BR112020016597B1 - Composição aquosa, usos de pelo menos um solvente orgânico, método para preparar uma composição, garrafa ou recipiente e kit - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição aquosa que compreende torasemida e pelo menos um solvente orgânico, a uma garrafa ou recipiente compreendendo a referida composição e a um kit compreendendo a referida garrafa ou recipiente e um dispositivo para entrega da referida composição (por exemplo, uma seringa). A invenção também se refere a uma utilização de pelo menos um solvente orgânico para aumentar a estabilidade e/ ou as propriedades antimicrobianas de uma composição que compreende torasemida. Finalmente, a presente invenção também se refere a um método para preparar uma composição de acordo com a invenção.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição aquosa que compreende torasemida e pelo menos um solvente orgânico, a uma garrafa ou recipiente compreendendo a referida composição e a um kit compreendendo a referida garrafa ou recipiente e a um sistema para administrar a composição (por exemplo, uma seringa).

[002] A invenção também se refere a um uso de pelo menos um solvente orgânico para aumentar a estabilidade e/ ou as propriedades antimicrobianas de uma composição que compreende torasemida.

[003] Finalmente, a presente invenção também se refere a um método para preparar uma composição de acordo com a invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[004] A torasemida ou a torsemida (1-isopropil-3-[(4-m-toluidino- 3-piridil)sulfonil]ureia) é um ingrediente ativo conhecido, que possui forte ação diurética. É utilizado no tratamento de edemas associados à insuficiência cardíaca, doenças renais e no tratamento da hipertensão, em terapias humanas e veterinárias.

[005] A torasemida (C16H20N4O3S, M = 348.4 g.mol-1, CAS: 56211-40-6) tem a seguinte fórmula estrutural I:

Fórmula I.

[006] É comercializado principalmente sob as marcas comerciais Demadex®, Diuver®, Dytor®, Examide® e Upcard®.

[007] As doenças para as quais o tratamento que compreende torasemida é recomendado são doenças crônicas que de forma geral requerem tratamento diário.

[008] Estudos recentes ([1]) recomendaram favorecer a torasemida para um melhor efeito diurético. Assim, há um interesse crescente na torasemida no tratamento de distúrbios cardíacos, em particular. Apesar desses resultados encorajadores, a torasemida possui uma margem terapêutica pequena (ou estreita), o que significa que qualquer variação de sua concentração no organismo, mesmo que leve ou moderada, pode levar a efeitos indesejáveis e potencialmente graves. Portanto, é importante poder distribuir a dose necessária.

[009] Um desequilíbrio de íons em humanos ou animais em tratamento é observado no tratamento crônico. Esse desequilíbrio leva a outros efeitos indesejáveis, como queda de pressão ou aumento de aldosterona e creatinina.

[010] Até o momento, a furosemida (CAS: 54-31-9) constitui o tratamento de referência. De forma geral é administrado por via oral ou intravenosa. Recentemente, os comprimidos marcados à base de torasemida foram comercializados em resposta ao problema de uma margem terapêutica estreita e ao ajuste da dose em função do peso da pessoa ou animal.

[011] No entanto, esta solução não permite o ajuste da dose, levando em consideração toda a gama de pesos disponíveis.

[012] Além disso, a solubilidade da torasemida depende do pH da solução. A estabilidade da torasemida em solução é, além disso, uma função dos aditivos e excipientes utilizados na composição. Assim, a torasemida é insolúvel a um pH entre cerca de 2 e 7 (Figura 1).

[013] Assim, sabe-se que a torasemida tem baixa estabilidade em um meio aquoso. As soluções alcalinas injetáveis de uso único à base de torasemida são conhecidas no estado da técnica. O documento US 4.861.786 ([2]) descreve em particular uma composição de torasemida alcalina injetável compreendendo um tampão fisiologicamente compatível com um pH entre 9,3 e 9,9 e de 5 a 20% de um solvente orgânico, sendo o referido solvente orgânico selecionado a partir do grupo que compreende polietileno glicóis (com um peso molecular entre 100 e 1.500 g.mol-1), polipropileno glicóis (com um peso molecular entre 50 e 1.000 g.mol-1), glicerol, propileno glicol, etanol e propanol. Essas composições compreendem de 2 a 40 mg.mL-1 de torasemida. Por razões de estabilidade, e em particular a aparência de cristais, o pH deve estar entre 9,3 e 9,9 e a porcentagem de solventes deve estar abaixo de 20%.

