CN115379859A - 透皮渗透剂调配物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种用于通过受试者的皮肤、指甲或毛囊透皮递送活性剂的透皮递送调配物，其中所述调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水。

Description

透皮渗透剂调配物
发明背景
卵磷脂有机凝胶是透皮渗透剂的常用组分。使用卵磷脂是因为其对活性成分渗透个体皮肤的能力提供若干有利影响。另外，可以使用不止一种而是几种卵磷脂有机凝胶调配物，包括大豆卵磷脂。每种卵磷脂调配物由多种组分组成，包括磷脂和脂肪酸。此外，虽然卵磷脂有机凝胶具有优点，但使用卵磷脂有机凝胶也存在缺点。例如，存在一些可能对具有卵磷脂有机凝胶的调配物的稳定性产生负面影响的微量组分。这些组分包括类胡萝卜素(即叶黄素)，其可能导致卵磷脂的颜色落在从棕色至黄色的光谱内，从而导致消费者和/或患者观察到的最终颜色可能是不期望的。此外，大豆卵磷脂有机凝胶具有可能令消费者和/或患者感到不愉快的明显气味。还已知含有卵磷脂有机凝胶的透皮制剂具有随着时间的推移分离成不同部分的潜力，从而产生令人不快的外观。卵磷脂有机凝胶可以进一步导致乳霜在个体身上揉擦时具有砂砾感。最后，由于大豆卵磷脂来源于天然产物，因此它倾向于在批次之间在颜色、感觉和外观上自身可变性较高，这对于商业应用而言也是不期望的。
因此，需要一种改善的透皮调配物，其解决上述缺点并实现与含有卵磷脂有机凝胶的调配物相比改善的渗透性、颜色、气味和稳定性。
本发明的方面满足这些需要并提供如以下发明内容中所描述的另外相关优点。
发明内容
本公开的方面教导了在构造和使用中的某些益处，其产生下文所述的示例性优点。
本公开通过提供具有改善渗透性的治疗剂调配物解决了上述问题。在至少一个实施方案中，本文公开了不含卵磷脂有机凝胶的透皮渗透剂调配物。
在一个方面，本文公开了一种通过受试者的皮肤、指甲或毛囊的活性剂的透皮递送调配物(transdermal delivery formulation)，其中所述调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水。
在另一方面，本文公开了一种通过受试者的皮肤、指甲或毛囊的活性剂的透皮递送调配物，其中所述调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，以及活性剂。
在另一方面，本文公开了一种实现活性成分的透皮递送的方法，其包括向受试者的皮肤、指甲或毛囊应用有效量的通过受试者的皮肤、指甲或毛囊的活性剂的透皮递送调配物，其中所述调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，以及活性剂。
通过以实例的方式示出了本发明的各方面的原理的以下结合附图的更详细的说明，本发明的各方面的其它特征和优点将变得显而易见。
具体实施方式
包括范围在内的例如pH、温度、时间、浓度和分子量的所有数字表达都应根据本领域的惯例理解为近似值。当在本文中使用时，术语“约”可意味着所述量的变化(+)或(-)1％、5％或10％，根据上下文视情况而定。应当理解但并不总是明确声明，本文所述的试剂仅是示例性的，并且其等同物是本领域已知的。
许多已知且有用的化合物和类似物可以在宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司的雷明顿药物科学(第13版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences(13th Ed),MackPublishing Company,Easton,PA)-用于各种类型施用的标准参考文献中找到。如本文所用，术语“调配物”是指至少一种活性成分与一种或多种其它成分的组合，所述一种或多种其它成分通常也称为赋形剂，其可独立地具有活性或无活性。术语“调配物”可指或可不指用于向人或动物施用的药学上可接受的组合物，并且可包括作为用于储存或研究目的的有用中间体的组合物。
由于本发明方法的患者和受试者是除了人之外的兽医学受试者，所以适合于这些受试者的调配物也是适当的。此类受试者包括家畜和宠物以及诸如马、格雷伊猎犬等的运动动物。
在一个实施方案中，“药物组合物”旨在包括但不限于在适于体外、体内或离体诊断或治疗用途的无菌组合物中的活性剂与惰性或活性载体的组合。在一个方面，药物组合物在所用剂量或浓度下基本上不含内毒素或对受体是无毒的。
在一个实施方案中，“有效量”非限制性地指足以实现期望的化学组合物或期望的生物学和/或治疗结果的限定组分的量。在一个实施方案中，所述结果可以是期望的pH或化学或生物学特征，例如调配物的稳定性。在其它实施方案中，期望结果是疾病的体征、症状或病因的缓解或改善，或生物系统的任何其它期望改变。当期望结果是治疗反应时，有效量将不受限制地根据待治疗或缓解的具体疾病或症状、待治疗受试者的年龄、性别和体重、调配物的给药方案、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，所有这些均可以由本领域技术人员容易地确定。期望的效果不一定是治疗性的，也可以是美容效果，特别是对于本文所述的皮肤病症的治疗。
在一个实施方案中，诊断或治疗的“受试者”不受限制地为原核或真核细胞、组织培养物、组织或动物，例如哺乳动物，包括人。待诊断或治疗的非人动物受试者包括但不限于例如猿猴、鼠、犬、兔类，诸如兔子、家畜、运动动物和宠物。
在一个实施方案中，如本文所用，术语“治疗(treating、treatment等)”在本文中非限制性地用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果在完全或部分预防病症或其特征或症状方面可以是预防性的，和/或在改善疾病或感染的症状或者部分或完全治愈病症和/或由所述病症引起的不良反应方面可以是治疗性的。
出于本文的目的，调配物、用于透皮递送的调配物和透皮递送调配物都是用于透皮递送的调配物，包括用于治疗个体的综合征和或疾病的活性成分的透皮递送。
出于本文的目的，术语卵磷脂和卵磷脂有机凝胶可互换使用，并且两者均是指、包括和涵盖包含存在于动物和植物组织中的任何组的黄褐色脂肪物质的卵磷脂有机凝胶，其为两亲性的并且包括甘油磷脂中的一种或多种的混合物，所述甘油磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酸。
另外，使用特定的调配物可以破坏包括诸如Na/K比的那些的电解质和阳离子的平衡。例如，施用含有碳酸钙的调配物可以减少钠或其它离子的量，这可以降低达到低血钠状态的可能性。此外，碳酸钙的使用还可以提高钙的血清水平，这可以降低由于高钠浓度而从身体中浸出的钙的量。
本文提供的调配物和使用方法考虑了电解质平衡的这些复杂性。本文在制备避免电解质失衡和阳离子超负荷的调配物中使用的一种方法是使用非金属缓冲液或不含抗衡离子的缓冲液。用于这些实施方案的合适的缓冲剂包括赖氨酸(游离碱)、TRIS和IEPA。
对于透皮局部施用，特别是对于除缓冲剂以外的剂，合适的调配物通常涉及增强皮肤渗透性的渗透剂，并且在一些实施方案中包括化学渗透增强剂(CPE)。在一些情况下，其还可以包括被设计成渗透细胞的肽，即细胞穿透肽(cell penetrating peptide，CPP)，也称为皮肤穿透肽(SPP)。如本文所述，调配物可以例如局部洗剂、乳霜等形式应用。
如果活性剂是缓冲剂，则缓冲体系的选择是基于在通常介于7与10.5之间的合适pH下缓冲的能力，以及缓冲体系本身的生物相容性和缓冲体系与调配物的其余组分的相容性的标准。相反地，选择与所选缓冲剂相容的调配物；渗透剂的量通常小于通常对治疗剂有利的量。
本公开在本文中展示了透皮药物递送，但避免了由卵磷脂有机凝胶的使用导致的对颜色、气味、砂砾感和稳定性的一些负面影响，并且进一步优化了透皮渗透。
透皮递送调配物组分
磷脂-大豆卵磷脂含有约57.5％w/w的磷脂。大豆卵磷脂中发现的主要磷脂是肌醇磷脂(大豆卵磷脂的20.5％w/w)、磷脂酰胆碱(20％)和磷脂酰乙醇胺(大豆卵磷脂的11％w/w)。在一些实施方案中，磷脂酰胆碱全量使用(大豆卵磷脂的57.5％w/w)，因为已知其有助于皮肤渗透。其它磷脂包括磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
在一个实施方案中，透皮递送调配物含有浓度为透皮递送调配物的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多w/w的磷脂。
甾醇-大豆卵磷脂含有约2.5％w/w的甾醇。在一些实施方案中，苯甲醇取代甾醇在透皮递送调配物中使用以充当渗透增强剂。在另一个实施方案中，甾醇是胆固醇、麦角甾醇、藿烷类、羟基类固醇、植物甾醇和/或其它类固醇。
在一个实施方案中，透皮递送调配物含有浓度为透皮递送调配物的至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多w/w的甾醇或苯甲醇。
碳水化合物-大豆卵磷脂含有约5％w/w的游离碳水化合物。在一些实施方案中，葡萄糖取代游离碳水化合物用于维持本文公开的透皮递送调配物中的糖类的比例。在另一个实施方案中，碳水化合物是单糖、二糖、多元醇、麦芽低聚糖、低聚糖、淀粉、多糖。在另一个实施方案中，碳水化合物是葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糊精、棉子糖、水苏糖、低聚果糖、直链淀粉、支链淀粉、改性淀粉、糖原、纤维素、半纤维素、果胶和/或水胶体。
在一个实施方案中，透皮递送调配物含有浓度为透皮递送调配物的至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多w/w的碳水化合物。
水分-在一些实施方案中，透皮递送调配物维持大豆卵磷脂中含有的约1％w/w的水。
在一个实施方案中，透皮递送调配物含有浓度为透皮递送调配物的至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多w/w的水。
脂肪酸-大豆卵磷脂含有约34％w/w的脂肪酸，包括18-19％w/w的亚油酸、1-2％w/w的α-亚油酸、8-9％w/w的油酸、约5％w/w的棕榈酸和1-2％w/w的硬脂酸。在一些实施方案中，脂肪酸类似于大豆卵磷脂中含有的脂肪酸。在一个实施方案中，将α-亚油酸从透皮递送调配物中除去，因为已知其氧化并可能变得酸败。在一些实施方案中，硬脂酸或亚油酸的量已经增加(即，随着调配物的稳定性而增强)(即，增强皮肤渗透)。在一些实施方案中，由于种子油与大豆卵磷脂中存在的脂肪酸的相似性、其相对可获得性及其低成本，可将诸如纯化红花油的种子油用于透皮递送调配物中。在一些实施方案中，透皮调配物的脂肪酸含量可以通过添加较少量的本文公开的脂肪酸而用不同的种子油进行调节。
在一个实施方案中，透皮递送调配物含有浓度为透皮递送调配物的至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多w/w的碳水化合物。
在另一个实施方案中，脂肪酸是饱和或不饱和脂肪酸。在另一个实施方案中，不饱和脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和/或二十二碳六烯酸。在一个实施方案中，饱和脂肪酸是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸和/或蜡酸(cerotic acid)。在另一个实施方案中，脂肪酸是膳食脂肪，并且包括鸭油(duct fat)、猪油、牛油、黄油、椰子油、可可脂、棕榈仁油、棕榈油、棉籽油、麦芽油、大豆油、橄榄油、玉米油、向日葵油、红花油、火麻油和/或芥花油/菜籽油。
在一些实施方案中，类胡萝卜素被排除在本文公开的调配物之外。
在本文中，我们描述了展示出卵磷脂有机凝胶的替代(即，卵磷脂和棕榈酸异丙酯)的调配物。
在一个实施方案中，透皮递送调配物包含表1的组分：
表1
成分 重量％
磷脂酰胆碱 28.75％
葡萄糖 2.50％
苯甲醇 1.25％
去离子水 0.50％
亚油酸 9.75％
油酸 4.38％
硬脂酸 2.88％
棕榈酸异丙酯 50.00％
在一些另外的实施方案中，透皮递送调配物包含表2的组分：
表2
成分 重量％
磷脂酰胆碱 28.75％
葡萄糖 2.50％
苯甲醇 1.25％
去离子水 0.50％
红花油 11.06％
油酸 3.65％
硬脂酸 2.34％
棕榈酸异丙酯 50.00％
在一个方面，磷脂酰胆碱在透皮递送调配物中的浓度为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少28.75％、至少30％、至少35％、至少40％或更高。在一个方面，磷脂酰胆碱在透皮递送调配物中的浓度为不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过28.75％、不超过30％、不超过35％、不超过40％或更高。在一个方面，磷脂酰胆碱在透皮递送调配物中的浓度为约10％、约15％、约20％、约25％、至少28.75％、约30％、约35％、约40％或更高。在一个方面，磷脂酰胆碱在透皮递送调配物中的浓度为10％至40％、15％至35％、20％至30％、25％至30％、28％至29％。
在另一方面，葡萄糖在透皮递送调配物中的浓度为至少1％、至少2％、至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或更高。在另一方面，葡萄糖在透皮递送调配物中的浓度为约1％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或更高。在另一方面，葡萄糖在透皮递送调配物中的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过2.5％、不超过3％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％或更高。在另一方面，葡萄糖在透皮递送调配物中的浓度为1％至10％、2％至9％、2.5％至5％、2％至3％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、2％至4％、1.5％至3.55％。在一个实施方案中，透皮递送调配物不含葡萄糖。在另一个实施方案中，透皮递送调配物不含碳水化合物。
在另一个实施方案中，苯甲醇在透皮调配物中的浓度为至少0.25％、至少0.5％、至少0.75％、至少1％、至少2％、至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％或更高。在一个实施方案中，苯甲醇在透皮调配物中的浓度为约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或更高。在另一个实施方案中，苯甲醇在透皮调配物中的浓度为0.25％至5％；0.5％至4％、0.75％至3％、1％至2.5％或0.5％至2％。在另一个实施方案中，苯甲醇在透皮调配物中的浓度为不超过0.25％、不超过0.5％、不超过0.75％、不超过1％、不超过2％、不超过2.5％、不超过3％、不超过4％、不超过5％。
在一个实施方案中，去离子水在透皮调配物中的浓度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％或更高。在一个实施方案中，去离子水在透皮调配物中的浓度为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％或更高。在一个实施方案中，去离子水在透皮调配物中的浓度为0.1％至5％、0.2％至4％、0.3％至3％、0.4％至2％、0.5％至1％、0.6％至0.9％、0.7％至0.8％、0.4％至1.5％、0.3％至0.7％或0.4％至0.6％。在一个实施方案中，去离子水在透皮调配物中的浓度为不超过0.1％、不超过0.2％、不超过0.3％、不超过0.4％、不超过0.5％、不超过0.6％、不超过0.7％、不超过0.8％、不超过0.9％、不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过4％、不超过5％或更多。
在一个方面，红花油在透皮递送调配物中的浓度为至少1％、至少5％、至少7.5％、至少10％、至少11％、至少11.06％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％或更高。在一个方面，红花油在透皮递送调配物中的浓度为约1％、约5％、约7.5％、约10％、约11％、约11.06％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％或更高。在一个方面，红花油在透皮递送调配物中的浓度为1％至20％、5％至19％、7.5％至18％、10％至17％、11％至16％、11.06％至12％、11％至12％、12％至14％、13％至14％、10％至12％、10.5％至12.5％或11％至11.25％。在一个方面，红花油在透皮递送调配物中的浓度为不超过1％、不超过5％、不超过7.5％、不超过10％、不超过11％、不超过11.06％、不超过12％、不超过13％、不超过14％、不超过15％、不超过16％、不超过17％、不超过18％、不超过19％、不超过20％、不超过或更多。
在另一方面，油酸在透皮递送调配物中的浓度为至少1％、至少2％、至少3％、至少3.65％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更高。在另一方面，油酸在透皮递送调配物中的浓度为约1％、约2％、约3％、约3.65％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更高。在另一方面，油酸在透皮递送调配物中的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过3.65％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％、不超过10％或更高。在另一方面，硬脂酸在透皮调配物中的浓度为1％至10％、2％至9％、2％至3％、3％至4％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、2％至2.5％或2.5％至4％。
