BR112012033077B1 - composição farmacêutica para administração intravenosa, uso de uma composição farmacêutica, e, kit - Google Patents

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Abstract

composição farmacêutica para administração intravenosa, método para tratar ou previnir uma infecção, e, kit. a presente invenção se refere à soluções aquosas úteis como composições farmacêuticas de posaconazol para administração intravenosa. estas composições incluem um agente de solubilização, tal como uma <225>-ciclodextrina modificada em uma solução acidificada, que também pode incluir um agente quelante tal como edetato de dissódio (edta). em ensaios clínicos, uma dose de 200 mg de posaconazol da composição selecionada foi observada atingir propriedades farmacocinéticas aceitáveis.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, KIT”
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a composições aquosas farmacêuticas de posaconazol e um agente complexante. Tais composições farmacêuticas fornecem solubilização suficiente de posaconazol para resultar em vida de prateleira melhorada do produto e probabilidade reduzida de precipitação durante a injeção em uma veia ou em um tubo de gotejamento intravenoso.
[002] A invenção também se refere a métodos para tratar e/ou evitar infecções fúngicas usando-se as ditas composições farmacêuticas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003] A Patente dos Estados Unidos N° 5,703,079 e 5,661,151 (ver
Coluna 69, ex. 24) descreve posaconazol, um agente antifúngico de espectro amplo, cuja estrutura é ilustrada abaixo:
Figure BR112012033077B1_D0001
Figure BR112012033077B1_D0002
[004] A Patente dos Estados Unidos N° 6,958,337 descreve formas cristalinas de posaconazol. O Pedido de Patente dos Estados Unidos 20060160823 descreve uma formulação que consiste de uma suspensão injetável. Um sólido (cápsula/tablete) de posaconazol é descreve do na Patente U. S. N° 5,972,3811 e 5,834,472.
[005] O Posaconazol é comercializado como uma suspensão oral (40 mg/ml) sob a marca NOXAFILTM nos Estados Unidos pela Merck (isto é Schering Corporation, Kenilworth, N.J.). NOXAFIL™ (posaconazol) é
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 10/51 / 32 indicativo para profilaxia de em infecções por Aspergillus e Candida invasivas em pacientes, 13 anos de idade e mais velhos, que estão em risco de desenvolver estas infecções devido a estarem gravemente imunocomprometidos, tais como receptores de transplante de célula tronco hematopoiético (HSCT) com doença de recipiente-versus-enxerto (GVHD) ou aqueles com malignidades hematológicas com neutropenia prolongada a partir da quimioterapia. NOXAFIL™ (posaconazol) também é indicado para o tratamento de cadidíase orofaringeal, incluindo cadidíase orofaringeal refratária a itraconazol e/ou fluconazol.
[006] O posaconazol é um medicamento solúvel fracamente básico e deficientemente aquoso tendo biodisponibilidade deficiente e absorção variável. O Posaconazol tem uma solubilidade menor do que 1 pg/ml em soluções aquosas neutras e básicas. Embora a solubilidade aumente sob condições ácidas (por exemplo, 3 pg/ml em pH 3 e 0,8 mg/ml em pH 1), um aumento mais dramático na solubilidade deve ser requerido para satisfazer a dosagem intravenosa diária projetada de mais do que 100 mg.
[007] Desta maneira, deve ser vantajoso ter, disponível para os pacientes, uma formulação de solução intravenosa para intensificar a biodisponibilidade de posaconazol. Uma formulação injetável também deve permitir a administração a pacientes aos quais não podem ser dadas formas de dosagem orais, tal como no caso de pacientes que têm dificuldade para engolir ou que estão inconscientes. É claro, qualquer tal formulação intravenosa deve ter que apresentar estabilidade química e física sobre a vida de prateleira do produto.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] Em algumas formas de realização, a invenção está direcionada a uma composição farmacêutica para administração intravenosa que compreende:
posaconazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 11/51 / 32 uma β-ciclodextrina modificada, em solução aquosa, em que o pH da dita composição está entre cerca de 2,0 e cerca de 3,5.
[009] Em formas de realização adicionais, a dita β-ciclodextrina modificada compreende sulfobutiléter-β-ciclodextrina.
[010] Em formas de realização adicionais, a composição compreende adicionalmente um agente quelante. Em formas de realização adicionais, a dita composição farmacêutica compreende base livre de posaconazol, a dita β-ciclodextrina modificada compreende sulfobutiléter-βciclodextrina, o dito agente quelante compreende EDTA e em que o dito pH está entre cerca de 2,3 e cerca de 3,0.
[011] Em formas de realização adicionais, a concentração de base livre de posaconazol está entre cerca de 14 e cerca de 22 mg/ml, a concentração de sulfobutiléter-β-ciclodextrina está entre cerca de 350 e cerca de 450 mg/ml e a concentração de EDTA está entre cerca de 0,1 e cerca de 0,3 mg/mL.
[012] Em formas de realização adicionais, a concentração de base livre de posaconazol é de cerca de 18 mg/ml, a concentração de sulfobutiléterβ-ciclodextrina é de cerca de 400 mg/ml e a concentração de EDTA é de cerca de 0,2 mg/mL.
[013] Em formas de realização adicionais, uma administração de uma dose da dita composição que libera 200 mg de posaconazol a um paciente resulta em um Cmax entre cerca de 1176 e cerca de 18375 ng/ml, e um AUClast entre cerca de 21.600 e cerca de 33.750 h*ng/mL.
[014] Em formas de realização adicionais, uma administração de uma dose da dita composição que libera 200 mg de posaconazol a um paciente resulta em um Cmax de cerca de 1470 ng/ml e um AUClast de cerca de 27.000 h*ng/mL.
[015] Em formas de realização adicionais, a dita composição
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 12/51 / 32 farmacêutica para administração intravenosa compreende componentes e as quantidades de cada um como segue:
Componentes Quantidade
Posaconazol cerca de 5 cerca de 25 mg/mL
Captisol® (sulfobutiléter-P-ciclodextrina) cerca de 25mM cerca de 200 mM
Edetato de dissódio (EDTA) cerca de 0,1 cerca de 1,0 mg/mL
Ácido clorídrico 1N quantidade suficiente para ajustar o pH de cerca de 2,0 a cerca de 3,0
Hidróxido de sódio 1N quantidade suficiente para ajustar o pH de cerca de 2,0 a cerca de 3,0
Água q.s. para 1 mL
[016] Em formas de realização adicionais, a dita composição farmacêutica compreende componentes e as quantidades de cada um como segue:
Componentes Quantidade
Posaconazol cerca de 18 ,g/mL
Captisol (sulfobutiléter-β -ciclodextrina) cerca de 400 mg/mL (185 mL)
Edetato de dissódio (EDTA) cerca de 0,2 mg/mL
Ácido clorídrico 1N quantidade suficiente para ajustar o pH a cerca de 2,6
Hidróxido de sódio 1N quantidade suficiente para ajustar o pH a cerca de 2,6
água q.s. para 1 mL
[017] Em formas de realização adicionais, a invenção está direcionada a um método de tratar ou prevenir uma infecção em um animal em necessidade do mesmo que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas acima. [018] Em formas de realização adicionais, a infecção é causada por um fungo ou um parasita.
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 13/51 / 32 [019] Em formas de realização adicionais, a infecção é uma ou mais selecionadas do grupo que consiste de: candidíase orofaringeal ou esofágica; candidíase orofaringeal e esofágica refratárias; aspergilose invasiva, cadidíase, fusarriose, scedosporiose, infecções devidas a fungos dimórficos, zigomicose e infecções invasivas devido a bolores e leveduras raras; micoses invasivas em pacientes que são refratários a, ou intolerantes a outras terapias; Candidíase, infecções invasivas por bolor em pacientes que sofreram quimioterapia e/ou terapia por radiação intensivas contra malignidades hematológicas, regimes de condicionamento de transplante de medula óssea ou células tronco periféricas e pacientes que recebem terapia de imunossupressão por combinação para o tratamento de doença de enxertoversus-hospedeiro aguda ou crônica ou prevenção de transplante de órgão sólido; doença de Chagas e Leishmaniose.