[014] Assim, as composições de torasemida alcalina injetável do estado da técnica não têm estabilidade suficiente nem efeito antimicrobiano que garante boa preservação. Além disso, suas propriedades não permitem o uso múltiplo (ou multiuso), ou seja, o uso repetido da mesma composição durante um período que varia de várias horas a vários dias.

[015] As composições conhecidas também não oferecem uma composição que, além de aumentar a estabilidade e um efeito antimicrobiano, ofereça maior liberdade para modular as doses no momento da administração.

[016] Existe, portanto, uma necessidade real de uma composição aquosa multiuso, que pode ser administrada pela via oral ou pela via parenteral, e que supere essas falhas, desvantagens e obstáculos do estado da técnica. Existe também a necessidade de uma garrafa ou recipiente compreendendo essas composições, permitindo um controle extremamente preciso da dosagem em humanos ou animais, redução de custos e, portanto, melhoria geral do tratamento.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[017] O requerente desenvolveu composições de torasemida que compreendem pelo menos um solvente orgânico a uma porcentagem em peso superior ou igual a 30%. Não apenas a estabilidade física, química e/ ou antimicrobiana da composição é aprimorada, mas também em faixas mais amplas de pH, nomeadamente entre 7,5 e 10, de forma preferencial entre 8 e 9,9 e ainda de forma mais preferencial entre 9 e 9,9. Assim, as composições de acordo com a invenção são estáveis por um período de pelo menos 24 meses, de forma preferencial 36 meses a uma temperatura de armazenamento entre 25 e 30 °C. O aprimoramento dessas propriedades torna a composição adequada para uso múltiplo (ou multiuso), ou seja, uso repetido da mesma composição durante um período de tempo variando de várias horas a vários dias.

[018] Além disso, as composições de acordo com a invenção têm uma eficácia de preservação antimicrobiana que está de acordo com as farmacopeias americanas e europeias.

[019] Assim, não apenas a estabilidade é melhorada, mas também a faixa de pH estendida e, além disso, a composição tem o benefício de um efeito antimicrobiano. Este último permite, por exemplo, economizar um conservante antimicrobiano na composição da torasemida.

[020] A invenção refere-se, assim, a uma composição aquosa que compreende torasemida e pelo menos um solvente orgânico, caracterizado por a concentração de solvente orgânico em peso ser superior ou igual a 30% em relação ao peso total da composição, de forma preferencial superior ou igual a 35% e ainda de forma mais preferencial superior ou igual a 40%. De preferência, a concentração de solvente orgânico pode ser inferior ou igual a 70%.

[021] “Composição aquosa” significa uma composição que compreende água. No contexto da invenção, uma composição aquosa compreende pelo menos água, um solvente orgânico e torasemida.

[022] De forma vantajosa, a concentração de torasemida em peso pode estar entre 0,01% e 5% em relação ao peso total da composição, de forma preferencial entre 0,1 e 3% e ainda de forma mais preferencial entre 0,1 e 2%. A concentração de torasemida em peso expressa em mg.mL-1 pode estar entre 0,1 e 50 mg.mL-1, de forma preferencial entre 1 e 30 mg.mL-1 e ainda de forma mais preferencial entre 1 e 20 mg.mL-1. A concentração de torasemida em peso pode ser, por exemplo, de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15 ou 20 mg.mL-1. De forma vantajosa, as composições de acordo com a invenção estão livres de impurezas. No contexto da invenção, “impurezas” significa partículas resultantes da degradação da torasemida ou da precipitação da torasemida na forma de cristais, de moléculas do tipo aldeído ou cetona. De forma preferencial, a concentração total de impurezas desconhecidas ou conhecidas, tais como impurezas A e B (Farmacopeia Europeia) ou impurezas A e E (de acordo com a USP), pode ser inferior a 5%. As composições de acordo com a invenção podem estar na forma de soluções claras. No contexto da invenção, “claro” significa uma solução que não compreende partículas visíveis de acordo com a monografia da Farmacopeia Europeia.