在另一方面，硬脂酸在透皮调配物中的浓度为至少1％、至少2％、至少2.34％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更高。在另一方面，硬脂酸在透皮调配物中的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过2.34％、不超过3％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％、不超过10％或更高。在另一方面，硬脂酸在透皮调配物中的浓度为约1％、约2％、约2.34％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更高。在另一方面，硬脂酸在透皮调配物中的浓度为1％至10％、2％至9％、2％至3％、2.34％至2.5％、3％至8％、4％至7％、5％至6％或1.5％至2.5％。
在一个方面，棕榈酸异丙酯在透皮调配物中的浓度为至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％或更高。在一个方面，棕榈酸异丙酯在透皮调配物中的浓度为约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或更高。在一个方面，棕榈酸异丙酯在透皮调配物中的浓度为不超过10％、不超过20％、不超过25％、不超过30％、不超过40％、不超过45％、不超过50％、不超过55％、不超过60％、不超过65％、不超过70％、不超过75％或更高。在一个方面，棕榈酸异丙酯在透皮调配物中的浓度为10％至75％、20％至70％、25％至65％、30％至60％、40％至55％、45％至50％、40％至60％、45％至55％或47％至53％。
在另一方面，透皮递送调配物的某些实施方案使用不含抗衡离子的缓冲剂，并且因此降低或消除了高钠血症的风险。Tris碱缓冲剂具有其它潜在的有益特征，包括已证实的体内抗肿瘤作用。因此，调配物的某些实施方案掺入了量为至多约60.0％w/w；至多约50.0％w/w；至多约45.0％w/w；至多约40.0％w/w；至多约35.0％w/w；至多约30.0％w/w；至多约25.0％w/w；至多约20.0％w/w；至多约17.0％w/w；至多约15.0％w/w；至多约10.0％w/w；或至多约5.0％w/w的Tris碱。
本文提供的透皮递送调配物的某些组分或成分可补充有在以上提及的发明人的相关申请中更详细描述的组分，包括提交于2018年9月14日的标题为“用于缓冲剂的透皮施用的方法和调配物(Methods and Formulations For Transdermal Administration OfBuffering Agents)”的美国申请号16/132,358、提交于2018年9月14日的标题为“施用和治疗方法(Methods of Administration and Treatment)”的国际专利申请号PCT/US18/51250，以及Bruce Sand提交于2018年4月17日的标题为“用于抑制实体肿瘤转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的肠胃外非全身施用(Parental non-systemic administration ofbuffering agents for inhibiting metastasis of solid tumors,hyperpigmentationand gout)”的国际专利申请PCT/US18/28017，所有这些专利均通过引用整体并入本文。
铁
含铁的透皮递送调配物可在酸性pH下配制以使Fe(II)到Fe(III)的自发氧化最小。
合适的非限制性的示例性铁螯合剂包括去铁胺、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,2-二乙基-3-羟基吡啶-4-酮(CP94)、去铁醇(Desferol)、去铁酮和去铁斯若(Deferasirox)、琥巯酸、曲恩汀(trientine)、去铁硫辛(Desferrithiocin)、氯碘羟喹、O-trensox、Tachpyr、右雷佐生(Dexrazoxane)、Triapine、吡哆醛异烟酰腙、二-2-吡啶基酮缩氨基硫脲系列、黄烷-3-醇、姜黄素、夹竹桃麻素、Kolaviron、Floranol、黄芩黄素(Baicalein)、黄芩苷、川芎嗪、槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、植酸以及染料木素。
合适的非限制性的示例性抗氧化剂包括谷胱甘肽、维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、pNaKtide、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基对苯二酚、HP-β-CD、白藜芦醇、视黄醇、辅酶q10、烟酰胺、多酚、类黄酮、β-胡萝卜素、叶黄素和番茄红素。
透皮递送调配物包含混合物，其中各组分协同相互作用并且所诱导的皮肤渗透增强效果优于单一组分诱导的皮肤渗透增强效果。可以利用化学品之间的协同作用来设计克服单一增强剂的功效限制的有效渗透增强剂。本文公开的几个实施方案使用了三至五种不同的渗透增强剂。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的12％w/w或18％w/w的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的12％w/w或18％w/w的磷脂。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、5％w/w或8％w/w的十三烷和十一烷的混合物。在一些实施方案中，调配物包含量少于约2％w/w、5％w/w或10％w/w的Cetiol
Figure BDA0003508753410000121
或十三烷和十一烷的等同混合物。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、5％w/w或8％w/w的十六醇。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于约2％w/w、5％w/w或8％w/w的苯甲醇。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、5％w/w或8％w/w的硬脂酸。
在透皮递送调配物的任何麻醉剂组合物中，可期望与透皮麻醉剂连续(intandem)施用肾上腺素。可替代地，用诸如铁螯合剂
Figure BDA0003508753410000122
的螯合剂处理肾上腺素可使肾上腺素充分稳定，以将其包括在透皮递送调配物中。
作为透皮递送调配物局部施用于受试者(例如人患者)的铁或含铁透皮递送调配物的合适剂量为至少约500mg、至少约750mg、至少约1000mg、至少约1.5g、至少约2.0g、至少约2.5g、至少约3.0g、至少约3.5g、至少约4.0g、至少约4.5g、至少约5.0g、至少约6.0g、至少约7.0g、至少约8.0g、至少约9.0g、至少约10.0g、至少约11g、至少约12g、至少约13g、至少约14g、至少约15g、至少约20g、至少约25g、至少约30g、至少约35g、至少约40g、至少约45g、至少约50g或更多。这一剂量通常每天一次、每天两次或每天三次施用，但其也可每天四次、每天五次或每天多于五次地施用。
可替代地，作为透皮递送调配物局部施用于受试者的铁或含铁透皮递送调配物的合适日剂量为至少约10mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约90mg/kg、至少约100mg/kg、至少约125mg/kg、至少约150mg/kg、至少约160mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约190mg/kg、至少约200mg/kg、至少约225mg/kg、至少约250mg/kg、至少约275mg/kg、至少约300mg/kg、至少约325mg/kg、至少约350mg/kg、至少约375mg/kg、至少约400mg/kg、至少约425mg/kg、至少约450mg/kg、至少约475mg/kg、最高达至少约500mg/kg或更高。
在另一方面，作为透皮递送调配物局部施用于受试者的铁或含铁透皮递送调配物的合适日剂量为约10mg/kg至约1.0g/kg，更通常地，日剂量为约10mg/kg至约500mg/kg、约25mg/kg至约500mg/kg、约50mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约250mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约200mg/kg、约100mg/kg至约200mg/kg或替代性范围。
在一个方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送酮组分的透皮递送调配物，其包含：量介于约10-60％w/w之间的酮组分；量少于约60％w/w的透皮递送调配物，以及量少于约50％w/w的水。
在另一方面，本文公开了一种诱发酮症以在受试者中治疗病症和/或用酮补充剂治疗病症的方法，其中所述方法包括施用有效量的用于通过受试者的皮肤透皮递送一种或多种酮组分的透皮递送调配物，其包含：量介于约10-60％w/w之间的酮组分；量少于约60％w/w的透皮递送调配物，以及量少于约50％w/w的水。特别适合透皮递送酮组分的调配物描述于2018年10月5日提交的美国申请号62/742,172中，其通过引用并入本文。
本公开的透皮递送调配物可以多种方式制备。通常，透皮递送调配物的组分以所需量简单地混合在一起。然而，在一些情况下，还期望例如进行酮组分的部分溶解，然后添加含有呈载体形式的有助于酮递送的组分的单独制剂。然后，载体中这些组分的浓度将略高于最终的透皮递送调配物中所需的浓度。因此，酮组分可首先部分溶解在水中，然后添加到包含醇、透皮递送调配物以及任选的非离子表面活性剂和极性胶凝剂或离子去污剂的组合的载体中。可替代地，可以首先将这些组分的一些子集混合，然后同时或依次用其余组分“加满(topped off)”。制备透皮递送调配物的精确方式将取决于酮组分的选择和对于所述酮组分而言期望的其余组分的百分比。在一些实施方案中，水少于透皮递送调配物的约85％w/w、50％w/w或30％w/w。
在一些实施方案中，一种或多种酮组分与
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保湿剂、乳霜、油、洗剂；
Figure BDA0003508753410000142
保湿剂、乳霜、油、洗剂；Honest
Figure BDA0003508753410000143
保湿剂、乳霜、油、洗剂；
Figure BDA0003508753410000144
保湿剂、乳霜、油、洗剂；或St.IvesTM保湿剂、乳霜、油、洗剂一起配制。在一些实施方案中，市售洗剂、保湿剂等与酮组分一起配制，其量介于约10-60％w/w之间或为至少10％w/w、至少20％w/w、至少30％w/w、至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w、至少75％w/w或更多。
透皮递送调配物是多组分混合物，由此渗透增强剂的具体浓度在某种程度上由酮组分的粒度而得知。所述调配物使得酮组分能够在局部施用的几分钟内变得对靶位点具有生物药效应。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的5％w/w的醇。
除了人之外，本文公开的受试者还包括兽医学受试者，其中适合于这些受试者的调配物也是适当的。此类受试者包括家畜和宠物以及诸如马和格雷伊猎犬的运动动物。
本发明的一个方面是抑制癌症生长和转移的方法，其包括通过非全身性的肠胃外施用(包括局部施用)如本文所公开的酮组分来减小癌块(cancer mass)，包括实体肿瘤和黑素瘤。
一种透皮递送调配物包含混合物，其中各组分协同相互作用并且所诱导的皮肤渗透增强效果优于单一组分诱导的皮肤渗透增强效果。可以利用化学品之间的协同作用来设计克服单一增强剂的功效限制的有效渗透增强剂。本文公开的几个实施方案使用一种或多种不同的渗透增强剂。
对于局部施用，特别是透皮施用，透皮递送调配物将包含渗透剂，所述渗透剂包括促进穿过真皮和/或穿过包括细胞膜在内的膜的传输的化学渗透剂(CPE)和基于肽的细胞渗透剂(CPP)中的任一者或两者，这是特别针对于通过栓剂或鼻腔施用的情况，但也是针对透皮施用的情况。在一些实施方案中，合适的渗透剂包括在上文提到的US2009/0053290('290)、WO2014/209910('910)和WO2017/127834中描述的那些。除了具有渗透剂的透皮递送调配物之外，透皮递送可以通过机械破坏皮肤表面以促进渗透，或简单地通过在封闭性贴剂下将调配物应用于皮肤来实现。
可替代地，透皮递送调配物包含补全组分(completion component)以及足以赋予粘度和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂以及醇。补全组分可以是极性液体、非极性液体或两亲性物质。渗透剂还可包含有效减少硫醇键、破坏氢键合和/或实现角蛋白溶解的角蛋白溶解剂和/或细胞穿透肽(有时称为皮肤渗透肽)和/或渗透增强剂。
合适的胶凝组分还包括棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于透皮递送调配物的5％w/w的胶凝剂。也可使用某些烃，诸如环戊烷、环辛烷、反式十氢萘、反式蒎烷、正戊烷、正己烷、正十六烷。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、5％w/w或10％w/w的黄原胶、小核菌胶、普鲁兰多糖或其组合的混合物。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量介于约1-5％w/w或5-15％w/w之间的SiligelTM，或黄原胶、小核菌胶和普鲁兰多糖的等同混合物。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、8％w/w或10％w/w的辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量介于约0.5-10％w/w之间的
Figure BDA0003508753410000151
312，或辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的等同混合物。
在一些实施方案中，透皮递送调配物的量介于调配物的约10-90％w/w或10-50％w/w之间，或为至少10％w/w、至少20％w/w、至少30％w/w、至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w、至少70％w/w、至少80％w/w、至少90％w/w或至少95％w/w。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量为调配物的少于7％w/w、少于8％w/w、少于9％w/w、少于10％w/w、少于11％w/w、少于12％w/w、少于13％w/w、少于14％w/w、少于15％w/w、少于16％w/w、少于17％w/w或少于18％w/w的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量为调配物的少于20％w/w、少于30％w/w、少于40％w/w、少于或50％w/w的磷脂。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w或8％w/w的十三烷和十一烷的混合物。在一些实施方案中，调配物包含量少于约2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的Cetiol
Figure BDA0003508753410000161
或十三烷和十一烷的等同混合物。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的十六醇。在一些实施方案中，调配物包含量少于约2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的苯甲醇。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的硬脂酸。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的30％w/w或量少于调配物的12％w/w的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、一种或多种磷脂、一种或多种肌醇磷脂或其组合。
本公开的透皮递送调配物中的另一组分是醇。苯甲醇和乙醇在实施例中进行说明。特别是在苯环上含有诸如卤素、烷基等取代基的苯甲醇的衍生物。苯甲基或其它相关醇在最终组合物中的重量百分比为0.5-20％w/w，并且还包括中间百分比，诸如1％w/w、2％w/w、53％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w，以及其它中间重量百分比。由于透皮递送调配物中存在的诸如苯甲醇的芳香族基团，分子具有极性端(醇端)和非极性端(苯端)。这使得所述试剂能够溶解更多种类的透皮递送调配物组分。
在一些实施方案中，如上所述，通过包括非离子去污剂和极性胶凝剂或包括粉末状表面活性剂，进一步改善了透皮递送调配物的性能。在组合物的含水和无水形式中，添加去污剂，通常是非离子去污剂。通常，非离子去污剂的存在量应介于透皮递送调配物的约1％w/w至30％w/w之间。通常，在其中透皮递送调配物用含有去污剂的极性或水溶液加满的组合物中，去污剂的量相对低-例如为透皮递送调配物的2-25％w/w，或5-15％w/w或7-12％w/w。然而，在基本上无水且用粉末状去污剂加满的组合物中，通常使用相对较高的百分比-例如20-60％w/w。
