CN111741745A - 多用托拉塞米组合物 - Google Patents
多用托拉塞米组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111741745A CN111741745A CN201980013677.XA CN201980013677A CN111741745A CN 111741745 A CN111741745 A CN 111741745A CN 201980013677 A CN201980013677 A CN 201980013677A CN 111741745 A CN111741745 A CN 111741745A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- torasemide
- composition according
- weight
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 156
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 16
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- YTKBWWKAVMSYHE-OALUTQOASA-N (3s)-3-[3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propylamino]-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NCCCC=1C=C(O)C(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YTKBWWKAVMSYHE-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004394 Advantame Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010093901 N-(N-(3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propyl)-alpha-aspartyl)-L-phenylalanine 1-methyl ester Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000019453 advantame Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
本发明涉及一种包含托拉塞米和至少一种有机溶剂的含水组合物，涉及一种包含所述组合物的瓶或容器，以及涉及一种包含所述瓶或容器以及用于分配所述组合物的装置(例如，注射器)的试剂盒。本发明还涉及至少一种有机溶剂用于增加包含托拉塞米的组合物的稳定性和/或抗微生物性质的用途。最后，本发明的目标还在于一种用于制备根据本发明的组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含托拉塞米和至少一种有机溶剂的含水组合物，涉及一种包含所述组合物的瓶或容器，并且涉及一种包含所述瓶或容器以及用于施用所述组合物的系统(例如，注射器)的试剂盒。
本发明还涉及至少一种有机溶剂用于增加包含托拉塞米的组合物的稳定性和/或抗微生物性质的用途。
最后，本发明还涉及一种用于制备根据本发明的组合物的方法。
背景技术
托拉塞米或托塞米(1-异丙基-3-[(4-间甲苯胺基-3-吡啶基)磺酰基]脲)是已知的活性成分，其具有很强的利尿作用。在人类和兽医疗法中，它可用于治疗与心力衰竭、肾脏疾病相关的水肿，和用于治疗高血压。
托拉塞米(C16H20N4O3S，M＝348.4g.mol-1，CAS：56211-40-6)具有以下结构式I：
它特别地以商标
和
出售。
推荐使用托拉塞米治疗的疾病是通常需要每日治疗的慢性疾病。
最近的研究([1])建议，赞同托拉塞米的更好的利尿作用。因此，人们对托拉塞米越来越感兴趣，特别是用于治疗心脏疾病。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但是托拉塞米的治疗裕度很小(或狭窄)，这意味着托拉塞米在生物体中的任何浓度变化，即使是轻微或中等的变化，都可能导致不良的，潜在的严重影响。因此，重要的是能够分配所需的剂量。
在慢性治疗中观察到人类或动物体内的离子平衡失调。这种平衡失调会导致其他不良影响，例如压力下降或醛固酮和肌酐升高。
迄今为止，呋喃苯胺酸(CAS：54-31-9)构成参考治疗。它通常通过口服或静脉内途径施用。近来，响应于狭窄的治疗裕度和作为人或动物的体重的函数调整剂量的问题，已经销售了基于托拉塞米的带刻痕片剂。
然而，该解决方案不允许考虑可用重量的整个范围来调节剂量。
此外，托拉塞米的溶解度取决于溶液的pH。此外，托拉塞米在溶液中的稳定性是组合物中使用的添加剂和赋形剂的函数。因此，托拉塞米在约2至7的pH值下不溶(图1)。
因此，已知托拉塞米在含水介质中具有低稳定性。基于托拉塞米的一次性可注射碱性溶液在现有技术中是已知的。文献US 4,861,786([2])特别描述了一种可注射碱性托拉塞米组合物，其包含pH为9.3至9.9的生理上相容的缓冲剂和5至20％的有机溶剂，所述有机溶剂选自包括聚乙二醇(分子量为100至1500g.mol-1)、聚丙二醇(分子量为50至1000g.mol-1)、甘油、丙二醇、乙醇和丙醇的组。这些组合物包含2至40mg.ml-1的托拉塞米。出于稳定性的考虑，特别是晶体外观，pH必须在9.3至9.9之间，并且溶剂的百分比必须低于20％。