[023] De forma vantajosa, o pelo menos um solvente orgânico pode ser selecionado a partir do grupo que compreende álcoois derivados de propano. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser selecionado a partir do grupo que compreende propileno glicol (também chamado propano-1,2-diol ou PG), glicerol (também chamado de 1,2,3-propanotriol), propano-1,3-diol (também chamado de DOP), propanol (também chamado de propan-1-ol), isopropanol (também chamado de propan-2-ol) e misturas dos mesmos. De forma preferencial, o solvente orgânico pode ser selecionado a partir do grupo que compreende glicerol e propileno glicol.

[024] De forma vantajosa, as composições de acordo com a invenção podem ainda compreender um tampão fisiologicamente compatível ou um agente alcalinizante. O tampão ou agente alcalinizante pode ser selecionado, por exemplo, a partir do grupo que compreende trometamina (TRIS), trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio e meglumina. A concentração de tampão ou agente alcalinizante em peso pode estar entre 1 e 5% em relação ao peso total da composição, de forma preferencial entre 1 e 2%.

[025] De forma vantajosa, a composição de acordo com a invenção pode ainda compreender um modificador de reologia (ou espessante). O referido modificador de reologia pode ser, por exemplo, um polímero sintético hidrofílico de ácido acrílico (carbômero), um polissacarídeo (derivados da celulose, quitosana, amidos ou alginatos), uma goma, polivinil povidona, um poloxâmero (Pluronic), sílica hidrofílica ou um poli(met)acrilato. O carbômero pode ser selecionado a partir do grupo que compreende o homopolímero de ácido 2-propenóico, como por exemplo Carbopol 971NF, 974, 934P ou 941. O polissacarídeo pode ser selecionado a partir do grupo que compreende amido e seus derivados, derivados de celulose, como por exemplo hidroxietilcelulose (HEC), etilcelulose (CE), carboximetilcelulose (CMC) e hidroxipropilcelulose (HPC), derivados da quitosana, como por exemplo quitina desacetilada, copolímeros de glucosamina e N-acetilglucosamina com diferentes graus de acetilação e com peso molecular de 10.000 a 1.000.000. As gomas podem ser selecionadas a partir do grupo que compreende goma xantana e goma guar (galactomanano). “Derivado” significa uma base conjugada, um sal, éter, éster ou, de forma mais geral, um composto que é derivado de um composto semelhante, por uma reação química. A concentração do modificador de reologia em peso pode estar entre 0,01 e 10% em relação ao peso total da composição, de forma preferencial entre 0,1 e 5% e ainda de forma mais preferencial entre 0,1 e 2%.

[026] De forma vantajosa, a viscosidade das composições de acordo com a invenção pode estar entre 0,001 e 5 Pa.s. A referida viscosidade torna possível obter uma distribuição ótima do ingrediente ativo no momento da administração da composição.

[027] De forma vantajosa, a composição de acordo com a invenção pode ainda compreender um agente para ajustar a osmolaridade da composição. O referido agente pode ser selecionado, por exemplo, a partir de açúcar (glicoses), NaCl ou KCl.

[028] De forma vantajosa, a composição de acordo com a invenção pode ainda compreender um adoçante. O adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende sacarina (sacarina sódica), acessulfame de potássio, Advantame, aspartame, eritritol e isomalte. A concentração de adoçante em peso pode estar entre 0,01 e 2% em relação ao peso total da composição. “Adoçante” ou “agente adoçante” significa, no sentido da invenção, um composto ou mistura de compostos com um sabor doce. A adição deste tipo de composto à composição aumenta a palatabilidade deste último, quando se destina a ser administrado pela via oral e, assim, torna-o mais facilmente aceito pelo sujeito, especialmente quando o medicamento é destinado a um animal.

[029] De forma vantajosa, a composição de acordo com a invenção pode ainda compreender qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição pode assim compreender um ou mais tensoativo (s), composto (s) inorgânico (s) ou agente (s) isotônico (s).