在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含去污剂部分，其量介于透皮递送调配物的约1％w/w至70％w/w或1-60％w/w之间。在一些实施方案中，非离子去污剂提供合适的处理特性，由此调配物在室温下为凝胶状或乳霜。为了发挥这种作用，去污剂，通常为泊洛沙姆，以透皮递送调配物的约2-12％w/w之间的量存在，优选地以极性调配物的约5-25％w/w之间的量存在。在组合物的无水形式中，以粉末或微粉化形式添加去污剂以使组合物达到100％，并且使用更高的量。在具有极性成分而不是胆汁盐的组合物中，非离子去污剂作为溶液添加以使组合物达到100％。如果由于高水平的其余组分而需要较少量的去污剂溶液，则使用更浓的非离子去污剂溶液。因此，例如，溶液中的去污剂百分比可以是10％至40％或20％或30％以及取决于其它组分的百分比的中间值。
合适的非离子去污剂包括泊洛沙姆，诸如非离子表面活性剂
Figure BDA0003508753410000171
和特征在于亲水性和疏水性部分的组合的任何其它表面活性剂。泊洛沙姆是聚氧丙烯的中心疏水链与两个聚氧乙烯的亲水链侧面相接的三嵌段共聚物。其它非离子表面活性剂包括长链醇以及其中使用了亲水性和疏水性部分的嵌段的亲水性和疏水性单体的共聚物。
在一些实施方案中，透皮递送调配物还含有表面活性剂，通常为透皮递送调配物的2-25％w/w的非离子表面活性剂以及极性溶剂，其中极性溶剂以至少超过非离子表面活性剂的摩尔量存在。在这些实施方案中，通常，组合物包含上述量的透皮递送调配物和苯甲醇以及具有足量的极性溶液的酮组分，所述极性溶液通常为水溶液或聚乙二醇溶液，其本身含有10％-40％的表面活性剂(通常为非离子表面活性剂)，以使组合物达到100％。
表面活性剂的其它实例包括聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，诸如由HallStar公司出售的HCO-60表面活性剂；壬苯醇醚；辛苯聚醇；苯磺酸盐；泊洛沙姆，诸如BASF作为
Figure BDA0003508753410000181
F68、
Figure BDA0003508753410000182
Fl27和
Figure BDA0003508753410000183
L62出售的那些；聚油酸酯；
Figure BDA0003508753410000184
HVIO、月桂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；油酸钠；脱水山梨糖醇二月桂酸酯；脱水山梨糖醇二油酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003508753410000185
20；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇三月桂酸酯；脱水山梨糖醇三油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003508753410000186
40；脱水山梨糖醇硬脂酸酯，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003508753410000187
85；聚乙二醇壬基苯基醚，诸如Sigma-Aldrich出售的
Figure BDA0003508753410000188
NP；由Sigma-Aldrich作为TritonTM X-100出售的对-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚；以及聚山梨醇酯，诸如作为
Figure BDA0003508753410000189
20出售的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、作为
Figure BDA00035087534100001810
40出售的聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、作为
Figure BDA00035087534100001811
60出售的聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、作为
Figure BDA00035087534100001812
80出售的聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)以及由Sigma-Aldrich作为
Figure BDA00035087534100001813
85出售的聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯。非离子表面活性剂的重量百分比范围在3％w/w-15％w/w的范围内，并且还包括中间百分比，诸如5％w/w、7％w/w、10％w/w、12％w/w等。在一些实施方案中，去污剂部分包含量介于调配物的约1-30％w/w之间的非离子表面活性剂，以及量少于调配物的5％w/w的极性溶剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆，并且极性溶剂是水、醇或其组合。在一些实施方案中，去污剂部分包含泊洛沙姆、丙二醇、甘油、乙醇、50％w/v氢氧化钠溶液或其组合。在一些实施方案中，去污剂部分包含量少于调配物的3％w/w的甘油。
在存在极性胶凝剂诸如水、甘油、乙二醇或甲酰胺的情况下，也常常实现胶束结构。通常，极性剂的摩尔量超过非离子去污剂。包含非离子去污剂/极性胶凝剂组合产生更粘且乳霜样或凝胶样调配物，其适于直接应用于皮肤。这是典型的组合物的含水形式。
在一些实施方案中，包括其它添加剂，诸如胶凝剂、分散剂和防腐剂。合适的胶凝剂的实例是羟丙基纤维素，其通常可以为约5cps至约25,000cps(诸如约1500cps)的粘度等级获得。除非另有说明，否则所有粘度测量值都假定在室温下得到。羟丙基纤维素的浓度可在组合物的约1％w/w至约2％w/w的范围内。其它胶凝剂是本领域已知的，并且可以代替羟丙基纤维素或除羟丙基纤维素之外使用。合适的分散剂的实例为甘油。甘油通常以为组合物的约5％w/w至约25％w/w的浓度被包括在内。防腐剂可以有效抑制微生物生长、紫外光和/或氧诱导的组合物组分分解等的浓度被包括在内。当包括防腐剂时，其浓度范围可以是组合物的约0.01％w/w至约1.5％w/w。
透皮递送调配物中还可包括的另外的组分是脂肪酸、萜烯、脂质以及阳离子和阴离子去污剂。在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含量少于调配物的2％w/w、5％w/w或10％w/w的氨甲环酸。在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含量少于透皮递送调配物的2％w/w、5％w/w、10％w/w或20％w/w的极性溶剂。在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或其组合。在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含量少于约5％w/w的杏仁油。在一些实施方案中，调配物还包含量少于约5％w/w的热塑性聚氨酯和聚碳酸酯的混合物。在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含量少于约5％w/w的磷脂酰乙醇胺。在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含量少于约5％w/w的肌醇磷脂。
可用于一些实施方案的其它溶剂和相关化合物包括乙酰胺和衍生物、丙酮、正烷烃(链长介于7与16之间)、烷醇、二醇、短链脂肪酸、环己基-1,1-二甲基乙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、乙醇/d-柠檬烯组合、2-乙基-1,3-己二醇、乙氧基二甘醇(由Gattefosse,Lyon,France制造的
Figure BDA0003508753410000201
)、甘油、二醇、月桂基氯、柠檬烯N-甲基甲酰胺、2-苯基乙醇、3-苯基-1-丙醇、3-苯基-2-丙烯-1-醇、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单酯、聚丙二醇425、伯醇(十三醇)、1,2-丙二醇、丁二醇、C3-C6三醇或其混合物，以及选自C16或C18单不饱和醇、C16或C18支链饱和醇及其混合物的极性脂质化合物、丙二醇、由Sigma-Aldrich作为
Figure BDA0003508753410000202
20出售的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、鲨烯、三醋酸甘油酯、三氯乙醇、三氟乙醇、丙二醇和二甲苯。
脂肪醇、脂肪酸、脂肪酯是可用于一些实施方案中的双层流化剂。合适的脂肪醇的实例包括脂族醇、癸醇、月桂醇(十二烷醇)、壬烯醇(unolenyl alcohol)、橙花叔醇、1-壬醇、正辛醇和油醇。合适的脂肪酸酯的实例包括乙酸丁酯、乳酸十六烷基酯、N,N-二甲基氨基乙酸癸酯、N,N-二甲基氨基异丙酸癸酯、油酸二乙二醇酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、N,N-二甲基氨基乙酸十二烷基酯、(N,N-二甲基氨基)丁酸十二烷基酯、N,N-二甲基氨基异丙酸十二烷基酯、2-(二甲基氨基)丙酸十二烷基酯、E0-5-油基醚、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、丙酸乙酯、甘油单醚、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯/脂肪酸单甘油酯组合、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、丙酸甲酯、戊酸甲酯、1-单己酰基甘油、单甘油酯(中等链长)、烟酸酯(苄基)、乙酸辛酯、N,N-二甲基氨基乙酸辛酯、油酸油醇酯、N-乙酰基脯氨酸正戊基酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇二月桂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇三月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖椰油脂肪酸酯混合物、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、N.N-二甲基氨基乙酸十四烷基酯。合适的脂肪酸的实例包括链烷酸、癸酸(caprid acid)、二酸、乙基十八烷酸、己酸、乳酸、月桂酸、反式亚油酸、亚油酸、亚麻酸、新癸酸、油酸、棕榈酸、壬酸、丙酸和异油酸。合适的脂肪醇醚的实例包括α-单甘油基醚(a-monoglyceryl ether)、E0-2-油基醚、E0-5-油基醚、E0-10-油基醚、聚甘油和醇的醚衍生物，以及(1-O-十二烷基-3-O-甲基-2-O-(2',3'-二羟基丙基甘油)。
在一些实施方案中可使用的补全剂(completing agent)的实例包括β-和γ-环糊精复合物、羟丙基甲基纤维素(例如，
Figure BDA0003508753410000211
934)、脂质体、萘二酰胺二酰亚胺以及萘二酯二酰亚胺。
可包括一种或多种抗氧化剂，诸如维生素C、维生素E、原花色素和α-硫辛酸，其浓度通常为0.1％-2.5％w/w。
在一些应用中，期望调节透皮递送调配物的pH以有助于酮组分和/或目标化合物在受试者中的渗透或调节其性质。在一些情况下，将pH调节至pH 9-11或10-11的水平，其可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用碱调节pH来实现。
在一些应用中，尤其是当透皮递送调配物包括麻醉剂时，如果存在稳定剂，那么调配物中可包括肾上腺素或替代性血管收缩剂，诸如苯肾上腺素或肾上腺素硫酸盐。否则，由于肾上腺素在碱性pH下不稳定，应连续施用肾上腺素。
另一活性剂是醉茄素A。醉茄素A抑制肿瘤转移并表现出其它抗癌活性，例如抑制与癌相关的新血管化以及细胞增殖。醉茄素A也是具有强抗糖尿病特性的瘦素敏化剂，其可以诱导健康减肥和对葡萄糖代谢的有益作用。
其它药剂包括抗转移剂，包括含Src同源区2的蛋白质酪氨酸磷酸酶(Shp2)的抑制剂。已知多种有该活性的抑制剂，包括Fumosporine、PHPS(NSC-87877)和NSC-117199、苯基亚肼基吡唑啉酮磺酸酯(PHPS1)、DCA、隐丹参酮、11-B08和#220-324、金属蛋白酶2和9(MMP-2和MMP-9)以及某些组织蛋白酶，尤其是B、D和L。
其它药剂包括E-钙粘蛋白和表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。已知的抑制剂包括厄洛替尼、抗整合素药物(西仑吉肽)、卡立泊来德(Cariporide)、依泊来德(eniporide)和阿米洛利(Amiloride)。
透皮递送调配物可包括其它用作赋形剂或起到除活性抗肿瘤作用之外的目的的组分。例如，可包括防腐剂如抗氧化剂，例如抗坏血酸或α-硫辛酸和抗细菌剂。除治疗活性成分和作为真皮渗透的主要效应物的组分之外的其它组分可包括出于美观目的提供的诸如薄荷醇或其它芳香族化合物的那些，以及影响组合物的物理状态的组分，诸如乳化剂，例如
Figure BDA0003508753410000221
(其为热塑性聚氨酯和聚碳酸酯的混合物)。通常，这些成分以组合物的非常小的百分比存在。应理解，后者的这些辅助试剂既不是治疗成分，也不是主要负责皮肤渗透的组分。主要实现皮肤渗透的组分已经如上所述进行详细说明。然而，这些物质中的一些具有一些实现皮肤渗透的能力。例如，请参阅Kunta，J.R.等人,J.Pharm.Sci.(1997)86：1369-1373，其描述了薄荷醇的渗透特性。
应用方法由治疗的性质决定，但可能不如调配物本身的性质关键。如果应用于皮肤区域，则在一些情况下通过清洁或使表皮剥落来进行皮肤准备可以是有帮助的。在一些情况下，在应用透皮递送调配物本身之前调节皮肤区域的pH是有帮助的。透皮递送调配物的应用可通过在皮肤上简单按摩或通过使用诸如注射器或泵的装置来进行。也可以使用贴剂。在一些情况下，覆盖应用区域以防止透皮递送调配物的蒸发或损失是有帮助的。
在应用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮递送调配物并允许渗透发生之后封闭应用区域以恢复皮肤屏障是有帮助的。这样做的便利方式是应用包含有效关闭由本发明的渗透剂提供的进入途径的亚油酸的组合物。这种应用也通过直接涂抹到皮肤区域上来完成，或者可以以所测量的量更精确地应用。
在一个实施方案中，透皮递送调配物包含表5的组分：
Figure BDA0003508753410000222
Figure BDA0003508753410000231
广泛多种治疗剂可用于透皮递送调配物中，包括麻醉剂、脂肪去除化合物、营养物、用于治疗偏头痛的非甾体抗炎药(NSAID)剂、毛发生长调节剂、抗真菌剂、抗病毒剂、疫苗组分、组织体积增强化合物、溶脂治疗剂、伤口愈合化合物、可用于实现戒烟的化合物、用于防止胶原蛋白收缩的药剂、皱纹缓解化合物诸如
Figure BDA0003508753410000232
皮肤提亮化合物、用于缓解瘀伤的化合物、包括用于治疗癫痫的大麻二酚的大麻素、用于脂肪分解的化合物、用于治疗多汗症的化合物、痤疮治疗剂、用于医学或美容纹身的皮肤着色的颜料、防晒化合物、激素、胰岛素、鸡眼/老茧去除剂、疣去除剂，以及通常期望进行透皮递送的任何治疗剂或预防剂。如上所述，递送可简单地实现穿过皮肤运输到局部皮下位置，诸如治疗指甲真菌或调节毛发生长，或者可实现全身递送，诸如在使用疫苗的一些情况下所期望的。
除了本发明的组合物和调配物本身之外，所述方法可采用后续亚油酸处理。由于透皮治疗通常打开皮肤屏障，这实际上是透皮治疗的目的，因此其可用于在治疗完成后封闭应用区域。因此，使用透皮递送调配物治疗之后可用包含亚油酸的组合物处理皮肤区域以封闭应用区域。亚油酸的应用适用于任何导致损害皮肤作为保护层的能力的透皮过程。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是允许酮组分至少穿过表皮到达真皮，并且如果实现全身施用，则穿过真皮本身。
对于作为治疗剂的麻醉剂的施用，局部麻醉剂可以是以下中的一种或多种：苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、可卡因、依替卡因、甲哌卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、氧普鲁卡因(oxyprocaine)、丙美卡因、罗哌卡因、达克罗宁、地布卡因、丙氧卡因、氯二甲酚、辛可卡因、地昔卡因、二胺卡因、己卡因、左布比卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、利索卡因、罗多卡因，以及其药学上可接受的衍生物和生物电子等排体。也可使用麻醉剂的组合。一种或多种麻醉剂以一种或多种有效量包含在组合物中。取决于一种或多种麻醉剂，麻醉剂或组合的量通常在1％w/w至50％w/w的范围内。本发明的组合物提供了持久快速的渗透释放。待治疗的疼痛可以是创伤性疼痛和/或炎症性疼痛。
在一个实施方案中，施用麻醉剂以减轻与侵入性脂肪沉积物去除相关的疼痛。出于健康和美容原因，脂肪沉积物的特定去除是有吸引力的。所采用的方法包括吸脂和注射脂肪溶细胞剂诸如脱氧胆酸(DCA)。例如，授权或许可给Kythera Biopharmaceuticals的一系列专利涉及用于非手术去除局部脂肪的方法和组合物，其涉及注射含有DCA或其盐的组合物。代表性的授权专利涉及调配物(8,367,649)；使用方法(8,846,066；7,622,130；7,754,230；8,298,556)；以及合成DCA(7,902,387)。
在本发明的这一方面，常规的侵入性脂肪去除技术与通过透皮施用来施用疼痛缓解有效剂-通常是利多卡因或相关麻醉剂一起使用。在一些实施方案中，在侵入性脂肪去除程序之前、期间或之后立即将疼痛缓解透皮调配物应用于经受疼痛的区域。
