JP2022504250A - ケトンの経皮投与のための製剤および方法 - Google Patents

Abstract

対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と、約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む、製剤。【選択図】なし

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１８年１０月５日に出願された米国特許仮出願番号第６２／７４２，１７２号に関するものであり、これに対する優先権を主張する。これら全ての全体が、本明細書中参照により組み込まれている。

本出願の対象は、全般的に、ケトンの経皮投与のための製剤および方法に関する。

ケトーシスを誘導することは、代謝プロセスに対して非常に好適であり得るが、これは有意な障壁も伴う。ケトーシスは、非常に少ない炭水化物（ＣＨＯ）および非常に高い脂肪の摂取（「ケト食」とも呼ばれる栄養学的なケトーシス）の結果として、または制御できない糖尿病などの疾患の臨床症状の一部としての、長期間のエネルギーの欠損に対する身体の自然な応答である（飢餓ケトーシス（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ ｋｅｔｏｓｉｓ））。これらの場合、身体は、エネルギーの要求を満たすために、脂肪を分解し、ケトン体を産生する。ケトン体は、脳細胞のエネルギーのニーズにとって実行可能な（７０％以上有効な）グルコースの代替物であるため、特に有用である。しかしながら、カロリーまたはＣＨＯの制限は、独自の問題を提示する。

ケトジェニック・ダイエット（ＫＤ）により誘導される栄養学的なケトーシスは、多くの治療的適応を有することが示されている。たとえば、ＫＤは、１９２０年代より小児の難治性てんかん発作に有効な非薬理学的な治療として使用されている。てんかんに加え、ケトジェニック・ダイエットは、体重減少および２型糖尿病に対して有意な治療効果を誘発している。いくつかの研究は、血清コレステロールの有意な上昇を伴うことなく、高脂肪、低炭水化物の食事における有意な体重減少を示している。別の研究は、Ｔ２Ｄ患者におけるＫＤの長期間の適用の安全性および利点を示した。患者は、５６週間の十分に計画されたＫＤを摂食した後に、有意な体重減少、血中グルコースの低下、および脂質マーカーの改善を呈した。近年では、研究者は、にきび、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、がん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、およびアルツハイマー病（ＡＤ）の処置としてのＫＤの使用を調査し始めており、これは、見込みのある仮の結果が伴っている。

近年、ケトーシスは、経口的な補給を介して外来性のケトン体を導入することによりもたらされ得ることが示されている。これは、リパーゼを使用して、エチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブチラートを（Ｒ）－１，３－ブタンジオールとエステル交換することを介して経口的に試験された（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。これは、カロリーまたはＣＨＯの欠損とは無関係にヒトのケトン代謝を試験するための方法を提供する。ケトン体の酸化は制御的な役割を有し、脂肪およびグルコールなどの他の物質の優先的な使用および放出を制御することが見出された。

ここで本出願人は、本出願で引用または参照されるあらゆる特許および公開済みの特許出願を参照として本明細書中に組み込んでいる。本開示の態様は、これらのニーズを満たしており、以下の概要に記載されるようにさらなる関連した利点を提供する。

本開示の態様は、以下に記載の例示的な利点をもたらす構築物および使用の特定の利点を教示する。

本開示は、ケトンの経皮送達の製剤および方法を提供することにより、上述の問題を解決する。

一態様では、本明細書中において、対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と；約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む製剤が開示される。

別の態様では、本明細書中において、対象においてケトンの補給で障害を処置するためにケトーシスを誘導しかつ／または障害を処置する方法であって、対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と；約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む製剤の有効量を投与するステップを含む、方法が開示される。

本開示の他の性質および利点は、例として本開示の態様の原則を例示する、添付の図面併せて、以下のより詳細な説明から明らかとなるであろう。

詳細な説明
一態様では、本明細書中において、対象の皮膚を介したケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と；約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む製剤が開示される。

別の態様では、本明細書中において、対象においてケトンの補給で障害を処置するためにケトーシスを誘導しかつ／または障害を処置する方法であって、対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と；約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む製剤の有効量を投与するステップを含む、方法が開示される。

栄養学的に誘導されるケトーシスは、多くの治療および実行の利点を有することが示されている。外来性ケトンの補給は、厳密な食事の制限および修正の課題を伴うことなく、ケトーシスを誘導し、治療および実行の利点をもたらすことが示されている。外来性ケトン送達の現在の手段は、最も好ましい結果を示すケトンエステルの補給を用いた経口補給に限定されている。しかしながら、経口補給は、吸収および排出の動態が複雑であり、経口補給は内因的なケトンの補給を減少させることが示されており、かつ、現在利用可能な経口サプリメントは、味が悪く（ケトンエステル）ならびに／または電解質の不均衡および／または陽イオンの過負荷のリスク（ケトン塩）を呈するため、理想的ではない。

局所的に送達されるケトンは、これらの課題を回避し、患者に優しい。本開示は、ケトーシスを誘導する活動（ａｃｔｉｖｅｓ）の安全かつ有効な局所送達の方法を提供する。本開示は、バイオアベイラビリティに有用であり、有効性を相乗的に向上させ、ケトアシドーシスから保護するために、経口補給に現在使用されている活動（主にケトンエステル）、およびケトン成分のｐＨを具現化する。これら要素は、単回使用の製剤またはあるいは別々に適用される製剤において組み合わせられ得る。

ケトーシスの治療上の利点
運動のタイムトライアル中に運動選手を比較する場合、ケトン体（ＫＥ）およびＣＨＯを摂取したものは、単にＣＨＯを摂取したものよりも良好な結果を示した。特に、ＫＥ＋ＣＨＯ対象では、血中乳酸塩は、運動の間および後に有意に減少した。ＫＥ＋ＣＨＯ対象はまた、より多くの脂質の酸化を示した（筋肉内脂質は、ＫＥ＋ＣＨＯの間では２４％減少したが、ＣＨＯでは１％のみ減少した）。さらに、ＫＥ＋ＣＨＯ対象は、タイムトライアルの間に身体能力の中程度の増大を呈した。ケトン体の導入を介した燃料源の再優先順位付けは、著しく、身体におけるエネルギー効率を増大させ、ヒトのパフォーマンスを増大させ得る。

さらに、腫瘍学において、ケトンの補給は、腫瘍細胞のバイアビリティーを減少させ、転移性がんを有するマウスの生存を長期化することが示されている。がん細胞は、グルコース消費の増大を特徴とする代謝異常を発現する。以前の試験から、健常な組織とは異なり、がん細胞は、エネルギーのためにケトン体を効率的に使用できないことが表されている。

特にミトコンドリアの数の減少、超微細な形態の異常、ミトコンドリアの腫脹、融合－分裂の異常、部分的または全体的なクリストリシス（ｃｒｉｓｔｏｌｙｓｉｓ）、ｍｔＤＮＡの変異、ミトコンドリア膜電位の変更、およびミトコンドリア酵素の存在または機能の異常を含む幅広いミトコンドリアの病態が、試験した腫瘍の全てではないが大部分で観察された。ケトン体は、ミトコンドリアの中で独占的に代謝されるため、ミトコンドリアの機能が損なわれているがん細胞は、エネルギーのためにケトン体を効率的に代謝することができない。

ケトン体は、がん細胞の生存および増殖を損なわせ得る多くの特徴を有し得る。
ａ．ケトン体は、解糖を阻害し、よってがん細胞のエネルギー産生の主要な経路を減少させる。
ｂ．活性酸素種（ＲＯＳ）の産生が増大する環境においてがん細胞は多く産生されるが、酸化還元状態における小さな変化であっても非常に感受性がある。ケトンは、正常な細胞においてミトコンドリアのＲＯＳ産生を減少させ、内因的な抗酸化的防御を高めるが、がん細胞ではこれらは行われない。腫瘍の近くの健常な細胞でのケトン代謝は、がん細胞の生存にとって好ましくない酸化還元環境をもたらすことによりがん細胞の増殖を阻害し得る。
ｃ．ケトン体は、乳酸塩の輸送にも寄与しているモノカルボン酸輸送体（ＭＣＴ）を介して、細胞内に輸送される。ＭＣＴ１活性を阻害することまたは細胞からの乳酸塩の輸送を阻害することが、がん細胞の増殖および生存を著しく減少させることが示されている。ケトンは、ＭＣＴの競合的阻害によって、細胞からのクリティカルな乳酸塩の輸送を減少させることにより、間接的にがん細胞を損なわせ得る。
ｄ．近年、βＨＢが、ミリモル濃度で内因性ＨＤＡＣ阻害剤として作用し、これがファスティング、ＣＲ、またはケトンエステル（ＫＥ）を用いる補給などのケトン補給を介して容易に達成されることが示されている。よってケトン体は、がんのエピゲノムの制御下でがん遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子の発現を変えることによりそれらの抗がん作用を誘発し得る。

明らかに、ケトン体は、がんの代謝療法としてのそれらの使用を裏付けるいくつかの固有の特徴を呈する。ケトン投与は、グルコースレベルまたはカロリー制限とは無関係に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて抗がん作用を誘発した。

本開示は、現在の送達のアプローチにおいて固有の生化学的および実務的な課題を伴うことなく、ケトーシスを誘導するための手段としての、外来性ケトンの補給を確約した上で、これを送達する。ケトン成分は、ケトンエステル、ケトンの塩、および関連する化合物、たとえばアセトアセテート、β－ヒドロキシブチラート、またはそれらの組み合わせなどを表す。一部の実施形態では、ケトン成分は構造ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’を有する有機化合物およびその誘導体である（式中、ＲおよびＲ’は、様々な炭素含有置換基であり得る）。

局所的なケトンエステルまたはケトン塩：ＧＩの代謝的な複雑さの回避および肝臓のネガティブフィードバックの極小化は、内因的なケトン産生：本明細書中の開示の製剤で局所的に送達されたＫＥおよび／またはＫＳでループしている。

局所的なＫＥおよび／またはＫＳの代謝物：ＫＥまたはＫＳのＤ－βＨＢへのカルボキシルエステラーゼによる変換および／またはＤ－βＨＢのアセトアセテートへのβ－ヒドロキシブチラートデヒドロゲナーゼによる変換に関する必要性の回避：本明細書中の開示の製剤で局所的に送達されるＤ－βＨＢおよび／またはアセトアセテート。

電解質の不均衡および陽イオンの過負荷の予防：ＫＳの生物学的に均衡である製剤またはＫＥの使用および／または下流の代謝物、Ｄ－βＨＢおよび／またはアセトアセテートの使用。