[030] De forma vantajosa, as composições de acordo com a invenção podem ter um pH entre 7,5 e 10, de forma preferencial entre 8,0 e 9,9 e ainda de forma mais preferencial entre 9 e 9,9 ou então 9,3 e 9,9. O pH das composições pode ser facilmente adaptado por um técnico no assunto em função da solubilidade e da quantidade de componentes na composição, e em particular em função da solubilidade e da quantidade de torasemida. O pH das composições de acordo com a invenção pode ser ajustado por meio de qualquer ácido ou base farmaceuticamente aceitável. O pH pode, por exemplo, ser ajustado por meio de NaOH, HCl, meglumina (N-metilglucamina) ou trometamina.

[031] A estabilidade melhorada das composições de acordo com a invenção também tem a vantagem de permitir uma maior modulação dos tratamentos, reduzindo as restrições normalmente associadas à torasemida. As composições de acordo com a invenção fornecem uma solução que é mais adaptada a cada paciente, principalmente devido à possibilidade de ajustar mais facilmente a dose distribuída a todas as massas corporais potenciais. Pela primeira vez em tratamentos à base de torasemida, uma composição aborda o problema do ajuste da dose ao peso, para esta substância, que possui uma margem terapêutica estreita.

[032] Também pela primeira vez, uma composição de torasemida é adequada para uso múltiplo (ou multiuso) e elimina as restrições associadas às composições de uso único. Isso se reflete, por exemplo, em uma diminuição da quantidade de embalagens, restrições mais flexíveis no uso ou na facilidade de armazenamento de uma composição que já foi aberta, o que seria destinado a ser reutilizado.

[033] As composições de acordo com a invenção são assim adequadas tanto ao tratamento crônico (por exemplo na forma de uma composição oral) quanto para tratamento de emergência (por exemplo na forma de uma composição injetável). O volume de líquido administrado à pessoa ou ao animal pode ser ajustado em função da dose terapêutica necessária e do peso corporal do indivíduo.

[034] De forma vantajosa, as composições de acordo com a invenção podem ser administradas pela via oral, subcutânea (SC), intramuscular (IM) ou intravenosa (IV).

[035] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição de acordo com a invenção para uso como uma droga, em particular no tratamento dos sinais clínicos, incluindo edema e coleta de líquidos, associados à insuficiência cardíaca congestiva e tratamento de doenças renais e hipertensão.

[036] A invenção também se refere a: - ao uso de uma composição de acordo com a invenção para o tratamento dos sinais clínicos, incluindo edema e coleta de líquidos, associados à insuficiência cardíaca congestiva e para o tratamento de doenças renais e hipertensão, - um método para o tratamento dos sinais clínicos, incluindo edema e coleta de líquidos, associado à insuficiência cardíaca congestiva, método para o tratamento de doenças renais e hipertensão, compreendendo a administração de uma composição de acordo com a invenção.

[037] A invenção também se refere ao uso de pelo menos um solvente orgânico, em uma concentração em peso superior ou igual a 30%, de forma preferencial superior ou igual a 35% e ainda de forma mais preferencial superior ou igual a 40%, em uma composição aquosa que compreende torasemida. De forma preferencial, a concentração em peso de pelo menos um solvente orgânico pode ser inferior ou igual a 70%. A invenção também compreende o uso de pelo menos um solvente orgânico, em uma concentração em peso superior ou igual a 30%, de forma preferencial superior ou igual a 35% e ainda de forma mais preferencial superior ou igual a 40% para aumentar a estabilidade de uma composição aquosa que compreende torasemida e/ ou conferindo propriedades antimicrobianas à referida composição; isto é, a referida composição é estável por um período de pelo menos 24 meses, de forma preferencial 36 meses, a uma temperatura entre 25 °C e 40 °C, de forma preferencial 30 °C. Por exemplo, a composição é estável por pelo menos 24 meses a uma temperatura de 30 °C ou pelo menos 36 meses a uma temperatura de 25 °C. Além disso, a composição pode, após abertura, devido à sua estabilidade física, química e microbiológica, ser armazenada por até 28 dias.