组合物中可包括另外的治疗剂。例如，可包括氢化可的松或醋酸氢化可的松，其含量范围是0.25％w/w至约0.5％w/w。可以掺入薄荷醇、苯酚和例如樟脑的萜类化合物以用于冷却缓解疼痛。例如，可包括量在约0.1％w/w至约1.0％w/w范围内的薄荷醇。
含有麻醉剂的组合物可用于暂时缓解与轻微烧伤、割伤、擦伤、皮肤刺激、炎症和由于肥皂、去污剂或化妆品引起的皮疹相关的疼痛和瘙痒，或如上所述与脂肪沉积物的去除相关的疼痛。
在另一个实施方案中，通过透皮施用提供营养物。本发明的调配物在许多情况下是有用的。对于运动员，透皮递送调配物可以向疲劳的肌肉递送足量的诸如酮组分的乳酸中和剂，以减轻运动员由于乳酸堆积而感觉到的烧灼感。这使得运动员在更长的时间段内继续以最佳水平表现。此外，运动员或其他“健身锻炼者(working out)”耗费大量的能量，并且需要产生能量，尤其是在其肌肉组织的涉及执行健身锻炼并因此需要消耗大量卡路里的那些区域中。这些营养物可以直接提供，而不需要口服摄取，口服摄取会起到反作用并且相对缓慢。
对需要例如否则将在静脉内施用的包括电解质和易代谢营养物(诸如葡萄糖)的血液平衡剂的个体进行的紧急医疗可以替代地无创地治疗，这通过按摩所述调配物穿过皮肤并因此允许全身递送使得改变血流中的水平来实现。
除了这些应用之外，已经注意到根据本发明的营养物的施用还减轻了饥饿感。因此，本发明的透皮递送调配物和本发明的方法可用于促进减肥，因为减轻饥饿感所需的热量摄入低于常规食用食物通常所经历的热量摄入。因此，除了由于运动需要额外热量或代谢平衡物的个体以及除了不能自己口服进食的那些个体之外，本发明方法的合适受试者包括试图控制其热量摄入以便调节其体重的个体。特别是考虑到在美国公认的肥胖症流行病，这是一组受益于本发明方法的重要受试者。
很明显，期望成分的性质将根据施用的目的而变化。根据需要，可以施用诸如氨基酸、葡萄糖、果糖、简单脂肪、各种维生素、辅因子和抗氧化剂的简单营养物和稍微复杂的食品以及中和剂。
在一些实施方案中，用于运动表现的组分包括β-丙氨酸、L-肉毒碱、三磷酸腺苷、右旋糖、一水肌氨酸、β-羟基-β-丁酸甲酯(HMB)、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、谷胱甘肽、磷酸钠和咖啡因。用于医学营养的组分包括氨基酸、右旋糖、脂质、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、醋酸盐、Cl-、P、复合维生素和微量元素。而用于减肥的组分包括共轭亚油酸、麻黄、咖啡因和水杨苷。
本文提供的透皮递送调配物的某些实施方案可补充有在发明人的相关申请中更详细描述的调配物组分，所述相关申请包括提交于2018年9月14日的标题为“用于透皮施用缓冲剂的方法和调配物”的美国申请号16/132,358、提交于2018年9月14日的标题为“施用和治疗方法”的国际专利申请号PCT/US18/51250，以及Bruce Sand提交于2018年4月17日的标题为“用于抑制实体肿瘤转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的肠胃外非全身施用”的国际专利申请PCT/US18/28017，所有这些专利均通过引用整体并入本文。
在一些具体实施方案中，期望调节透皮递送调配物的pH，并将pH调节至pH 9-11或10-11的水平，其可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用碱调节pH来实现。在其它实施方案中，期望将透皮递送调配物的pH调节至pH 4-6的水平，其可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用酸调节pH来实现。
在一些应用中，用于透皮递送的调配物可例如包含：其量介于例如约10-95％w/w之间；约20-85％w/w之间、约20-75％w/w之间、约20-50％w/w之间的
Figure BDA0003508753410000261
在另一方面，某些实施方案涉及一种缓释药物递送平台，其在不限于施用后约3天、施用后约7天、施用后约10天、施用后约15天、施用后约20天、施用后约25天、施用后约30天、施用后约45天、施用后约60天、施用后约75天或施用后约90天的时间段内释放作为本文所述的调配物公开并制备的一种或多种治疗性化合物。在该实施方案的其他方面，缓释药物递送平台在不限于施用后至少3天、施用后至少7天、施用后至少10天、施用后至少15天、施用后至少20天、施用后至少25天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的时间段内以基本上一级释放动力学释放本文公开的一种或多种治疗性化合物。
本说明书中所述的调配物还可根据所治疗的特定适应症的需要包含多于一种治疗性化合物，优选具有不会不利地影响其他蛋白质的互补活性的那些治疗性化合物。用于体内施用的透皮递送调配物可以是无菌的。这可以在制备透皮递送调配物之前或之后通过例如但不限于通过无菌滤膜过滤，或者包括但不限于巴氏杀菌法的本领域已知的其它方法来实现。
用于施用的包装和器具可由多种考虑因素确定，诸如但不限于待施用材料的体积、储存条件、是否将由熟练的医疗护理从业者进行施用或患者的自身依从性、剂量方案、地缘政治环境(例如，对于发展中国家而言暴露于极端温度条件)以及其它实际考虑因素。
在某些实施方案中，试剂盒可以包括但不限于一种或多种包含一种或多种本文所述的调配物的乳霜或洗剂。在各种实施方案中，试剂盒可以包括用于透皮、局部或皮下施用的调配物组分，其被配制成作为乳液涂布的贴剂进行施用。在所有这些实施方案和其它实施方案中，试剂盒可以含有一种或多种根据任何上述内容的洗剂、乳霜、贴剂等，其中每个贴剂含有用于施用于受试者的单一单位剂量。
可以任选地包括成像组分，并且包装还可以包括用于使用透皮递送调配物的书面或网络可访问的说明书。容器可以包括例如小瓶、瓶、贴片、注射器、预填充注射器、管或本领域熟知的用于多分配器包装的多种形式中的任一种。
方法
本文提供了用于使用下文所述的用于透皮递送的透皮递送调配物治疗、预防或改善疾病、病症、病状或其症状或与其相关的病状的方法。本文提供的方法可包括向有需要的受试者的皮肤局部施用一种或多种本文所述的透皮递送调配物或由其组成。优选的但非限制性的实施方案涉及用于治疗、预防、抑制或改善以下所述的疾病、病症、病状或症状的方法。
癌症和肿瘤
本文提供的许多实施方案涉及治疗癌症和/或肿瘤的多种方法。根据本发明的治疗患者癌症的方法的示例性实施方案包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对抑制或预防肿瘤或肿瘤细胞的生长是有效的。
另一个实施方案涉及一种预防肿瘤转移的方法，其包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对抑制或预防肿瘤或癌细胞的转移是有效的。
另一个实施方案涉及一种预防肿瘤细胞内渗的方法，其包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对抑制或预防肿瘤细胞内渗是有效的。
另一个实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括i)选择本文所述的治疗剂(例如免疫治疗剂的化疗剂)并将治疗剂配制在包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物中，以及iii)以有效抑制或预防肿瘤或肿瘤细胞生长的量局部和/或透皮施用调配物。
另一个实施方案涉及一种改善、延长缓解的持续时间或维持癌症或肿瘤的缓解的方法，其包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中施用对改善、延长缓解的持续时间或维持癌症或肿瘤的缓解是有效的。
在其它实施方案中，一种治疗患者癌症的方法包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对改变患者中邻近实体肿瘤或癌细胞的组织或微环境的pH是有效的，其中邻近实体肿瘤或癌细胞的组织或微环境的pH的变化抑制所述实体肿瘤或癌细胞的生长。
在其它实施方案中，提供了一种改变患者中邻近实体肿瘤或癌细胞的组织或微环境的pH的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对改变患者中邻近实体肿瘤或癌细胞的组织或微环境的pH是有效的。
在其它实施方案中，提供了一种抑制或预防患者的肿瘤转移的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对改变患者中邻近实体肿瘤或癌细胞的组织或微环境的pH是有效的，并且其中邻近实体肿瘤或癌细胞的组织或微环境的pH的变化抑制或预防肿瘤或癌细胞的转移。
在其它实施方案中，提供了一种抑制或预防患者的肿瘤细胞内渗的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对抑制或预防肿瘤细胞的内渗是有效的。
本文提供的调配物用于治疗许多癌症的方法中，所述癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌和甲状腺癌。
本文提供的调配物还用于治疗癌症或肿瘤的方法中，所述癌症或肿瘤包括但不限于肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、胃肠肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、肾(肾细胞)癌、喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌和甲状腺癌。
虽然本文提供的方法的优选实施方案通常针对特定癌症、实体肿瘤或其分组，但是可根据本文提供的实施方案测试有效性的合适的癌症和肿瘤的更完整但仍非限制性的列表包括以下：淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、艾滋病相关淋巴瘤(淋巴瘤)、原发性CNS淋巴瘤(淋巴瘤)、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、儿童中枢神经系统(脑癌)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、儿童膀胱癌、骨癌(包括尤文肉瘤和骨肉瘤以及恶性纤维性组织细胞瘤)、脑肿瘤、乳腺癌、儿童乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤、类癌瘤(胃肠道)、儿童类癌瘤、心脏(心)肿瘤、中枢神经系统肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、儿童(脑癌)、胚胎瘤、儿童(脑癌)、生殖细胞肿瘤(儿童脑癌)、原发性CNS淋巴瘤、宫颈癌、儿童宫颈癌、胆管癌、脊索瘤(儿童)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠直肠癌、儿童结肠直肠癌、颅咽管瘤(儿童脑癌)、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、(儿童脑部CNS癌)、子宫内膜癌(子宫癌)、室管膜瘤、食管癌、儿童食管癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤文肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、儿童眼内黑素瘤、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维性组织细胞瘤(恶性和骨肉瘤)、胆囊癌、胃部(胃)癌、儿童胃部(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)(软组织肉瘤)、儿童胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、毛细胞白血病、头颈癌、心脏肿瘤、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症(朗格汉斯细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(头颈癌)、眼内黑素瘤、儿童眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、(胰腺神经内分泌肿瘤)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌(头颈癌)、白血病、唇和口腔癌(头颈癌)、肝癌、肺癌(非小细胞和小细胞)、儿童肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、骨恶性纤维性组织细胞瘤和骨肉瘤、黑素瘤、儿童黑素瘤、黑素瘤(眼内)、儿童眼内黑素瘤、默克尔细胞癌(皮肤癌)、间皮瘤、儿童间皮瘤、转移性癌、隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌(头颈癌)、坚果基因变化的中线癌、口腔癌(头颈癌)、多发性内分泌腺瘤综合征-参见罕见儿童癌症、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿(淋巴瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、骨髓性白血病、慢性(CML)、骨髓性白血病、(急性AML)、骨髓增殖性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌(头颈癌)、鼻咽癌(头颈癌)、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(唇和口腔癌以及口咽癌)、骨肉瘤和骨恶性纤维性组织细胞瘤、卵巢癌、儿童卵巢癌、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、儿童副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌症、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童横纹肌肉瘤(软组织肉瘤)、儿童血管瘤(软组织肉瘤)、尤文肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、骨肉瘤(骨癌)、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞泽里综合征(淋巴瘤)、皮肤癌、儿童皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、隐匿性原发性的鳞状颈癌,胃(胃部)癌,儿童胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、儿童睾丸癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管肾移行细胞癌(肾细胞癌)、输尿管和肾盂(移行细胞癌肾细胞癌)、尿道癌、子宫癌(子宫内膜)、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、血管瘤(软组织肉瘤)、外阴癌和维尔姆斯肿瘤(以及其他儿童肾肿瘤)。
尿和肾结石及相关病症
肾结石(肾石病(renal lithiasis)、肾积石(nephrolithiasis))在人和动物中是常见的，并且它们通常包括由在膀胱、肾和尿道内部形成的矿物质和盐形成的硬质沉积物。当尿液变得浓缩，使得矿物质结晶并粘在一起时，常常形成这种结石。另外，当受试者未饮用足够的水时，可能存在尿酸积聚，据信所述尿酸积聚与此类结石的形成有关。还认为受试者尿中的过度酸性环境导致肾结石的形成。所述肾结石可令人相当痛苦并且可能导致并发症，诸如阻塞连接肾脏和膀胱的管道。已发现本文提供的透皮递送调配物的实施方案可用于治疗、抑制、改善受试者的尿结石和肾结石。
因此，本文提供的其它实施方案涉及治疗尿结石和肾结石以及相关病症的方法。在一个示例性实施方案中，根据本发明的改善或治疗尿结石的方法通常包括向患有尿结石并有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对改善、治疗或减轻所述患者的尿结石的症状是有效的。
涉及结石的此类病状的实例包括但不限于膀胱结石、肾结石(钙、草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、磷酸镁铵、尿酸、磷酸铵镁)、肾结石、双侧结石病、妊娠期尿路结石、儿科结石、动物结石(例如动物的尿结石)、单侧肾缺损患者的结石、肾结石、其他类型的结石(例如膀胱、泌尿)、具有出血素质和相关病症的患者、尿路结石，以及与诸如碎石术或输尿管镜检查术的医学或外科手术结合。
在某些实施方案中，患者是动物，诸如宠物(例如猫、狗、鸟)、耕畜或家畜。在非限制性优选实施方案中，所治疗的尿结石可以是膀胱结石或肾结石。
皮肤病症
其它实施方案涉及治疗患者的皮肤病状或病症的方法。这些实施方案通常包括向患有皮肤病状或病症并有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对改善、治疗或减轻皮肤病状或病症的症状是有效的。
在特定实施方案中，本文治疗的示例性但非限制性的皮肤病症是黄褐斑。黄褐斑是导致皮肤色素沉着问题的常见皮肤问题，诸如褐色至灰褐色斑点，通常出现在面部、脸颊、鼻梁、前额、下巴和上唇上方。
黄褐斑被认为是由口服避孕药、妊娠和激素疗法、压力、甲状腺疾病和日光照射引发或恶化的。据信日光照射引起黄褐斑，因为紫外线影响控制色素(黑素细胞)的细胞。
因此，在某些实施方案中，提供了治疗黄褐斑的方法，其包括向患有黄褐斑并有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其中所述施用对改善、治疗或减轻黄褐斑的症状是有效的。在一些实施方案中，本发明的方法使用与另一种黄褐斑治疗(例如防晒或防晒霜)结合或共同施用的本文提供的透皮递送调配物。
所治疗的另一种皮肤病症或病状是皮肤损伤。这些实施方案通常包括向具有皮肤损伤并有需要的患者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的调配物，其中所述施用对改善、治疗或减轻皮肤损伤或与皮肤损伤相关的症状是有效的。
