CN104739758A - N-乙酰-l-半胱氨酸含漱液 - Google Patents

Abstract

N-乙酰-L-半胱氨酸含漱液，其特征是含有：重量体积百分比0.5-3%的N-乙酰-L-半胱氨酸；亚硫酸钠，亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0.2-0.8；以及水和一种或几种药用辅料。

Description

N-乙酰-L-半胱氨酸含漱液

技术领域

本发明含漱液，特别是一种以氨基酸衍生物为活性成分的含漱液。

背景技术

口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜膜疾病。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复发性阿弗他溃疡〈阿弗他是希腊语"灼热和溃疡形成"之意〉或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型:复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡，此外口腔溃疡是进行头颈部放疗的常见并发症，往往溃疡面积大，溃疡程度重，且迁延难愈，现有技术中用于治疗口腔溃疡的局部给药制剂主要采用的有散剂、膜剂、粘贴片剂以及含漱剂等，其中含漱剂由于可以全口腔给药，尤其适用于大面积的口腔溃疡。局部用药的活性成分则主要有抗生素、糖皮质激素激素、维生素类、局部麻醉药，以及其他非甾体消炎药等。

N-乙酰-L-半胱氨酸（CAS：616-91-1；简称，NAC）是一种氨基酸衍生物，现有技术中作为粘液溶解剂使用，中国专利申请CN103027891A公开了一种以N-乙酰-L-半胱氨酸为活性成分的含漱液，采用泊洛沙姆作为成膜剂，该申请提供的含漱液可以治疗放疗引起的口腔溃疡，但在该申请说明书实施例中NAC均采用了较高浓度（5-15%），我们由于NAC属于一种酸性较强的有机酸（10g/L的水溶液pH2-2.75），对口腔黏膜有较强刺激性，而当调节pH至中性或接近中性后，含漱液的效果明显降低，需要加大剂量，所以CN103027891A中采用了较高浓度的NAC，然而我们在研究中发现，高浓度的N-乙酰-L-半胱氨酸盐造成了含漱液渗透压过高，同样对口腔黏膜有刺激性，此外，NAC在水溶液中不稳定，制备成的含漱剂有关物质含量上升速度过快。因此提供一种在水溶液中具有稳定性的N-乙酰-L-半胱氨酸含漱液成为现有技术中所要解决的主要问题。中国专利申请CN102885764A公开了一中含有焦亚硫酸钠的NAC眼用凝胶，但并未公开其稳定性数据，该申请公开的配方中含有1.5%的焦亚硫酸钠，以及8%的NAC，并且我们在研究中发现，单纯加入焦亚硫酸钠并不能很好的起到稳定作用，此外过高或过低的NAC在用于口腔溃疡治疗时治疗效果均欠佳，提供治疗效果更好，稳定性更高，且使用时刺激性更低顺应性更好的NAC含漱液成为现有技术中亟待解决的问题。

技术内容

在研究中，我们惊奇的发现，采用一定配比的亚硫酸钠与NAC配制成为含漱液后，可以在显著提高含漱液的疗效，用较低浓度的NAC即可实现较好的治疗效果，并且可以显著提高NAC含漱液的稳定性，还可以降低含漱液的渗透压从而降低其对口腔黏膜的刺激性，从而使得制得的含漱液使用顺应性更好。

本发明提供了一种含漱液，其特征是含有：

重量体积百分比0.5-3%的N-乙酰-L-半胱氨酸；

亚硫酸钠，亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0.2-0.8；

以及水和一种或几种药用辅料。

所述的含漱液，优选N-乙酰-L-半胱氨酸含量为重量体积百分比1-2%

所述的含漱液，其特征是亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0.3-0.5。

所述的含漱液，其特征是所述药用辅料包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、pH调节剂、局部麻醉剂中的一种或几种。

所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精纳，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。

