CN103027891A

CN103027891A - 用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液及制备方法

Info

Publication number: CN103027891A
Application number: CN2012104857607A
Authority: CN
Inventors: 毛慧华; 王超; 王雅琼; 朱涛; 邱东旭; 宇学峰
Original assignee: TIANJIN KUNJIAN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: TIANJIN KUNJIAN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-11-25
Filing date: 2012-11-25
Publication date: 2013-04-10

Abstract

本发明公开了一种用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液及制备方法，制备方法包括如下步骤：按质量，将少量纯化水冷却，加入乙酰半胱氨酸，搅拌混合，在搅拌下，调节pH值至，待乙酰半胱氨酸溶解后，加入溶液稳定剂、矫味剂和防腐剂混合；再加入泊洛沙姆，搅拌至溶解，静置，过滤，滤液加纯化水，即制。本发明的方法制备的含漱液同时兼备了迅速止痛、防治溃疡，特别是具有能够抑制接受放、化疗以及骨髓移植治疗患者溃疡的持续扩大以及促进创面愈合的药用功效。本发明的方法工艺简单，易于实现工业化规模生产，且产品稳定性高、活性成分单一明确、质量可控性好，丰富了临床癌症辅助治疗用药的品种，为放疗病人的护理工作提供了良好的选择。

Description

用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液及制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种乙酰半胱氨酸含漱液。

背景技术

中国每年有约320万癌症病人，已经对我国国民健康构成巨大威胁。放、化疗以及进行骨髓移植治疗已成为患者抗癌的常规手段，能够收到显著的治疗效果。但这些手段在抑制癌变细胞的同时也对人体自身免疫系统造成不同程度的损害，伴随各类感染的发生。而作为非角质化的部位，口腔粘膜发生溃疡是接受放疗患者最容易出现的并发症，尤其是接受头部放疗的患者，其口腔溃疡发病率接近100%。口腔溃疡的症状主要表现为：粘膜红斑、水肿、溃疡，同时疼痛难忍，妨碍患者进食等。口腔溃疡的发生不仅影响了癌症患者的生活质量，更为重要的是会干扰其治疗的预期进程，甚至部分患者由于严重口腔溃疡而中断治疗。目前，临床医师对于此类患者口腔溃疡的护理与治疗缺乏有效的药物与手段。临床上，对于上述问题常见的处理手段比较保守，局限在加强口腔护理，食盐水冲洗，定期刷牙，避免辛辣，热，酸性或粗糙食物，避免饮酒与吸烟以及用冰块进行物理方法缓解等方面。因此，针对此类病人的诉求，有针对性的开发口腔溃疡治疗新药，对于改善癌症病人的生存状态，丰富国内癌症辅助治疗的手段具有重要的现实意义。

乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)是细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的前体物质，它可以直接清除体内自由基，增强机体抗氧化应激能力，并可减少炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子产生。此外，乙酰半胱氨酸还可以调节机体免疫状态和细胞凋亡程序。由于乙酰半胱氨酸具有显著的抗氧化活性以及调节机体免疫功能的药理作用，同时，氧化应激反应与炎症反应之间存在着多种错综复杂而又密切的联系。因此，对乙酰半胱氨酸药用价值的深入挖掘与开发有着巨大的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

本发明的第二个目的是提供一种用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液的制备方法，包括如下步骤：

按质量，将少量纯化水冷却至5～20℃，加入1-30份乙酰半胱氨酸，搅拌混合，在搅拌下，用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液调节pH值至5.0～7.0，待乙酰半胱氨酸溶解后，在5～20℃条件下，加入0.1～1份溶液稳定剂、0.01～0.2份矫味剂和0.1～2份防腐剂混合；再加入5～25份泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置12～24h，过滤，滤液加纯化水至100份，即制得用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

所述溶液稳定剂由质量比为1：2-6的螯合剂和溶液缓冲剂组成，所述螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸钠，所述溶液缓冲剂为柠檬酸钠。

所述矫味剂由质量比为1：0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精钠，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。

所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。

上述方法制备的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

本发明的优点：

本发明的含漱液同时兼备了迅速止痛、防治溃疡，特别是具有能够抑制接受放、化疗以及骨髓移植治疗患者溃疡的持续扩大以及促进创面愈合的药用功效。本发明的方法工艺简单，易于实现工业化规模生产，且产品稳定性高、活性成分单一明确、质量可控性好，丰富了临床癌症辅助治疗用药的品种，为放疗病人的护理工作提供了良好的选择。