生理的なＰＨの維持：ケトンエステルは、アセト酢酸およびβ－ヒドロキシ酪酸（両方とも酸性である）をもたらす。これらケトン体のレベルが高すぎる場合、血液のｐＨは低下し、処置されていないＩ型糖尿病および場合により末期のＩＩ型糖尿病の合併症である、ケトアシドーシスをもたらす：本開示の製剤において局所的に送達されるｐＨケトン成分。

さらに、本製剤は、順次、または、あるいは１日にわたり様々な時間で、適用され得る。

本開示者の製剤および方法により達成される驚くべき作用は、皮膚を介したケトン成分の送達を高める製剤の改善に起因している。一部の実施形態では、本製剤は、米国特許公開公報第２００９／００５３２９０号（’２９０）、国際特許公開公報第２０１４／２０９９１０号（’９１０）、および同第２０１７／１２７８３４号に記載の浸透剤を使用する。本製剤は、非イオン性界面活性剤成分（nonionic surfactant）を含み得る。本出願人は、本明細書中開示される粒径を有し、本明細書中開示される浸透剤と共に送達されるケトン成分を使用し、一部の実施形態では非イオン性界面活性剤成分および極性ゲル化剤の組み合わせを提供することにより、結果得られる製剤のケトン成分の浸透能およびケトン成分の送達の有効なレベルが高められたことを見出した。またこの高いレベルの浸透は、予想するよりも有意に少ないレシチンを使用するかまたはレシチンを全く使用することなく達成された。この結果は、いくらかの高濃度のレシチンオルガノゲルが、従来技術の製剤により達成される浸透のレベルに寄与していると考えられていたため、完全に予想外であった。

簡潔に述べると、上記で参照された米国およびＰＣＴの出願に記載される浸透剤は、相乗的に作用する成分の組み合わせに基づいている。多くのこのような浸透剤は、製剤の１０～７０（ｗ／ｗ）％を提供するため浸透剤に存在するレシチンオルガノゲルを伴う最終的な製剤の０．５～２０（ｗ／ｗ）％の濃度を提供するために、ベンジルアルコールなどのアルコールの組み合わせに基づく。これら浸透剤はまた、作用物質が本明細書中開示されるようなケトン成分である場合に有用であるが、少ないレシチンオルガノゲル、たとえばケトン成分が本明細書中開示されるように高濃度で存在する場合、３５（ｗ／ｗ）％未満のレシチンオルガノゲルが必要とされ得る。

本開示の製剤は、多くの方法で調製され得る。通常、製剤の成分は、単純に、必要とされる量でまとめて混合される。しかしながら同様に、たとえばケトン成分の部分的な溶解を実行し、次に、担体の形態でケトンの送達を補助する成分を含む別の調製物を添加することが望ましい。結果、担体中のこれら成分の濃度は、最終的な製剤で必要とされる濃度よりもいくらか高い。よって、ケトン成分は、最初に水に部分的に溶解され、次に、アルコール、レシチン、ならびに任意選択で、非イオン性界面活性剤成分および極性ゲル化剤、またはイオン性界面活性剤（ionic detergent）の組み合わせを含む担体に添加され得る。あるいは、これら成分の一部のサブセットは、最初に混合され、次に、同時または順次、残りの成分で「完成（ｔｏｐｐｅｄ ｏｆｆ）」され得る。本製剤を調製する正確な方法は、ケトン成分の選択およびケトン成分に対して望ましい残りの成分のパーセンテージに応じて変化する。一部の実施形態では、水は、本製剤の約８５（ｗ／ｗ）％未満、５０（ｗ／ｗ）％未満、または３０（ｗ／ｗ）％未満である。

一部の実施形態では、１つ以上のケトン成分は、Ａｖｅｅｎｏ（登録商標）の保湿剤、クリーム、オイル、ローション；Ｊｅｒｇｅｎｓ（登録商標）の保湿剤、クリーム、オイル、ローション；Ｈｏｎｅｓｔ Ｃｏｍｐａｎｙ（登録商標）の保湿剤、クリーム、オイル、ローション；Ｄｅｒｍｏｌｏｇｉｃａ（登録商標）の保湿剤、クリーム、オイル、ローション；またはＳｔ．Ｉｖｅｓ（商標）の保湿剤、クリーム、オイル、ローションと共に、製剤化される。一部の実施形態では、市販のローション、保湿剤などが、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と共に製剤化される。

浸透剤部分は、複数の成分の混合物であり、これにより浸透促進剤の特定の濃度は、ケトン成分の粒径により部分的に通知される。本製剤は、ケトン成分を、局所投与から数分以内に標的部位に対して生物学的に利用可能とさせることができる。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む。

本明細書中の開示の対象は、ヒトに加え、獣医学的な対象を含み、ここでこれら対象に適切な製剤は、同様に適切である。このような対象として、家畜およびペット、ならびにウマおよびグレーハウンドなどのスポーツ用動物が挙げられる。

本発明の一態様は、本明細書中開示されるケトン成分の局所投与を含む非全身的な非経口的投与により、固形腫瘍およびメラノーマを含むがんの質量の減少を含むがんの増殖および転移を阻害するための方法である。

本製剤は、成分が相乗的に相互作用し、個々の成分により誘導されるものよりも良好な皮膚浸透亢進を誘導する混合物を含む。化学物質間の相乗作用は、単一の促進剤の効力の限定を上回る強力な浸透促進剤を設計するために利用され得る。本明細書中開示されるいくつかの実施形態は、１つ以上の明確に異なる浸透促進剤を利用する。

局所投与、特に経皮投与では、本製剤は、特に座薬による投与または鼻腔内投与の場合ではあるが、同様に経皮投与用である、真皮および／または細胞膜を含む膜を通る透過を高める、化学的な浸透剤（ＣＰＥ）およびペプチドベースの細胞透過性作用物質（ＣＰＰ：ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の両方を含む浸透剤を含む。一部の実施形態では、適切な浸透剤は、上記で参照される米国特許公開公報第２００９／００５３２９０号（’２９０）、国際特許公開公報第２０１４／２０９９１０号（’９１０）、および同第２０１７／１２７８３４号に記載されるものを含む。浸透剤を伴う製剤に加えて、経皮送達は、浸透を高めるために皮膚の表面を機械的に破壊することにより、または単純に閉塞パッチの下に皮膚に適用した本製剤を供給することにより、もたらされ得る。

あるいは、浸透剤部分は、仕上げの成分（ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）と、粘度および粘弾性を提供するために十分１つ以上の電解質と、１つ以上の界面活性剤成分（surfactant）と、アルコールとを含む。仕上げの成分は、極性液体、非極性液体、または両親媒性の物質であり得る。浸透剤は、チオール結合を減らすため、水素結合を破壊するため、ならびに／またはケラチンの溶解および／もしくは細胞を透過するペプチド（場合により皮膚を透過するペプチドと呼ばれる）および／もしくは浸透促進剤をもたらすために有効なケラチン分解性作用物質をさらに含み得る。

レシチンオルガノゲルは、ゲル化成分とレシチンの組み合わせである。適切なゲル化成分はまた、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルを含む。一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のゲル化剤を含む。シクロペンタン、シクロオクタン、ｔｒａｎｓ－デカリン、ｔｒａｎｓ－ピナン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサデカンなどの特定の炭化水素もまた使用され得る。よって、重要な浸透剤は、レシチンオルガノゲルであり、レシチンおよび有機溶媒からもたらされる組み合わせは、浸透剤として作用する。一部の実施形態では、本製剤は、約７（ｗ／ｗ）％未満、約１２（ｗ／ｗ）％未満、約３０（ｗ／ｗ）％未満、または約５０（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、レシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤成分（surfactant）、および極性溶媒を含む。一部の実施形態では、レシチンオルガノゲルは、ダイズレシチンおよびパルミチン酸イソプロピルの組み合わせである。一部の実施形態では、浸透剤部分は、レシチン、およびパルミチン酸イソプロピル、ウンデカン、イソドデカン、ステアリン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、本製剤は、約１～５０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、当量のパルミチン酸イソプロピルおよびレシチンの５０／５０混合物とを含む。レシチンオルガノゲルは、常に透明または熱力学的に安定でというわけではないが、粘弾性があり、リン脂質および適切な有機性の液体から構成される生体適合性のある相である。適切なレシチンオルガノゲルの一例は、パルミチンイソプロピルがレシチンを溶解するために使用する際に形成される、レシチンパルミチン酸イソプロピルがある。レシチンのパルミチン酸イソプロピルに対する比は、５０：５０であり得る。以下の実施例において、パルミチン酸イソプロピルと組み合わせたダイズレシチンを含む製剤が示されているが、他のレシチン、たとえばタマゴのレシチンまたは合成レシチンなども同様に使用され得る。長鎖脂肪酸の様々なエステルもまた包有され得る。このようなレシチンオルガノゲルを作製するための方法は、当該分野で十分に知られている。大部分の実施形態では、最終的な製剤に存在するレシチンオルガノゲルは、２０（ｗ／ｗ）％未満である。疼痛を軽減するために使用されるこれら組成物または無水組成物において、レシチンオルガノゲルは、０．５（ｗ／ｗ）％、１（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、２０（ｗ／ｗ）％、または５０（ｗ／ｗ）％程度の低さであり得る。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のキサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、プルラン、またはそれらの組み合わせの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約１～５（ｗ／ｗ）％～５～１５（ｗ／ｗ）％の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）、または当量のキサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、およびプルランの混合物を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、８（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約０．５～１０（ｗ／ｗ）％の量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、または当量のカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の約１０～９０（ｗ／ｗ）％または１０～５０（ｗ／ｗ）％の量である。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の７（ｗ／ｗ）％未満、１２（ｗ／ｗ）％未満、または１８（ｗ／ｗ）％未満のホスファチジルコリンを含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２０（ｗ／ｗ）％未満または５０（ｗ／ｗ）％未満の量のリン脂質を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のＣｅｔｉｏｌ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）、または当量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のセチルアルコールを含む。一部の実施形態では、本製剤は、約２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコールを含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のステアリン酸を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の３０（ｗ／ｗ）％未満の量または１２（ｗ／ｗ）％未満の量の、レシチン、ホスファチジルコリン、水添ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、１つ以上のホスファチド、１つ以上のイノシトールホスファチド、またはそれらの組み合わせを含む。

