CN104739854A - Nac与壳聚糖复方含漱液 - Google Patents

Abstract

NAC与壳聚糖复方含漱液，其特征是含有：重量体积百分比0.1-5%的壳聚糖；N-乙酰-L-半胱氨酸，与壳聚糖的重量比为0.8-1.2；以及水和一种或几种药用辅料。

Description

NAC与壳聚糖复方含漱液

技术领域

本发明含漱液，特别是一种以氨基酸衍生物为活性成分的含漱液。

背景技术

复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型:复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡，且尤以非感染性的自身免疫性口腔溃疡更为迁延难愈，此外口腔溃疡是进行头颈部放疗的常见并发症，往往溃疡面积大，溃疡程度重，且迁延难愈，现有技术中用于治疗口腔溃疡的局部给药制剂主要采用的有散剂、膜剂、粘贴片剂以及含漱剂等，其中含漱剂由于可以全口腔给药，尤其适用于大面积的口腔溃疡。局部用药的活性成分则主要有抗生素、糖皮质激素激素、维生素类、局部麻醉药，以及其他非甾体消炎药等。

壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的甲壳素(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。甲壳素或壳聚糖及其衍生物在医药上的应用越来越广泛，可用作药物载体，如作控释剂和缓释剂，壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，壳聚糖及其衍生物有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌、和病毒的生长繁殖。壳聚糖还具有激活机体系统、介导机体系统的系列生物学效应,能提高吞噬细胞的系统功能。由于壳聚糖的具有抗菌、抑菌作用且本身非抗生素，因此被制备成为含漱液，中国专利申请201210317756.X公开了一种壳聚糖含漱液，含有0.5-1.5%的壳聚糖。我们在研究中发现，壳聚糖的调节免疫系统作用在用于治疗复发性口腔溃疡这类自身免疫性疾病时，容易刺激免疫系统使得炎症反应加重，而中国文献“甲壳素和壳聚糖对小鼠免疫调节的研究”（黄俊明等，广东卫生防疫，1999年第1期，160-163）中也指出，壳聚糖可以增强实验动物的免疫反应，使得炎症加重，因此现有的壳聚糖含漱液，用于治疗非感染性的复发性口腔溃疡时，治疗效果往往不佳。

N-乙酰-L-半胱氨酸（CAS：616-91-1；简称，NAC）是一种氨基酸衍生物，现有技术中作为粘液溶解剂使用，中国专利申请CN103027891A公开了一种以N-乙酰-L-半胱氨酸为活性成分的含漱液，采用泊洛沙姆作为成膜剂，该申请提供的含漱液可以治疗放疗引起的口腔溃疡，但在该申请说明书实施例中NAC均采用了较高浓度（5-15%），我们由于NAC属于一种酸性较强的有机酸（10g/L的水溶液pH2-2.75），对口腔黏膜有较强刺激性，而当调节pH至中性或接近中性后，含漱液的效果明显降低，需要加大剂量，所以CN103027891A中采用了较高浓度的NAC，然而我们在研究中发现，高浓度的N-乙酰-L-半胱氨酸盐造成了含漱液渗透压过高，同样对口腔黏膜有刺激性，此外，NAC在水溶液中不稳定，制备成的含漱剂有关物质含量上升速度过快。因此提供一种在水溶液中具有稳定性的N-乙酰-L-半胱氨酸含漱液成为现有技术中所要解决的主要问题。中国专利申请CN102885764A公开了一中含有焦亚硫酸钠的NAC眼用凝胶，但并未公开其稳定性数据，该申请公开的配方中含有1.5%的焦亚硫酸钠，以及8%的NAC，在研究中发现，单纯加入焦亚硫酸钠并不能很好的起到稳定作用，且过高过低的的NAC含量均不能起到很好的治疗效果