[038] A invenção também se refere a um método para preparar as composições de acordo com a invenção, compreendendo as etapas: (a) adicionar o tampão ou o agente alcalinizante à água à temperatura ambiente e agitar para obter a mistura 1, (b) adicionar a torasemida à mistura 1 e agitar para obter a mistura 2, (c) gradualmente adicionar o modificador de reologia, com agitação, para obter a mistura 3, (d) adicionar opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e agitar até que uma solução clara seja obtida (mistura 4), (e) adicionar pelo menos um solvente orgânico e agitar até que uma solução clara seja obtida (mistura 5), (f) ajustar opcionalmente o volume enquanto se agita, (g) ajustar opcionalmente o pH, e obtenção da composição de acordo com a invenção.

[039] A agitação pode ser mecânica (agitador magnético) e/ ou realizada usando uma turbina.

[040] De acordo com outro aspecto, a invenção também se refere a uma garrafa ou recipiente compreendendo uma composição de acordo com a invenção.

[041] De forma vantajosa, a garrafa pode ser provida de uma tampa, um redutor ou qualquer outro sistema de abertura que facilite a entrega da composição. O referido dispositivo, que abriga uma seringa ou outro sistema para administrar a composição, possibilita, em função da graduação, administrar apenas a dose necessária, eficaz e adaptada a cada tratamento. O referido dispositivo torna possível limitar a contaminação microbiana durante o uso da composição de acordo com a invenção, pois o sistema para administração (isto é, a seringa) não entra em contato com a composição. Por exemplo, durante contato acidental, as propriedades antimicrobianas da composição a protegem de uma possível contaminação.

[042] Finalmente, a invenção também se refere a um kit que compreende: - uma garrafa ou recipiente compreendendo uma composição de acordo com a invenção; e - um sistema para administrar a composição.

[043] “Sistema para administrar a composição” significa qualquer sistema para retirar a composição da garrafa ou recipiente e, em seguida, administrá-la pela via oral, SC, IM ou IV, como por exemplo, um conta-gotas, uma tampa de dosagem ou uma seringa.

[044] Outras vantagens irão se tornar evidentes para um técnico no assunto na leitura dos exemplos dados abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[045] A Figura 1 mostra uma curva de solubilidade da torasemida (em mg.mL-1) em função do pH.

[046] A Figura 2 mostra uma tampa e um sistema para administrar a composição (seringa).

[047] A Figura 3 mostra dois exemplos de kits de acordo com a invenção (esquerda e direita) compreendendo uma garrafa fornecida com uma tampa e um sistema para administração (seringa) da composição e um redutor (centro).

EXEMPLOS EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE ACORDO COM A INVENÇÃO.

[048] Preparação de uma mistura 1: Água e trometamina (tampão) são introduzidas à temperatura ambiente (18 a 25 °C) com agitação por meio de uma turbina de defloculação (velocidade: 200 a 600 rpm, duração: cerca de 15 min).

[049] Preparação de uma mistura 2: A torasemida é adicionada à mistura 1, com agitação por meio de uma turbina de defloculação (velocidade: 200 a 600 rpm, duração: cerca de 15 min).

[050] Preparação de uma mistura 3: O polímero é adicionado gradualmente à mistura 2, com agitação por meio de uma turbina de defloculação e agitação mecânica (velocidade: 200 a 600 rpm, duração: cerca de 15 min).

[051] Preparação de uma mistura 4: Os excipientes restantes (além do solvente orgânico) são adicionados à mistura 3, mantendo a agitação até que uma solução clara seja obtida.

[052] Preparação de uma mistura 5: Em seguida, o solvente orgânico (propilenoglicol) é adicionado à mistura 4, mantendo a agitação até que uma solução clara seja obtida.

[053] Opcionalmente, o volume é ajustado com água, com agitação magnética, por um tempo mínimo de 15 min.

[054] Opcionalmente, o pH é ajustado para o valor desejado.

[055] A composição é obtida na forma de um líquido incolor de baixa viscosidade.

[056] As composições na Tabela 1 abaixo são preparadas de acordo com o protocolo acima, com as quantidades indicadas na tabela.

Q.S. = quantidade suficiente para. WFI = água para injeção.

EXEMPLO 2: ESTABILIDADE OTIMIZADA DAS COMPOSIÇÕES DE ACORDO COM A INVENÇÃO.

[057] A estabilidade das composições 1 e 2 foi avaliada em condições de armazenamento severas e aceleradas: a uma temperatura de 40 °C, a uma umidade relativa de 75% e por um tempo T = 2 meses.

[058] Para cada uma das composições testadas, o nível de impurezas é medido pelo método correspondente ao ingrediente ativo, descrito nas monografias da Farmacopeia Europeia ou Americana.

[059] Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo: TABELA 2: TESTES DE ESTABILIDADE DAS COMPOSIÇÕES 1 E 2.

[060] “Impureza desconhecida” significa as impurezas, produtos de degradação e impurezas químicas classificadas como “B” e “A” na Farmacopeia Europeia e “A” e “E” na Farmacopeia Americana (USP).

[061] Os resultados obtidos demonstram que as composições de acordo com a invenção são mais estáveis que as composições do estado da técnica. As composições de acordo com a invenção cumprem assim os critérios exigidos pelas farmacopeias americanas e europeias em termos de estabilidade.

EXEMPLO 3: PROPRIEDADES ANTIMICROBIANAS DAS COMPOSIÇÕES DE ACORDO COM A INVENÇÃO.

[062] A eficácia antimicrobiana foi avaliada de acordo com a monografia europeia.

[063] As seguintes composições (A a I de acordo com a invenção e contraexemplos CE1 a CE7) foram preparadas de acordo com o procedimento do exemplo 1. TABELA 3: EFICÁCIA DO ARMAZENAMENTO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES LOTES COM 0,2% DE CARBÔMERO E COM DIFERENTES QUANTIDADES DE PROPILENOGLICOL. NC= NÃO COMPATÍVEL, C= COMPATÍVEL.

TABELA 4: EFICÁCIA DO ARMAZENAMENTO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES LOTES COM 1% DE HEC E COM DIFERENTES QUANTIDADES DE PROPILENOGLICOL. NC= NÃO COMPATÍVEL, C= COMPATÍVEL.

TABELA 5: EFICÁCIA DO ARMAZENAMENTO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES LOTES COM 0,3% DE GOMA XANTANA E COM DIFERENTES QUANTIDADES DE PROPILENOGLICOL. NC= NÃO COMPATÍVEL, C= COMPATÍVEL.

TABELA 6: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANTIMICROBIANA DO PROPILENOGLICOL EM FUNÇÃO DO SEU CONTEÚDO COM 0,15% DE CARBOPOL 971P. ELES DIFEREM UM DO OUTRO NO CONTEÚDO DE PROPILENOGLICOL: 0, 30, 45 E 60% P/ P. NC= NÃO COMPATÍVEL, C= COMPATÍVEL.

TABELA 7: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANTIMICROBIANA DO PROPILENOGLICOL EM FUNÇÃO DO SEU CONTEÚDO COM 0,15% DE GOMA XANTANA. ELES DIFEREM UM DO OUTRO NO CONTEÚDO DE PROPILENOGLICOL: 0, 45 E 60% P/ P. NC= NÃO COMPATÍVEL, C= COMPATÍVEL.

[064] As composições compreendendo um conteúdo superior ou igual a 30% de propilenoglicol deram uma eficácia de preservação antimicrobiana atendendo à Farmacopeia Europeia, tendo a referida farmacopeia os critérios mais rigorosos (faixas de tolerância mais estreitas) em termos de eficácia de preservação antimicrobiana, em contraste com as composições que compreendem menos de 30% de solvente orgânico (ou seja, propileno glicol).

EXEMPLO 4: COMPARAÇÃO DA ESTABILIDADE DE COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO FUROSEMIDA OU TORASEMIDA.

[065] As composições CE-A a CE-F são preparadas de acordo com o seguinte procedimento: 1) adicionar o etanol ao propileno glicol e homogeneizar; 2) adicionar o tampão de citrato à mistura obtida na etapa 1; 3) adicionar o ingrediente ativo (furosemida ou torasemida) à mistura obtida na etapa 2; 4) adicionar HPC (hidroxipropilcelulose) à mistura obtida na etapa 3.

[066] As composições CE-A a CE-F têm um pH entre 6,0 e 6,6. TABELA 7: COMPOSIÇÃO E APARÊNCIA DAS COMPOSIÇÕES CE-A A CE-F. L =SOLUÇÃO LÍMPIDA, S =SUSPENSÃO, P = PARTÍCULAS.