レシチンオルガノゲルは、ビシクル、マイクロエマルジョン、およびミセルの系の形態であり得る。ビシクルまたはミセルなどの自己集合する構造の形態では、これらは角質層の脂質二重層と融合することにより、カプセル化された薬物の分割および順序付けられた二重層の構造の破壊を高めることができる。リン脂質ベースの浸透促進剤の一例は、３次元のネットワーク化された構造の利用可能な間隙の中に固定された外部の溶媒相を有する半固体の形成物として定義されるマイクロエマルジョンベースの有機ゲルを含む。この脂質相におけるマイクロエマルジョンベースの有機ゲルは、１，２－ジアシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリンと、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル；シクロペンタン、シクロオクタン、ｔｒａｎｓ－デカリン、ｔｒａｎｓ－ピナン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサデカン、およびトリプロピルアミンのうちの少なくとも１つである有機溶媒とを特徴とする。

レシチンオルガノゲルは、ミセルまたは脈管構造の形成に有用なさらなる成分と共に製剤化される。１つの手法では、オルガノゲルは、水、グリセロール、エチレングリコール、またはホルムアミドなどの極性成分、特に水と共に製剤化される。一般的に、水溶液中のポロクサマーなどの非イオン性界面活性剤（nonionic detergent）が、完成のために使用される。代替物として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０またはＳｐａｎ（登録商標）８０などの特定の界面活性剤が使用され得る。本組成物の無水形態におけるこれら成分のパーセンテージは、１～１５（ｗ／ｗ）％の範囲にある。これらの本質的に無水性の形態では、粉末化または微粒子化された非イオン性界面活性剤が、通常本製剤の１～３０（ｗ／ｗ）％の量で、完成のために使用される。

本開示の製剤におけるさらなる成分は、アルコールである。ベンジルアルコールおよびエタノールが、実施例で例示されている。特に、ベンゼン環に、ハロ、アルキルなどの置換基を含むベンジルアルコールの誘導体がある。最終的な組成物におけるベンジルアルコールまたは他の関連するアルコールの重量パーセンテージは、０．５～２０（ｗ／ｗ）％であり、繰り返しになるが、１（ｗ／ｗ）％、２（ｗ／ｗ）％、５（ｗ／ｗ）％、７（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、または他の中間の重量パーセンテージなどの間にあるパーセンテージが包有される。ベンジルアルコールなどの浸透促進製剤に存在する芳香族のため、分子は、極性末端（アルコール末端）および非極性末端（ベンゼン末端）を有する。これにより、作用物質を、幅広い様々な製剤成分に溶解することができる。アルコール濃度は、本組成物においてレシチンオルガノゲルの濃度よりも実質的に低い。

一部の実施形態では、上述のように、本製剤のパフォーマンスは、非イオン性界面活性剤および極性ゲル化剤を包有するか、または粉末化された界面活性剤成分を包有することによりさらに改善される。本組成物の水性形態および無水形態の両方で、界面活性剤、通常非イオン性界面活性剤が添加される。一般的に、非イオン性界面活性剤は、本製剤の１（ｗ／ｗ）％～３０（ｗ／ｗ）％の量で存在する。通常、本製剤が界面活性剤を含む極性溶液または水溶液で完成される組成物では、界面活性剤の量は、比較的低く、たとえば本製剤の２～２５（ｗ／ｗ）％、または５～１５（ｗ／ｗ）％、または７～１２（ｗ／ｗ）％の量である。しかしながら、本質的に無水性であり、粉末化された界面活性剤により完成される組成物では、比較的高いパーセンテージ、たとえば２０～６０（ｗ／ｗ）％が使用される。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の約１～７０（ｗ／ｗ）％または１～６０（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分をさらに含む。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤が、適切な操作特性を提供することにより、本製剤は、室温でゲル様またはクリームである。この作用を発揮するために、界面活性剤、通常、ポロクサマーが、本製剤の約２～１２（ｗ／ｗ）％、好ましくは極性製剤において約５～２５（ｗ／ｗ）％の量で存在する。本組成物の無水形態では、界面活性剤は、本組成物を１００％にするために粉末化または微粒子化された形態で添加され、より多くの量が使用される。極性構成要素を伴う組成物では、胆汁塩よりはむしろ、非イオン性界面活性剤が、本組成物を１００％にするために溶液として添加される。残りの成分の高いレベルのため、より少量の界面活性剤が必要とされる場合、より濃縮された非イオン性界面活性剤の溶液が使用される。よって、たとえば、溶液中の界面活性剤のパーセントは、１０％～４０％または２０％または３０％であり得、中間の値は、他の成分のパーセンテージに応じて変化する。

適切な非イオン性界面活性剤は、ポロクサマー、たとえば非イオン性界面活性剤成分のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ならびに親水性部分および疎水性部分の組み合わせを特徴とする他のいずれかの界面活性剤部分を含む。ポロクサマーは、ポリエチレンオキシドの２つの親水性鎖に隣接したポリオキシプロピレンの中心の疎水性鎖のトリブロックコポリマーである。他の非イオン性界面活性剤成分として、長鎖アルコール、ならびに親水性部分および疎水性部分のブロックが使用される親水性モノマーおよび疎水性モノマーのコポリマーが挙げられる。

一部の実施形態では、本製剤はまた、極性溶媒に加え、本製剤の２～２５（ｗ／ｗ）％の界面活性剤成分、通常は非イオン性界面活性剤成分を含み、ここで極性溶媒は、少なくとも非イオン性界面活性剤成分のモル過剰量で存在する。これら実施形態では、通常、本組成物は、通常それ自体が本組成物を１００％にするための１０％～４０％の界面活性剤成分、通常非イオン性界面活性剤成分を含む十分な量の極性溶液、通常は水溶液またはポリエチレングリコール溶液を伴うケトン成分に加え、上記で参照される量のレシチンオルガノゲルおよびベンジルアルコールを含む。

界面活性剤成分の他の例として、ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、たとえばＨａｌｌＳｔａｒ Ｃｏｍｐａｎｙが販売するＨＣＯ－６０界面活性剤成分；ノノキシノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ）；オクトキシノール（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ）；フェニルスルホナート；ポロクサマー、たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆｌ２７、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６２としてＢＡＳＦが販売するもの；ポリオレイン酸塩；Ｒｅｗｏｐａｌ（登録商標）ＨＶＩＯ、ラウリン酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム（硫酸＝ドデシル＝ナトリウム）；オレイン酸ナトリウム；ソルビタンジラウラート；ソルビタンジオレアート；ソルビタンモノラウラート、たとえばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｐａｎ（登録商標）２０；ソルビタンモノオレアート；ソルビタントリラウラート；ソルビタントリオレアート；ソルビタンモノパルミタート、たとえばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｐａｎ（登録商標）４０；ソルビタンステアラート、たとえばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｐａｎ（登録商標）８５；ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル、たとえばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＰ；Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈがＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００として販売するｐ－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェニルエーテル；ならびにポリソルベート、たとえばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＴｗｅｅｎ（登録商標）２０として販売されるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０として販売されるポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０として販売されるポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されるポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５として販売されるポリオキシエチレンソルビタントリオレアートが挙げられる。非イオン性界面活性剤成分の重量パーセンテージの範囲は、３（ｗ／ｗ）％～１５（ｗ／ｗ）％の範囲にあり、繰り返しになるが、５（ｗ／ｗ）％、７（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、１２（ｗ／ｗ）％などの中間のパーセンテージを含む。一部の実施形態では、界面活性剤部分は、本製剤の１～３０（ｗ／ｗ）％の量の非イオン性界面活性剤、および本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒を含む。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤成分は、ポロクサマーであり、極性溶媒は、水、アルコール、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、界面活性剤部分は、ポロクサマー、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、５０（ｗ／ｖ）％の水酸化ナトリウム溶液、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、界面活性剤部分は、本製剤の３（ｗ／ｗ）％未満の量のグリセリンを含む。

水、グリセロール、エチレングリコール、またはホルムアミドなどの極性ゲル化剤の存在下では、多くの場合、ミセル構造もまた達成される。通常、極性の作用物質は、非イオン性界面活性剤モル過剰量である。非イオン性界面活性剤／極性ゲル化剤の組み合わせの包含は、皮膚への直接の塗布に適した、より粘性でありかつクリーム様またはゲル様の製剤をもたらす。これは、本組成物の水性形態に特有である。

一部の実施形態では、ゲル化剤、分散剤、および保存剤などの他の添加剤が含まれる。適切なゲル化剤の一例は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、約５ｃｐｓ～約２５，０００ｃｐｓ、たとえば約１５００ｃｐｓの粘度由来のグレードで全般的に利用可能である。全ての粘度の測定は、他の記載がない限り室温でなされると想定される。ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、本組成物の約１（ｗ／ｗ）％～約２（ｗ／ｗ）％の範囲にあり得る。他のゲル化剤が、当該分野で知られており、ヒドロキシプロピルセルロースの代わり、またはこれに加えて、所定の位置で使用され得る。適切な分散剤の一例は、グリセリンである。グリセリンは、通常、本組成物の約５（ｗ／ｗ）％～約２５（ｗ／ｗ）％の濃度で含まれる。保存剤は、微生物の増殖、紫外線、および／または酸素により誘導される組成物の成分の破壊などを阻害するために有効な濃度で含まれ得る。保存剤が含まれる場合、これは、本組成物の約０．０１（ｗ／ｗ）％～約１．５（ｗ／ｗ）％の濃度の範囲にあり得る。

同様に本製剤に含まれ得るさらなる成分は、脂肪酸、テルペン、脂質、ならびに陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤である。一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のトラネキサム酸をさらに含む。一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、１０（ｗ／ｗ）％未満、または２０（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、本製剤は、保水剤、乳化剤、エモリエント、またはそれらの組み合わせをさらに含む。一部の実施形態では、本製剤は、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のアーモンド油をさらに含む。一部の実施形態では、本製剤は、約５（ｗ／ｗ）％未満の量の熱可塑性のポリウレタンおよびポリカーボネートをさらに含む。一部の実施形態では、本製剤は、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。一部の実施形態では、本製剤は、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のイノシトールホスファチドをさらに含む。