本制剂均匀性好，稳定性强，粘度适中，工艺稳定，成本低。对多种原因引起的口腔溃疡能够起到迅速缓解疼痛，阻断溃疡加剧，加速溃疡面愈合的效果。

附图说明

图1为接受辐射前正常口腔粘膜照片。

图2为空白组接受辐射后口腔粘膜照片。

图3为高剂量组接受辐射后口腔粘膜照片。

图4为中剂量组接受辐射后口腔粘膜照片。

图5为低剂量组接受辐射后口腔粘膜照片。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。但这些实施例的目的是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，并不构成对本发明的限制。

本发明的含漱液的主要活性成分——乙酰半胱氨酸与粘膜成膜剂——泊洛沙姆呈高度溶解、分散状态。成膜剂泊洛沙姆在口腔粘膜表面形成覆盖后，首先阻断了溃疡与口腔内环境的接触，可以迅速缓解由于口腔内环境因素所致的疼痛感。其次，泊洛沙姆发挥了药物载体的作用，在形成粘膜覆盖的同时乙酰半胱氨酸输送至溃疡局部，发挥其药理作用，达到促进溃疡愈合的目的。

辐射是由不同能量的电磁波尤其是χ、γ射线等高能量电磁波,α、β粒子、超热中子等放射性粒子以及铀、氡、钚等放射性同位素引起的一种能量传递方式。通常根据辐射频率及作用形式，分为(致)电离辐射和非(致)电离辐射两种类型。电离辐射与物质作用，能够直接或间接引起物质发生电离效应。非电离辐射一般不引起物质分子的电离，只导致分子的振动、转动或电子能激状态的改变。不管是电离辐射还是非电离辐射引起损伤的机理，都离不开辐射能量传递干扰体内抗氧化防御系统，破坏细胞内氧化还原平衡，基于氧化应激反应产生大量ROS，进而引发包括炎症反应在内的各种级联反应，因此吸收辐射能量进而损伤生物分子这条途径。

实施例1

将少量纯化水冷却至10℃，加入15g乙酰半胱氨酸，搅拌混合，在搅拌下，用氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0，待乙酰半胱氨酸溶解后，在10℃条件下，加入0.5g溶液稳定剂、0.05g矫味剂和0.5g防腐剂混合；再加入20g泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置18h，过滤，滤液加纯化水至100g，即制得用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

溶液稳定剂由质量比为1：4的螯合剂乙二胺四乙酸和溶液缓冲剂柠檬酸钠组成。

矫味剂由质量比为1：0.4的甜味剂蔗糖与草莓香精组成。

防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯。

实施例2

将少量纯化水冷却至15℃，加入10g乙酰半胱氨酸，搅拌混合，在搅拌下，用氢氧化钾水溶液调节pH值至6，待乙酰半胱氨酸溶解后，在15℃条件下，加入0.4g溶液稳定剂、0.1g矫味剂和1g防腐剂混合；再加入15g泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置16h，过滤，滤液加纯化水至100g，即制得用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

溶液稳定剂由质量比为1：3的螯合剂乙二胺四乙酸钠和溶液缓冲剂柠檬酸钠组成。

矫味剂由质量比为1：0.3的甜味剂三氯蔗糖与桂花香精组成。

防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯。

实施例3

将少量纯化水冷却至5℃，加入1g乙酰半胱氨酸，搅拌混合，在搅拌下，用氢氧化钠水溶液调节pH值至5.0，待乙酰半胱氨酸溶解后，在5℃条件下，加入0.1g溶液稳定剂、0.01g矫味剂和0.1g防腐剂混合；再加入5g泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置12h，过滤，滤液加纯化水至100g，即制得用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

溶液稳定剂由质量比为1：2的螯合剂乙二胺四乙酸和溶液缓冲剂柠檬酸钠组成。

矫味剂由质量比为1：0.2的甜味剂糖精钠与薄荷香精组成。本实施例的甜味剂糖精钠也可以用甜菊素或赤藓糖醇替换，实验证明也可以产生相似的效果。

防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。

实施例4

将少量纯化水冷却至20℃，加入30g乙酰半胱氨酸，搅拌混合，在搅拌下，用氢氧化钾水溶液调节pH值至7.0，待乙酰半胱氨酸溶解后，在20℃条件下，加入1g溶液稳定剂、0.2g矫味剂和2g防腐剂混合；再加入25g泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置24h，过滤，滤液加纯化水至100g，即制得用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。