所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。

所述成膜剂选自泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比0.5-3%。

所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种，所述含漱液的pH优选调节为4.5-5.5。

所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。

本发明提供的含漱液，与现有的含有NAC的含漱液相比，由于优选了亚硫酸钠与NAC的比例，可以用较低的NAC用量实现较好的治疗效果。并且由于降低了NAC用量，可以显著降低含漱液的渗透压，降低其对黏膜的刺激，提高其使用顺应性。同时通过加入亚硫酸钠，提高了NAC的稳定性，使得将其制成液体制剂后的保存期限能够满足生产销售的储存要求。

具体实施方式：

在配制含漱剂时采用如下方法

将少量纯化水冷却至15℃，加入处方量N-乙酰-L-半胱氨酸，搅拌混合，加入处方量的亚硫酸钠，然后用pH调节剂调节pH值至4.5-5.5，再加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置16h，过滤，滤液补足纯化水至处方量。

所述泊洛沙姆为泊洛沙姆F127。

本发明实施例中除加入了泊洛沙姆作为成膜剂，以及在配制时加入了pH调节剂以外，没有加入其它的附加剂，但是本领域技术人员可以本领域公知常识，加入说明书中所列出的附加剂。如防腐剂、矫味剂等。

实施例中百分比均为重量体积百分比。对比例1、2的配方实质上等同于CN103027891A中“口腔溃疡含漱液药效验证”部分采用的“中剂量组”和“高剂量组”实验药物。

不同实施例配方如下表：

药理实施例1

采用中国专利申请CN103027891A说明书第四页公开“二、口腔溃疡含漱液的药效验证”的方法，对本发明提供的实施例以及对比例的含漱液进行药效验证。

药效验证试验采用了⁶⁰Coγ射线照射实验动物口腔粘膜造模的方式对口腔溃疡含漱液的药效进行验证。

实验动物：健康金黄地鼠，雌雄各半，体重100g左右。

动物分组：实验动物随机组，每组10只，分为空白组和实施例1-6组及对比例1-2组，分别给药实施例1-6及对比例1-2得到的含漱液、

适模与给药：5次/周，总吸收剂量为80Gy，最后一次照射次日分组给药，3次/天。空白组动物给予纯化水。

给药方式：在动物口腔溃疡处进行含漱液的涂抹。

试验结果：试验进行至第9天后对实验动物口腔粘膜状况进行评分，评分标准如下：0分：黏膜正常，无充血、糜烂；1分：黏膜出现红斑，但无糜烂；2分：黏膜出现严重的红斑、充血，形成表浅的糜烂；3分：黏膜出现严重的红斑、充血，形成一个或多个溃疡，但范围不超过颊黏膜的1/4；4分：形成溃疡面积接近颊黏膜的1/2；5分：颊黏膜完全的片状溃疡，黏膜丧失柔软性。

实验动物评分如下

此试验结果表明，本发明实施例提供的含漱液对于实验动物放射性口腔溃疡的治疗效果，优于单纯采用NAC作为活性成分的对比例1-2，可以用更低的NAC浓度实现更好的治疗效果，由于本发明实施例提供的含漱液渗透压更低，对黏膜的刺激性更小因此使用顺应性也更好。

Claims (9)

1.一种含漱液，其特征是含有：

重量体积百分比0.5-3%的N-乙酰-L-半胱氨酸；

亚硫酸钠，亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0.2-0.8；

以及水和一种或几种药用辅料。

2.如权利要求1所述的含漱液，其特征是优选N-乙酰-L-半胱氨酸含量为重量体积百分比1-2%。

3.如权利要求1或2所述的含漱液，其特征是亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0.3-0.5。

4.如权利要求1所述的含漱液，其特征是所述药用辅料包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、pH调节剂、局部麻醉剂中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的含漱液，其特征是所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精纳，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。

6.如权利要求4所述含漱液，其特征是所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。

7.如权利要求4所述的含漱液，其特征是所述成膜剂选自泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比0.5-3%。

8.如权利要求4所述含漱液，其特征是所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种，所述含漱液的pH优选调节为4.5-5.5。

9.如权利要求4所述的含漱液，其特征是所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。