一部の実施形態で使用され得る他の溶媒および関連する化合物として、アセトアミドおよび誘導体、アセトン、ｎ－アルカン（７～１６鎖長）、アルカノール、ジオール、短鎖脂肪酸、シクロヘキシル－１，１－ジメチルエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、エタノール／ｄ－リモネンの組み合わせ、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ， Ｌｙｏｎ， Ｆｒａｎｃｅによる））、グリセロール、グリコール、ラウリルクロリド、リモネン Ｎ－メチルホルムアミド、２－フェニルエタノール、３－フェニル－１－プロパノール、３－フェニル－２－プロペン－ｌ－オール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリプロピレングリコール４２５、第１級アルコール（トリデカノール）、１，２－プロパンジオール、ブタンジオール、Ｃ_３－Ｃ_６トリオールまたはそれらの混合物、およびＣ_１６またはＣ_１８一不飽和アルコール、Ｃ_１６またはＣ_１８分枝飽和アルコールおよびそれらの混合物から選択される極性脂質化合物、プロピレングリコール、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃによりＳｐａｎ（登録商標）２０として販売されるソルビタンモノラウラート、スクアレン、トリアセチン、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、トリメチレングリコール、およびキシレンが挙げられる。

脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪エステルは、一部の実施形態で使用され得る二重層流動化剤である。適切な脂肪アルコールの例として、脂肪族アルコール、デカノール、ラウリルアルコール（ドデカノール）、ウノレニル（ｕｎｏｌｅｎｙｌ）アルコール、ネロリドール、１－ノナノール、ｎ－オクタノール、およびオレイルアルコールが挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例として、酢酸ブチル、乳酸セチル、デシル Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアセタート、デシル Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノイソプロピオナート、ジエチレングリコオレアート、ジエチルセバカート、ジエチルスクシナート，ジイソプロピルセバカート、ドデシル Ｎ，Ｎ－ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ）アミノアセタート、ドデシル（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－ブチラート、ドデシル Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノイソプロピオナート、ドデシル ２－（ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ）アミノ）プロピオナート、Ｅ０－５－オレイルエーテル、酢酸エチル、エチルアセトアセテート、エチルプロピオナート、グリセロールモノエーテル、グリセロールモノラウラート、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノリノレアート（ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、イソプロピルイソステアラート、イソプロピルリノレアート（ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル／脂肪酸モノグリセリドの組み合わせ、パルミチン酸イソプロピル、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、メチルプロピオナート、吉草酸メチル、１－モノカプロイル（ｍｏｎｏｃａｐｒｏｙｌ）グリセロール、モノグリセリド（中鎖長）、ニコチン性エステル（ベンジル）、酢酸オクチル、オクチル Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアセタート、オレイン酸オレイル、ｎ－ペンチル Ｎ－アセチルプロリナート、プロピレングリコールモノラウラート、ソルビタンジラウラート、ソルビタンジオレアート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタントリラウラート、ソルビタントリオレアート、スクロースココナッツ脂肪エステル混合物、スクロースモノラウラート、スクロースモノオレアート、テトラデシル Ｎ．Ｎ－ジメチルアミノアセタートが挙げられる。適切な脂肪酸の例として、アルカン酸、カプリン酸（ｃａｐｒｉｄ ａｃｉｄ）、二酸、エチルオクタデカン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノールエライジン酸、リノール酸、リノレン酸、ネオデカン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸、およびバクセン酸が挙げられる。適切な脂肪アルコールエーテルの例として、ａ－モノグリセリルエーテル、Ｅ０－２－オレイルエーテル、Ｅ０－５－オレイルエーテル、Ｅ０－１０－オレイルエーテル、ポリグリセロール、およびアルコールのエーテル誘導体、ならびに（１－Ｏ－ドデシル－３－Ｏ－メチル－２－Ｏ－（２’，３’－ジヒドロキシプロピルグリセロール）が挙げられる。

一部の実施形態で使用され得る仕上げ剤（ｃｏｍｐｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の例として、β－およびγ－シクロデキストリン複合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４）、リポソーム、ナフタレンジアミドジイミド、およびナフタレンジエステルジイミドが挙げられる。

通常、０．１～２．５（ｗ／ｗ）％の濃度のビタミンＣ、ビタミンＥ、プロアントシアニジン、およびａ－リポ酸などの１つ以上の抗酸化剤が含まれ得る。

一部の適用では、対象において、ケトン成分および／もしくは目的の化合物の浸透を支援または性質を調節するために製剤のｐＨを調節することが望ましい。一部の例では、ｐＨは、ｐＨ９～１１または１０～１１のレベルに調節され、これは、適切なバッファーを提供することによるかまたは単純に塩基でｐＨを調節することにより行われ得る。

一部の適用では、特に本製剤が麻酔剤を含む場合、安定化剤が存在する場合に、エピネフリンまたは別の血管収縮剤、たとえばフェニレフリンまたはエピネフリン硫酸塩が、本製剤に含まれ得る。他の点では、エピネフリンは、アルカリ性ｐＨでは安定していないため、タンデムで投与されるべきである。

全ての麻酔剤組成物において、経皮麻酔剤と提携してエピネフリンを投与することが望ましいとされ得る。あるいは、鉄キレート剤Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）などのキレート剤を伴うエピネフリンの処置が、経皮製剤にエピネフリンを包有するために十分に、エピネフリンを安定化させ得る。

別の有効成分は、Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ Ａである。Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ Ａは、腫瘍の転移を阻害し、他の抗がん活性、たとえば細胞腫に関連する新血管形成、および細胞増殖の阻害を呈する。Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ Ａはまた、健常な体重減少およびグルコースの代謝に及ぼす有用な作用を誘導し得る強力な抗糖尿病性の性質を有するレプチン増感剤である。

他の作用物質として、Ｓｈｐ２（ｓｒｃ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｒｅｇｉｏｎ ２－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の阻害剤を含む抗転移性作用物質が挙げられる。Ｆｕｍｏｓｏｒｉｎｅ、ＰＨＰＳ（ＮＳＣ－８７８７７）、およびＮＳＣ－１１７１９９、ＰＨＰＳ１（ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｏｐｙｒａｚｏｌｏｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ＤＣＡ、クリプトタンシノン、１１－Ｂ０８および＃２２０－３２４、メタロプロテイナーゼ－２および－９（ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９）、ならびに特定のカテプシン、特にＢ、Ｄ、およびＬを含む、この活性の阻害剤の多様性が、知られている。

他の作用物質として、Ｅ－カドヘリンおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤が挙げられる。既知の阻害剤として、エルロチニブ、抗インテグリン薬物（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、カリポリド、エニポリド、およびアミロライドが挙げられる。

本製剤は、有効な抗腫瘍作用以外の賦形剤または重大な目的として作用する他の化合物を含み得る。例として、たとえばアルコルビン酸またはα－リポ酸といった抗酸化剤、、および抗細菌性作用物質のような保存剤が含まれ得る。真皮への浸透の主なエフェクターである治療上有効な成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔおよびｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）とは別の他の成分は、メントールまたは他の芳香族などの審美的な目的のため提供されるもの、ならびに、乳化剤、たとえばＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）（熱可塑性ポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物である）などの組成物の物理的状態に影響する成分を含み得る。通常、これら成分は、本組成物のうち非常に小さなパーセンテージで存在する。これら後者の補助的な成分は、治療上成分でもなく、皮膚の浸透に主に寄与する成分でもないことを理解されたい。皮膚への浸透に主に作用する成分は、上述のように詳述されている。しかしながら、これら物質の一部は、皮膚の浸透に作用するいくらかの特性を有する。たとえば、メントールの浸透の性質を記載している、Ｋｕｎｔａ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９９７） ８６：１３６９－１３７３を参照されたい。

適用方法は、処置の性質により決定されるが、製剤自体の性質よりも重要ではない場合がある。この適用が皮膚領域に対するものである場合、一部の例において、クレンジングまたは剥離により皮膚を調製することが有用であり得る。一部の例では、本製剤自体の適用の前に皮膚領域のｐＨを調節することが有用である。本製剤の適用は、単純に皮膚の上にマッサージすることによる適用、またはシリンジもしくはポンプなどの装置の使用による適用であり得る。またパッチも使用され得る。一部の場合では、本製剤の蒸発または喪失を予防するために適用領域をカバーすることが有用である。

適用領域が本質的に皮膚である場合、皮膚バリアを回復させるために、本製剤を供給し浸透を起こさせた後に、適用領域を密閉することが有用である。これを行うための簡便な方法は、本発明の浸透剤により提供されたエントランス経路を有効に閉鎖するリノール酸を含む組成物を適用することである。この適用は、皮膚領域に直接塗り付けることにより行われるか、または測定された量でより正確に適用され得る。

麻酔剤、脂肪除去化合物、栄養素、片頭痛の処置のための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、発毛調節剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ワクチン成分、組織容量増強化合物、抗セルライト治療薬、創傷治癒化合物、禁煙をもたらすために有用な化合物、コラーゲンの縮小の予防のための作用物質、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）などのしわ軽減化合物、皮膚美白化合物、皮下出血を軽減するための化合物、てんかんの処置のためのカンナビジオールを含むカンナビノイド、脂肪分解（Ａｄｉｐｏｌｙｓｉｓ）のための化合物、多汗症の処置のための化合物、ニキビ治療剤、医学的または美容上の刺青のための皮膚着色用の色素、日焼け止め化合物、ホルモン、インスリン、魚の目／たこのリムーバー、疣贅のリムーバー、および一般に経皮送達が望まれるいずれかの治療上または防止的な作用物質を含む、幅広い様々な治療用作用物質が、本製剤に使用され得る。

本発明の組成物および製剤自体に加え、本方法は、リノール酸を用いたその後の処置を使用し得る。全般的に、経皮的な処置は、皮膚バリアを開き、これは実際にそれらの目的であるため、処置が終了した後に適用領域を密閉することが有用である。よって、本製剤を用いた処置の後に、リノール酸を含む組成物で皮膚領域を処置して、適用領域を密閉し得る。リノール酸の適用は、保護層として作用するために、皮膚の特性を損なう結果となるいずれの経皮的な手法にも適用可能である。実際に、この機能は、ケトン成分を、少なくとも表皮を介して真皮へと通し、全身投与が達成される場合は真皮自体を通すことを可能にするため、大部分の経皮的な処置はこの作用を有する。

治療用作用物質としての麻酔剤の投与では、局所麻酔剤は、以下のうちの１つであり得る：ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体およびバイオアイソスター。麻酔剤の組み合わせもまた使用され得る。麻酔剤は、本組成物に有効量で含まれる。麻酔剤に応じて、麻酔剤または組み合わせの量は、通常、１（ｗ／ｗ）％～５０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。本発明の組成物は、長期間持続している迅速な浸透の緩和（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｒｅｌｉｅｆ）を提供する。処置される疼痛は、外傷的な疼痛および／または炎症性の疼痛のいずれかであり得る。