因此，现有技术的可注射碱性托拉塞米组合物既没有足够的稳定性，也没有保证良好保存的抗微生物作用。此外，它们的性质不允许多次使用(或多用)，即在几小时到几天的时间段内重复使用相同的组合物。
已知的组合物还没有一种组合物，其除了增加的稳定性和抗微生物作用之外，在施用时提供更大的自由来调节剂量。
因此，真正需要可以通过口服途径或肠胃外途径施用的多用含水组合物，并且该组合物克服了现有技术的这些缺陷、缺点和障碍。还需要包含这样的组合物的瓶或容器，其允许极其精确地控制人或动物的剂量，降低成本并因此总体上改善治疗。
发明内容
申请人已经开发了托拉塞米组合物，其包含至少一种重量百分比大于或等于30％的有机溶剂。不仅组合物的物理、化学和/或抗微生物稳定性得到改善，而且其在更宽pH的范围内也得到改善，即7.5至10，优选为8至9.9且甚至更优选为9至9.9。因此，根据本发明的组合物在25至30℃的储存温度下稳定至少24个月，优选36个月的时间。这些性质的改善使得该组合物适合于多次使用(或多用)，即在几小时到几天的时间段内重复使用相同的组合物。
此外，根据本发明的组合物具有符合美国和欧洲药典的抗微生物保存功效。
因此，不仅稳定性得到改善，而且其在扩展的pH范围内也得到改善，此外，该组合物具有抗微生物作用的益处。后者使得例如可以在托拉塞米组合物中节省抗微生物防腐剂。
因此，本发明涉及包含托拉塞米和至少一种有机溶剂的含水组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，以重量计的有机溶剂的浓度可以大于或等于30％，优选大于或等于35％，且甚至更优选大于或等于40％。优选地，有机溶剂的浓度可以小于或等于70％。
“含水组合物(aqueous composition，水性组合物)”是指包含水的组合物。在本发明的上下文中，含水组合物至少包含水、有机溶剂和托拉塞米。
有利的是，以重量计的托拉塞米的浓度相对于组合物的总重量可为0.01％至5％，优选为0.1至3％，且甚至更优选为0.1至2％。以mg.ml-1表示的以重量计的托拉塞米的浓度可为0.1至50mg.ml-1，优选为1至30mg.ml-1，且甚至更优选为1至20mg.ml-1。以重量计的托拉塞米的浓度可以是例如1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、15或20mg.ml-1。有利地，根据本发明的组合物不含杂质。在本发明的上下文中，“杂质”是指由托拉塞米的降解或醛或酮类分子的晶体形式的托拉塞米的沉淀产生的颗粒。优选地，未知或已知杂质，例如杂质A和B(欧洲药典)或杂质A和E(根据USP)的总浓度可以低于5％。根据本发明的组合物可以是透明溶液的形式。在本发明的上下文中，“透明”是指根据欧洲药典专著不包含可见颗粒的溶液。
有利地，至少一种有机溶剂可以选自包括由丙烷衍生的醇的组。例如，有机溶剂可以选自包括丙二醇(也称为丙烷-1,2-二醇或PG)、甘油(也称为1,2,3-丙三醇)、丙烷-1,3-二醇(也称为PDO)、丙醇(也称为丙烷-1-醇)、异丙醇(也称为丙烷-2-醇)及其混合物的组。优选地，有机溶剂可以选自包括甘油和丙二醇的组。
有利地，根据本发明的组合物可以进一步包含生理上相容的缓冲剂或碱化剂。缓冲剂或碱化剂可以选自例如包括氨丁三醇(tromethamine，三羟甲基氨基甲烷)(TRIS)、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵和葡甲胺的组。相对于组合物的总重量，缓冲剂或碱化剂的浓度以重量计可为1至5％，优选为1至2％。
有利地，根据本发明的组合物可以进一步包含流变改性剂(或增稠剂)。所述流变改性剂可以是例如，丙烯酸的亲水性合成聚合物(卡波姆)、多糖(纤维素衍生物、壳聚糖、淀粉或海藻酸盐)、树胶、聚乙烯基聚维酮、泊洛沙姆(Pluronic)、亲水性二氧化硅或聚(甲基)丙烯酸酯。卡波姆可以选自包括2-丙烯酸的均聚物的组，诸如例如卡波姆971NF、974、934P或941。多糖可以选自包括淀粉及其衍生物、纤维素衍生物诸如例如羟乙基纤维素(HEC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基纤维素(HPC)、壳聚糖衍生物诸如例如脱乙酰基甲壳素、具有不同的乙酰化程度和10 000至1000000的分子量的氨基葡萄糖和N-乙酰基氨基葡萄糖的共聚物的组。树胶可以选自包括黄原胶和瓜尔胶(半乳甘露聚糖)的组。“衍生物”是指共轭的碱、盐、醚、酯，或更通常地，是指通过化学反应从类似化合物衍生的化合物。相对于组合物的总重量，以重量计的流变改性剂的浓度可为0.01至10％，优选为0.1至5％，且甚至更优选为0.1至2％。
有利地，根据本发明的组合物的粘度可为0.001至5Pa.s。所述粘度使得可以在施用组合物时获得活性成分的最佳分布。
有利地，根据本发明的组合物可以进一步包含用于调节组合物的摩尔渗透压浓度的试剂。所述试剂可以选自例如，糖(葡萄糖)、NaCl或KCl。
有利地，根据本发明的组合物可以进一步包含甜味剂。甜味剂可以选自包括糖精(糖精钠)、乙酰磺胺酸钾、爱德万甜(advantame)、阿斯巴甜、赤藓糖醇和异麦芽酮糖醇。相对于组合物的总重量，以重量计的甜味剂的浓度可为0.01％至2％。在本发明的意义上，“甜味剂(sweetener)”或“甜味剂(sweetening agent)”是指具有甜味的化合物或化合物的混合物。当意图通过口服途径施用时，将这种类型的化合物添加到组合物中会增加后者的适口性，因此使其更易于被受试者接受，尤其是当该药物意图用于动物时。