溶液稳定剂由质量比为1：6的螯合剂乙二胺四乙酸钠和溶液缓冲剂柠檬酸钠组成。

矫味剂由质量比为1：0.6的甜味剂木糖醇与柠檬香精组成。

防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。

本口腔溃疡含漱液使用方法是取本含漱液10ml，口腔含漱1分钟后吐出，每天使用3～5次。

实施例5

一、主要成分的安全性评价

1.乙酰半胱氨酸安全性评价

多年来大量不同类型的动物实验已经证实，多种给药方式下，乙酰半胱氨酸都显示出极大的耐受剂量。同时，乙酰半胱氨酸在临床上已有30多年的应用历史，来自健康受试者以及扑热息痛过量服用患者的绝大部分数据证实了其应用的安全性。一项持续了2年的研究结果显示，口服乙酰半胱氨酸的有效安全剂量范围为8.6mg/kg/day～60mg/kg/day。

2.泊洛沙姆

F127安全性评价

一般来讲，任何处方内的泊洛沙姆

F127都不参与体内代谢。对于大鼠，注射给予1.5g/kg的剂量时，泊洛沙姆

F127的消除半衰期约为21h，且24h内绝大部分通过尿液排泄，约5%通过肝脏排泄，1%通过肾脏排泄掉。来自生产厂商德国BASF的一份研究报告显示，泊洛沙姆F127在实验动物狗体内未显示系统吸收。对于狗动脉内给予泊洛沙姆

F127（100mg/kg）后，30h内75%的泊洛沙姆

F127以原型分子从尿液中排出，与大鼠体内的情形相似，表现出较好的安全性。通过对上述动物实验的结果进行分析后，可以预见洛沙姆

F127通过人类受损的口腔粘膜进行吸收进入机体循环的量是可以忽略的。本发明中以泊洛沙姆作为口腔粘膜成膜剂是安全的。

二、口腔溃疡含漱液的药效验证

药效验证试验采用了⁶⁰Coγ射线照射实验动物口腔粘膜造模的方式对口腔溃疡含漱液的药效进行验证。

实验动物：健康金黄地鼠40只，雌雄各半，体重100g左右。

动物分组：实验动物被随机分成4组，每组10只，4组实验动物分别为空白组与低剂量组（药物质量含量为5%）、中剂量组（药物质量含量为10%）与高剂量组（药物质量含量为15%）。(低剂量组、中剂量组和高剂量组均采用实施例1的方法制备)。

造模与给药：采用的放射剂量为80Gy，照射距离80cm，2次/周，连续照射3次，最后一次照射次日分组给药，3次/天。空白组动物给予纯化水。

给药方式：在动物口腔溃疡处进行含漱液的涂抹。

试验结果：试验进行至第9天，空白组动物口腔粘膜均表现为5级深度溃疡；低剂量组9只动物口腔粘膜处于5级深度溃疡状态，1只处于4级溃疡；中剂量组有7只处于4级溃疡状态，1只处于5级溃疡状态，2只处于3级溃疡状态；高剂量组中8只实验动物口腔粘膜处于3级溃疡状态，1只处于2级溃疡状态，1只处于4级溃疡状态。此试验结果表明，口腔溃疡含漱液对于受到辐射而引发的口腔溃疡具有切实的防护及治疗作用。

实验证明，实施例2-4的方法制备的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液对于受到辐射而引发的口腔溃疡具有切实的防护及治疗作用。

实验证明，实施例1-4制备的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液对于进行化疗或骨髓移植治疗后溃疡具有切实的防护及治疗作用。

Claims

1.用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液的制备方法，其特征是包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液的制备方法，其特征是所述溶液稳定剂由质量比为1：2-6的螯合剂和溶液缓冲剂组成，所述螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸钠，所述溶液缓冲剂为柠檬酸钠。

3.根据权利要求1所述的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液的制备方法，其特征所述矫味剂由质量比为1：0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精钠，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。

4.根据权利要求1所述的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液的制备方法，其特征所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。

5.权利要求1-4之一的方法制备的用于治疗口腔溃疡的乙酰半胱氨酸含漱液。