[067] Estes resultados mostram que a furosemida e a torasemida não são simplesmente intercambiáveis. LISTA DE REFERÊNCIAS: [1] Peddle et al. (J. Vet. Cardiology, 2012) [2] US 4.861.786 A.

Claims (14)

1. COMPOSIÇÃO AQUOSA, caracterizada por compreender torasemida, um tampão ou um agente alcalinizante e pelo menos um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que compreende álcoois derivados de propano, de preferência selecionados a partir de propileno glicol, glicerol, propano-1,3-diol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos, em que a concentração de solvente orgânico em peso é maior que ou igual a 30% em relação ao peso total da composição, de forma preferencial maior que ou igual a 35% e ainda de forma mais preferencial maior que ou igual a 40%.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela concentração de torasemida em peso estar entre 0,01% e 5% em relação ao peso total da composição, de forma preferencial entre 0,1 e 3% e ainda de forma mais preferencial entre 0,1 e 2%.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo tampão ou agente alcalinizante ser selecionado a partir do grupo que compreende trometamina (TRIS), trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio e meglumina, a concentração de tampão ou de agente alcalinizante em peso estando, de forma preferencial, entre 1 e 5% em relação ao peso total da composição.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender ainda um modificador de reologia, selecionado a partir do grupo que compreende polímeros hidrofílicos sintéticos de ácido acrílico, polissacarídeos, gomas, polivinil povidona, poloxâmeros, sílica hidrofílica e poli(met)acrilatos, a concentração do modificador de reologia em peso estando, de forma preferencial, entre 0,01 e 10% em relação ao peso total da composição.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender ainda um adoçante.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela viscosidade estar entre 0,001 e 5 Pa.s.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo pH estar entre 7,5 e 10, de forma preferencial entre 8,0 e 9,9 e ainda de forma mais preferencial entre 9 e 9,9 ou então 9,3 e 9,9.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por ser para uso como um medicamento, de preferência destinado a ser usado no tratamento de sinais clínicos, incluindo edema e coleta de líquidos, associados à insuficiência cardíaca congestiva, tratamento de doenças renais e hipertensão.

10. USO DE PELO MENOS UM SOLVENTE ORGÂNICO, selecionado a partir do grupo que compreende álcoois derivados de propano, de forma preferencial selecionado a partir de propileno glicol, glicerol, propano- 1,3-diol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos, a uma concentração em peso superior a ou igual a 30%, de forma preferencial acima de 35% e ainda de forma mais preferencial acima de 40%, caracterizado por ser em uma composição aquosa que compreende torasemida.

11. USO DE PELO MENOS UM SOLVENTE ORGÂNICO, selecionado a partir do grupo que compreende álcoois derivados de propano, de forma preferencial selecionado a partir de propileno glicol, glicerol, propano- 1,3-diol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos, a uma concentração em peso superior a ou igual a 30%, de forma preferencial acima de 35% e ainda de forma mais preferencial acima de 40%, caracterizado por ser para aumentar a estabilidade de uma composição aquosa que compreende torasemida e/ ou dotando a referida composição com propriedades antimicrobianas.

12. MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por compreender as etapas, opcionalmente sob uma atmosfera inerte, de: (a) adicionar o tampão ou o agente alcalinizante à água à temperatura ambiente e agitar para obter a mistura 1, (b) adicionar a torasemida à mistura 1 e agitar para obter a mistura 2, (c) gradualmente adicionar o modificador de reologia, com agitação, para obter a mistura 3, (d) opcionalmente, adicionar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e agitar até que uma solução clara seja obtida, para obter a mistura 4, (e) adicionar pelo menos um solvente orgânico e agitar até que uma solução clara seja obtida, para obter a mistura 5, (f) opcionalmente, ajustar o volume, com agitação, (g) opcionalmente, ajustar o pH, e obtenção da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

13. GARRAFA OU RECIPIENTE, caracterizada por compreender uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

14. KIT, caracterizado por compreender: - uma garrafa ou recipiente, conforme definido na reivindicação 13; e - um sistema para administrar a composição.

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