[020] Em formas de realização adicionais, após a dita composição ser injetada em um saco de infusão, a composição e a infusão foram misturadas e a mistura resultante foi deixada repousar por até 24 horas, nenhum precipitado de posaconazol está visível.
[021] Em formas de realização adicionais, o método compreende administrar ao dito animal a composição de acordo com a reivindicação 1 em uma quantidade suficiente para liberar uma dose entre cerca de 180 e cerca de 220 mg posaconazol ao dito animal.
[022] Em formas de realização adicionais, o método compreende administrar ao dito animal a composição de acordo com a reivindicação 1 em uma quantidade suficiente para liberar uma dose de cerca de 200 mg posaconazol ao dito animal.
[023] Em formas de realização adicionais, uma administração ocorre uma vez por dia.
[024] Em formas de realização adicionais, uma administração ocorre duas vezes por dia.
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 14/51 / 32 [025] Em formas de realização adicionais, o método compreende adicionalmente administrar um segundo ingrediente ativo selecionado de um ou mais do grupo que consiste de medicamentos antifúngicos, antibacterianos, antivirais, esteróides, anti-inflamatórios não esteroidais, quimioterapêuticos e anti-heméticos.
[026] Em formas de realização adicionais, os antifúngicos são selecionados do grupo que consiste de azóis, equinocandina, alilamina, polieno, flucitosina, ácido benzóico, ciclopirox, 1,3-diidro-5-fluoro-1-hidróxi2, 1-benzoxaborato, tolnaftato, ácido undeciclenílico, griseofulvina e haloprogina.
[027] Em formas de realização adicionais, a invenção está direcionada a um kit que compreende:
um recipiente quebrável pequeno;
um saco de infusão;
e uma composição, em que o dito recipiente contém uma composição, e o dito saco de infusão contém um diluente selecionado do grupo que consiste de solução salina normal e solução de dextrose a 5 %, e em que o dito recipiente quebrável pequeno é colocado diretamente dentro do dito saco de infusão adequadamente para permitir que a dita composição seja diluída pela quebra do dito recipiente quebrável pequeno diretamente dentro do diluente no dito saco de infusão.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [028] A Figura 1 apresente a solubilidade de posaconazol versus concentração de Captisol® em valores de pH diferentes.
[029] A Figure 2 é um histograma que apresenta a solubilidade de posaconazol com várias sulfobutil éter-P-ciclodextrinas (SBE-CyDs) em 100 mM e pH 4,5.
[030] A Figure 3 apresenta a porcentagem de posaconazol (10
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 15/51 / 32 mg/ml) permanecendo em solução durante o tempo em 200 mM de solução de Captisol® em pH 3,0.
[031] A Figura 4 apresenta a porcentagem de posaconazol (5 mg/ml) permanecendo em solução durante o tempo em 100 mM de solução de Captisol® em pH 3,0.
[032] A Figure 5 apresenta a porcentagem de posaconazol (18 mg/ml) permanecendo em solução durante o tempo em 400 mg/ml de solução de Captisol® em pH 2,6.
[033] A Figura 6 apresenta o diagrama de fluxo do processo para as bateladas de desenvolvimento em escala comercial.
[034] A Figura 7 apresenta média (±SD) de perfis de concentraçãotempo de plasma de posaconazol seguindo 200 mg de solução intravenosa de posaconazol administrada de maneira intravenosa em dose simples de posaconazol a voluntários adultos saudáveis.
[035] A Figura 8 apresenta um sumário de exposições de estado fixo de posaconazol observadas e a distribuição de exposição projetada para a solução intravenosa de posaconazol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [036] Vários métodos foram adotados na busca de uma solução estável de posaconazol que deve ser útil como uma formulação intravenosa de biodisponibilidade suficiente e outras características farmaceuticamente desejadas.
Soluções Intravenosas de Posaconazol [037] As ciclodextrinas e seus derivados também são conhecidos apresentar a características de intensificar a solubilidade aquosa de certos compostos, como explicado na Patente U. S. N° 5,134,127. Entretanto, esta referência é silenciosa, de modo que se ou não ciclodextrinas podem intensificar a solubilidade aquosa de posaconazol ou quaisquer compostos de azol relacionados. O Exemplo 32 da Patente U. S. N° 7,635,773 pretende
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 16/51 / 32 explicar a estabilização de posaconazol com sulfobutil éter-P-ciclodextrina (SBE 66-P-CD) que sofreu tratamento simples ou duplo com carbono ativado. [038] O Captisol® é a marca para uma sulfobutil éter-P-ciclodextrina mostrada abaixo e comercial ziado por CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS. A estrutura química de Captisol® é como segue:
Figure BR112012033077B1_D0003
Figure BR112012033077B1_D0004
[039] A Tabela 1 apresenta certas informações relevantes com relação ao Captisol®.
Tabela 1
Nomes Sulfobutil éter-p-ciclodextrinas, (SBEβ-CD), sal de sódio
Peso molecular (grau de substituição = 6,5)
Solubilidades > 800 mg/ml em água
CAS no. 182410-00-0
[040] Este composto é usado como um agente complexante para melhorar a solubilidade e/ou estabilidade de compostos farmacêuticos.
[041] Em um esforço para avaliar a faixa de solubilidades de posaconazol que podem ser atingidas em pH's praticáveis, uma série de soluções foi preparada com uma concentração de Captisol® fixa. A utilização de uma solução ácida de 20 % de Captisol® (p/v), a solubilidade de posaconazol foi aumentada por mais do que 1000 vezes e foi determinado que uma concentração alvo de 5 mg/ml pode ser atingida. A Tabela 2 apresenta solubilidades de posaconazol em soluções a 20 % de Captisol® em vários valores de pH.
Tabela 2
Ph solubilidade de posaconazol
3,0 8,7
3,1 7,8*
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 17/51 / 32
3,2 6,9
3,4 5,2
3,6 4,0
3,8 3,1
* Calculado - média da solubilidade medida em pH 3,0 e pH 3,2.
[042] A solubilidade de posaconazol também foi avaliada em soluções acidificadas com concentrações de Captisol® diferentes. Como mostrado na Figura 1, a solubilidade de posaconazol aumenta com o pH, bem como a concentração de Captisol®. Entretanto, a Figura 1 também mostra que em cada pH o aumento na solubilidade de posaconazol é não linear com relação ao Captisol® e em pH 3,0 e 4,5, existe um aumento maior do que o linear na concentração de posaconzol. Portanto, em alguns valores de pH, quando a concentração de Captisol® aumenta, a razão de Captisol® ao posaconazol solubilizado aumentará. Com base neste efeito de solubilidade, uma formulação pode ser desenvolvida, por meio da qual, a mesma dosagem diária de posaconazol, a dose diária de Captisol® pode ser diminuída. Por exemplo em um pH de 3,1, a solubilidade de posaconazol em 20 % de Captisol® foi calculada ser de 7,8 mg/ml (ver a Tabela 2), visto que em 40 % de Captisol®, a solubilidade foi determinada ser de 22,5 mg/mL. Neste caso, a concentração de Captisol® foi aumentada por um fator de 2 visto que, a solubilidade de posaconazol foi aumentada por um fator de 2,9.