技术内容

在研究中，我们惊奇的发现，采用一定配比的壳聚糖、NAC配制成为含漱液后，可以显著提高对复发性口腔溃疡的治疗效果。

本发明提供了一种含漱液，其特征是含有：

重量体积百分比0.1-5%的壳聚糖；

N-乙酰-L-半胱氨酸，与壳聚糖的重量比为0.8-1.2；

以及水和一种或几种药用辅料。

所述的含漱液，优选壳聚糖含量为重量体积百分比0.5-3%

所述的含漱液，优选药用辅料中包括亚硫酸盐，所述亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种，更优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中一种或几种。

所述的含漱液，其特征是壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.1-0.5。

所述的摩尔比是指壳聚糖中单体（β-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，分子量161.2）与亚硫酸根离子（SO₃ ^2-，分子量90）的摩尔比（1摩尔焦亚硫酸根离子相当于2摩尔亚硫酸根离子，），在计算摩尔比时，壳聚糖的摩尔数=壳聚糖质量/单体分子量。

所述的含漱液，其特征是所述药用辅料还包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、局部麻醉剂中的一种或几种。

所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精纳，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。

所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。

所述成膜剂选自、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比0.5-3%。

所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。

本发明提供的含漱液，与现有的的含漱液相比，采用壳聚糖与NAC组分，与先后使用相同浓度壳聚糖和NAC含漱液的实验组相比，也能产生更好的治疗效果。且我们发现，加入亚硫酸盐可以降低实验动物自身免疫性的炎症反应，并进一步发现只有我们优选的亚硫酸盐比例才能实现该效果，更高或更低的亚硫酸盐比例制得的含漱液对实验动物自身免疫性的炎症反应治疗效果均不甚理想。

具体实施方式：

在配制含漱剂时采用如下方法

向处方量80%纯化水中加入处方量壳聚糖，搅拌混合后加入处方量的NAC搅拌，加入处方量的亚硫酸盐，再加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置，过滤，滤液补足纯化水至处方量。

所述泊洛沙姆为泊洛沙姆F127。

所述亚硫酸盐均采用焦亚硫酸钠

所述的壳聚糖脱乙酰度≥85%

本发明实施例中除加入了泊洛沙姆作为成膜剂，以及在配制时加入了作为pH调节剂的乙酸以外，没有加入其它的附加剂，但是本领域技术人员可以本领域公知常识，加入说明书中所列出的附加剂。如防腐剂、矫味剂等。

实施例中百分比均为重量体积百分比，摩尔比计算方式说明书中所述。不同实施例配方如下表：

对比1-1～对比6-1，分别按照实施例1～实施例6，只加入壳聚糖不加入NAC，用乙酸调节pH值至5-6，其他配方与配制工艺与实施例1～6相同，

对比1-2～对比6-2，分别按照实施例1～实施例6，只加入NAC不加入壳聚糖，用0.1MNaOH调节pH至5.0-5.5.

药理实施例1

采用中国专利申请CN103027891A说明书第四页公开“二、口腔溃疡含漱液的药效验证”的方法，对本发明提供的实施例以及对比例的含漱液进行药效验证。

药效验证：采用了⁶⁰Coγ射线照射实验动物口腔粘膜造模的方式对口腔溃疡含漱液的药效进行验证，同时对实验动物进行免疫反应实验。

实验动物：SD大鼠，雌雄各半，体重200±10g。

动物分组：实验动物随机组，每组10只，分为空白组、模型组和实施1～实施6组及对比1～对比8组

适模与给药：5次/周，总吸收剂量为80Gy，最后一次照射次日分组给药，4次/天，连续给药7天。模型组仅造模，给药时用生理盐水代替，空白组造进行γ射线时按照其他组一样操作但不进行正式照射。模型组、实施组和对比组均在给药后第3天时给予用2％绵羊红细胞腹腔注射0.5mL致敏，空白组仅注射蒸馏水。

给药方式：在动物口腔溃处进行含漱液的涂抹，每次0.5ml，实施1～6组及对比7、8组每次给药间隔2h，对比1～6组采用对比例1-1～6-1与对比例1-2～对比6-2间隔2h给药给药的形式，对比1组为例，先给药对比例1-1，间隔2h后再给药对比例1-2，以此类推。