有利地，根据本发明的组合物可以进一步包含任何药学上可接受的赋形剂。因此，组合物可以包含一种或多种表面活性剂、无机化合物或等渗剂。
有利地，根据本发明的组合物可具有7.5至10，优选为8.0至9.9，且甚至更优选为9至9.9或9.3至9.9的pH。组合物的pH可以容易地由本领域技术人员作为组合物中的组分的溶解度和量的函数来改变，特别是作为托拉塞米的溶解度和量的函数来改变。根据本发明的组合物的pH可以借助于任何药学上可接受的酸或碱来调节。pH可以例如通过NaOH、HCl、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)或氨丁三醇来调节。
通过减少通常与托拉塞米有关的限制，根据本发明的组合物的改进的稳定性还具有允许更大程度地调节治疗的优点。根据本发明的组合物提供了更适合每个患者的溶液，特别是由于可以更容易地调节分配给所有潜在体重的剂量。在基于托拉塞米的治疗中，一种组合物首次解决了具有狭窄的治疗裕度的物质的针对体重的剂量调节的问题。
同样，第一次，托拉塞米组合物适合于多次使用(或多用)，并且消除了与一次性使用组合物相关的限制。例如，这反映在包装数量的减少，对已经打开的组合物的使用或易于储存的更灵活的限制，该组合物意图被再使用。
因此，根据本发明的组合物既适合于慢性治疗(例如，以口服组合物的形式)又适合于急诊治疗(例如，以可注射组合物的形式)。可以作为所需的治疗剂量和受试者的体重的函数来调节施用于人或动物的液体的体积。
有利地，根据本发明的组合物可以通过口服、皮下(SC)、肌内(IM)或静脉内(IV)途径施用。
根据另一方面，本发明涉及根据本发明的组合物，其用作药物，特别是用于治疗与充血性心力衰竭相关的临床症状包括水肿和积液，以及治疗肾脏疾病和高血压。
因此，本发明还涉及：
-根据本发明的组合物在治疗与充血性心力衰竭有关的临床症状包括水肿和积液，以及治疗肾脏疾病和高血压中的用途，
-用于治疗与充血性心力衰竭有关的临床症状包括水肿和积液的方法，用于治疗肾脏疾病和高血压的方法，包括施用根据本发明的组合物。
本发明还涉及以重量计大于或等于30％，优选大于或等于35％，且甚至更优选大于或等于40％的浓度的至少一种有机溶剂在包含托拉塞米的含水组合物中的用途。优选地，至少一种有机溶剂的以重量计的浓度可以小于或等于70％。本发明还包括使用以重量计的浓度为大于或等于30％，优选地大于或等于35％，且甚至更优选地大于或等于40％的至少一种有机溶剂增加包含托拉塞米的含水组合物的稳定性和/或赋予所述组合物抗微生物性质的用途；即，所述组合物在25℃至40℃，优选为30℃的温度下稳定至少24个月，优选36个月的时间。例如，该组合物在30℃的温度下稳定至少24个月，或在25℃的温度下稳定至少36个月。此外，由于其物理、化学和微生物稳定性，该组合物在打开后可以储存长达28天。
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在室温下将缓冲剂或碱化剂加入水中并搅拌，得到混合物1，
(b)将托拉塞米加入混合物1中，并搅拌得到混合物2，
(c)在搅拌下逐渐加入流变改性剂以获得混合物3，
(d)任选地加入一种或多种药学上可接受的赋形剂并搅拌直至获得透明溶液(混合物4)，
(e)加入至少一种有机溶剂并搅拌直至获得透明溶液(混合物5)，
(f)任选地在搅拌的同时调节体积(volume，量)，
(g)任选地调节pH值，
和获得根据本发明的组合物。
搅拌可以是机械的(磁力搅拌器)和/或使用涡轮机进行。
根据另一方面，本发明还涉及包含根据本发明的组合物的瓶或容器。
有利地，瓶可以设置盖、减径管或便于组合物递送的任何其他打开系统。装有注射器或用于施用组合物的其他系统的所述装置使得可以作为分度的函数仅施用所需的、有效的并且适合于每种治疗的剂量。所述装置使得可以在使用根据本发明的组合物期间限制微生物污染，因为施用系统(即，注射器)不与组合物接触。例如，在偶然接触期间，组合物的抗微生物性质保护其免受可能的污染。
最后，本发明还涉及一种试剂盒，其包括：
-包含根据本发明的组合物的瓶或容器；和
-用于施用组合物的系统。
“用于施用组合物的系统”是指用于从瓶或容器中取出组合物，然后通过口服、SC、IM或IV途径施用它的任何系统，诸如例如滴管、加药盖或注射器。
通过阅读下文给出的实施例，其他优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
-图1显示了作为pH的函数的托拉塞米(以mg.ml-1为单位)的溶解度曲线。
-图2显示了用于施用组合物(注射器)的帽和系统。
-图3显示了根据本发明的试剂盒的两个实例(左和右)，其包括设置盖的瓶，和用于组合物的施用的系统(注射器)和减径管(中心)。
具体实施方式
实施例
实施例1：根据本发明的组合物的制备
混合物1的制备：
在室温(18-25℃)下，伴随通过反絮凝涡轮机(速度：200-600RPM，持续时间：约15分钟)的搅拌将水和氨丁三醇(缓冲剂)引入。
混合物2的制备：
伴随通过反絮凝涡轮机(速度：200-600RPM，持续时间：约15分钟)的搅拌将托拉塞米添加至混合物1。
混合物3的制备：
伴随通过反絮凝涡轮机的搅拌和机械搅拌(速度：200-600RPM，持续时间：约15分钟)将聚合物逐步加入混合物2中。
混合物4的制备：
将剩余的赋形剂(除有机溶剂之外)加入混合物3中，保持搅拌直至获得透明溶液。
混合物5的制备：
然后，将有机溶剂(丙二醇)加入到混合物4，保持搅拌直至获得透明溶液。
