は、個体の状態が治療の過程を通して監視され得、そして投与される本明細書に開示される癌治療の有効量がそれに応じて調整され得ることを認識する。
本明細書の態様は、部分的に、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズの減少または維持を開示している。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズの減少または維持を指す。例えば、「治療する」という用語は、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％までの、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズレベルの減少または維持を意味し得る。癌細胞集団および／または腫瘍細胞サイズの検出を含む、癌に関連する実際の症状はよく知られており、血液検査、ＣＴスキャン ソナグラムおよび当業者に知られている他のテストを含む一般的に知られている検査手段を使用することにより、当業者によって決定され得る。当業者は、癌に関連する適切な症状または指標を知っており、個体が、本明細書に開示されているような治療の候補であるかどうかを決定する方法を知っている。
一実施形態において、第１の抗癌経皮送達製剤が個体に投与され、後日、第２の抗癌経皮送達製剤が同じ個体に投与される。一実施形態において、第１の抗癌経皮送達製剤が、第２の抗癌経皮送達製剤が個体に投与されると同時に、個体に投与される。
本明細書に開示される経皮送達製剤は、個体に投与される。個体は、通常、ヒトであるが、家畜であるかどうかにかかわらず、イヌ、ネコ、トリ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、爬虫類、およびその他の動物を含むがこれらに限定されない動物であり得る。
一態様では、本明細書に開示されるのは、被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達のための製剤であり、この製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチドおよびｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む。
いくつかの実施形態において、この製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチドおよびｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、約０．５～５％ｗ／ｗの間の量のベンジルアルコールをさらに含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコールを含む。
いくつかの実施形態において、この製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチドおよびｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、約５～５％ｗ／ｗの間の量のパルミチン酸イソプロピルをさらに含む。
いくつかの実施形態において、水は、脱イオン水および／または精製水である。
いくつかの実施形態において、水は、脱イオン水および／または精製水である。
いくつかの実施形態において、水は、製剤の約１５～４０％ｗ／ｗの間の量である。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量である。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、またはそれらの組み合わせを、製剤の３０％ｗ／ｗ未満の量で含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤のホスファチジルコリンを含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上の脂肪酸は、経皮送達製剤の約１～３５％ｗ／ｗの間の量である。
いくつかの実施形態において、１つ以上の脂肪酸は、経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量である。
いくつかの実施形態において、１つ以上の脂肪酸は、リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸、ヒマワリ油、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上の脂肪酸は、リノール酸を含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上の脂肪酸は、オレイン酸を含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上の脂肪酸は、ステアリン酸を含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量の種子油に由来する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量の種子油に由来する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量のひまわり油に由来する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量のヒマワリ油に由来する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油に由来する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油から誘導される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のホスファチドは、大豆レシチンに由来する１つ以上の脂肪酸を含む。
いくつかの実施形態において、グルコースは、経皮送達製剤の約０．０５～１０％ｗ／ｗの間の量である。別の実施形態において、経皮送達製剤は、グルコースを含まない。
いくつかの実施形態において、グルコースは、経皮送達製剤の約０．０５～１０％ｗ／ｗの間の量の無水デキストロースである。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、経皮送達製剤の約２～２５％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、少なくとも非イオン性界面活性剤のモル過剰の量の極性溶媒をさらに含む。
いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤はポロキサマーであり、極性溶媒は水である。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒をさらに含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の約１～３０％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、洗剤部分は、経皮送達製剤の約２～２５％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤、および経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒を含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の約１０～６０％ｗ／ｗの間の量である。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、経皮送達製剤の１０％ｗ／ｗ未満の量のアルコールを含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、アルコール、界面活性剤、および極性溶媒をさらに含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のセチルアルコールを含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のエタノールを含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のグリセリンを含む。
いくつかの実施形態において、経皮送達製剤は、製剤の８％ｗ／ｗ未満の量のプロピレングリコールを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、製剤の２０％ｗ／ｗ未満の量のゲル化剤を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、製剤の約０．０５～５％ｗ／ｗの間の量のメントールを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のトラネキサム酸をさらに含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、９～１１のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、製剤は、７～１０．５のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、活性薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、約６０％ｗ／ｗ未満の量の活性薬剤成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、ａ）ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含み、約６０％ｗ／ｗ未満の量の活性薬剤成分をさらに含み、ここで、活性薬剤は、麻酔薬、脂肪溶解剤、１つ以上の栄養素、組織量増強剤、ワクチン成分、発毛調節剤、抗真菌剤、禁煙を促進する薬剤、カンナビノイド、ウィザフェリンＡ、緩衝剤、化学療法剤、免疫療法剤、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、鉄または１つ以上の鉄含有化合物、１つ以上のケトンまたはケトン由来成分、１つ以上の皮膚輪郭剤、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、緩衝剤は、炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、カンナビノイドは、結晶性カンナビジオールである。
本明細書に開示される別の態様は、被験体の皮膚、爪または毛包に、ａ）約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤であって、ｉ．１つ以上のホスファチド、ｉｉ．グルコース、およびｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸を含む経皮送達製剤、ならびにｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む、有効量の経皮送達製剤を適用する工程を含む、活性成分の経皮送達をもたらす方法である。
実施例
以下の非限定的な例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ、例示の目的で提供されている。これらの実施例は、製剤の成分を組み合わせることができるすべての可能なコンテキストの単なるサブセットであることが意図されている。したがって、これらの実施例は、製剤の成分のタイプおよび量ならびに／またはその方法および使用に関するものを含む、本明細書に記載されている実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。最終的に、製剤は、治療薬の有無にかかわらず緩衝療法が望まれる事実上すべての状況で利用することができる。
実施例１
局所緩衝剤およびプロテアーゼに対する腫瘍応答性試験
この実験において、腫瘍生検試料は、緩衝剤治療に対する応答性を決定するために、ｐＨ中性培地およびアルカリ性培地を含む様々な製剤および培地中でインキュベートされる。
本発明の経皮送達製剤は、タンパク質分泌を改変または低減する能力についていくつかの研究において、または本発明の製剤中に局所的に適用される緩衝剤の同時投与および同時製剤の有無にかかわらず腫瘍進行の複数の段階を阻害する他の実験において試験される。
これらの実験における１つの測定は、腫瘍細胞が特定のプロテアーゼに感受性であるかどうかを、それらの形態を変えることによって、または患者に適用される経皮製剤に含まれるときにそれらの微小環境を酸性化することによって決定することである。
したがって、別の態様では、治療薬としての１つ以上のプロテアーゼ阻害剤に対する患者または被験体の応答性についての診断試験が提供される。本明細書で提供される追加の診断試験は、本明細書で提供される１つ以上の緩衝剤を含む製剤と組み合わせて投与されるか、または１つ以上の緩衝剤を含む製剤とともに製剤化される１つ以上のプロテアーゼ阻害剤に対する応答性を調べる。プロテアーゼ阻害剤は、単独で投与されるか、または腫瘍細胞がｐＨ感受性であり、したがって緩衝剤が治療に含まれる場合により応答性が高いかどうかを決定するために、本明細書で提供される１つ以上の緩衝剤を含む製剤と組み合わせて投与される。

１．被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達のための経皮送達製剤であって、上記経皮送達製剤は、
ａ）約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤であって、
ｉ．１つ以上のホスファチド、
ｉｉ．グルコース、および
ｉｉｉ．１つ以上の脂肪酸
を含む経皮送達製剤、ならびに
ｂ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水
を含む、経皮送達製剤。
２．約０．５～５％ｗ／ｗの間の量のベンジルアルコールをさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３．上記経皮送達製剤が、上記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４．約５～５％ｗ／ｗの間の量のパルミチン酸イソプロピルをさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
５．上記水が脱イオン水および／または精製水である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
６．上記水が脱イオン水および／または精製水ではない、請求項１に記載の経皮送達製剤。
７．上記水が上記経皮送達製剤の約１５～４０％ｗ／ｗの量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
８．上記１つ以上のホスファチドが上記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の製剤。
９．上記経皮送達製剤が、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、またはそれらの組み合わせを、上記経皮送達製剤の３０％ｗ／ｗ未満の量で含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１０．上記１つ以上のホスファチジルが、上記経皮送達製剤のホスファチジルコリンを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１１．上記経皮送達製剤の約１～３５％ｗ／ｗの間の量の１つ以上の脂肪酸が記載されている、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１２．上記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量の１つ以上の脂肪酸が記載されている、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１３．上記１つ以上の脂肪酸が、リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸、ベニバナ油、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１４．上記１つ以上の脂肪酸がリノール酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１５．上記１つ以上の脂肪酸がオレイン酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１６．上記１つ以上の脂肪酸がステアリン酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１７．上記１つ以上の脂肪酸が、上記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量の種子油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１８．上記１つ以上の脂肪酸が、上記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量の種子油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
１９．上記１つ以上の脂肪酸が、上記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量のベニバナ油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２０．上記１つ以上の脂肪酸が、上記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量のベニバナ油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２１．上記１つ以上の脂肪酸が、上記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２２．上記１つ以上の脂肪酸が、上記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２３．上記１つ以上の脂肪酸が、大豆レシチンに由来する１つ以上の脂肪酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２４．上記グルコースが経皮送達製剤の約０．０５～１０％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２５．上記グルコースが、上記経皮送達製剤の約０．０５～１０％ｗ／ｗの間の量の無水デキストロースである、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２６．上記経皮送達製剤の約２～２５％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
２７．上記非イオン性界面活性剤の少なくともモル過剰間の極性溶媒をさらに含む、請求項２６に記載の経皮送達製剤。
２８．上記非イオン性界面活性剤がポロキサマーであり、上記極性溶媒が水である、請求項２７に記載の経皮送達製剤。
２９．上記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３０．上記経皮送達製剤が、経皮送達製剤の約１～３０％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３１．上記洗剤部分が、上記経皮送達製剤の約２～２５％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤、および上記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒を含む、請求項３０に記載の経皮送達製剤。
３２．上記経皮送達製剤の約１０～６０％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３３．上記経皮送達製剤の１０％ｗ／ｗ未満の量のアルコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３４．アルコール、界面活性剤、および極性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３５．上記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のセチルアルコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３６．上記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のエタノールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３７．上記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のグリセリンを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３８．上記製剤の８％ｗ／ｗ未満の量でプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
３９．上記製剤の２０％ｗ／ｗ未満の量のゲル化剤を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４０．上記製剤の約０．０５～５％ｗ／ｗの間の量のメントールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４１．上記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のトラネキサム酸をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４２．保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４３．上記製剤が９～１１のｐＨを有する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４４．上記製剤が７～１０．５のｐＨを有する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４５．活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４６．約６０％ｗ／ｗ未満の量の活性薬剤成分をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４７．請求項４６に記載の有効量の製剤を被験体の皮膚、爪または毛包に適用することを含む、活性成分の経皮送達をもたらすための経皮送達製剤。
４８．上記製剤が疾患を治療するための活性薬剤を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
４９．上記疾患が癌、腎臓病、痛風、黒皮症、心臓病または皮膚疾患である、経皮送達製剤。
５０．４．５～１０．５のｐＨを有する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
本発明を実施するために本発明者に知られているベストモードを含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの説明された実施形態のバリエーションは、前述の説明を読むと、当業者には明らかになる。本発明者は、当業者がそのようなバリエーションを適切に使用することを期待し、本発明は、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許可されているように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての修飾および同等物を含む。さらに、そのすべての可能なバリエーションにおける上記の実施形態の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本発明の代替の実施形態、要素、または工程のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、または本明細書に開示される他のグループメンバーと任意の組み合わせで参照および特許請求することができる。グループの１つ以上のメンバーは、利便性および／または特許性の理由から、グループに含まれるか、グループから除外される可能性があると予期される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書には変更されたグループが含まれていると見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのＭａｒｋｕｓｈグループの書面による説明が満たされる。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特性、品目、数量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。本明細書で使用される「約」という用語は、そのように修飾された特性、品目、数量、パラメータ、性質、または用語が、記載された特性、品目、数量、パラメータ、性質、または用語の値の上下１０パーセントの範囲を含むことを意味する。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、変動する可能性のある近似値である。少なくとも、そして均等論の適用を請求項の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値表示は、少なくとも報告された有効桁数に照らして、および通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値範囲および値は、可能な限り正確に報告される。しかし、いかなる数値範囲または値にも、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差に必然的に起因する特定の誤差が本質的に含まれている。本明細書における値の数値範囲の列挙は、単に、範囲内にある各々の別個の数値を個々に参照するための簡略化された方法として役立つことを意図している。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の個々の値は、本明細書で個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈で（特に以下の特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の指示対象は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明示することを意図しており、他のやり方で特許請求される本発明の範囲を制限するものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠なクレームされていないいかなる要素も示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書に開示される特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願されたものであれ、補正の際に追加されたものであれ、「からなる」という移行語は、特許請求の範囲において指定されていない要素、工程、または成分を除外する。「本質的にからなる」という移行語は、特許請求の範囲を、特定の材料または工程、および基本的および新規の特性に実質的に影響を与えないものに限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本質的または明示的に記載され、本明細書で可能にされる。
本明細書で参照および特定されるすべての特許、特許公報、およびその他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得る刊行物において記載される組成物および方法論を説明および開示する目的で、参照によりその全体が個別に明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日より前の開示のためにのみ提供されている。この点に関して、本発明者が先行発明またはその他の理由によりそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。これらの文書の日付に関するすべての記述または内容に関する表示は、本出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についてのいかなる承認も構成するものではない。

Claims (50)

  1. 被験体の皮膚、爪または毛包を通しての活性薬剤の経皮送達のための経皮送達製剤であって、ｃ）ｉｖ．１つ以上のホスファチド、ｖ．グルコース、およびｖｉ．１つ以上の脂肪酸を含む約６０％ｗ／ｗ未満の量の経皮送達製剤、ならびにｄ）約５０％ｗ／ｗ未満の量の水を含む、経皮送達製剤。