其它实施方案涉及活肤，并且因此提供了活肤的方法，其包括向需要活肤的受试者局部和/或透皮施用有效量的包含一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物。
在某些实施方案中，提供了预防或改善患者皮肤中的胶原蛋白酰化的方法。替代性实施方案还涉及皮肤的预处理以预防或改善由胶原蛋白酰化和其它因素引起的皮肤损伤。
制备电解质平衡调配物的另一种方法是通过以不同的量或比例掺入不同的缓冲剂来避免电解质失衡。可以以不同的量或比例一起使用的缓冲剂的非限制性实例包括碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钾。取决于调配物，使用包括2、3、4、5或更多种缓冲剂的特定缓冲剂的混合物。此外，每种缓冲剂的相对量或比例可变化，例如，其中相对量为1:1.10w/w；1:1.15w/w；1:1.20w/w；1:1.25w/w；1:1.30w/w；1:1.35w/w；1:1.40w/w；1:1.45w/w；1:1.50w/w；1:1.55w/w；1:1.60w/w；1:1.65w/w；1:1.70w/w；1:1.75w/w；1:1.80w/w；1:1.85w/w；1:1.90w/w；1:1.95w/w；1:2w/w；1:2.5w/w；1:3w/w；1:3.5w/w；1:4w/w，1:4.5w/w；1:5w/w，1:5.5w/w；1:6w/w；1:6.5w/w；1:7w/w；1:8w/w；1:9w/w；或1:10w/w。当存在两种或两种以上缓冲剂时，缓冲剂的这些比例是适用的，并且所述比例在任何两种缓冲剂之间都是适用的。
调配物
用于透皮递送的调配物可包含例如两种组分，或者其可包含一种或多种缓冲剂和一种渗透剂。然而，渗透剂通常少于85％w/w。透皮递送调配物可具有至少1％w/w的去污剂。例如，合适的调配物可包含约10-56％w/w的缓冲剂和渗透剂。在一个方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送一种或多种缓冲剂的透皮递送调配物，其包含：量介于约10-56％w/w之间的包含碳酸盐的缓冲剂；量介于约5％w/w至55％w/w之间的透皮递送调配物；量为至少1％w/w的去污剂部分；并且其中所述调配物包含量为从无至最多约77％w/w的水。
在一个实施方案中，包括碳酸氢钠的碳酸盐在透皮递送调配物中的量为至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多w/w。
在另一方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送a％的碳酸盐的方法，其至少包含：量介于约10-45％w/w之间的包含碳酸盐的缓冲剂；量介于约5％w/w至55％w/w之间的透皮递送调配物；量介于约1％w/w至15％w/w之间的去污剂部分；并且其中所述调配物包含量介于约15％w/w至65％w/w之间的水，其中调配物的碳酸盐的量介于调配物的约15-32％w/w之间。
在另一个实施方案中，透皮递送调配物中包含碳酸盐(包括碳酸氢钠)的缓冲剂的量为至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多w/w。
在另一方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送治疗剂的调配物，其中所述调配物包含有效治疗受试者的病状的量的至少一种活性剂，并且调配物包含：量介于约10-45％w/w之间的包含碳酸盐的缓冲剂；量介于约5％w/w至55％w/w之间的透皮递送调配物；量介于约1w/w至15％w/w之间的去污剂部分；其中通过受试者的皮肤的调配物包含量介于约15％w/w至65％w/w之间的水，其中调配物的碳酸盐的量介于调配物治疗剂的约15-32％w/w之间，并且其中调配物的碱度增强治疗剂的渗透。
在一个方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送一种或多种缓冲剂的调配物，其包含：量介于约10-45％w/w之间的包含碳酸盐的缓冲剂；量介于约5％w/w至55％w/w之间的透皮递送调配物；量介于约1％w/w至15％w/w之间的去污剂部分；并且其中调配物包含量介于约15％w/w至65％w/w之间的水，并且其中调配物包含少于约12％w/w的透皮递送调配物。
在另一方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送调配物的碳酸盐的方法，其包含：量介于约10-45％w/w之间的包含碳酸盐的缓冲剂；量介于约5％w/w至55％w/w之间的透皮递送调配物；量介于约1％w/w至15％w/w之间的去污剂部分；并且其中调配物包含量介于约15％w/w至65％w/w之间的水，并且其中调配物包含少于约12％w/w的透皮递送调配物，其中调配物的碳酸盐的量介于调配物的约15-32％w/w之间，其中调配物包含少于约12％w/w的透皮递送调配物，并且其中调配物的碱度增强治疗剂的渗透。
在另一方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤透皮递送治疗剂的调配物，其中调配物包含有效治疗受试者的病状的量的至少一种活性剂，并且调配物包含：量介于约10-45％w/w之间的包含碳酸盐的缓冲剂；量介于约5％w/w至55％w/w之间的透皮递送调配物；量介于约1％w/w至15％w/w之间的去污剂部分；其中通过受试者皮肤的调配物包含量介于约15％w/w至65％w/w之间的水，其中调配物的碳酸盐的量介于调配物的约15-32％w/w之间，并且其中调配物包含少于约12％w/w的透皮递送调配物。
在一些实施方案中，合适的透皮递送调配物包含：量少于约5％w/w的SiligelTM；量介于约10-65％w/w之间的水；量介于约0.5-10％w/w之间的棕榈酸异丙酯；量介于约0.25-10％w/w之间的硬脂酸；量介于约0.25-10％w/w之间的十六醇；量介于约0.25-5％w/w之间的甘油；量介于约0.25-10％w/w之间的透皮递送调配物；量少于约5％w/w的乙醇；量少于约5％w/w的苯甲醇；量介于约0.1-5％w/w之间的氢氧化钠50％w/v；以及量介于约1-32％w/w之间的碳酸氢钠。
在一些实施方案中，合适的透皮递送调配物包含：量介于约20-85％w/w之间的
Figure BDA0003508753410000351
以及量介于约15-45％w/w之间的碳酸氢钠(3DF)。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含：量介于约20-85％w/w之间的
Figure BDA0003508753410000352
以及量介于约15-45％w/w之间的碳酸氢钠(Milled#7)。
在一些实施方案中，合适的透皮递送调配物包含：量少于约5％w/w的SiligelTM；量介于约10-55％w/w之间的水；量介于约0.5-10％w/w之间的棕榈酸异丙酯；量介于约0.25-5％w/w之间的硬脂酸；量介于约0.25-10％w/w之间的十六醇；量介于约0.5-10％w/w之间的杏仁油；量介于约0.25-10％w/w之间的丙二醇；量少于约5％w/w的乙醇；量少于约5％w/w的苯甲醇；量介于约0.1-5％w/w之间的氢氧化钠50％w/v；以及量介于约1-32％w/w之间的碳酸氢钠。
本发明的调配物和方法所获得的惊人效果部分归因于改善的透皮递送调配物增强碳酸盐通过皮肤的递送。本发明的透皮递送调配物可包括非离子表面活性剂。申请人已发现通过使用与如本文所公开的渗透剂一起递送的具有如本文所公开的粒度的碳酸盐，并且在一些实施方案中提供非离子表面活性剂和极性胶凝剂的组合，提高了所得调配物的碳酸盐的渗透能力和碳酸盐的有效递送水平。
在透皮递送调配物中，渗透剂是基于用以提供最终调配物的0.5-20％w/w的浓度的诸如苯甲醇的醇与存在以提供调配物的25-70％w/w的透皮递送调配物的组合。当药剂是诸如碳酸氢钠的缓冲剂时，这些渗透剂也是有用的，但可能需要较少的透皮递送调配物-例如当碳酸氢钠以如本文所公开的高浓度存在时，少于12％w/w。
在一些实施方案中，缓冲组分是将在肿瘤细胞的微环境中导致pH为7-8的任何弱碱性化合物或组合。在一些实施方案中，调配物的pH为7-10。除了碳酸盐和/或碳酸氢盐之外，此类缓冲剂包括赖氨酸缓冲剂、氯乙酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂(即，使用三(羟甲基)氨基乙烷的缓冲剂)、磷酸盐缓冲剂以及使用pKa值与赖氨酸相似的非天然氨基酸的缓冲剂。在一些实施方案中，碳酸盐和/或碳酸氢盐的量介于调配物的约7-32％w/w之间。例如，具有较长或较短碳链或其支化形式的此类氨基酸或赖氨酸类似物的天然形式的对映异构体。也可使用组氨酸缓冲剂。通常，组合物中缓冲剂的浓度在10-50％w/w的范围内。碳酸氢钠或碳酸钠或两者的更典型范围是10-35％w/w。在一些实施方案中，碳酸盐的量介于调配物的约15-32％w/w之间。
可替代地，渗透剂组分包含补全组分以及足以赋予粘度和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂以及醇。补全组分可以是极性液体、非极性液体或两亲性物质。
碳酸盐在透皮递送调配物中的百分比将取决于递送以对治疗病症具有有用效果所需的量。通常，碳酸盐可以低至1％w/w至最多约50％w/w的量存在于调配物中。典型的浓度可包括15-32％w/w。由于所需的碳酸盐百分比取决于施用频率，以及分配给每次应用的施用的时间，因此碳酸盐的水平可在宽范围内变化。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于200μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠，其中碳酸氢钠以少于透皮递送调配物的20％w/w的量溶解于调配物中。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠，其中小于约10μm的粒度具有增强的穿过受试者皮肤的渗透性。在一些实施方案中，将碳酸钠和/或碳酸氢钠喷射研磨至小于约70μm的粒度。在一些实施方案中，碳酸氢钠是具有小于70μm的粒度分布的USP等级3DF的碳酸氢钠。
本公开的透皮递送调配物可以多种方式进行制备。通常，透皮递送调配物的组分以所需量简单地混合在一起。然而，在一些情况下，还期望例如进行碳酸盐的溶解，然后添加含有呈载体形式的有助于碳酸盐递送的组分的单独制剂。然后，载体中这些组分的浓度将略高于最终的透皮递送调配物中所需的浓度。因此，碳酸氢钠可首先溶解在水中，然后添加到包含醇、透皮递送调配物以及任选的非离子表面活性剂和极性胶凝剂或离子去污剂的组合的载体中。可替代地，可以首先将这些组分的一些子集混合，然后同时或依次用其余组分“加满”。制备透皮递送调配物的精确方式将取决于碳酸盐的选择和对于所述碳酸盐而言期望的其余组分的百分比。在一些实施方案中，水的量介于调配物的约10-85％w/w、15-50％w/w或15-45％w/w之间。
透皮递送调配物是多组分混合物，由此渗透增强剂的具体浓度在某种程度上由碳酸氢钠，或碳酸氢钠和待输送的治疗剂的分子量而得知。透皮递送调配物使得碳酸氢钠和/或治疗剂能够在局部施用的几分钟内变得对靶部位具有生物药效应。透皮递送调配物允许使用低至替代性工艺所需浓度的1/1000的最低浓度的治疗剂，而同时能够获得生物活性和积极的临床结果。在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的5％w/w的醇。
施用和给药
本文提供的透皮递送调配物可以以任何形式局部施用。为了施用以治疗皮肤病状，可以将足量的局部组合物应用到期望区域和周围皮肤上，例如以足以覆盖期望皮肤表面的量。透皮递送调配物可以应用于任何皮肤表面，包括例如面部皮肤，以及手、颈、胸和/或头皮的皮肤。
在应用本发明的透皮递送调配物时，将透皮递送调配物本身简单地置于皮肤上并铺展在表面和/或按摩以帮助渗透。所用的透皮递送调配物的量通常足以覆盖期望的表面积。在一些实施方案中，一旦应用调配物，就将保护性覆盖物置于所述调配物上，并将其留在适当位置一段合适的时间，即5分钟、10分钟、20分钟或更长；在一些实施方案中为一小时或两小时。保护性覆盖物可以简单地是绷带，包括具有不透湿气的覆盖物的绷带。这基本上锁定了透皮递送调配物与皮肤的接触，并且在一些情况下防止透皮递送调配物由于蒸发而变形。可使用标准的应用程序将组合物应用到皮肤上，诸如毛刷、注射器、纱布垫、滴管或任何便利的涂药器。也可使用更复杂的应用方法，包括使用递送装置，但不是必需的。在对完整皮肤进行局部施用的替代方案中，也可通过使用弹簧系统、激光动力系统、由洛伦兹力或由气体或包括超声在内的冲击波推进的系统对皮肤表面进行机械破坏，并且可采用微晶磨皮，诸如通过使用砂纸或其等同物或使用微针或电穿孔装置。可使用诸如呈微型贴剂形式的那些的封闭性贴剂应用所述一种或多种药剂的简单溶液以及上文列出的渗透完整皮肤的调配物。也可使用用于延长施用的调配物的外部贮器。
在对完整皮肤局部施用的替代方案中，也可通过使用弹簧系统、激光动力系统、使用离子电渗疗法、由洛仑兹力或由气体或包括超声在内的冲击波推进的系统进行皮肤表面的机械破坏，并且可采用微晶磨皮，诸如通过使用砂纸或其等同物或使用微针或电穿孔装置。可使用诸如呈微型贴剂形式的那些的封闭性贴剂应用所述一种或多种药剂的简单溶液以及上文列出的渗透完整皮肤的透皮递送调配物。也可使用用于延长施用的调配物的外部贮器。
因此，在某些实施方案中，提供了穿过完整皮肤施用一种或多种缓冲剂、治疗性化合物、药剂、药物的替代方法。作为非限制性实例，这些替代方法可选自以下列表：基于工作机制，弹簧系统、激光动力、能量推进、洛伦兹力、气体/空气推进、冲击波(包括超声)；基于负载类型，液体、粉末、抛射体；基于药物递送机制，纳米贴剂、砂纸(微晶磨皮)、离子电渗疗法实现的、微针；基于递送部位，皮内、肌内和皮下注射。其它合适的递送机制包括但不限于微针药物递送，诸如3M系统、Glide SDI(推动药物而不是“发射”药物)、MIT低压注射器、微型贴剂(单次使用的颗粒插入装置)、微电子机械系统(MEMS)、皮肤电穿孔装置(DEP)、透皮离子电渗系统(transderm ionto system，DEP)、TTS透皮治疗系统、膜调节系统(药物贮器完全包封在浅隔室中)、粘合剂扩散控制系统(药物贮器处于由药物不可渗透的金属塑料背衬制造的隔室中)、基质分散型系统(通过将药物固体均匀分散在亲水或亲脂性聚合物基质模具中将药物贮器形成为含药圆片(medicated disc))，以及微贮器系统(贮器和基质分散型递送系统的组合)。
已经发现通常在缓冲剂作为活性剂的情况下，对皮肤有效渗透的要求比对可用于预防癌症转移的替代药剂所需的要求限制更少。此外，尽管对于这些适应症，期望递送至实体肿瘤，包括黑素瘤或黄褐斑或痛风的部位，但当采用局部施用时，有效的全身pH改变可以用作诊断渗透有效性的方法。
应用方法由治疗的性质决定，但可能不如透皮递送调配物本身的性质重要。如果应用于皮肤区域，则在一些情况下通过清洁或使表皮剥落来进行皮肤准备可以是有帮助的。在一些情况下，在应用调配物本身之前调节皮肤区域的pH是有帮助的。透皮递送调配物的应用可通过在皮肤上简单按摩或通过使用诸如注射器或泵的装置来进行。也可使用贴剂。在一些情况下，覆盖应用区域以防止透皮递送调配物的蒸发或损失是有帮助的。
在应用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮递送调配物并允许渗透发生之后封闭应用区域以恢复皮肤屏障是有帮助的。这样做的便利方式是应用包含有效关闭由本发明的渗透剂提供的进入途径的亚油酸的组合物。这种应用也通过直接涂抹到皮肤区域上来完成，或者可以以所测量的量更精确地应用。
在一些实施方案中，本公开涉及与本文提供的调配物或方法组合地进行治疗剂的施用。广泛多种治疗剂可用于透皮递送调配物或用于其他施用途径的组合物和调配物中，包括麻醉剂、脂肪去除化合物、营养物、用于治疗偏头痛的非甾体抗炎药(NSAID)剂、毛发生长调节剂、抗真菌剂、抗病毒剂、疫苗组分、组织体积增强化合物、溶脂治疗剂、伤口愈合化合物、可用于实现戒烟的化合物、用于防止胶原蛋白收缩的药剂、皱纹缓解化合物诸如
Figure BDA0003508753410000401
皮肤提亮化合物、用于缓解瘀伤的化合物、包括用于治疗癫痫的大麻二酚的大麻素、用于脂肪分解的化合物、用于治疗多汗症的化合物、痤疮治疗剂、用于医学或美容纹身的皮肤着色的颜料、防晒化合物、激素、胰岛素、鸡眼/老茧去除剂、疣去除剂，以及通常期望进行透皮递送的任何治疗剂或预防剂。如上所述，递送可简单地实现穿过皮肤运输到局部皮下位置，诸如治疗指甲真菌或调节毛发生长，或者可实现全身递送，诸如在使用疫苗的一些情况下所期望的。
对于作为治疗剂的麻醉剂的施用，局部麻醉剂可以是以下中的一种或多种：苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、可卡因、依替卡因、甲哌卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、氧普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、达克罗宁、地布卡因、丙氧卡因、氯二甲酚、辛可卡因、地昔卡因、二胺卡因、己卡因、左布比卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、利索卡因、罗多卡因，以及其药学上可接受的衍生物和生物电子等排体。也可使用麻醉剂的组合。一种或多种麻醉剂以一种或多种有效量包含在组合物中。取决于一种或多种麻醉剂，麻醉剂或组合的量通常在1％w/w至50％w/w的范围内。本发明的组合物提供了持久快速的渗透释放。待治疗的疼痛可以是创伤性疼痛和/或炎症性疼痛。
除了本发明的透皮递送调配物本身之外，所述方法可采用后续亚油酸处理。由于透皮治疗通常打开皮肤屏障，这实际上是透皮治疗的目的，因此其可用于在治疗完成后封闭应用区域。因此，使用透皮递送调配物治疗之后可用包含亚油酸的组合物处理皮肤区域以封闭应用区域。亚油酸的应用适用于任何导致损害皮肤作为保护层的能力的透皮过程。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是允许碳酸盐至少穿过表皮到达真皮，并且如果实现全身施用，则穿过真皮本身。
组合物中可包括另外的治疗剂。例如，可包括氢化可的松或醋酸氢化可的松，其含量范围是0.25％w/w至约0.5％w/w。可以掺入薄荷醇、苯酚和例如樟脑的萜类化合物以用于冷却缓解疼痛。例如，可包括量在约0.1％w/w至约1.0％w/w范围内的薄荷醇。
透皮递送调配物可以每周一次、每两周一次、每月一次或每天一至十二次地以单次、一次性应用的形式进行应用，持续足以缓解病状、疾病、病症、症状的时间段，例如持续一周、1至12周或更长、1至6周、2至12周、2至12周、2至8周、2至6周、2至4周、4至12周、4至8周或4至6周的时间段。如果需要，本发明的组合物可以例如以每天一次至每小时一次的频率施用。本发明所述的调配物可以每天一次或多次局部施用，持续1周至4周、1周至2周、1周、2周、3周、4周，或4周或更长的时间段。在一些情况下，可能还期望无限地继续治疗，例如以抑制或预防癌症发生或用于改善、延长缓解的持续时间，或维持癌症或另一疾病或病症的缓解。包括例如皮肤乳霜、洗剂或软膏的透皮递送调配物的合适施用是根据需要每天或每小时一次、两次、三次、四次。
如上所述，如果期望，其它治疗剂可以与以上述组合物中提供的那些结合使用。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或病状的性质以及活性成分的性质而变化。
应当理解，针对任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，包括具体活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速率；可能的药物组合；正在治疗的特定病状的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将认识到此类因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立具体的剂量水平。
诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布容积、游离份数、总清除率、原型药物排泄分数(fraction excreted unchanged)、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间的药物动力学参数可以通过本领域熟知的方法进行确定。
根据本文所述主题的透皮递送调配物可以是包装在例如多次使用或单次使用包装中的局部剂型，所述包装包括例如管、瓶、泵、容器或瓶、小瓶、罐、小包或泡罩包装。
可制备含有每天一次的量的透皮递送调配物的单剂量试剂盒和包装。还提供了透皮递送调配物的单剂量、单位剂量和每日一次的一次性容器。
本发明的透皮递送调配物在储存中保持稳定，持续包括以下的时间段：至多约5年、约3个月与约5年之间、约3个月与约4年之间、约3个月与约3年之间，以及可替代地，约6个月与约3年之间的任何时间段。
本文所述的透皮递送调配物在低于或等于40℃的温度下持续长达至少3年保持稳定。在一个实施方案中，本发明所述的透皮递送调配物在低于或等于40℃的温度下持续至少2年保持稳定。在一个实施方案中，本发明所述的透皮递送调配物在低于或等于40℃的温度和最高至75％RH的湿度下持续至少3年，在低于或等于40℃的温度和最高至75％RH的湿度下持续至少2年，或在低于或等于30℃的温度和最高至75％RH的湿度下持续至少3年保持稳定。在另一个实施方案中，当包装在多次使用容器(诸如瓶式分配器等)中时，根据本文所述主题的本发明所述的透皮递送调配物在延长的时间段内保持稳定，并且当包装在单次使用包装中时，其表现出同等或甚至更高的稳定性。
在另一方面，某些实施方案的透皮递送调配物包含每日剂量的特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)。透皮递送调配物的局部或透皮施用的日剂量取决于化合物和动物，并且可由技术人员很容易地确定，合适的量为约1mg/kg至约5g/kg，并且更典型地，日剂量为约10mg/kg至约5g/kg、约25mg/kg至约2000mg/kg、约50mg/kg至约2000mg/kg、约25mg/kg至约1000mg/kg、约50mg/kg至约1000mg/kg、约100mg/kg至约700mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约150mg/kg至约500mg/kg、约150mg/kg至约400mg/kg、约200mg/kg至约500mg/kg、约200mg/kg至约450mg/kg、约200mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约450mg/kg、约250mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约350mg/kg，以及约275mg/kg至约325mg/kg。
可替代地，一种或多种特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)中的每一种的透皮递送调配物的合适日剂量为至少约1mg/kg、至少约10mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约90mg/kg、至少约100mg/kg、至少约125mg/kg、至少约150mg/kg、至少约160mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约190mg/kg、至少约200mg/kg、至少约225mg/kg、至少约250mg/kg、至少约275mg/kg、至少约300mg/kg、至少约325mg/kg、至少约350mg/kg、至少约375mg/kg、至少约400mg/kg、至少约425mg/kg、至少约450mg/kg、至少约475mg/kg、至少约500mg/kg、至少约550mg/kg、至少约600mg/kg、至少约700mg/kg、至少约800mg/kg、至少约900mg/kg、至少约1g/kg、至少约2g/kg、至少约3g/kg或至少约5g/kg。
如果期望，其它治疗剂可以与上述组合物中提供的那些结合使用。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或病状的性质以及活性成分的性质而变化。
应当理解，针对任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，包括具体活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速率；可能的药物组合；正在治疗的特定病状的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将认识到此类因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立具体的剂量水平。
诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布容积、游离份数、总清除率、原型药物排泄分数、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间的药物动力学参数可以通过本领域熟知的方法进行确定。
根据本文所述主题的透皮递送调配物可以是包装在例如多次使用或单次使用包装中的局部剂型，所述包装包括例如管、瓶、泵、容器或瓶、小瓶、罐、小包或泡罩包装。
可制备含有每天一次的量的透皮递送调配物的单剂量试剂盒和包装。还提供了透皮递送调配物的单剂量、单位剂量和每日一次的一次性容器。
本发明的透皮递送调配物在储存中保持稳定，持续包括以下的时间段：至多约5年、约3个月与约5年之间、约3个月与约4年之间、约3个月与约3年之间，以及可替代地，约6个月与约3年之间的任何时间段。
可替代地，用于受试者的一种或多种特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)中的每一种的局部或透皮施用的合适剂量为至少约100mg、至少约500mg、至少约1g、至少约5g、至少约10g、至少约15g、至少约16g、至少约17g、至少约18g、至少约19g、至少约20g、至少约21g、至少约22g、至少约23g、至少约24g、至少约25g、至少约26g、至少约27g、至少约28g、至少约29g、至少约30g、至少约35g、至少约40g、至少约45g、至少约50g、至少约60g、至少约75g、至少约100g、至少约200g、至少约500g或至少约1.0kg。这种剂量可每天、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天多于五次施用。
本说明书的方面公开了在应用透皮递送调配物后，与本文所述的疾病或病症相关的症状减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％，并且与本文所述的疾病或病症相关的严重程度减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。本说明书的方面公开了在应用透皮递送调配物后，与疾病或病症相关的症状减少约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％，或约50％至约70％。
在另一方面，在某些实施方案中，局部或透皮施用pH调节性透皮递送调配物(例如含有碳酸氢钠)，使得所述剂量导致受试者摄入为至少约0.1nmol/hr/Kg、至少约0.5nmol/hr/Kg、至少约0.7nmol/hr/Kg、至少约1.0nmol/hr/Kg、至少约1.1nmol/hr/Kg、至少约1.2nmol/hr/Kg、至少约1.3nmol/hr/Kg、至少约1.4nmol/hr/Kg、至少约1.5nmol/hr/Kg、至少约1.6nmol/hr/Kg、至少约1.7nmol/hr/Kg、至少约1.8nmol/hr/Kg、至少约1.9nmol/hr/Kg、至少约2.0nmol/hr/Kg、至少约2.5nmol/hr/Kg、至少约3.0nmol/hr/Kg、至少约3.5nmol/hr/Kg、至少约4.0nmol/hr/Kg、至少约5nmol/hr/Kg、至少约10nmol/hr/Kg、至少约25nmol/Kg、至少约50nmol/hr/Kg、至少约100nmol/Kg，至少约500nmol/hr/Kg，或至少约1μmol/hr/Kg。
在另一方面，在某些实施方案中，局部或透皮施用pH调节性透皮递送调配物(例如，含有碳酸氢钠)，使得所述剂量导致缓冲性或pH调节性化合物的峰值血浆浓度范围为约1μg/mL至50μg/mL、约5μg/mL至约45μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约35μg/mL、约5μg/mL至约30μg/mL、约5μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约45μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约9μg/mL、约1μg/mL至约8μg/mL、约1μg至约7μg/mL、约1μg/mL至约6μg/mL以及约1μg/mL至约5μg/mL。
在另一方面，在某些实施方案中，局部或透皮施用pH调节性透皮递送调配物(例如，含有碳酸氢钠)，使得血浆浓度范围为约1ng/mL至500μg/mL、约10ng/mL至500μg/mL、约100ng/mL至500μg/mL、约1μg/mL至500μg/mL、约10μg/mL至500μg/mL、约25μg/mL至约500μg/mL、约25μg/mL至约450μg/mL、约25μg/mL至约400μg/mL、约25μg/mL至约350μg/mL、约25μg/mL至约300μg/mL、约25μg/mL至约250μg/mL、约50μg/mL至约500μg/mL、约55μg/mL至约500μg/mL、约60μg/mL至约500μg/mL、约65μg/mL至约500μg/mL、约70μg/mL至约500μg/mL、约75μg/mL至约500μg/mL、约80μg/mL至约500μg/mL、约85μg/mL至约500μg/mL、约90μg/mL至约500μg/mL、约95μg/mL至约500μg/mL、约100μg/mL至约500μg/mL、约110μg/mL至约500μg/mL、约120μg/mL至约500μg/mL、约130μg/mL至约500μg/mL、约140μg/mL至约500μg/mL、约150μg/mL至约500μg/mL、约160μg/mL至约500μg/mL、约170μg/mL至约500μg/mL、约180μg/mL至约500μg/mL、约200μg/mL至约500μg/mL、约200μg/mL至约490μg/mL、约200μg/mL至约480μg/mL、约200μg/mL至约470μg/mL、约200μg/mL至约460μg/mL、约200μg/mL至约450μg/mL、约200μg/mL至约440μg/mL、约200μg/mL至约430μg/mL，或约200μg/mL至约400μg/mL。
在另外的实施方案中，局部或透皮施用pH调节性透皮递送调配物(例如含有碳酸氢钠)，使得血浆浓度为至少10ng/mL、至少25ng/mL、至少50ng/mL、至少100ng/mL、至少250ng/mL、至少0.5μg/mL、至少0.75μg/mL、至少1μg/mL、至少2μg/mL、至少3μg/mL、至少4μg/mL、至少5μg/mL、至少6μg/mL、至少7μg/mL、至少8μg/mL、至少9μg/mL、至少10μg/mL、至少15μg/mL、至少20μg/mL、至少25μg/mL、至少30μg/mL、至少35μg/mL、至少40μg/mL、至少45μg/mL、至少50μg/mL、至少55μg/mL、至少60μg/mL、至少65μg/mL、至少70μg/mL、至少75μg/mL、至少80μg/mL、至少85μg/mL、至少90μg/mL，至少95μg/mL、至少100μg/mL或大于100μg/mL。
在另一方面，局部或透皮施用pH调节性透皮递送调配物(例如含有碳酸氢钠)，使得在施用后10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时或24小时内达到峰值血浆浓度。
本说明书的方面公开了在施用本发明的透皮递送调配物后，与本文所述的疾病或病症相关的症状减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％，并且与本文所述的疾病或病症相关的严重程度减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。本说明书的方面公开了与疾病或病症相关的症状减少约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％，或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％，或约50％至约70％。
如本文所述的透皮递送调配物可以用于制造药物，并用于通过根据常规程序进行施用来治疗人和其它动物。
给药可以是单剂量或累积性的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员很容易地确定。本发明的透皮递送调配物可向受试者施用一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次、十五次、十六次、十七次、十八次、十九次、二十次或更多次。例如，疾病的治疗可包括一次性施用有效剂量的如本文所公开的透皮递送调配物。可替代地，疾病的治疗可包括在一定时间段范围内进行的有效剂量的透皮递送调配物的多次施用，例如，每天一次、每天两次、每天三次、每几天一次或每周一次。施用定时可以因人而异，这取决于诸如个体症状的严重程度的因素。例如，有效剂量的如本文所公开的透皮递送调配物可以在不确定的时间段内每天一次施用给个体，或直到个体不再需要治疗。本领域普通技术人员将认识到在整个治疗过程中可以监测个体的状况，并且可以相应地调节所施用的本文公开的透皮递送调配物的有效量。在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，如本文所公开的透皮递送调配物能够将使疾病症状消退(包括在患有疾病的个体中)的时间减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，本文公开的抗癌透皮递送调配物能够使患有癌症的个体中的癌细胞数量或肿瘤尺寸减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面，与未接受相同治疗的患者相比，抗癌透皮递送调配物能够使患有癌症的个体中的癌细胞数量或肿瘤尺寸减少例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％，或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％，或约50％至约70％。
在另一个实施方案中，抗癌透皮递送调配物及其衍生物具有2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、一个月、两个月、三个月、四个月或更长的半衰期。
在一个实施方案中，抗癌透皮递送调配物的施用期为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在另一实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。
在该实施方案的方面，治疗有效量的本文公开的抗癌透皮递送调配物使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小减少或维持例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的抗癌透皮递送调配物使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小减少或维持例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的抗癌透皮递送调配物使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小减少或维持例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％，或约30％至约50％。
本文公开的透皮递送调配物可包含治疗有效量的抗癌透皮递送调配物。如本文所用，术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”同义，并且当在关于减少或维持个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小使用时，是指实现期望的治疗效果所必需的本文公开的癌症治疗剂的最小剂量，并且包括足以减少或维持个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的剂量。本文公开的能够在个体中减少或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的抗癌透皮递送调配物的有效性可以通过基于与在个体中减少或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小相关的一种或多种临床症状和/或生理指标观察个体中的改善情况来确定。癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的维持或减少可以通过减少对同时疗法的需要进行指示。本文公开的能够在个体中减少或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的抗癌透皮递送调配物的有效性可以通过基于与癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的减少或维持相关的一种或多种临床症状和/或生理指标观察个体中的改善情况来确定。与没有施用抗癌透皮递送调配物的相同个体相比，本文公开的抗癌透皮递送调配物的有效性还能够延长个体的寿命。与没有施用抗癌透皮递送调配物的相同个体相比，本文公开的抗癌透皮递送调配物的有效性还能够提高个体的生活质量。
被施用以减少或维持个体病状中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的本文公开的抗癌透皮递送调配物的适当有效量可以由本领域普通技术人员通过考虑到包括但不限于从个体获得的或个体的血液样品或活检或CAT扫描、PET扫描、NMR和/或声谱图中癌细胞的测得数量、患者的诸如年龄、体重、一般健康状况等具体特征、病史和风险因素或其任何组合的因素来确定。此外，当使用抗癌透皮递送调配物进行重复施用时，抗癌透皮递送调配物的有效量将进一步取决于多种因素，包括但不限于施用频率、抗癌透皮递送调配物的半衰期，或其任何组合。本领域普通技术人员已知，本文公开的抗癌透皮递送调配物的有效量可以在施用给人或动物之前使用动物模型从体外测定和体内施用研究进行推断。
鉴于各种施用途径的不同效率，必需有效量的巨大变化在意料之内。例如，通常将预期本文公开的抗癌透皮递送调配物的口服施用需要比吸入施用更高的剂量水平。类似地，将预期本文公开的抗癌透皮递送调配物的全身施用需要比局部施用更高的剂量水平。这些剂量水平的变化可以使用本领域普通技术人员所公知的优化的标准经验惯例进行调整。精确的治疗有效剂量水平和模式优选由主治医师根据上文鉴定的因素进行确定。本领域技术人员将认识到可以在整个治疗过程中监测个体的状况，并且可以相应地调整所施用的本文公开的癌症治疗剂的有效量。
本说明书的方面部分地公开了个体中癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的减少或维持。如本文所用，术语“治疗”是指在个体中减少或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小。例如，术语“治疗”可以指将个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小水平降低或维持例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。与癌症相关的实际症状(包括癌细胞群体和/或肿瘤细胞大小的检测)是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过使用通常已知的测试手段进行确定，所述测试手段包括血液测试、CT扫描声谱图和本领域普通技术人员已知的其他测试。本领域技术人员将了解与癌症相关的适当的症状或指标，并且将了解如何确定个体是否是如本文所公开的治疗的候选者。
在一个实施方案中，将第一抗癌透皮递送调配物施用于个体，并且在稍后的日期，将第二抗癌透皮递送调配物施用于相同个体。在一个实施方案中，在将第二抗癌透皮递送调配物施用于个体的同时，将第一抗癌透皮递送调配物施用于所述个体。
将如本文所公开的透皮递送调配物施用于个体。个体通常是人类，但也可以是动物，包括但不限于狗、猫、鸟、牛、马、绵羊、山羊、爬行动物和其他动物，无论是否驯养。
在一个方面，本文公开了一种用于通过受试者的皮肤、指甲或毛囊透皮递送活性剂的调配物，其中调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量介于约0.5-5％w/w之间的苯甲醇。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的5％w/w的苯甲醇。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量介于约5-5％w/w之间的棕榈酸异丙酯。
在一些实施方案中，水是去离子水和/或纯化水。
在一些实施方案中，水是去离子水和/或纯化水。
在一些实施方案中，水的量介于调配物的约15-40％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂的量介于透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的30％w/w的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或其组合。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂包括透皮递送调配物的磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸的量介于透皮递送调配物的约1-35％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸的量介于透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、葵花油或其组合。
在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括亚油酸。
在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括油酸。
在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于种子油，其量介于透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于种子油，其量介于透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于葵花油，其量介于透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于葵花油，其量介于透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于杏仁油，其量介于透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于杏仁油，其量介于透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
在一些实施方案中，一种或多种磷脂包括来源于大豆卵磷脂的一种或多种脂肪酸。
在一些实施方案中，葡萄糖的量介于透皮递送调配物的约0.05-10％w/w之间。在另一个实施方案中，透皮递送调配物不含葡萄糖。
在一些实施方案中，葡萄糖是无水右旋糖，其量介于透皮递送调配物的约0.05-10％w/w之间。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量介于透皮递送调配物的约2-25％w/w之间的非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含至少摩尔量超过非离子表面活性剂的极性溶剂。
在一些实施方案中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆并且极性溶剂是水。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量少于调配物的5％w/w的极性溶剂。
在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含量介于透皮递送调配物的约1-30％w/w之间的去污剂部分。
在一些实施方案中，去污剂部分包含量介于透皮递送调配物的约2-25％w/w之间的非离子表面活性剂；以及量少于透皮递送调配物的5％w/w的极性溶剂。
在一些实施方案中，透皮递送调配物的量介于透皮递送调配物的约10-60％w/w之间。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于透皮递送调配物的10％w/w的醇。
在一些实施方案中，透皮递送调配物还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的5％w/w的十六醇。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的5％w/w的乙醇。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的5％w/w的甘油。
在一些实施方案中，透皮递送调配物包含量少于调配物的8％w/w的丙二醇。
在一些实施方案中，调配物包含量少于调配物的20％w/w的胶凝剂。
在一些实施方案中，调配物包含量介于调配物的约0.05-5％w/w之间的薄荷醇。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量少于调配物的5％w/w的氨甲环酸。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或其组合。
在一些实施方案中，调配物的pH为9-11。
在一些实施方案中，调配物的pH为7-10.5。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含活性剂。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量少于约60％w/w的活性剂组分。
在一些实施方案中，调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含量少于约60％w/w的活性剂组分，其中活性剂是麻醉剂、脂肪溶解剂、一种或多种营养物、组织体积增强剂、疫苗组分、毛发生长调节剂、抗真菌剂、戒烟促进剂、大麻素、醉茄素A、缓冲剂、化疗剂、免疫治疗剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、铁或一种或多种含铁化合物、一种或多种酮或酮衍生组分、一种或多种真皮塑形剂(dermal contouring agent)或其组合。
在一些实施方案中，缓冲剂是碳酸钠和/或碳酸氢钠。
在一些实施方案中，大麻素是结晶大麻二酚。
在另一方面，本文公开了一种实现活性成分的透皮递送的方法，其包括向受试者的皮肤、指甲或毛囊应用有效量的调配物，所述调配物包含a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含i.一种或多种磷脂，ii.葡萄糖以及iiii.一种或多种脂肪酸；以及b)量少于约50％w/w的水，还包含活性剂。
实施例
提供以下非限制性实施例仅用于说明目的，以便于更完整地理解现在设想的代表性实施方案。这些实施例仅旨在是其中可将调配物的组分组合的所有可能情况的子集。因此，这些实施例不应被解释为限制本说明书中所述的任何实施方案，包括与调配物的组分的类型和量和/或其方法和用途有关的那些。最后，调配物可用于几乎任何期望缓冲疗法(使用或不使用一种或多种治疗剂)的情况。
实施例1
局部缓冲剂和蛋白酶的肿瘤反应性测试
在此实验中，将肿瘤活检标本在各种调配物和包括pH中性介质和碱性介质的介质中孵育，以确定对缓冲疗法的反应性。
在一些研究中测试了本发明的透皮递送调配物改变或减少蛋白质分泌的能力，或在其它实验中在有和没有将局部应用的缓冲剂同时施用和同时配制在本发明的调配物中的情况下测试了本发明的透皮递送调配物抑制肿瘤进展的多个阶段的能力。
这些实验中的一种测量是用于当特定蛋白酶包括在应用于患者的透皮调配物中时通过改变其形态或通过酸化其微环境来确定肿瘤细胞是否对所述蛋白酶敏感。
因此，在另一方面，提供了一种用于患者或受试者对作为治疗剂的一种或多种蛋白酶抑制剂的反应性的诊断测试。本文提供的另外的诊断测试检查对一种或多种蛋白酶抑制剂的反应性，所述蛋白酶抑制剂与本文提供的包含一种或多种缓冲剂的调配物组合施用或与包含一种或多种缓冲剂的调配物一起配制。蛋白酶抑制剂单独施用或与本文提供的包含一种或多种缓冲剂的调配物组合施用，以确定肿瘤细胞是否是pH敏感的，并且因此如果在疗法中包括缓冲剂，则反应性可能更高。
1.一种用于通过受试者的皮肤、指甲或毛囊透皮递送活性剂的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含：
a)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含：
i.一种或多种磷脂，
ii.葡萄糖，以及
iii.一种或多种脂肪酸；以及
b)量少于约50％w/w的水。
2.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量介于约0.5-5％w/w之间的苯甲醇。
3.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的苯甲醇。
4.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量介于约5-5％w/w之间的棕榈酸异丙酯。
5.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述水是去离子水和/或纯化水。
6.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述水不是去离子水和/或纯化水。
7.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述水的量介于所述调配物的约15-40％w/w之间。
8.如权利要求1所述的调配物，其中所述一种或多种磷脂的量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
9.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的30％w/w的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或其组合。
10.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种磷脂包括所述透皮递送调配物的磷脂酰胆碱。
11.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸的量介于所述透皮递送调配物的约1-35％w/w之间。
12.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸的量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
13.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、红花油或其组合。
14.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸。
15.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括油酸。
16.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。
17.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于种子油，其量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
18.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于种子油，其量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
19.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于红花油，其量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
20.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于红花油，其量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
21.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于杏仁油，其量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