任选地，在磁力搅拌下，用水调节体积至少15分钟的时间。
任选地，将pH调节至期望值。
该组合物以低粘度的无色液体形式获得。
下表1中的组合物是根据上述方案制备的，其量列于表中。
| 组合物编号 | 比较1 | 组合物1 | 组合物2 |
| 托拉塞米 | 0.30％ | 0.20％ | 0.20％ |
| 氨丁三醇(TRIS) | 1.50％ | 1.50％ | |
| 葡甲胺 | 1.00％ | ||
| PEG 400 | 10.00％ | ||
| 丙二醇 | 40.00％ | 40.00％ | |
| 卡波普971P | 0.20％ | ||
| Natrosol 250G Pharm | 1.00％ | ||
| 糖精钠 | 0.20％ | ||
| 盐酸 | 适量pH 8.0-10 | 适量pH 9.3-9.7 | 适量pH 9.3-9.7 |
| WFI | 适量100％ | 适量100％ | 适量100％ |
表1：组合物，比较实施例和根据本发明。
适量＝数量足够用于。WFI＝注射用水。
实施例2：根据本发明的组合物的优化的稳定性
在加速的苛刻储存条件下评估组合物1和2的稳定性：在40℃的温度下，75％的相对湿度下和T＝2个月的时间。
对于每种测试的组合物，通过对应于活性成分的方法来测量杂质水平，该方法在欧洲或美国药典专著中描述。
结果列于下表2中：
表2：组合物1和2的稳定性测试。
“未知杂质”是指在欧洲药典中分类为“B”和“A”，在美国药典(USP)中分类为“A”和“E”的杂质、降解产物和化学杂质。
获得的结果表明，根据本发明的组合物比现有技术的组合物更稳定。因此，根据本发明的组合物就稳定性而言满足美国和欧洲药典所要求的标准。
实施例3：根据本发明的组合物的抗微生物性质
根据欧洲专著评估抗微生物功效。
根据实施例1的程序制备以下组合物(根据本发明的A至I和根据CE1至CE7的反例)。
表3：使用0.2％的卡波姆和不同量的丙二醇的不同批次的抗微生物储存的功效。NC＝不适用，C＝适用。
表4：使用1％的HEC和不同量的丙二醇的不同批次的抗微生物储存的功效。NC＝不适用，C＝适用。
表5：使用0.3％的黄原胶和不同量的丙二醇的不同批次的抗微生物储存的功效。NC＝不适用，C＝适用。
表6：作为其含0.15％的卡波姆971P的含量评估丙二醇的抗微生物功效。它们的丙二醇含量彼此不同：0、30、45和60％w/w。NC＝不适用，C＝适用。
表7：作为其含0.15％的黄原胶的含量评估丙二醇的抗微生物功效。它们的丙二醇含量彼此不同：0、45和60％w/w。NC＝不适用，C＝适用。
包含含量大于或等于30％的丙二醇的组合物提供了满足欧洲药典的抗微生物保存功效，在所述抗微生物保存功效方面，所述药典具有最严格的标准(较窄的耐受范围)，与包含小于30％的有机溶剂(即，丙二醇)的组合物相比。
实施例4：包含呋塞米或托拉塞米的组合物的稳定性比较
根据以下步骤制备组合物CE-A至CE-F：
1)将乙醇加入到丙二醇中并匀浆；
2)将柠檬酸盐缓冲剂加入到步骤1中获得的混合物中；
3)将活性成分(呋塞米或托拉塞米)加入到步骤2中获得的混合物中；
4)将HPC(羟丙基纤维素)加入到步骤3中获得的混合物中。
组合物CE-A至CE-F的pH均在6.0至6.6之间。
表7：组合物CE-A至CE-F的组成和外观。L＝透明溶液，S＝悬浮液，P＝颗粒。
这些结果表明呋塞米和托拉塞米不可简单互换。
参考文献列表
[1]Peddle et al(J.Vet.Cardiology,2012)
[2]US 4,861,786 A。
Claims (14)
1.一种包含托拉塞米、缓冲剂或碱化剂和至少一种有机溶剂的含水组合物，所述有机溶剂选自包括衍生自丙烷的醇的组，优选地选自丙二醇、甘油、丙烷-1,3-二醇、丙醇、异丙醇以及它们的混合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，按重量计的所述有机溶剂的浓度大于或等于30％，优选大于或等于35％，并且甚至更优选大于或等于40％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，按重量计的所述托拉塞米的浓度为0.01％至5％，优选为0.1至3％，并且甚至更优选为0.1至2％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述缓冲剂或碱化剂选自包括氨丁三醇(TRIS)、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵和葡甲胺的组，相对于所述组合物的总重量，按重量计的所述缓冲剂或碱化剂的浓度优选为1至5％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含流变改性剂，其选自包括丙烯酸的合成亲水性聚合物、多糖、树胶、聚乙烯基聚维酮、泊洛沙姆、亲水性二氧化硅和聚(甲基)丙烯酸酯的组，相对于所述组合物的总重量，按重量计的所述流变改性剂的浓度优选为0.01至10％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含甜味剂。
6.根据前一权利要求所述的组合物，其中，粘度为0.001至5Pa.s。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，pH为7.5至10，优选为8.0至9.9，并且甚至更优选为9至9.9，或者为9.3至9.9。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，用作药物，优选旨在用于治疗与充血性心力衰竭有关的临床症状，包括水肿和积液；用于治疗肾脏疾病和高血压。