一実施形態では、麻酔剤は、侵襲的な脂肪沈着物の除去に関連する疼痛を軽減するために投与される。特定の脂肪沈着物の除去は、健康の理由および美容上の理由の両方で魅力的である。特に、使用される方法は、脂肪吸引、およびデオキシコール酸（ＤＣＡ）などの脂肪の細胞溶解剤の注射である。たとえば、Ｋｙｔｈｅｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに発行またはライセンスされた一連の特許は、ＤＣＡまたはその塩を含む組成物を注射することを含む、局在化した脂肪の非外科的な除去のための方法および組成物を対象とする。代表的な発行された特許は、製剤（８，３６７，６４９）；使用方法（８，８４６，０６６；７，６２２，１３０；７，７５４，２３０；８，２９８，５５６）；および合成ＤＣＡ（７，９０２，３８７）を対象とする。

本発明のこの態様では、従来の侵襲的な脂肪除去技術が、経皮投与を介した疼痛緩和に有効な作用物質、通常リドカインまたは関連する麻酔剤を投与することと併せて、使用される。一部の実施形態では、疼痛を緩和する経皮製剤は、侵襲的な脂肪除去の手法の直前、最中、または直後に、疼痛を経た領域に適用される。

さらなる治療用作用物質が、本組成物に含まれ得る。たとえば、ヒドロコルチゾンまたはヒドロコルチゾン酢酸塩が、０．２５（ｗ／ｗ）％～約０．５（ｗ／ｗ）％の範囲の量で含まれ得る。メントール、フェノール、およびテルペノイド、たとえばカンフルは、疼痛の緩和の冷却のために組み込まれ得る。たとえば、メントールは、約０．１（ｗ／ｗ）％～約１．０（ｗ／ｗ）％の範囲の量で含まれ得る。

麻酔剤を含む組成物は、軽度の熱傷、切り傷、擦り傷、皮膚の刺激、石鹸、界面活性剤、もしくは化粧品による炎症および発疹に関連する疼痛およびそう痒、または上述の脂肪沈着物の除去に関連する疼痛の一次的な緩和に有用である。

別の実施形態では、栄養素が、経皮投与を介して供給される。本発明の製剤が有用である多くの状況が存在する。運動選手では、本製剤は、乳酸の構築による運動選手が感じる灼熱感を緩和するために、ケトン成分などの乳酸にとって十分な量の中和剤を疲れた筋肉に送達することができる。これは、運動選手に、より長期間最適なレベルでパフォーマンスを続行させることを可能にする。さらに、運動選手または他の「ワークアウト」は、より多くの量のエネルギーを消費し、特にワークアウトを行うことに関与するそれらの筋系の領域においてエネルギー産生を必要とし、よって、多くのカロリーを消費することを必要とする。これら栄養素は、望む結果をもたらさず比較的遅い経口摂取を必要とせずに、直接供給され得る。

たとえば、他の方法として静脈内投与される電解質および容易に代謝される栄養素、たとえばグルコースを含む血液を均衡化する作用物質を必要とする個体の緊急の医学的処置は、代わりに、皮膚を介して本製剤をマッサージし、よって血液中のレベルを変えるように全身的な送達を許容することにより、非侵襲的に処置され得る。

これら適用に加え、本発明に係る栄養素の投与はまた、空腹感を緩和することが留意されている。よって、本発明の製剤および本発明の方法は、空腹感を緩和するために必要とされるカロリー摂取が、従来のように食物を摂取することにより通常経る摂取よりも少ない場合、体重減少の促進に有用である。よって、運動のため余分なカロリーまたは代謝的な平衡（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂａｌａｎｃｅｒｓ）を必要とする個体に加え、および自身で経口摂取することができないものに加え、本発明の方法に適した対象は、自身の体重を調節するためにカロリー摂取をコントロールすることを努力している個体を含む。特に米国において一般的に認知されている肥満の流行の観点から、これは、本発明の方法から利益を得る対象の重要なグループである。

望ましい成分の性質は投与の目的によって異なるということは明らかである。アミノ酸、グルコース、フルクトース、単純脂肪、様々なビタミン、補因子、および抗酸化剤などの単純な栄養素、ならびにいくらかより複合的な食糧、ならびに中和剤が、必要に応じて投与され得る。

一部の実施形態では、運動選手のパフォーマンスのための成分として、β－アラニン、Ｌ－カルニチン、アデノシン三リン酸、デキストロース、クレアチン一水和物、β ヒドロキシβメチルブチラート（ＨＭＢ）、分枝アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）、グルタチオン、リン酸ナトリウム、およびカフェインが挙げられる。医学的な栄養素の成分として、アミノ酸、デキストロース、脂質、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、酢酸塩、Ｃｌ^－、Ｐ、マルチビタミン、および微量元素が挙げられる。体重減少用の成分として、コンジュゲートしたリノール酸、マオウ、カフェイン、およびサリチンが挙げられる。

本明細書中提供される製剤の特定の実施形態は、２０１８年９月１４日に出願された標題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」の米国特許出願番号第１６／１３２，３５８号、２０１８年９月１４日に出願された標題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」の国際特許公開公報第１８／５１２５０号、および２０１８年４月１７日にＢｒｕｃｅ Ｓａｎｄにより出願された標題「Ｐａｒｅｎｔａｌ ｎｏｎ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ， ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｕｔ」の国際特許公開公報第１８／２８０１７号を含む、本発明者らに関連する出願に、より詳細に記載されている製剤成分で補充され得る。これら全ての全体は、本明細書中に参照により組み込まれている。

一態様では、本明細書中において、対象の皮膚を介したケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と；約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む製剤が開示される。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、約１～３０（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分をさらに含む。

一部の実施形態では、界面活性剤部分は、浸透剤部分の約２～２５（ｗ／ｗ）％の量の非イオン性界面活性剤成分；および浸透剤部分の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒を含む。

一部の実施形態では、ケトン成分は、本製剤の約２０～６０（ｗ／ｗ）％の量である。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量である。

一部の実施形態では、水は、本製剤の浸透剤部分の約１５～４０（ｗ／ｗ）％の量である。

一部の実施形態では、水は、脱イオン水である。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の１０（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、レシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤成分、および極性溶媒を含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の３０（ｗ／ｗ）％未満の量のレシチン、ホスファチジルコリン、水添ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、１つ以上のホスファチド、１つ以上のイノシトールホスファチド、またはそれらの組み合わせを含む。

一部の実施形態では、ケトン成分は、本製剤の３５（ｗ／ｗ）％未満の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートを含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のセチルアルコールを含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアーモンド油を含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコールを含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のエタノールを含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のグリセリンを含む。

一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の８（ｗ／ｗ）％未満の量のプロピレングリコールを含む。

一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の２０（ｗ／ｗ）％未満の量のゲル化剤を含む。

一部の実施形態では、ケトン成分は、７０μｍ未満の粒径に細粉された塩である。

一部の実施形態では、ケトン成分の塩は、本製剤の１０（ｗ／ｗ）％未満の量で本製剤に可溶化されている。

一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のトラネキサム酸をさらに含む。

一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒をさらに含む。

一部の実施形態では、本製剤は、保水剤、乳化剤、エモリエント、またはそれらの組み合わせをさらに含む。

一部の実施形態では、本製剤は、７～１０．５のｐＨを有する。

一部の実施形態では、対象の皮膚を介したケトン成分の経皮送達のための製剤は、表１、表２、表３、表４、表５、または表６の製剤を含む。

別の態様では、本明細書中において、対象においてケトンの補給で障害を処置するためにケトーシスを誘導しかつ／または障害を処置する方法であって、対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と；約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水とを含む製剤の有効量を投与するステップを含む、方法が開示される

一部の実施形態では、障害は、小児の難治性てんかん発作である。

一部の実施形態では、障害は、てんかんである。

一部の実施形態では、障害は、２型糖尿病である。

一部の実施形態では、障害は、肥満である。

一部の実施形態では、本方法は、体重減少を誘導する。

一部の実施形態では、本方法は、血糖値を下げる。

一部の実施形態では、障害は、にきびである。

一部の実施形態では、障害は、多嚢胞性卵巣症候群である。

一部の実施形態では、障害は、がんである。

一部の実施形態では、障害は、筋萎縮性側索硬化症である。

一部の実施形態では、障害は、外傷性脳損傷である。

一部の実施形態では、障害は、アルツハイマー病である。

一部の実施形態では、障害は、メタボリックシンドローム、糖原病、自閉症、パーキンソン病、グルコーストランスポーター１（ＧＬＵＴ１）欠損症、ＰＤＨ欠損症、ＰＦＫ欠損症、ＭｃＡｒｄｌｅ病、多発性硬化症、非アルコール性脂肪肝疾患、片頭痛、うつ、頭痛、ナルコレプシー、または心虚血である。

一部の実施形態では、本製剤は、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約５～２５（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量の水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートと、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約１～６（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油と、
約０．２５～５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリンと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約１０～３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量の脱イオン水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートと、
約０．１～５（ｗ／ｗ）％のＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）と、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量の水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートと、
約１～８（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約１～６（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油と、
約０．２５～５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリンと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約１０～３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～２５（ｗ／ｗ）％の量の脱イオン水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートと、
約０．１～５（ｗ／ｗ）％のＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約５～２５（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量の水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートと、
約０．２５～３（ｗ／ｗ）％のグリセリンと、
約１～８（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約１～６（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油と、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約１５～３５（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約１０～３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約５～２５（ｗ／ｗ）％の量の脱イオン水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートと、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．１～５（ｗ／ｗ）％のＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約５～２５（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量の水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のアセト酢酸ナトリウムと、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約１～６（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油と、
約０．２５～５（ｗ／ｗ）の量のグリセリンと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約１０～３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量の脱イオン水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のアセト酢酸ナトリウムと、
約０．１～５（ｗ／ｗ）％のＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）と、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量の水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のアセト酢酸ナトリウムと、
約１～８（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約１～６（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油と、
約０．２５～５（ｗ／ｗ）％のグリセリンと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約１０～３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～２５（ｗ／ｗ）％の量の脱イオン水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のアセト酢酸ナトリウムと、
約０．１～５（ｗ／ｗ）％のＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約５～２０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約１０～３５（ｗ／ｗ）％の量の水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のアセト酢酸ナトリウムと、
約０．２５～３（ｗ／ｗ）％のグリセリンと、
約１～８（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約１～６（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油と、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