22.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于杏仁油，其量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
23.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括来源于大豆卵磷脂的一种或多种脂肪酸。
24.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述葡萄糖的量介于所述透皮递送调配物的约0.05-10％w/w之间。
25.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述葡萄糖是无水右旋糖，其量介于所述透皮递送调配物的约0.05-10％w/w之间。
26.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量介于所述透皮递送调配物的约2-25％w/w之间的非离子表面活性剂。
27.如权利要求26所述的透皮递送调配物，其还包含至少摩尔量超过所述非离子表面活性剂的极性溶剂
28.如权利要求27所述的透皮递送调配物，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆并且所述极性溶剂是水。
29.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量少于所述调配物的5％w/w的极性溶剂。
30.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物还包含量介于所述透皮递送调配物的约1-30％w/w之间的去污剂部分。
31.如权利要求30所述的透皮递送调配物，其中所述去污剂部分包含量介于所述透皮递送调配物的约2-25％w/w之间的非离子表面活性剂；以及量少于所述透皮递送调配物的5％w/w的极性溶剂。
32.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物的量介于所述透皮递送调配物的约10-60％w/w之间。
33.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述透皮递送调配物的10％w/w的醇。
34.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。
35.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的十六醇。
36.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的乙醇。
37.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的甘油。
38.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的8％w/w的丙二醇。
39.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物包含量少于所述调配物的20％w/w的胶凝剂。
40.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物包含量介于所述调配物的约0.05-5％w/w之间的薄荷醇。
41.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量少于所述调配物的5％w/w的氨甲环酸。
42.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或其组合。
43.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物的pH为9-11。
44.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物的pH为7-10.5。
45.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含活性剂。
46.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量少于约60％w/w的活性剂组分。
47.一种实现活性成分的透皮递送的透皮递送调配物，包括向受试者的皮肤、指甲或毛囊应用有效量的如权利要求46所述的调配物。
48.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物包括用以治疗疾病的活性剂。
49.所述透皮递送调配物，其中所述疾病是癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病状或皮肤病。
50.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物的pH为4.5-10.5。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读了前述描述之后，这些所描述的实施方案的变型对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实践。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，本发明涵盖上述实施方案在其所有可能变型中的任何组合，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本发明的替代性实施方案、元件或步骤的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独地或以与本文公开的其他组成员的任何组合被提及并要求保护。预期出于方便和/或专利性的原因，组的一个或多个成员可包括在组中或从其中删除。当发生任何这样的包括或删除时，本说明书被认为包含所修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组(Markush group)的书面描述。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求中使用的表示特征、项目、量、参数、特性、术语等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”是指如此限定的特征、项目、量、参数、特性或术语涵盖在所述特征、项目、量、参数、特性或术语的值以上或以下加或减百分之十的范围。因此，除非相反指出，否则在说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是可变化的近似值。至少，并且不试图限制权利要求范围的等同原则的应用，每个数字指示应该至少根据所报告的有效数字的数目并通过应用普通的四舍五入技术来解释。尽管阐述本发明的宽范围的数值范围和值是近似值，但在具体实例中阐述的数值范围和值的报告尽可能精确。然而，任何数值范围或数值固有地包含必然由在它们各自的测试测量值中发现的标准偏差引起的某些误差。本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的速记方法。除非本文另有说明，否则数值范围的每个单独值均应如同其在本文中单独列举一样并入本说明书中。
在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“所述”和类似指示物应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围进行限制。本说明书中的语言不应被解释为指示对本发明的实践所必需的任何未要求保护的要素。
本文公开的具体实施方案可进一步在权利要求中使用由……组成或基本上由……组成的语言进行限制。当在权利要求中使用时，无论是所提交的还是每次修订添加的，过渡术语“由......组成”不包括未在权利要求中指定的任何元件、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制到指定的材料或步骤以及不实质影响一个或多个基本和新颖特征的那些。所要求保护的本发明的实施方案在本文中应固有地或明确地描述和实现。
本说明书中引用和确定的所有专利、专利公布和其它出版物通过引用单独地且明确地全文并入本文，以用于描述和公开例如在此类出版物中描述的可与本发明结合使用的组合物和方法。提供这些出版物仅仅是因为它们的公开早于本申请的申请日期。就此而言，不应将任何内容解释为承认发明人由于在先发明或出于任何其它原因而无权先于此类公开。所有关于日期的陈述或关于这些文档内容的表述都基于申请人可获得的信息，并且不构成对这些文档的日期或内容的正确性的任何承认。

Claims (50)

1.一种用于通过受试者的皮肤、指甲或毛囊透皮递送活性剂的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含：
c)量少于约60％w/w的透皮递送调配物，其包含：
iv.一种或多种磷脂，
v.葡萄糖，以及
vi.一种或多种脂肪酸；以及
d)量少于约50％w/w的水。
2.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量介于约0.5-5％w/w之间的苯甲醇。
3.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的苯甲醇。
4.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量介于约5-5％w/w之间的棕榈酸异丙酯。
5.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述水是去离子水和/或纯化水。
6.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述水不是去离子水和/或纯化水。
7.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述水的量介于所述调配物的约15-40％w/w之间。
8.如权利要求1所述的调配物，其中所述一种或多种磷脂的量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
9.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的30％w/w的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或其组合。
10.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种磷脂包括所述透皮递送调配物的磷脂酰胆碱。
11.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸的量介于所述透皮递送调配物的约1-35％w/w之间。
12.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸的量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
13.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、红花油或其组合。
14.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸。
15.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括油酸。
16.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。
17.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于种子油，其量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
18.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于种子油，其量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
19.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于红花油，其量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
20.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于红花油，其量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
21.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于杏仁油，其量介于所述透皮递送调配物的约0.5-55％w/w之间。
22.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸来源于杏仁油，其量介于所述透皮递送调配物的约5-35％w/w之间。
23.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述一种或多种脂肪酸包括来源于大豆卵磷脂的一种或多种脂肪酸。
24.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述葡萄糖的量介于所述透皮递送调配物的约0.05-10％w/w之间。
25.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述葡萄糖是无水右旋糖，其量介于所述透皮递送调配物的约0.05-10％w/w之间。
26.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量介于所述透皮递送调配物的约2-25％w/w之间的非离子表面活性剂。
27.如权利要求26所述的透皮递送调配物，其还包含至少摩尔量超过所述非离子表面活性剂的极性溶剂。
28.如权利要求27所述的透皮递送调配物，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆并且所述极性溶剂是水。
29.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量少于所述调配物的5％w/w的极性溶剂。
30.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物还包含量介于所述透皮递送调配物的约1-30％w/w之间的去污剂部分。
31.如权利要求30所述的透皮递送调配物，其中所述去污剂部分包含量介于所述透皮递送调配物的约2-25％w/w之间的非离子表面活性剂；以及量少于所述透皮递送调配物的5％w/w的极性溶剂。
32.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物的量介于所述透皮递送调配物的约10-60％w/w之间。
33.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述透皮递送调配物的10％w/w的醇。
34.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。
35.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的十六醇。
36.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的乙醇。
37.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的5％w/w的甘油。
38.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述透皮递送调配物包含量少于所述调配物的8％w/w的丙二醇。
39.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物包含量少于所述调配物的20％w/w的胶凝剂。
40.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物包含量介于所述调配物的约0.05-5％w/w之间的薄荷醇。
41.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量少于所述调配物的5％w/w的氨甲环酸。
42.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或其组合。
43.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物的pH为9-11。
44.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物的pH为7-10.5。
45.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含活性剂。
46.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其还包含量少于约60％w/w的活性剂组分。
47.一种实现活性成分的透皮递送的透皮递送调配物，包括向受试者的皮肤、指甲或毛囊应用有效量的如权利要求46所述的调配物。
48.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物包括用以治疗疾病的活性剂。
49.所述透皮递送调配物，其中所述疾病是癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病状或皮肤病。
50.如权利要求1所述的透皮递送调配物，其中所述调配物的pH为4.5-10.5。
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