10.至少一种有机溶剂在包含托拉塞米的含水组合物中的用途，所述有机溶剂选自包括衍生自丙烷的醇的组，优选地选自丙二醇、甘油、丙烷-1,3-二醇、丙醇、异丙醇以及它们的混合物，所述有机溶剂在按重量计大于或等于30％、优选高于35％、并且甚至更优选高于40％的浓度下。
11.至少一种有机溶剂用于增加包含托拉塞米的含水组合物的稳定性和/或赋予所述组合物抗微生物性能的用途，所述有机溶剂选自包括衍生自丙烷的醇的组，优选地选自丙二醇、甘油、丙烷-1,3-二醇、丙醇、异丙醇以及它们的混合物，所述有机溶剂在按重量计大于或等于30％、优选高于35％、并且甚至更优选高于40％的浓度下。
12.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的组合物的方法，任选地在惰性气氛下，包括以下步骤：
(a)在室温下将所述缓冲剂或所述碱化剂添加至水中并搅拌以获得混合物1，
(b)将托拉塞米添加至混合物1中并搅拌以获得混合物2，
(c)在搅拌下逐渐添加所述流变改性剂以获得混合物3，
(d)任选地，添加一种或多种药学上可接受的赋形剂并搅拌直至获得透明溶液，以获得混合物4，
(e)添加至少一种有机溶剂并搅拌直至获得透明溶液，以获得混合物5，
(f)任选地，在搅拌下调节体积，
(g)任选地，调节pH，
以及获得根据本发明的所述组合物。
13.包含根据权利要求1至9中任一项所述的组合物的瓶或容器。
14.试剂盒，包括：
-根据前一权利要求所述的瓶或容器；和
-用于施用所述组合物的系统。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1851353 | 2018-02-16 | ||
| FR1851353A FR3077984B1 (fr) | 2018-02-16 | 2018-02-16 | Composition multiusage de torasemide |
| PCT/FR2019/050345 WO2019158873A1 (fr) | 2018-02-16 | 2019-02-15 | Composition multiusage de torasemide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111741745A true CN111741745A (zh) | 2020-10-02 |
| CN111741745B CN111741745B (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=62167516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980013677.XA Active CN111741745B (zh) | 2018-02-16 | 2019-02-15 | 多用托拉塞米组合物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11337921B2 (zh) |
| EP (1) | EP3752129B1 (zh) |
| JP (1) | JP7254101B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200121835A (zh) |
| CN (1) | CN111741745B (zh) |
| AU (1) | AU2019221126B2 (zh) |
| BR (1) | BR112020016597B1 (zh) |
| CA (1) | CA3090570A1 (zh) |
| DK (1) | DK3752129T3 (zh) |
| ES (1) | ES2907143T3 (zh) |
| FR (1) | FR3077984B1 (zh) |
| HR (1) | HRP20220151T1 (zh) |
| HU (1) | HUE057602T2 (zh) |
| PL (1) | PL3752129T3 (zh) |
| PT (1) | PT3752129T (zh) |
| RU (1) | RU2020130402A (zh) |
| SI (1) | SI3752129T1 (zh) |
| WO (1) | WO2019158873A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112168776A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法 |
| CN114376969A (zh) * | 2020-10-19 | 2022-04-22 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种托拉塞米注射液及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3906020A1 (en) * | 2019-01-04 | 2021-11-10 | SQ Innovation AG | Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861786A (en) * | 1986-07-12 | 1989-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use |