试验结果：试验进行至第9天，后对实验动物口腔粘膜状况进行评分，评分标准如下：0分：黏膜正常，无充血、糜烂；1分：黏膜出现红斑，但无糜烂；2分：黏膜出现严重的红斑、充血，形成表浅的糜烂；3分：黏膜出现严重的红斑、充血，形成一个或多个溃疡，但范围不超过颊黏膜的1/4；4分：形成溃疡面积接近颊黏膜的1/2；5分：颊黏膜完全的片状溃疡，黏膜丧失柔软性。

实验动物评分如下：（n=10）

实施例号

1

3

3

4

5

6

对比7

对比8

平均评分

2.3±0.48

2.1±0.32

1.9±0.32

1.8±0.42

1.9±0.32

1.9±0.32

2.7±0.48

2.4±0.52

实施例号

对比1

对比2

对比3

对比4

对比5

对比6

空白

模型

平均评分

2.9±0.32

2.6±0.52

2.4±0.52

2.2±0.42

2.9±0.32

2.3±0.48

0.1±0.32

4.9±0.32

口腔溃疡实验表明，实施1～6组采用本发明提供的复方含漱液，对口腔溃疡的治疗效果明显高于先后采用对比例给药的对比1-6组，说明复方含漱液的有效成分产生了协同治疗作用，此外，对比7-8组分别采用了实施例7-8的给药，而实施例7与实施例2，实施例8与实施例6，其配方的区别仅在于其他有效成分与焦亚硫酸钠的比例不同，但疗效均出现了明显的下降，说明焦亚硫酸钠与其他有效成分的的比例而非其本身的含量对疗效能够产生显著的影响。

实验动物足跖肿胀度变化见下表，计算各组动物的足跖厚度（mm）变化（n=10）

实施例号

1

3

3

4

5

6

足跖厚度（mm）

0.508±0.018

0.480±0.017

0.480±0.015

0.490±0.016

0.499±0.019

0.505±0.019

实施例号

对比1

对比2

对比3

对比4

对比5

对比6

足跖厚度（mm）

0.514±0.019

0.503±0.018

0.510±0.016

0.515±0.017

0.520±0.019

0.520±0.021

实施例号

对比7

对比8

空白

模型

足跖厚度（mm）

0.537±0.020

0.528±0.019

0.478±0.017

0.552±0.019

足跖肿胀实验表明，采用本发明实施例提供的含漱液能够明显抑制实验动物足跖部在致敏后的继发肿胀，而先后使用壳聚糖及NAC含漱液的实验动物，采用其他焦亚硫酸钠比例的对比例这种效果均不明显，说明适当的配比能够更好的发挥壳聚糖的免疫调节作用。

此试验结果表明，本发明实施例提供的含漱液对于实验动物放射性口腔溃疡的治疗效果，因为优选了壳聚糖、NAC及其与亚硫酸盐的比例，，对于实验动物的口腔溃疡具有更好的治疗效果，且能够抑制实验动物的继发炎症反应。

Claims (10)

1.一种含漱液，其特征是含有：

重量体积百分比0.1-5%的壳聚糖；

N-乙酰-L-半胱氨酸，与壳聚糖的重量比为0.8-1.2；

以及水和一种或几种药用辅料。

2.如权利要求1所述的含漱液，其特征是壳聚糖含量为重量体积百分比0.5-3%。

3.如权利要求1所述的含漱液，其特征是所述药用辅料中包括亚硫酸盐，所述亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。

4.如权利要求3所述的含漱液，其特征是所述亚硫酸盐优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中一种或几种。

5.如权利要求3所述的含漱液，其特征是壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.1-0.5。

6.如权利要求3所述的含漱液，其特征是所述的含漱液，其特征是所述药用辅料还包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、局部麻醉剂中的一种或几种。

7.如权利要求6的含漱液，其特征是所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成。

8.如权利要求6所述的含漱液，其特征是所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。

9.如权利要求6所述的含漱液，其特征是所述成膜剂选自聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比0.5-3%。

10.如权利要求6所述的含漱液，其特征是所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。