  2. 約０．５～５％ｗ／ｗの間の量のベンジルアルコールをさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  3. 前記製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のベンジルアルコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  4. 約５～５％ｗ／ｗの間の量のパルミチン酸イソプロピルをさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  5. 前記水が脱イオン水および／または精製水である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  6. 前記水が脱イオン水および／または精製水ではない、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  7. 前記水が、前記経皮送達製剤の約１５～４０％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  8. 前記１つ以上のホスファチドが、前記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  9. ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、またはそれらの組み合わせを、前記経皮送達製剤の３０％ｗ／ｗ未満の量で含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  10. 前記１つ以上のホスファチドが、前記経皮送達製剤のホスファチジルコリンを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  11. 前記１つ以上の脂肪酸が、前記経皮送達製剤の約１～３５％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  12. 経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量の１つ以上の脂肪酸が記載されている、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  13. 前記１つ以上の脂肪酸が、リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸、ベニバナ油、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  14. 前記１つ以上の脂肪酸がリノール酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  15. 前記１つ以上の脂肪酸がオレイン酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  16. 前記１つ以上の脂肪酸がステアリン酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  17. 前記１つ以上の脂肪酸が前記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量の種子油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  18. 前記１つ以上の脂肪酸が、前記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量の種子油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  19. 前記１つ以上の脂肪酸が、前記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量のベニバナ油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  20. 前記１つ以上の脂肪酸が、前記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量のベニバナ油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  21. 前記１つ以上の脂肪酸が、前記経皮送達製剤の約０．５～５５％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  22. 前記１つ以上の脂肪酸が、前記経皮送達製剤の約５～３５％ｗ／ｗの間の量のアーモンド油に由来する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  23. 前記１つ以上の脂肪酸が、大豆レシチンに由来する１つ以上の脂肪酸を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  24. 前記グルコースが、前記経皮送達製剤の約０．０５～１０％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  25. 前記グルコースが、前記経皮送達製剤の約０．０５～１０％ｗ／ｗの間の量の無水デキストロースである、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  26. 前記経皮送達製剤の約２～２５％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  27. 少なくとも非イオン性界面活性剤のモル過剰の量で極性溶媒をさらに含む、請求項２６に記載の経皮送達製剤。
  28. 前記非イオン性界面活性剤がポロキサマーであり、前記極性溶媒が水である、請求項２７に記載の経皮送達製剤。
  29. 前記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  30. 前記経皮送達製剤の約１～３０％ｗ／ｗの間の量の洗剤部分をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  31. 前記洗剤部分が、前記経皮送達製剤の約２～２５％ｗ／ｗの間の量の非イオン性界面活性剤、および前記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量の極性溶媒を含む、請求項３０に記載の経皮送達製剤。
  32. 前記経皮送達製剤が、前記経皮送達製剤の約１０～６０％ｗ／ｗの間の量である、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  33. 前記経皮送達製剤の１０％ｗ／ｗ未満の量のアルコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  34. アルコール、界面活性剤、および極性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  35. 前記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のセチルアルコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  36. 前記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のエタノールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  37. 前記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のグリセリンを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  38. 前記経皮送達製剤の８％ｗ／ｗ未満の量のプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  39. 前記経皮送達製剤の２０％ｗ／ｗ未満の量のゲル化剤を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  40. 前記経皮送達製剤の約０．０５～５％ｗ／ｗの量のメントールを含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  41. 前記経皮送達製剤の５％ｗ／ｗ未満の量のトラネキサム酸をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  42. 保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  43. ９～１１のｐＨを有する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  44. ７～１０．５のｐＨを有する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  45. 活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  46. 約６０％ｗ／ｗ未満の量の活性薬剤成分をさらに含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  47. 有効量の請求項４６に記載の経皮送達製剤を、被験体の皮膚、爪または毛包に適用することを含む有効成分の経皮送達をもたらすための経皮送達製剤。
  48. 疾患を治療するための活性薬剤を含む、請求項１に記載の経皮送達製剤。
  49. 前記疾患が癌、腎臓病、痛風、肝斑、心臓病または皮膚疾患である経皮送達製剤。
  50. ４．５～１０．５のｐＨを有する、請求項１に記載の経皮送達製剤。
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