| US20030153608A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-08-14 | Markus Maegerlein | Torasemide-containing pharmaceutical preparations |
| WO2006126214A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Panacea Biotec Ltd. | Injectable compositions and process for preparation of such compositions |
| CN101007003A (zh) * | 2007-02-01 | 2007-08-01 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法 |
| CN102512360A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-06-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 稳定安全的供注射用托拉塞米药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014028602B1 (pt) * | 2012-05-18 | 2023-10-24 | Luoda Pharma Limited | Formulação líquida não aquosa oralmente biodisponível para administração oral |
| MX2017015670A (es) * | 2015-06-08 | 2018-08-15 | Dermarc LLC | Composicion terapeutica. |
-
2018
- 2018-02-16 FR FR1851353A patent/FR3077984B1/fr active Active
-
2019
- 2019-02-15 WO PCT/FR2019/050345 patent/WO2019158873A1/fr unknown
- 2019-02-15 US US16/969,848 patent/US11337921B2/en active Active
- 2019-02-15 ES ES19710750T patent/ES2907143T3/es active Active
- 2019-02-15 CA CA3090570A patent/CA3090570A1/fr active Pending
- 2019-02-15 CN CN201980013677.XA patent/CN111741745B/zh active Active
- 2019-02-15 AU AU2019221126A patent/AU2019221126B2/en active Active
- 2019-02-15 HR HRP20220151TT patent/HRP20220151T1/hr unknown
- 2019-02-15 EP EP19710750.1A patent/EP3752129B1/fr active Active
- 2019-02-15 BR BR112020016597-2A patent/BR112020016597B1/pt active IP Right Grant
- 2019-02-15 JP JP2020566330A patent/JP7254101B2/ja active Active
- 2019-02-15 SI SI201930166T patent/SI3752129T1/sl unknown
- 2019-02-15 DK DK19710750.1T patent/DK3752129T3/da active
- 2019-02-15 HU HUE19710750A patent/HUE057602T2/hu unknown
- 2019-02-15 RU RU2020130402A patent/RU2020130402A/ru unknown
- 2019-02-15 PT PT197107501T patent/PT3752129T/pt unknown
- 2019-02-15 KR KR1020207026462A patent/KR20200121835A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-02-15 PL PL19710750T patent/PL3752129T3/pl unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861786A (en) * | 1986-07-12 | 1989-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use |
| US20030153608A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-08-14 | Markus Maegerlein | Torasemide-containing pharmaceutical preparations |
| WO2006126214A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Panacea Biotec Ltd. | Injectable compositions and process for preparation of such compositions |