[043] Entretanto se o aumento da concentração de Captisol® tiver um efeito maior do que o linear na solubilidade de posaconazol, o efeito oposto deve ser esperado, isto é, dissolução de soluções de Captisol® contendo posaconazol em ou próximo da solubilidade de equilíbrio de posaconazol deve resultar na precipitação de posaconazol. Este efeito é de significância em que a liberação preferida da formulação de posaconazol é a dissolução com solução salina normal ou dextrose a 5 %, seguido pela infusão. Surpreendentemente, entretanto, seguindo a dissolução da formulação de posaconazol/Captisol®, nenhuma precipitação foi vista por
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 18/51 / 32 pelo menos 24 horas.
[044] O ácido clorídrico foi usado como um acidificador na formulação de posaconazol. Entretanto, diversos acidificadores adicionais (isto é, ácido cítrico, sulfúrico, maleico, fosfórico, acético, L-tartárico, Dtartárico, DL-tartárico, metanossulfônico, naftalenossulfônico, ptoluenossulfônico, láctico, L-láctico, L-ascórbico e málico, bem como, cloridrato de glicina) também foram avaliados com relação à solubilização de posaconzol. Entretanto, no mesmo pH, nenhuma melhora na solubilidade foi vista com estes acidificadores.
[045] Em um esforço para explorar melhoras adicionais para a formulação, os efeitos de vários cossolventes e tensoativos não iônicos, na solubilidade de posaconazol em uma solução 100 mM de Captisol®, foram examinados. As soluções de Captisol® foram ajustadas com HCl ao pH 4,5 e uma quantidade apropriada de cossolvente foi adicionada.
[046] Uma quantidade em excesso de posaconazol foi adicionada à solução de ciclodextrina/cossolvente com o pH ajustado e as soluções foram deixadas equilibrar por um período de três dias. Os conteúdos dos frascos foram então centrifugados e o sobrenadante foi submetido a ensaio quanto a posaconazol.
[047] A Tabela 3 mostra o impacto dos vários cossolventes e diversos tensoativos (0,1 % 0,2 % v/v de Poloxâmero F-68, Tween 20 ou Tween 80) na solubilidade de posaconazol. Os tensoativos que não foram testados não intensificaram a solubilidade de posaconazol e os cossolventes diminuíram a solubilidade.
Tabela 3
Cossolvente Posaconazol (MG/mL)
Controle (100 mM Captisol®) 1,77
Propileno Glicol a 10% 0,41
PEG 400 a 10% 1,28
PVP a 10% 0,64
Poloxâmero F-68 a 0,1% 1,63
Tween 20 a 0,1% 1,71
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 19/51 / 32
Tween 80 a 0,1%
1,74 [048]
As solubilidades de posaconazol em cada uma das diversas β e γ-ciclodextrinas modificadas foram avaliadas. A solubilização de posaconazol foi testada com três gama ciclodextrinas; SBE(5.2)-gama, SBE(5.2) Et (3.9)gama e SBE(5.2) Et (4.9)-gama ciclodextrina, (CyDex, Inc.). Em concentrações de ciclodextrina de 100 mM e pH 4,5, a solubilidade de posaconazol mais alta atingida foi de 0,189 mg/ml, aproximadamente 8 vezes menor do que 1,51 mg/ml atingido com Captisol®, SBE (6.5) - βciclodextrina, sob condições similares (Ver a figura 2).
[049] Por outro lado, algumas mudanças em substituições de βciclodextrina não levaram à solubilização maior. Utilizando-se soluções de ciclodextrina a 100 mM em pH 4,5, solubilização de posaconazol com SBE (4.6) - β, SBE (4.6) -Et (3,5)- β e SBE (4.6) -Et (8.5)-β ciclodextrinas, versus Captisol®, foram avaliadas. O SBE (4.6) -Et (3,5)- β e SBE (4.6) -Et (8.5)- β ciclodextrinas solubilizadas 2,6 e 6,6 vezes mais posaconazol (respectivamente) do que o Captisol® (ver a figura 2). Entretanto, a informação de segurança de Captisol® extensiva excederam os benefícios potenciais de solubilização maior e, por esta razão, as formulações com outras sulfobutil éter ciclodextrinas ainda não foram desenvolvidas.
[050] Finalmente, os estudos de avaliação de solubilidade também mostraram que as formulações de Captisol® de posaconazol sofrem mudanças de cor sob condições aceleradas. As soluções de 10 mg/ml de posaconazol, em 40 % de Captisol® em pH 3,0, foram preparadas, tanto com quanto sem 1 mg/ml de EDTA e com e sem revestimento de nitrogênio. Após 20 dias a 40°C, as soluções foram avaliadas quanto a mudanças de cor com um colorímetro, por meio do qual a formação de cor é indicada por um valor b* (soluções com um valor b* de 3 ou maior aparecem em amarelo). Como mostrado na Tabela 4, o desenvolvimento de cor foi minimizado tanto por EDTA quanto pelo revestimento com nitrogênio. Entretanto, na solução
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 20/51 / 32 contendo EDTA, nenhuma melhora adicional foi vista pela inclusão de um revestimento de nitrogênio.
Tabela 4
Descrição Nível de EDTA N2 b*
10 mg/mL Posaconazol, 200 mM Captisol® 0,0 não 4,17
10 mg/mL Posaconazol, 200 mM Captisol® 1,0 não 1,49
10 mg/mL Posaconazol, 200 mM Captisol® 0,0 sim 2,33
10 mg/mL Posaconazol, 200 mM Captisol® 1,0 sim 1,67
% de RH por 20 dias
[051] Com base nestes estudos, bem como avaliação de formulação adicional, o EDTA é usado na formulação corrente em nível de 0,2 mg/ml, que é adequado para a liberação parenteral. Além disso, embora o posaconazol seja estável em soluções de Captisol® acidificadas sob temperatura ambiente e condições aceleradas como descrito abaixo, uma temperatura de armazenagem a 5°C é sugerida a fim de ainda minimizar o desenvolvimento de cor amarela.
[052] Uma série de estudos foi conduzida para explorar a estabilidade de soluções de posaconazol de composição e pH variados. A estabilidade acelerada de 10 mg/ml de posaconazol em uma solução de 200 mM de Captisol® em pH 3,0 foi examinada em um período de três meses. O posaconazol foi adicionado a uma solução com pH ajustado de 200 mM de Captisol® e misturado por 24 horas. A solução foi então filtrada e colocada em estabilidade a 4°C, 25°C/60 % de RH e 40°C/75 % de RH. A amostra não contém um agente quelante e não foi pulverizada com nitrogênio. Os resultados são mostrados na Figura 3. A temperatura teve impacto inicial na degradação de posaconazol no período de tempo de três meses. Entretanto, a solução tornou-se amarela clara dentro de duas semanas e tornou-se mais escura com o tempo. Desta maneira, foi concluído que o agente quelante é importante para obter composições de acordo com a presente invenção.
[053] Um estudo de tempo similar de posaconazol (5 mg/ml) em
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 21/51 / 32 solução de 100 mM de Captisol® em pH 3,0 foi conduzido em um período de três meses. O Posaconazol foi adicionado a uma solução com pH ajustado de 100 mM de Captisol® e misturado por 24 horas. A solução foi então filtrada e colocada em estabilidade a 4°C, 25°C/60 % de RH e 40°C/75 % de RH. A amostra não contém um agente quelante e não foi pulverizada com nitrogênio. Os resultados são mostrados na Figura 4. A temperatura teve impacto mínimo na degradação de posaconazol no período de tempo de três meses. Entretanto, a solução tornou-se amarela clara dentro de duas semanas e tornou-se mais escura com o tempo.
[054] Um estudo da estabilidade de posaconazol (18 mg/ml) em 400 mg/ml de solução de Captisol® em pH 3,0 também foi conduzido em um período de nove meses. A amostra foi fabricada usando-se o processo de fabricação clínico mais corrente. O EDTA foi dissolvido em água para injeção. O Captisol® foi então dissolvido na solução de EDTA e a solução foi então acidificada com HCl. O Posaconazol foi então adicionado e dissolvido. HCl adicional foi adicionado à solução, quando necessário para ajustar o pH. A solução foi então pulverizada com nitrogênio durante o processo todo.
[055] A solução preparada foi então assepticamente filtrada e enchida em frascos e colocada em estabilidade sob condições de armazenagem diferentes. Como mostrado na Figura 5, a temperatura teve impacto mínimo na degradação de posaconazol durante o período de tempo de nove meses.
[056] Diversas formulações de protótipo com base em solutol HS 15 (Macrogol® 15 hidroxiestearato Ph. Eur.) ou ciclodextrinas, também foram avaliadas. Estas formulações foram observadas ter estabilidade física e química suficientes para suportar o desenvolvimento adicional mas, como descrito abaixo, o teste toxicológico mostrou resultados inesperadamente altos para a formulação de 40 % de Captisol®.
[057] Seis formulações de protótipo, refletidas nas Tabelas 5 e 6,
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 22/51 / 32 foram preparadas.
[058] A Tabela 5 apresenta uma composição de três formulações com base em Solutol® (n° 1 a 3) e a Tabela 6 apresenta as composições de outras três formulações com base em ciclodextrina (n° 4 a 6).
[059] Estas seis formulações foram o objetivo de um estudo de avaliação toxicológica usando-se a fórmula da suspensão como um controle. As formulações foram dosadas a ratos por intermédio da infusão intravenosa por 15 minutos em um período de 2 semanas. A dose de posaconazol para todos os animais foi de 10 mg/Kg. Além disso, o potencial hemolítico de cada fórmula foi testado in vitro antes da dosagem.
Tabela 5. Soluções de Posaconazol IV: Com base em Solutol
ingredientes No. 1: 30 % Soluto (como é - sem dissolução) mg/mL No. 2: 30 % Soluto (1:5 dissolução com NS1) mg/mL No.3: 75 % Soluto (1:5 dissolução com NS) mg/mL
posaconazol 10 10 10
Soluto HS 15 300 300 750
Etanol 240 240 150
polietileno glicol 200 220 220 --
ácido láctico 50 50 --
solução salina a 0,9 % — — 1 mL.
água para injeção q.s. ad 1 mL. 1 rnL. --
1Salina Normal
Tabela 6. Solução de Posaconazol IV: com base em ciclodextrina
ingredientes No.4: 30 % FIPPCD1 (1:5 dissolução com D5W2) mg/mL No.5: 20 % Captisol® (1:2.5 dissolução com D5W) mg/mL No.6: 40 % Captisol® (1:10 dissolução com NS3) mg/mL
posaconazol 10 5 20
Captisol® 200 400
HPf3CD 200 --
EDTA — 0,1
ácido tartárico 9 --
ácido clorídrico — para pH 3 para pH 3
hidróxido de sódio para pH 3,5 --
água para injeção 1 mL 1 mL 1 mL
1Hidroxipropil-beta-ciclodextrina 25 % de Dextrose 3Solução salina normal
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 23/51 / 32 [060] Um protótipo (Fórmula N° 1), foi diretamente infundido.
Entretanto, as fórmulas remanescentes foram todas diluídas a uma concentração de 2 mg de posaconazol/ml antes da infusão.
[061] Os resultados do estudo de avaliação de toxicidade são resumidos abaixo.
[062] A formulação de solutol a 30 % que foi diretamente injetada (Fórmula N° 1) produziu hemólise na avaliação in vitro e apresentou intolerância local grave e a hemólise in vivo foi indicada. Este estudo foi interrompido antes da finalização e os animais foram sacrificados.
[063] A formulação de solutol a 30 % que foi diluída 1:5 antes da infusão (Fórmula N° 2) produziu hemólise in vitro, similar àquela produzida pela Fórmula N° 1. Com base neste resultado, os animais não foram dosados.
[064] A formulação de solutol a 75 % que foi diluída 1:5 antes da infusão (Fórmula N° 3) mostrou alguma evidência de hemólise in vitro (dependente de tempo). Além disso, os sinais clínicos de intolerância foram vistos em alguns animais.
[065] Os resultados similares foram vistos tanto para a formulação de HPpCD a 20 %, diluído 1:5 antes da infusão (Fórmula N° 4) quanto à formulação de Captisol® a 20 %, diluído 1:2,5 antes da infusão (Fórmula N° 5). Para ambas as formulações, o teste de hemólise in vitro não apresentou hemólise mas, efeitos leves nas células de túbulo renal de rato foram vistos. Além disso, os estudos animais sugeriram que as formas de dosagem estéreis de HPpCD têm potencial toxicológico significante.
[066] A formulação a 40 % de Captisol® (Fórmula N° 6) foi diluído
1:10 antes da infusão. Esta formulação não produz hemólise in vitro e não apresentou sinais clínicos de toxicidade ou efeitos em parâmetros de patologia clínica.
[067] Desta maneira, apenas a formulação de 40 % de Captisol® não teve descobertas toxicológicas e, de maneira interessante, esta formulação
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 24/51 / 32 também foi superior à formulação de 20 % de Captisol®. A razão para esta diferença é assumida ser aquela, para uma dose de posaconazol equivalente, da formulação a 20 % requer duas vezes outro tanto de Captisol® como aquele da formulação a 40 %.
[068] A formulação final, com base na solução de 40 % de
Captisol®, incluiu modificações para garantir a solubilização de posaconazol em qualquer variabilidade potencial na formulação. Por exemplo, tanto um pH alvo quanto uma faixa de pH aceitável são requeridas para a fabricação e a formulação deve ser estável durante a faixa especificada total. A fim de satisfazer estes critérios, a concentração de posaconazol foi reduzido levemente, de 20 mg/ml a 18 mg/ml e o pH foi reduzido de 3,0 a 2,6.
[069] A composição clínica da formulação da solução de posaconazol intravenoso e é mostrada na tabela 7.
Tabela 7.
Componentes Quantidade Faixa
Posaconazol 18 mg/mL 5 to 25 mg/mL
Captisol® (sulfobutiléter-βciclodextrina) 400 mg/mL (185 mM) 25mM to 200mM
Edetato de dissódio (EDTA) 0,2 mg/mL 0,1 to 1,0 mg/mL
ácido clorídrico a 1N ajuste de pH (pH 2,6) pH 2.0 to 3,0
hidróxido de sódio a 1N ajuste de pH (pH 2,6) pH 2,0 to 3,0
água q.s. para 1 mL q.s. para 1 mL
[070] Diversos estudos da diluição da formulação foram conduzidos como descritos abaixo.
[071] Um estudo de diluição foi conduzido a fim de avaliar a probabilidade da precipitação durante a diluição antes da administração a um paciente. Dez por cento do excesso de posaconazol de quantidade requerida foi pesado em um frasco de âmbar. A solução de Captisol® ajustada ao pH alvo usando o HCl foi adicionado ao frasco. O frasco foi revestido e gentilmente mistura em temperatura ambiente por 24 horas. Após 24 horas, os frascos testados foram filtrados através de 0,22 mícron de filtro Millipore PVDF Millex-GV®. Uma porção da amostra filtrada (10 mL) foi adicionada em um frasco volumétrico de 100 mL. A amostra foi diluída à marca de 100
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 25/51 / 32 mL com 0,9 % de injeção de cloreto de sódio USP (solução salina normal) ou 5 % de injeção de dextrose USP (D5W). As amostras foram observadas por 24 horas a 4°C e temperatura ambiente.
[072] Os resultados do uso de solução salina normal e D5W como diluentes são resumidos nas tabelas 8 e 9. O precipitado sólido foi visualmente observado nas formulações seguintes de posaconazol 24 horas após diluição com a solução salina normal: 20 mg/mL de posaconazol em 200 mM de Captisol® a pH 3,3 mg/mL de posaconazol em 100 mM de Captisol® no pH 4 e 5 mg/mL de posaconazol em 150 mM ou 200 mM de Captisol® no pH 4. Todas as outras amostras diluídas foram limpas após 24 horas. O precipitado sólido foi visualmente observado nas seguintes formulações de posaconazol 24 horas após diluição com D5W: 5 mg/mL de posaconazol no pH 3, 10 mg/mL de posaconazol no pH 3, 20 mg/mL de posaconazol em 200 mM de Captisol® no pH 3, 3 mg/mL de posaconazol em 100 ou 200 mM de Captisol® no pH 4 e 5 mg/mL de posaconazol em 150mM de Captisol® no pH 4. Todas as outras amostras diluídas foram limpas após 24 horas. Este experimento indica que é possível para preparar as formulações de posaconazol que não precipitarão quando diluído para a liberação do paciente.
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 26/51 / 32
Tabela 8: Estudo de diluição na solução salina normal
inicial 4°C (24 horas) ambiente (24 horas)
aparência % de posaconazol aparência % de posaconazol aparência % de posaconazol
amostra
Posaconazol 20mg/mL 100mM Captisol® ao pH 2 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 102,52 Solução translúcida 102,59
Posaconazol 20mg/mL 200mM Captisol® ao pH 2 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 102,37 Solução translúcida 99,99
Posaconazol 5mg/mL 100mM Captisol® ao pH 3 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 100,29 Solução translúcida 100,26
Posaconazol 10mg/mL 200mM Captisol® ao pH 3 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 103,18 Solução translúcida 102,1
Posaconazol 20mg/mL 200mM Captisol® ao pH 3 Solução translúcida 100,00 Sólido 102,75 Sólido 101,20
Posaconazol 3mglmL 100mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Sólido 101,56 Sólido 99,33
Posaconazol 3mg/mL 200mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 100,93 Solução translúcida 100,27
Posaconazol 5mg/mL 150mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Sólido 101,22 Sólido 99,94
Posaconazol 5mg/mL 200mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Sólido 101,30 Sólido 99,59
a: versus valor inicial após diluição.
Tabela 9: Estudo da diluição em D5W
inicial 4°C (24 horas) ambiente (24 horas)
amostra aparência % de posaconazol aparência % de posaconazol aparência % de posaconazol
Posaconazol 20mg/mL 100mM Captisol® ao pH 2 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 99,35 Solução translúcida 100,19
Posaconazol 20mg/mL 200mM Captisol® ao pH 2 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 99,01 Solução translúcida 97,21
Posaconazol 5mg/mL 100mM Captisol® ao pH 3 Solução translúcida 100,00 Sólido 100,99 Sólido 100,05
Posaconazol 10mg/mL 200mM Captisol® ao pH 3 Solução translúcida 100,00 Sólido 99,90 Sólido 99,05
Posaconazol 20mg/mL 200mM Captisol® ao pH 3 Solução translúcida 100,00 Sólido 100,39 Sólido 101,05
Posaconazol 3mg/mL 100mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Sólido 100,72 Sólido 99,72
Posaconazol 3mg/mL 200mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Sólido 101,12 Sólido 100,69
Posaconazol 5mg/mL 150mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Sólido 101,13 Sólido 100,01
Posaconazol 5mg/mL 200mM Captisol® ao pH 4 Solução translúcida 100,00 Solução translúcida 101,63 Solução translúcida 102,53
a: versus valor inicial após diluição.
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 27/51 / 32 [073] A fim de avaliar o potencial para a precipitação durante a infusão da solução diluída em uma veia, um estudo de precipitação dinâmico foi realizado usando um método Yalkowsky et al. (J.L.H. Johnson, Y. He,
S.H. Yalkowsky, Validation of an In Vitro Model for Prediction of In Vivo Phlebitis, AAPS, 2002, poster #14919) com as modificações menores. A taxa de fluxo de tampão de fosfato de Sorenson isotônico (ISPB) foi 5 mL/min que é comparável aquele da taxa de sangue humano nas veias prontamente acessíveis.
[074] Uma bomba peristáltica (modelo Master Flex® 7518-10) fornecer o fluxo de uma fase aquosa em uma taxa de 5 mL/min através do tubo flexível (Cole-Parmer's LIS 14 Silicone (Platinum) que tem um diâmetro interno de 1,6 mm), então através da célula de fluxo UV. A fase aquosa serve como um substituto sanguíneo e consistiu de tampão de fosfato de Sorenson isotônico (ISPB) no pH 7,4. A solução de amostra foi injetada no tubo através de uma agulha inserida 30 cm a montante da célula de fluxo. Uma bomba de seringa foi usada para controlar a taxa da injeção de amostra. A taxa de injeção variou de 0,05 a 10 mL/min. A aparência de um precipitado foi detectado por espectrofotômetro Beckman DU-7 a 540 nm. Este estudo foi conduzido em temperatura ambiente. A amostra de teste filtrada foi diluída 1:10 com a solução salina normal ou D5W antes da injeção.
[075] Os resultados do estudo de precipitação para as amostras injetadas a 1,0 mL/min são ilustrados na tabela 10. Os resultados do estudo de precipitação dinâmica sugere que várias formulações podem ser preparadas e diluídas sem resultar na precipitação. A precipitação menor também foi vista nas amostras injetadas menos do que 1,0 mL/min.
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Tabela 10.
pH 2 pH 3 pH 4
200 mM Captisol®
Posaconazol 20mg/mL precipitaçãoa não pode preparar não pode preparar
Posaconazol 10mg/mL Translúcidab Translúcidab não pode preparar
Posaconazol 5mg/mL Translúcidab Translúcidab Translúcidab
Posaconazol Translúcidab Translúcidab Translúcidab
100 mM Captisol®
Posaconazol 20mg/mL precipitaçãoa não pode preparar não pode preparar
Posaconazol 10mg/mL precipitaçãoa não pode preparar não pode preparar
Posaconazol 8mg/mL Translúcidab Translúcidab não pode preparar
Posaconazol 5mg/mL Translúcidab Translúcidab não pode preparar
Posaconazol 3mg/mL Translúcidab Translúcidab não pode preparar
a: precipitação após injeção dinâmica in vitro b: Nenhuma precipitação após injeção dinâmica in vitro.
Métodos de fabricação [076] A formulação intravenosa de posaconazol clínica pode ser preparada de acordo com os seguintes métodos:
[077] O posaconazol pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nos exemplos 24 e 32 da Patente U.S. N°. 5.661.151 e W095/1 7407.
[078] O concentrado da solução intravenosa pode ser preparado de acordo com os seguintes procedimentos:
[079] Carga de um volume inicial de água para injeção (WFI) no recipiente. Adicionar EDTA a WF1 no recipiente e mistura até dissolver.
[080] Adicionar SBE-P-ciclodextrina ao WFI no recipiente e misturar até dissolver.
[081] Filtrar um volume apropriado da solução de EDTA+SBE- βciclodextrina através de um filtro de clarificação no recipiente do composto principal. O volume filtrado total da solução de EDTA+SBE-e-ciclodextrina é dependente da eficiência da mistura do equipamento usado durante o composto.
[082] Adicionar 1N de HCl ao recipiente a fim de acidificar a
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 29/51 / 32 solução filtrada.
[083] Adicionar posaconazol na solução filtrada. Quando o composto com equipamento que fornece a agitação suficiente, posaconazol pode ser carregado como um pó. Quando o composto com o equipamento que fornece a agitação limitada pré-umidificada de posaconazol em WF1 em um recipiente separado usando uma razão de uma parte de posaconazol em cinco partes de água (razão 1:5) e misturar até uma suspensão homogênea é formada.
[084] Adicionar a suspensão de posaconazol pré-umidificada ao recipiente principal e misturar até dissolver.
[085] Adicionar qualquer 1N de HCl adicional ou 1 N de NaOH a fim de ajustar o pH ao nível apropriado.
[086] q.s. para água para injeção para obter um volume de batelada final e misturar até obter uma solução homogênea.
[087] A composição farmacêutica de filtro asséptico através de um filtro de 0,22 pm. A embalagem do produto filtrado nos frascos de vidro 6RDIN. Interruptor e cobertura de plissagem.
[088] A solução é pulverizada com nitrogênio durante o processo do composto.
[089] Durante o desenvolvimento do método de fabricação, os procedimentos de fabricação foram avaliados incluindo otimizar o Posaconazol: razão WFI, mudança da ordem de adição de excipiente e carregamento dos excipientes em pó de maneira concorrente. Com base nos estudos desenvolvidos, o método de fabricação detalhado fornece o processo de fabricação para a solução.
Fabricação de escala comercial [090] Um processo de fabricação de três recipientes foi usado para as bateladas da escala comercial de 200 L. Para garantir a mistura adequada, os misturadores suspensos utilizados para ajudar a dissolver o captisol e
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 30/51 / 32 posaconazol. A pulverização de nitrogênio foi utilizada durante o processo do composto. A figura 6 apresenta o processo de diagrama de fluxo para as bateladas de desenvolvimento de escala comercial, no qual o processo é resumido como seguem:
[091] O EDTA e captisol são dissolvidos na água pulverizada por nitrogênio para injeção (WFI) no primeiro recipiente. A solução de EDTA+captisol é então filtrada através de um filtro de membrana de clarificação de 0,22 pm no recipiente composição de produto de medicamento.
[092] No recipiente da composição de produto de medicamento, a solução de EDTA+captisol filtrada é acidificada com o ácido clorídrico e o API é carregado na solução acidificada. A solução é mistura até o API dissolver-se. O pH é então ajustado a 2,6 usando o ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio como necessário e o produto é conduzido ao volume final. [093] O produto de medicamento é então filtrado através de um filtro de membrana de redução de biocarga de 0,22 pm em um recipiente receptor. A partir do recipiente receptor, a solução é esterilizada através de um filtro de esterilização de 0,22 pm em linha e enchido assepticamente e interrompido nos frascos de vidro despirogenado, estéril em uma área de enchimento grau A.
[094] Infusão IV diluída (mistura) [095] A solução intravenosa diluída (mistura) para a infusão pode ser preparada de acordo com os seguintes procedimentos:
[096] As seguintes concentrações e as faixas de dose suporta os níveis inferiores e superiores de elevação do estudo de dosagem simples definido no protocolo clínico.
[097] Dosagem inferior, 150 mg (1 mg/mL de mistura):
[098] Permite a solução injetável de posaconazol, 18 mg/mL do produto de medicamento para equilibrar em temperatura ambiente. Gentilmente inverte o frasco do produto de medicamento dez vezes.
[099] Remover um volume apropriado do diluente (0,9 % de NaCl
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 31/51 / 32 ou 5 % de dextrose) a partir do saco de modo que 142 mL de diluente que permanece no saco.
[0100] A retirada de 8,4 mL da solução injetável de posaconazol, 18 mg/mL com uma seringa de tamanho apropriado e injetar a quantidade total de produto de medicamento no saco IV. Misturar os conteúdos do saco com dez inversões suaves.
[0101] Dosagem alta, 450 mg (3 mg/mL de mistura):
[0102] Permite a solução injetável de posaconazol, 18 mg/mL de produto de medicamento para equilibrar a temperatura ambiente. Inverter gentilmente o frasco do produto de medicamento dez vezes.
[0103] Remover um volume apropriado de diluente (0,9 % de NaCl ou 5 % de dextrose) a partir do saco de mistura de modo que 125 mL do diluente permanece no saco.
[0104] A retirada de 25 mL da solução injetável de posaconazol, 18 mg/mL com uma seringa do tamanho apropriado e injetar a quantidade inteira do produto de medicamento no saco IV. Misturar os conteúdos do saco com dez inversões leves.
Ensaio em pacientes saudáveis [0105] Um estudo de dosagem simples, controlada por placebo (dentro do nível de dosagem), avaliador cego, aleatório de local simples de fase 1 foi conduzido para avaliar os farmacocinéticos, segurança e tolerabilidade da solução intravenosa de posaconazol quando administrada como uma dosagem simples e como as dosagens múltiplas. O primeiro grupo, recebe uma dosagem simples de posaconazol 200 mg. O posaconazol intravenoso foi misturado em 150 mL de 5 % de dextrose para fornecer uma concentração final de aproximadamente 1,33 mg/mL de posaconazol na solução para a dosagem de 200 mg e foi infundida em uma veia periférica no braço em 90 minutos. Embora a administração da linha central é geralmente recomendada para infundir as formulações de pH baixas, a perda de sinal nos
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 32/51 / 32 estudos de toxicologia não clínica suportado no uso da solução intravenosa de posaconazol administrada por intermédio das linhas periféricas neste estudo. [0106] Um coorte de 12 pacientes (9 ativos e 3 placebo de dextrose) recebeu uma infusão simples da solução intravenosa de posaconazol no dia 1. Seis dos 9 pacientes experimentaram as reações do local de pós-infusão, manifestados como eritema, endurecimento e sensibilidade. Um paciente tem hemorragia e inchaço do braço resultante. Os eventos foram relatados entre 4 e 24 horas pósinfusão. A intolerabilidade do local é igualmente devido à irritação causada pelo pH baixo da infusão, levemente administrado por intermédio das linhas periféricas. A intolerabilidade do local observada incita a descontaminação deste ensaio nos voluntários saudáveis que recebem o posaconazol intravenoso por intermédio da infusão periférica. As estratégias de infusão alternativas (infusão rápida ou lenta por intermédio das linhas periféricas) serão exploradas nos voluntários saudáveis. As formulações com o pH baixo são mais toleradas se infundidas por intermédio das linhas centrais. Portanto, uma estratégia foi projetada para continuar nos pacientes com as linhas centrais.
[0107] O perfil farmacocinético do posaconazol intravenoso foi típico de um medicamento intravenoso (ver Figura 7) com variabilidade baixa. Tmax médio foi 1 hora, Cmax médio 1470 ng/mL, AUC(0-24) médio 13.500 h.ng/mL, (Cmédia estimado 563 ng/mL) e variabilidade para todos os parâmetros em torno de 25 % ou menos.
[0108] A tabela 11 apresenta a média de parâmetros de farmacocinéticos de plasma de posaconazol (CV%) de Posaconazol seguindo a dosagem simples, 200 mg de solução intravenosa de Posaconazol aos voluntários adultos saudáveis (todos os paciente incluídos).
Tabela 11.
tratamento dia Cmax (ng/mL) Tmaxa (h) AUCtf (h*ng/mL) AUC(I) (h*ng/mL) T1/2 (h) Vd/F (L) Cmédia (ng/mL)
solução POS IV(200 mg; Tratamento A: n = 9) 1 1470 (24) 1,00 (1,004,00) 27000 (23) 28100 (26) 24,3 (22) 254 (17) 1170 (26) Grupo: 904- 1900
faixa - IV=intravenoso, Cmax= máxima da concentração de plasma observado; Tmax= tempo a Cmax; AUCtf= área sob a
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 33/51 / 32 curva do tempo zero a última amostra quantificável; AUC(I)= área da concentração de plasma -curva do tempo de infinidade de tempo 0; t1/2 vida média de fase terminal, Vd/F= volume aparente de distribuição; Cmédia= concentração média projetada no estado fixo - a: média (mínimo, máximo) - b: valores por Cmédia são projetados com nenhum ajuste para as dependências de tempo possível.____________________________________________________________ [0109] Cmax e Tmax foram parâmetros farmacocintéticos observados.
Os dados de concentração de plasma individual foram usados para estimar os seguintes parâmetros farmacocinéticos: AUC(tf), AUC(I), t1/2, Vd/F e Cmédia. A constante da taxa de fase terminal (k) foi calculada como o negativo da inclinação da porção de terminal log-linear da curva de tempo da concentração de plasma usando a regressão linear. O ti/2 foi calculado como: t1/2 = In(2)1K. O AUC(tf) foi calculado usando o método trapezoidal linear e extrapolado por infinidade, AUC(I), como seguem: AUC(I) = AUC(tf)/Cesttf/K, onde Cesttf é a concentração estimada no tempo da última amostra medida, determinada a partir da regressão linear da porção terminal. [0110] Como mostrado na tabela 11, a faixa Cmédia seguindo a dosagem simples de 200 mg é antecipado ser em torno de 900 em torno de 1900 ng/mL que encontra o Cmédia alvo alvejado para conduzir com a suspensão oral de posaconazol. Portanto, a dosagem semelhante é 200 mg de QD, contanto que os dados farmacocinéticos do paciente não são diferentes do que os dados de voluntários saudáveis e não linearidade é observada na dosagem múltipla.
[0111] A Figura 8 apresenta um número de exposições do estado fixo de posaconazol observado e a distribuição da exposição projetada para a solução intravenosa de posaconazol. Cada caixa representa o 25° ao 75° percentis, a linha dentro da caixa representa o valor médio, vibrissas representam o 10° e o 90° percentil e os pontos além dos vibrissas representam os valores externos; externos não mostrados para a distribuição de exposição projetada.
[0112] Deste modo, em algumas formas de realização da invenção, a composição é um que libera 200 mg de posaconazol a um paciente, em que a administração de uma tal dosagem resulta em um Cmax de cerca de 1470 ng/ml
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 34/51 / 32 e um AUCiast de cerca de 27.000 h*ng/mL [0113] As dosagens bioequivalentes e formulações estão dentro do escopo da invenção. Para os medicamentos sistemicamente absorvidos, a biodisponibilidade é comumente definida como apresentando os parâmetros farmacocinético relevante (por exemplo, Cmax e AUC) entre 80 % e 125 % do medicamento de referência. Deste modo, em algumas formas de realização da invenção, a composição é um que libera 200 mg de posaconazol a um paciente, em que a administração de uma tal dosagem resulta em um Cmax entre cerca de 1176 e cerca de 18375 ng/ml e um AUClast entre cerca de 21.600 e cerca de 33.750 h*ng/mL
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Aplicações anti-infectivas [0114] A presente invenção abrange os métodos de prevenção e tratamento de uma variedade de infecção causada por um amplo espectro dos agentes infecciosos. O termo infecção é entendido para incluir, mas não limitado a, cujo estado fixo causado por moldes, leveduras e outros agentes infecciosos tal como: Candida, dermatophytes, Dimorphics, Dematiaceous, (por exemplo, Alternaria e Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (por exemplo, Absidia, Mucor, Rhizopus e Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicilfium, Fonsecaea, Wangle/1a, Sporothix, Pneumocystis, Trichosporon, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium, ou protozoa tal como Leshmania, Trichomononas e Trypanosoma.
[0115] A presente invenção é pretendida tratar tanto as infecções oportunistas quanto não oportunistas, onde o termo oportunista como usado
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 35/51 / 32 neste significa aquelas infecções causadas pelos organismos capazes de causar uma doença apenas em um hospedeiro cuja resistência é inferior, por exemplo, pela quimioterapia ou HIV. O posaconazol pode ser usado para tratar a progressão das infecções fúngicas invasivas incluindo profilaxia, tratamentos empíricos, pré-preventivos, primários e refratários.
[0116] Em particular, o posaconazol é útil na prevenção e/ou tratamento dos seguintes estados da doença: o tratamento inicial (primeira linha) de candidíase orofaringeal ou esofágico; terapia de recuperação de candidíase esofágica ou orofaringeal refratária a azol (por exemplo em pacientes que falharam com fluconazol e/ou intraconazol oral); tratamento inicial de aspergilose invasiva, candidíase, fusariose, scedosporiose, infecções devido aos fungos dimórficos (por exemplo, criptococcose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose), zigomicose e infecções invasivas devido aos moldes raros e leveduras; terapia de recuperação para as micoses invasivas em paciente que são refratários ou intolerantes a outras terapias (por exemplo, anfotericina B, formulações de lipídeo de anfotericina B, fluconazol, caspofungina, micafungina, anidulafungina, voriconazol e/ou intraconazol); prevenção de candidíase invasiva, infecções de molde invasivo (incluindo zigomicose e aspergilose) em pacientes em risco alto, incluindo pacientes que sofreram a quimioterapia intensiva e/ou terapia de radiação para as nocividade hematológicas, medula óssea ou regimes de condicionamento de transplante de célula tronco periférica e pacientes que receberam a terapia imunossupressora de combinação para o tratamento da doença hospedeira versus enxerto crônico ou agudo ou prevenção de transplante de órgão sólido; doença de Chagas (Tripanossomiase devido ao T. cruzi) incluindo formas crônicas e agudas; e Leishmaniose, incluindo as formas viscerais e localizadas.
[0117] Em algumas formas de realização, a invenção abrange um método de tratar ou prevenir uma infecção em um animal em necessidade do
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 36/51 / 32 mesmo que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva da formulação. Em algumas formas de realização, o animal é um mamífero, um pássaro, um peixe, ou um réptil.
[0118] Em algumas formas de realização, o animal é um mamífero, incluindo, mas não limitado a um humano.
[0119] Em algumas formas de realização, a infecção é causada por um fungo ou parasita.
[0120] Em algumas formas de realização, a invenção abrange um método em que a dita formulação é administrada intravenosamente.
Administração [0121] A terapia imunossupressora (por exemplo, quimioterapia, terapia de radiação, regimes de condicionamento mieloablativos) frequentemente resultam em uma ou mais das infecções referidas acima. A presente invenção abrange a administração da formulação de posaconazol adjuntiva a terapia imunossupressora, em que a formulação de posaconazol funciona profilaticamente com relação às infecções oportunistas incluindo os estados fixos referidos acima.
[0122] A presente invenção abrange uma variedade de modos de administração em qualquer parte, órgão, fresta de cavidade de um corpo animal que é submetido a e infecção. Uma série não limitante de exemplos dos modos pelo qual as formulações de posaconazol da presente invenção podem ser administradas incluem: intravenosamente, intramuscularmente, por intermédio da inalação ou intravascularmente.
[0123] A coformulação ou coadministração compreende as combinações de posaconazol e pelo menos um outro ingrediente ativo também dentro do escopo da presente invenção. Exemplos não limitantes de tais ingredientes ativos incluem: antifúngicos tal como equinocandinas (incluindo caspofungina, micafungina e anidulafungina) e azóis; anfotericina B; desoxicolato de anfotericina B; flucitosina; e terbinafina.
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 37/51 / 32 [0124] Também dentro do escopo desta invenção são combinações com um medicamento anti-inflamatório, esteróide, não esteróide, antiviral ou antibacteriano (NSAIDS), quimioterapêuticos e/ou antieméticos. Similarmente, a coadministração de Posaconazol com pelo menos um dos ingredientes ativos, à parte de uma formulação simples, também está dentro do escopo da presente invenção.
[0125] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas descritas neste podem ser administradas a um paciente em necessidade deste em uma dosagem de 100 mg a 400 mg a cada 12 a 24 horas. Em certas formas de realizações, a dosagem pode compreender pelo menos uma forma de dosagem intravenosa.
[0126] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas descritas neste podem ser administradas a um paciente em necessidade deste em uma dosagem de 100 mg a 400 mg a cada 12 a 24 horas. Em algumas formas de realizações preferidas, a composição é administrada em uma quantidade suficiente para liberar uma dosagem entre cerca de 180 e cerca de 220 mg de posaconazol ao paciente. Em algumas formas de realizações preferidas, esta dosagem é em torno de 200 mg de posaconazol. A administração pode ocorrer uma vez ao dia por dia.
[0127] As composições farmacêuticas da presente invenção são administradas a um paciente de acordo com o regime de dosagem. Deve ser entendido que o regime de dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo espécies, idade, peso corporal, área de superfície corporal, altura, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação do medicamento, doença específica sendo tratada, a gravidade da condição, a função renal e hepática do paciente, o ingrediente ativo particular utilizado e o julgamento do médico que realiza o tratamento.
[0128] Outras características e formas de realizações da invenção
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 38/51 / 32 tornarão aparentes pelos seguintes exemplos que são dados para ilustração da invenção antes do que limitando seu escopo pretendido.
Definições [0129] A não ser de outra maneira definida, todos os termos científicos e técnicos usados neste tem o mesmo significado como aqueles comumente entendidos por uma pessoa com habilidade comum na técnica em que esta invenção pertence. Embora todos os métodos e materiais similares ou equivalentes aqueles descritos neste podem ser usados para praticar ou testar a presente invenção, os métodos adequados e materiais são descritos abaixo. Os materiais, métodos e exemplos não são pretendidos a ser limitantes. Todas as publicações, Patentes e outros documentos mencionados neste são incorporados em sua totalidade.
[0130] Como usado neste, a frase unidade parenteral de volume menor refere-se a uma injeção de volume de dosagem simples ou dosagem múltipla rotulada como, ou atualmente contendo 100 ml ou menos.
[0131] Como usado neste, o termo injetável significa adaptado a administração parenteral.
[0132] Como usado neste, o termo fungos inclui mas não é limitado a uma das diversas formas morfológicas de leveduras e moldes. Os fungos incluem organismos nos seguintes grupos ou gênero: Candida, dermatophytes, Dimorphics, Dematiaceous, (por exemplo, Alternaria and Bipo/aris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (por exemplo, Absidia, Mucor, Rhizopus e Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces; Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicilliurn, Fonsecaea, Wangle/1a, Sporothix, Pneumocystis, Trichosporon, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum,
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Madurella, Scytalidium, ou protozoa tal como Leshmania, Trichomononas e Trypanosoma.
[0133] Como usado neste, o termo Dematiaceous significa conidia e/ou hyphae de parede negro e inclui como exemplos não limitantes: Alternaria e Bipolaris. Phaeohyphomycosis é um exemplo de uma infecção fúngica Dematiaceous.
[0134] Como usado neste, o termo parasita significa um organismo que vive sobre ou dentro de outro e retira a sua nutrição deste. Os parasitas incluem Leishmania, Tripanossoma e Tricomonas, entre outros.
[0135] Como usado neste, o termo AUC é a área sob a curva de tempo de concentração de plasma do tempo zero em um certo período da amostra. Por exemplo, AUC (4h) significa a área sob a curva de tempo de concentração de plasma de tempo zero a 4 horas.
[0136] O termo paciente refere-se a um animal incluindo um mamífero (por exemplo, humano).
[0137] O termo excipiente farmaceuticamente aceitável refere-se a um excipiente não tóxico que pode ser administrado em um paciente, junto com os azóis solúveis fracamente aquosos e deficientemente básicos como descritos neste, que não destroem a atividade farmacológica deste.
[0138] O termo tratar ou tratamento é pretendida significa o uso profilático para evitar a doença ou mitigar ou aliviar os sintomas da doença recitada, ou distúrbio em um mamífero tal como um humano.
[0139] O termo farmacocinéticos refere-se ao processo pelo qual o medicamento é absorvido, distribuído, metabolizado e eliminado pelo corpo. Os parâmetros farmacocinéticos incluem, mas não limitado a concentração de plasma máximo ou Cmax, área sob a curva de tempo de concentração de plasma ouAUG e tempo a Cmax ou Tmax.
[0140] Como usado neste, o termo t1/2 refere-se a vida média do medicamento.
Petição 870190035034, de 12/04/2019, pág. 40/51 / 32 [0141] A presente invenção não é limitada ao escopo pelas formas de realização específicas descritas neste. De fato, várias modificações da invenção além daquelas descritas neste tornar-se-ão evidentes para aquelas pessoas habilitada na técnica a partir da descrição precedente. Tais modificações são pretendidas divergir dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (6)

1. Composição farmacêutica, para administração intravenosa, caracterizada pelo fato de que compreende:
posaconazol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
uma β-ciclodextrina modificada que compreende sulfobutiléter-e-ciclodextrina; e um agente quelante que compreende EDTA;
em solução aquosa, em que a concentração do dito posaconazol está entre cerca de 14 e cerca de 22 mg/mL, com relação à base livre de posaconazol, a concentração da dita sulfobutiléter-e-ciclodextrina está entre cerca de 350 e cerca de 450 mg/mL, e a concentração do dito EDTA está entre cerca de 0,1 e cerca de 0,3 mg/mL, e em que a solução aquosa é acidificada e um pH entre cerca de 2,3 e cerca de 3,0.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de posaconazol é de cerca de 18 mg/mL, baseado em base livre de posaconazol, a concentração da dita sulfobutiléter-βciclodextrina é de cerca de 400 mg/mL e a concentração do dito EDTA é de cerca de 0,2 mg/mL.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende os componentes e as quantidades de cada um como segue:
Componentes Quantidade Posaconazol cerca de 18 g/mL sulfobutiléter-e-ciclodextrina (SBE- β-CD) sal de sódio, peso molecular 2163 g/mol (grau de substituição = 6,5), solubilidade > 800 mg/mL em água, No CAS 182410-00-0 cerca de 400 mg/mL (185 mM) Edetato de dissódio (EDTA) cerca de 0,2 mg/mL ácido clorídrico 1N quantidade suficiente para ajustar o pH a cerca de 2,6 hidróxido de sódio 1N quantidade suficiente para ajustar o pH a cerca de 2,6 água q.s. para 1 mL
4. Uso de uma composição farmacêutica como definida na
Petição 870190129139, de 06/12/2019, pág. 7/8
2 / 2 reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção em um animal.
5. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção em um animal, em que a composição compreende uma dose de 200 mg de posaconazol.
6. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende:
um recipiente quebrável pequeno;
um saco de infusão;
e uma composição como definida na reivindicação 1, em que o dito recipiente contém uma composição como definida na reivindicação 1, e o dito saco de infusão contém um diluente selecionado do grupo que consiste de solução salina normal e solução de dextrose a 5%, e em que o dito recipiente quebrável pequeno é colocado diretamente dentro do dito saco de infusão adequadamente para permitir que a dita composição seja diluída pela quebra do dito recipiente quebrável pequeno diretamente dentro do diluente no dito saco de infusão.
BR112012033077A 2010-06-29 2011-06-24 Composição farmacêutica para administração intravenosa, uso de uma composição farmacêutica, e, kit BR112012033077B8 (pt)

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