一部の実施形態では、本製剤は、
約１５～３５（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコールと、
約０．１～２（ｗ／ｗ）％の量のメントールと、
約１０～３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と、
約５～２５（ｗ／ｗ）％の量の脱イオン水と、
約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のアセト酢酸ナトリウムと、
約１～５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコールと、
約０．５～５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコールと
約０．１～５（ｗ／ｗ）％のＤｕｒｏｓｏｆｔ（登録商標）と、
約０．５～３（ｗ／ｗ）％の量のエタノールと
を含む。

本発明の製剤を適用する際に、本製剤自体は、単純に皮膚の上に載置され、浸透を補助するように表面を通して広げられ、かつ／またはマッサージされる。使用される製剤の量は、通常、望ましい表面領域をカバーするために十分である。一部の実施形態では、保護カバーが、本製剤が塗布された後に本製剤の上部に載置され、適切な時間、すなわち５分間、１０分間、２０分間、またはそれ以上；一部の実施形態では１時間または２時間そのままにされる。保護カバーは、単純に、防水性であるカバーで供給された包帯を含む包帯であり得る。これは、本質的に、皮膚に対する本製剤の接触を固定し、場合により蒸発による本製剤のゆがみを防ぐ。

適用のスケジュールは、行われる処置の性質に応じて変化する。多くの場合、たとえば断続的な運動の最中での、反復投与が望ましい。あるいは、本製剤は、所定の場所にそのまま置かれてもよく、好ましくは運動のパフォーマンスの間カバーされていてもよい。また患者に栄養素を供給するための適用は、長期間であり得る。

本組成物は、ブラシ、シリンジ、ガーゼパッド、スポイト、または他のいずれかの簡便なアプリケーターなどの適用にとって標準的な手法を使用して、皮膚に適用され得る。送達デバイスの使用を含むより複合的な適用方法もまた使用され得るが、必要ではない。

インタクトな皮膚に局所的に投与する代わりに、皮膚の表面はまた、ばねシステム、レーザー出力システム、ローレンツ力またはガスもしくは超音波を含むショック波により推進されるシステムの使用により機械的に破壊してもよく、サンドペーパーもしくはその均等物の使用によるか、またはマイクロニードルもしくはエレクトロポレーション装置を使用することによるものなどのマイクロ皮膚剥離を使用してもよい。インタクトな皮膚に浸透する作用物質および上記に列挙した製剤の単純な溶液は、閉鎖パッチ、たとえばマイクロパッチの形態の閉鎖パッチを使用して適用され得る。また長期間の投与のための製剤の外付けのリザーバーも、使用され得る。

予想外なことに、本発明の製剤および方法を使用して、栄養素が、望ましい領域に対して優先的にまたは全身に、経皮的に有効量で供給され得ることが見出された。たとえば筋肉において、適切な代謝の均衡の維持に有用であり得る他の作用物質もまた、この方法でうまく投与され得る。ケトンの経口投与、静脈内投与、または他の侵襲的な投与の必要性は、除かれる。

上記の論述から明らかであるように、本発明の浸透剤は、幅広い適用を有し、多くの薬物送達のシナリオに対して適用可能であり、ケトンに加えて幅広い様々な治療用作用物質の投与に適切であり得る。送達の度合いは、作用部位への適用－単純な経皮的な伝達に応じて変化し、局所麻酔剤の場合では、爪もしくは趾爪の処置、または組織の容量およびテクスチャの亢進は、局所的な送達の例である。他方で、栄養素、ならびに一部の場合における抗ウイルス剤および抗感染症薬、ならびにカンナビノイドおよび鎮痛剤、たとえばＮＳＡＩＤの送達は、全身性であり得る。

特に、局所麻酔剤は、皮膚への単純な適用により本発明の製剤を使用して容易に送達され得る。この場合、エピネフリンの使用は、アルカリ性のｐＨ、たとえばｐＨ８～１０を使用する場合、有用である。エピネフリンは高いｐＨでは安定していないため、適切なｐＨの組成物における麻酔剤自体の送達と並行して別々に送達されるか、または麻酔剤組成物自体の観点からＤｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）などの適切な安定化剤を添加することにより安定化され得る。

一部の実施形態では、本開示は、対象へ経皮的に局所麻酔剤を投与すること、および２５～７０（ｗ／ｗ）％、３０～６０（ｗ／ｗ）％、または３０～４０（ｗ／ｗ）％のレシチンオルガノゲルに加え麻酔剤の有効量を含む製剤を対象とし、通常ここでレシチンオルガノゲルが、任意選択で１～５（ｗ／ｗ）％または２～４（ｗ／ｗ）％のメントールを含む、０．５～２０（ｗ／ｗ）％～０．９～２（ｗ／ｗ）％の範囲で、パルミチン酸イソプロピルまたはミリスチン酸イソプロピルおよびベンジルアルコールと組み合わせたダイズレシチンを含み、本組成物は、１５～５０（ｗ／ｗ）％または２０～４０（ｗ／ｗ）％、または２０～３０（ｗ／ｗ）％のポロクサマー、通常Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む極性溶液、通常水溶液で完成されるか、またはあるいは、４～８（ｗ／ｗ）％、通常６（ｗ／ｗ）％の範囲のデオキシコール酸またはデオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁塩を含む無水組成物であり得、この組成物の残りは、粉末化した非イオン性界面活性剤、通常Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）であり得る。知られているように、胆汁塩は、顔用の両親媒性物質であり、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸を含む。また界面活性剤は、胆汁塩の代わりとして有用であり、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む。本組成物のｐＨは、９～１１、通常１０～１１に調節される。本製剤は、皮膚の所望の領域に適用され、たとえばＳａｒａｎ（商標）ｗｒａｐを用いて適切な時間の間、カバーされ得る。処置の後、皮膚は、リノール酸を含む組成物を適用することにより修復され得る。

有効成分が、栄養素または栄養素の組み合わせまたはジカルボン酸無水物である上述の同様の製剤が使用される。栄養素の全身投与は、標準的な方法を使用するウイルス感染症、細菌性感染症、または他の微生物感染症の処置の場合、特に重要である。禁煙では、治療用作用物質は、ｂａｐｔｉｔｏｘｉｎｅおよびｓｏｐｈｏｒｉｎｅとしても知られているシチシンであり、いくつかの植物の属に天然に存在するアルコールである。

処置後の皮下出血の処置でケトン製剤を使用して送達される適切な治療用作用物質として、ヘレナリン、セスキテルペン、ラクトン、およびビタミンＫが挙げられる。ヘレナリンに基づく製剤は、５７７～５９５ｎｍの波長の光で照射することにより達成され得る。他の治療用作用物質として、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、フラボノイド、スキン・ライトナー、およびコラーゲンの生合成を促進させる物質が挙げられる。

以下の非限定的な実施例を、ここで企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を単に容易にするための例示的な目的で、提供する。これら実施例は、本製剤および方法が利用され得る全ての可能性のある文脈の単なるサブセットであるように意図されている。よって、これら実施例は、ケトンの経皮送達のための製剤ならびに／またはその方法および使用に関与するものを含む、本明細書に記載の実施形態のいずれをも限定すると解釈すべきではない。最終的に、本製剤および本方法は、ケトンの経皮送達が望まれる実質的に全ての状況で利用され得る。

実施例１：ケトン血症を増大させるための局所的に送達されるケトンの使用
この実験では、本開示のβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）製剤を、ケトン血症を増大させるその特性について試験し、経口的に送達されるβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）のミネラル塩混合物と比較した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：ウィスターラットを、他のいずれの食餌も変更することなく、βＨＢを局所的に適用するかまたはβＨＢを経口的に送達することにより処置した。４週間後に、この実験を終了した。実験の設計は、これらの主要なアウトカム：ケトン血症に及ぼす効果および血液中の脂質プロファイルを評価するために構築した。処置グループは以下のように無作為化した：
ａ．対照グループ
ｂ．処置グループ１：飲用水において４．２％の濃度のβＨＢミネラル塩溶液（適宜）
ｃ．処置グループ２：１日２回、１００μｌのβＨＢ製剤を局所的に適用した。
製剤を以下に詳述した。

両処置グループは、ケトン血症の有意な増大を示した。処置グループ１（経口βＨＢ）は、対照グループと比較して、実験の後期（ｅｖｅｎｉｎｇ）（ＺＴ １４－１６）の間に平均２２％のケトン血症の増大を示し、実験の初期（ｍｏｒｎｉｎｎｇ）（ＺＴ ０－１）の間に平均５１％の増大を示した。処置グループ２（局所βＨＢ）は、対照グループと比較して、実験の後期（ＺＴ １４－１６）の間に平均２８％のケトン血症の増大を示し、実験の初期（ＺＴ ０－１）の間に平均６０％の増大を示した。

４週間の処置の後、両処置グループは、脂質プロファイルの有意な改善を示した。処置グループ１（経口βＨＢ）は、対照グループと比較して、４９％のＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比の低下を示した。処置グループ２（局所βＨＢ）は、対照と比較して、５５％のＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比の低下を示した。

実施例２：転移性がんを有するマウスの生存期間を長くするための、局所的に送達されるケトンの使用
この実験では、本開示の製剤におけるβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）を、腫瘍細胞のバイオアベイラビリティを減少させ、生存を長期化させるその特性について試験し、ケトン体βＨＢおよびアセトアセテートに代謝される１，３－ブタンジオール（ＢＤ）またはケトンエステル（ＫＥ）を補充した経口的に送達される食餌と比較した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：雄性の成年の同系交配のＶＭマウスに、ホタルルシフェラーゼによりタグ付けされた同系のＶＭ－Ｍ３細胞を皮下移植した。次に、これらマウスに、局所的な処置を伴わない標準食、１，３－ブタンジオール（ＢＤ）もしくはケトンエステル（ＫＥ）を補充した標準食、または局所的に適用されるβＨＢを伴う標準食を与えた。試験の設計は、この主要評価項目：生存時間を評価するために構築された。処置グループは以下のように無作為化した：
ａ．対照グループ：標準食のげっ歯類の食餌
ｂ．処置グループ１：２０容量％の１，３－ブタンジオール（ＢＤ）および嗜好性のための１％のサッカリンと混合した標準食のげっ歯類の食餌
ｃ．処置グループ２：１０容量％のケトンエステル（ＫＥ）および嗜好性のための１％のサッカリンと混合した標準食のげっ歯類の食餌
ｄ．処置グループ３：１日２回１００μｌのβＨＢ製剤を局所的に適用することを伴う、標準食のげっ歯類の食餌。製剤を以下に詳述した。

全ての処置グループは、生存時間の有意な増大を示した。処置グループ１（経口ＢＤ）は、対照グループと比較して平均生存時間において平均５０．６％の増大を示した（４７．０日ｖｓ３１．２日）。処置グループ２（経口ＫＥ）は、対照グループと比較して平均生存時間において平均６９．２％の増大を示した（５２．８日ｖｓ３１．２日）。処置グループ３（局所βＨＢ）は、対照グループと比較して平均生存時間において平均６０．６％の増大を示した（５０．１日ｖｓ３１．２日）。

実施例３：腫瘍学におけるＰＩ３Ｋ阻害剤の効力を高めるための局所的に送達されるケトンの使用
この実験では、本開示の製剤におけるβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）を、ＰＩ３Ｋ阻害剤の効力を高めるその特性について試験し、ケトジェニック・ダイエットと比較した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：８週齢のＣ５７／ＢＬ６マウスに、０．５－１×１０＾６個の細胞を含む増殖培地およびマトリゲルの１：１の混合物を注射し、腫瘍を、最小直径０．６ｃｍまで増殖させた後、処置を開始した。全てのマウスを、経口強制投与によりＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＫＭ１２０（３７．５ｍｇ／ｋｇ）で毎日処置し、正常な食餌もしくはケトジェニック・ダイエットを与えるか、または正常な食餌を与えるとともにβＨＢを局所的に適用した。試験設計は、この主要評価項目：生存時間を評価するために構築した。処置グループは以下のように無作為化した：
ａ．対照グループ
ｂ．処置グループ１：標準的なげっ歯類の食餌でのＢＫＭ１２０処置
ｃ．処置グループ２：ケトジェニックなげっ歯類の食餌でのＢＫＭ１２０処置
ｄ．処置グループ３．１日２回１００μＬのβＨＢ製剤を局所的に適用することを伴う、標準的なげっ歯類の食餌でのＢＫＭ１２０処置。製剤を以下に詳述した。

処置グループ２および３は、３０日間の実験の終了後に未だ生存している全てのマウスで生存時間の有意な増大を示した。対照グループの生存時間は、平均６．１日であった。処置グループ１は、６．７日間の平均生存時間で対照と統計的に異なるものではなかった。

実施例４：身体的および認知的なパフォーマンスを高めるための局所的に送達されるケトンの使用
この実験では、本開示の製剤におけるβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）を、身体的および認知的なパフォーマンスを高めるためのそれらの特性に関して試験し、ケトンエステル食：カロリーの３０％として（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブチラートを補充された食餌と比較した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：ウィスターラットに、βＨＢを局所的に適用するか、ケトンエステル食を用いて処置した。この実験を、５日間続行した。試験設計は、これらの主要評価項目：トレッドミルでの走行距離に及ぼす作用、および８つのアームの放射状の迷路を完遂するまでの時間に及ぼす作用を評価するために構築した。処置グループは以下のように無作為化した：
ａ．対照グループ：標準食（全ての処置グループとカロリー的に一致）
ｂ．処置グループ１：カロリーの３０％として（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブチラートを補充した食餌でのケトンエステル食
ｃ．標準食（全ての処置グループとカロリー的に一致）＋１日２回１００μｌのβＨＢ製剤を局所的な適用した。製剤を以下に詳述した。

両処置グループは、身体的なパフォーマンスの有意な増大を示した。処置グループ１（ケトンエステル食）は、トレッドミルでの距離において、対照と比較して平均３２％の増大を示した。処置グループ２（局所βＨＢ）は、トレッドミルでの距離において、対照と比較して平均２７％の増大を示した。

両処置グループは、認知的なパフォーマンスの有意な増大を示した。処置グループ１（ケトンエステル食）は、迷路を解決するまでの時間において、対照と比較して平均３８％の減少を示した。処置グループ２（局所βＨＢ）は、迷路を解決するまでの時間において、対照と比較して平均３４％の減少を示した。

実施例５：血中ケトン値および血中グルコース値に作用させるための局所的に送達されるケトンの使用
この実験では、本開示の製剤におけるβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）を、血中ケトン値および血中グルコース値に影響するその特性について試験し、様々な外来性ケトンサプリメントの経口送達と比較した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに、βＨＢを局所的に適用するか、いくつかの経口サプリメント：１，３－ブタンジオール（ＢＤ）、ナトリウム／カリウム β－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）ミネラル塩（ＢＭＳ）、中鎖トリグリセリド油（ＭＣＴ）、ＢＭＳ＋ＭＣＴの１：１混合物、または１，３ ブタンジオール アセトアセテートジエステル（ＫＥ）のうちの１つの胃内強制投与を介して毎日１０ｇ／ｋｇ提供した。この実験を、２８日間続行した。試験設計は、これらの主要評価項目：血中ケトンおよび血中グルコースに及ぼす作用を評価するために構築した。ベースライン、ならびに処置から０．５、１、４、８、および１２時間後でのグルコースおよびβＨＢの解析のため、血液サンプルを採取した。処置グループは以下のように無作為化した：
ａ．対照グループ
ｂ．処置グループ１：１，３－ブタンジオール（ＢＤ）の１０ｇ／ｋｇ用量を、胃内強制投与を介して毎日
ｃ．処置グループ２：ナトリウム／カリウム β－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）ミネラル塩（ＢＭＳ）の１０ｇ／ｋｇ用量を、胃内強制投与を介して毎日
ｄ．処置グループ３：中鎖トリグリセリド油（ＭＣＴ）の１０ｇ／ｋｇ用量を、胃内強制投与を介して毎日
ｅ．処置グループ４：ＢＭＳ＋ＭＣＴの１：１混合物の１０ｇ／ｋｇ用量を、胃内強制投与を介して毎日
ｆ．処置グループ５：１，３ ブタンジオール アセトアセテートジエステル（ＫＥ）の１０ｇ／ｋｇ用量を、胃内強制投与を介して毎日
ｇ．処置グループ６：１００μＬのβＨＢ製剤を、局所的に毎日適用した。製剤を以下に詳述した。

ＢＭＳ＋ＭＣＴ（処置グループ４）（１０ｇ／ｋｇ）およびＭＣＴ（処置グループ３）（１０ｇ／ｋｇ）は、３０分以内に血中βＨＢレベルを上昇させ、最大１２時間有意に上昇させ続けた。ＢＭＳ＋ＭＣＴは、４ｈの代わりに８ｈでピークに達し、ＭＣＴは、１ｈの代わりに４ｈでピークに達した。ＢＭＳグループ（処置グループ２）での血中βＨＢレベルは、いずれの時点でも有意な上昇を示さなかった。全身に送達されたケトジェニックなサプリメント（ＫＥおよびＢＤ－処置グループ５および１）は、３０分以内に血中βＨＢを迅速に上昇させ、８時間持続させた。処置グループ６－局所βＨＢは、３０分以内に血中βＨＢを上昇させ、最大１２時間有意に上昇し続けた。

ＭＣＴ（１０ｇ／ｋｇ）、ＢＭＳ＋ＭＣＴ（１０ｇ／ｋｇ）、および局所βＨＢは、３０分内に血中グルコースを減少させ、１２時間の時点の間持続した。ＢＭＳを補給されたラットは、１２時間で、対照と比較して血中グルコースが低かった。ＢＤおよびＫＥの投与は、４週間の試験の間のいずれの時点でも血糖値を有意に変えるものではなかった。

実施例６：ヒトにおいて血中βＨＢに作用させるための局所的に送達されるケトンの使用
この実験では、本開示の製剤におけるβ－ヒドロキシブチラート（βＨＢ）を、血中ケトンβＨＢに影響を与えるその特性について試験し、様々な外来性ケトンサプリメントの経口送達と比較した。

ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：健常なヒトの参加者に、βＨＢを局所的に適用するか、ケトンエステル（ＫＥ）またはケトン塩（ＫＳ）の飲料を提供した。処置後４時間の間、血液をサンプリングした。処置グループは以下のように無作為化した：
ａ．対照グループ
ｂ．処置グループ１：約２４ｇのケトンエステル（ＫＥ）；（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブチラートとしてのβＨＢの摂取
ｃ．処置グループ２：約２４ｇのケトン塩；ナトリウム＋カリウムβＨＢとしてのβＨＢの摂取
ｄ．処置グループ３：２０ｇのβＨＢ製剤の単回の局所適用。
製剤を以下に詳述した。

血中ｄ－βＨＢ濃度は、ＫＥを受けて最大２．８±０．２ｍＭまで迅速に増大し、ＫＳ飲料を受けて最大１．０±０．１ｍＭまで、および局所βＨＢを受けて２．０±０．２ｍＭまで増大した。ｄ－βＨＢのＴｍａｘは、ＫＥ飲料と比較する場合、ＫＳを受けて約２倍長く、局所βＨＢを受けて約４倍長い。

まとめると、本明細書中示され記載されている本開示の例示的な実施形態に関しては、１つ以上のケトン成分の経皮送達用の製剤が、開示され、必要とする対象への送達の方法のために構成されていることが理解されるであろう。本開示の原則は、示され記載されるものを超える多くの構成要素で実行され得るため、本開示は、例示的な実施形態によって全く限定されるものではないが、全般的に、１つ以上の経皮送達のための製剤を対象とし、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくこれを行うための多くの形態をとることができることを理解されたい。

本開示を行うために本発明者（ら）に知られているベストモードを含む本開示の特定の実施形態が、本明細書に記載されている。当然これらの記載される実施形態のバリエーションは、上記説明を読むことにより当業者に明らかとなるであろう。本発明者（ら）は、適宜このようなバリエーションを当業者が使用することを予測しており、本発明者（ら）は、本開示が、本明細書中具体的に記載されるもの以外の他の方法で行われることを意図している。よって、本開示は、適用法により認められる限り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載の主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、その可能性のある全てのバリエーションにおける上述の実施形態の全ての組み合わせは、本明細書中他の意味が記載されないかまたは文脈と明確に矛盾しない限り、本開示により包有される。

本開示の別の実施形態、構成要素、またはステップのグループ分けは、限定と解釈すべきではない。各グループのメンバーは、個々に、または本明細書中開示される他のグループとのいずれかの組み合わせで、表されてもよく、または請求されてもよい。あるグループの１つ以上のメンバーが、簡便性および／または特許性の理由のため、当該グループに包有されてもよく、または当該グループから削除されてもよいことが予想される。このような何らかの包含または削除が起こる場合、本明細書は、修正されたグループを含み、よって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たしているとみなされる。

他の意味が記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、性質、用語などを表現する全ての数字は、全ての例において用語「約」により修飾されていると理解すべきである。本明細書中使用される場合、用語「約」は、これにより定量化された特徴、項目、量、パラメータ、性質、または用語が、記載の特徴、項目、量、パラメータ、性質、または用語の値の±１０％超および未満の範囲を包有することを意味する。よって、矛盾する記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数学的なパラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲の均等物の原則の適用を限定する試みとしてではなく、各数字の記載は、少なくとも、報告される有効桁の観点から、および通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。本開示の幅広い範囲を記載している数学的な範囲および値は近似値であるにも関わらず、特定の実施例に記載される数学的な範囲および値は、可能な限り正確である。しかしながら、全ての数学的な範囲または値は、本来、それらの各試験の測定から見出される標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を本質的に含む。本明細書中の値の数学的な範囲の記載は、単に、その範囲内にある各別々の数値を個別に表す簡便な方法として作用するように意図されている。本明細書中他の意味が記載されない限り、数学的範囲の各個別の値は、本明細書中個別に記載されるかのように本明細書に組み込まれている。同様に、本明細書中使用される場合、矛盾するように記載されていない限り、用語「実質的に」は、当業者が理解および解釈し得る範囲を包有する、これにより定量化された特徴、項目、量、パラメータ、性質、または用語の近似値を表すように意図された度合いの用語である。

一実施形態または一実施形態の態様に関連する用語「ｍａｙ」または「ｃａｎ」の使用はまた、別の「ｍａｙ ｎｏｔ」または「ｃａｎｎｎｏｔ」の意味をも有する。よって、本明細書が、一実施形態または一実施形態の態様が、本発明の主題の一部であり得るか一部として包有され得ることを開示する場合、否定的な限定（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）または排他的な但し書き（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎａｒｙ ｐｒｏｖｉｓｏ）も同様に明示的に意味され、これは、一実施形態または一実施形態の態様が、本発明の主題でなくてもよく、または当該主題の一部ではなく、または一部として包有され得ないことを意味する。同様の方法で、一実施形態または実施形態の態様に関連する用語「任意選択で」の使用は、当該実施形態または実施形態の態様が、本発明の主題の一部として含まれていてもよく、または本発明の主題の一部として含まれなくてもよいことを意味する。このような、否定的な限定（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）または排他的な但し書き（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎａｒｙ ｐｒｏｖｉｓｏ）は、否定的な限定（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）または排他的な但し書き（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎａｒｙ ｐｒｏｖｉｓｏ）が請求される主題に記載されているかどうかに基づくものである。

本開示を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、他の意味が本明細書中記載されるかまたは文脈と明確に矛盾していない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。さらに、同定された構成要素に関する順序の指示語、たとえば「第１の」、「第２の」、「第３の」などは、構成要素を区別するために使用され、当該構成要素の必要数または限定された数を表すものでもなく、または暗示するものではなく、特段他の意味が記載されない限り、当該構成要素の特定の位置または順序を表すものではない。本明細書中記載される全ての方法は、他の意味が本明細書中記載されるかまたは他の意味が文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書中使用されるあらゆる例または例示的な言語（たとえば～など（ｓｕｃｈ ａｓ））の使用は、単に、本開示を良好に例示するように意図されており、他の方法で請求される本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書における言語は、本開示の実務に必須の請求されていない構成要素を表すと解釈すべきではない。

特許請求の範囲で使用される場合、出願されるかまたは補正を通して追加されるかどうかに関わらず、オープンエンドの移行句「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、「～を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎ）」、および「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの均等なオープンエンドの移行句を含む」は、単独か、または記載されていない主題と組み合わせて、全ての明記された構成要素、限定、ステップ／および／または特性を包有し；命名された構成要素、限定、および／または特性は、必須ではあるが、他の命名されていない構成要素、限定、および／または特性が、特許請求の範囲内で追加されてもよく、構築物をさらに形成してもよい。本明細書中開示される具体的な実施形態は、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりにまたは「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の補正として、クローズエンドの移行句「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願されるかまたは補正を通して追加されるかどうかに関わらず、クローズエンドの移行句「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲に明記されていない全ての構成要素、限定、ステップ、および／または特性を除外する。クローズエンドの移行句「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、明記された構成要素、限定、ステップ、および／または特性、ならびに請求される主題の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない他のいずれかの構成要素、限定、ステップ、および／または特性に、特許請求の範囲を限定する。よって、オープンエンドの移行句「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の意味は、全ての特に記載された構成要素、限定、ステップ、および／または特性、ならびにいずれかの任意のさらなる記載されていないものを含むと定義される。クローズエンドの移行句「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載される構成要素、限定、ステップ、および／または特性のみを含むと定義され、対して、クローズエンドの移行句「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載される構成要素、限定、ステップ、および／または特性、ならびに請求される主題の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない他のいずれかの構成要素、限定、ステップ、および／または特性のみを含むと定義される。よって、オープンエンドの移行句「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、「～を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎ）」、および「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの均等なオープンエンドの移行句を含む」は、限定した事例として、その意味の中に、クローズエンドの移行句「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」により特定される請求される主題を含む。よって、本明細書中記載される実施形態、またはこれによって「～を含む」との文言で請求される実施形態は、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の文言に関して、本明細書において、明示的にまたは本質的に明確に記載されており、有効化および支援されている。

本明細書において参照および同定されている全ての特許、特許公報、および他の刊行物の参照文献は、たとえば本開示と関連して使用され得る当該刊行物における組成物および方法を記載および開示する目的のためにそれら全体を参照することにより、本明細書において、個別かつ明示的に組み込まれている。これら刊行物は、単に、本出願の出願日より前にそれらを開示するために提供されている。これに関しては、本発明者らは、事前の開示の効力によるかまたは他のいずれかの理由のため、当該開示に先行する権利がないとの承認として解釈すべきではない。これら文書の内容に関する日付または提示に関する全ての陳述は、本出願人らが入手可能な情報に基づくものであり、これら文書の日付または内容の正確性に関する承認として解釈するものではない。

本開示の態様は、少なくとも１つの例示的な実施形態に関連して記載されているが、本開示はこれに限定されないことを当業者は明確に理解するものである。むしろ、本開示の範囲は、単に添付の特許請求の範囲と併せてのみ解釈されうべきであり、本発明者らは、請求される主題が本開示であると信じていることは明らかにされている。

Claims (38)

1. 対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、
   約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量のケトン成分と、
   約６０（ｗ／ｗ）％未満の量の浸透剤部分と、
   約５０（ｗ／ｗ）％未満の量の水と
   を含む、製剤。
2. 前記浸透剤部分が、約１～３０（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
3. 前記界面活性剤部分が、前記浸透剤部分の約２～２５（ｗ／ｗ）％の量の非イオン性界面活性剤成分、および前記浸透剤部分の約５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒を含む、請求項２に記載の製剤。
4. 前記ケトン成分が、前記製剤の約２０～６０（ｗ／ｗ）％の量である、請求項１に記載の製剤。
5. 前記浸透剤部分が、前記製剤の約１０～６０（ｗ／ｗ）％の量である、請求項１に記載の製剤。
6. 水が、前記製剤の約１５～４０（ｗ／ｗ）％の量である、請求項１に記載の製剤。
7. 水が、脱イオン水である、請求項６に記載の製剤。
8. 前記浸透剤部分が、前記製剤の１０（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む、請求項８に記載の製剤。
9. 前記浸透剤部分が、レシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤成分、および極性溶媒を含む、請求項７に記載の製剤。
10. 前記浸透剤部分が、前記製剤の３０（ｗ／ｗ）％未満の量の、レシチン、ホスファチジルコリン、水添ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、１つ以上のホスファチド、１つ以上のイノシトールホスファチド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の製剤。
11. 前記ケトン成分が、前記製剤の約３５（ｗ／ｗ）％未満の量のナトリウム ３－ヒドロキシブチラートおよび／またはアセト酢酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の製剤。
12. 前記浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のセチルアルコールを含む、請求項１に記載の製剤。
13. 前記浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアーモンド油を含む、請求項１に記載の製剤。
14. 前記浸透剤部分が、前記製剤約５（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコールを含む、請求項１に記載の製剤。
15. 前記浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のエタノールを含む、請求項１に記載の製剤。
16. 前記浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のグリセリンを含む、請求項１に記載の製剤。
17. 前記浸透剤部分が、前記製剤の８（ｗ／ｗ）％未満のプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の製剤。
18. 前記製剤が、前記製剤の２０（ｗ／ｗ）％未満の量のゲル化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
19. 前記ケトン成分が、７０μｍ未満の粒径に細粉された塩である、請求項１に記載の製剤。
20. 前記ケトン成分の塩が、前記製剤において、前記製剤の１０（ｗ／ｗ）％未満の量で可溶化されている、請求項１９に記載の製剤。
21. 前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のトラネキサム酸をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
22. 前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
23. 保水剤、乳化剤、エモリエント、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
24. 前記製剤が、７～１０．５のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
25. 対象の皮膚を介した１つ以上のケトン成分の経皮送達のための製剤であって、表１、表２、表３、表４、表５、または表６の製剤を含む、製剤。
26. 対象においてケトンの補給で障害を処置するためにケトーシスを誘導しかつ／または障害を処置する方法であって、請求項１～２５のいずれか１項に記載の製剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
27. 前記障害が、小児の難治性てんかん発作である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記障害が、てんかんである、請求項２６に記載の方法。
29. 前記障害が、２型糖尿病である、請求項２６に記載の方法。
30. 前記障害が、肥満である、請求項２６に記載の方法。
31. 前記方法が、体重減少を誘導する、請求項２６に記載の方法。
32. 前記方法が、血糖値を下げる、請求項２６に記載の方法。
33. 前記障害が、にきびである、請求項２６に記載の方法。
34. 前記障害が、多嚢胞性卵巣症候群である、請求項２６に記載の方法。
35. 前記障害が、がんである、請求項２６に記載の方法。
36. 前記障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項２６に記載の方法。
37. 前記障害が、外傷性脳損傷である、請求項２６に記載の方法。
38. 前記障害が、アルツハイマー病である、請求項２６に記載の方法。