| CN101007003A (zh) * | 2007-02-01 | 2007-08-01 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法 |
| CN102512360A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-06-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 稳定安全的供注射用托拉塞米药物组合物 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114376969A (zh) * | 2020-10-19 | 2022-04-22 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种托拉塞米注射液及其制备方法 |
| CN112168776A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法 |
| CN112168776B (zh) * | 2020-10-30 | 2022-05-03 | 康普药业股份有限公司 | 一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7254101B2 (ja) | 2023-04-07 |
| EP3752129A1 (fr) | 2020-12-23 |
| FR3077984A1 (fr) | 2019-08-23 |
| HUE057602T2 (hu) | 2022-06-28 |
| WO2019158873A1 (fr) | 2019-08-22 |
| EP3752129B1 (fr) | 2021-11-24 |
| JP2021514393A (ja) | 2021-06-10 |
| PT3752129T (pt) | 2022-02-03 |
| AU2019221126B2 (en) | 2024-06-13 |
| BR112020016597A2 (pt) | 2020-12-15 |
| FR3077984B1 (fr) | 2020-02-21 |
| HRP20220151T1 (hr) | 2022-04-15 |
| CN111741745B (zh) | 2024-03-26 |
| BR112020016597B1 (pt) | 2022-11-16 |
| RU2020130402A (ru) | 2022-03-16 |
| KR20200121835A (ko) | 2020-10-26 |
| US20200375898A1 (en) | 2020-12-03 |
| ES2907143T3 (es) | 2022-04-22 |
| AU2019221126A1 (en) | 2020-08-27 |
| US11337921B2 (en) | 2022-05-24 |
| DK3752129T3 (da) | 2022-02-21 |
| PL3752129T3 (pl) | 2022-03-21 |
| SI3752129T1 (sl) | 2022-04-29 |
| CA3090570A1 (fr) | 2019-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6095707B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
| CA2567075C (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| EP2626063A1 (en) | Diclofenac gel | |
| CN111741745B (zh) | 多用托拉塞米组合物 | |
| CA3145388A1 (en) | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens | |
| AU2005212355B2 (en) | Controlled release formulations | |
| WO2020212898A1 (en) | Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor | |
| JP2000506182A (ja) | 液―ゲル相転移を起こすタイプの点眼剤組成物 | |
| JPS63313725A (ja) | シロツプ剤 | |
| WO2021130126A1 (en) | Liquid composition comprising ibuprofen and phenylephrine | |
| JP2006193475A (ja) | 水性外用組成物 | |
| ES2775648A1 (es) | Composición farmacéutica en forma de solución oral de la sal de ibuprofeno con lisina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40038495 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |