CN106511262A - 一种泊沙康唑口服溶液剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊沙康唑口服溶液剂及其制备方法。其原料含有泊沙康唑、羟丙基-β-环糊精、矫味剂、pH调节剂、缓冲对、防腐剂和水。制备方法为：将占处方量0-6％的泊沙康唑、占处方量20-60％的羟丙基-β-环糊精和缓冲液混匀，得溶液①；缓冲液由占处方量40％的缓冲对加水稀释制得；将溶液①与剩余羟丙基-β-环糊精混匀，用pH调节剂调节pH至2-3，得溶液②；将溶液②与剩余泊沙康唑混匀，用pH调节剂调节pH至2-3，混匀，用pH调节剂调节pH至4-4.5，得溶液③；将溶液③与剩余缓冲对混匀，再与矫味剂和防腐剂混匀，用水补足，混匀。所述泊沙康唑口服溶液剂的稳定性和生物利用度高，方便服用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑口服溶液剂及其制备方法。
背景技术
泊沙康唑，化学名4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如式I所示，是一种预防或治疗真菌感染的药物，由先灵葆雅研发的广谱类抗真菌药，商品名Noxafi。2005年12月在德国首次上市，2006年在美国和英国等国家上市，至今在全球60多个国家或地区上市。
泊沙康唑适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。泊沙康唑比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
目前，泊沙康唑上市的剂型有口服混悬剂、口服缓释片和注射液。泊沙康唑由于在水中的溶解度极低，因此其上市的口服缓释片和口服混悬剂的生物利用度较低；而注射液需要通过颈动脉滴注，且滴注前需要过滤，操作复杂，患者依从性较差。CN100415234C公开了一种泊沙康唑液体混悬剂及其制备方法。其实施例1公开的泊沙康唑液体混悬剂制备工艺中，需要使用微流化器多次微流化，操作复杂，很难工业化。因此，开发一种新的泊沙康唑剂型，是临床所需。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的泊沙康唑口服缓释片和口服混悬剂的生物利用度较低，而注射液需要通过颈动脉滴注，且滴注前需要过滤，操作复杂的缺陷，而提供了一种泊沙康唑口服溶液剂及其制备方法。本发明提供的泊沙康唑口服溶液剂与已上市的口服混悬剂相比，稳定性和生物利用度更高；且方便服用，适合于吞咽有困难的患者，如老人与儿童。
本发明提供了一种泊沙康唑口服溶液剂，其原料中含有泊沙康唑、羟丙基-β-环糊精、矫味剂、pH调节剂、缓冲对、防腐剂和水，所述的泊沙康唑口服溶液剂的pH值为4.0～4.5。
本发明中，所述的泊沙康唑口服溶液剂的原料中较佳地含有2％-4％的泊沙康唑、20％-45％的羟丙基-β-环糊精、0.05％-5％的矫味剂、0.01％-5％的pH调节剂、0.01％-3％的缓冲对和0.01％-2％的防腐剂，余量为水，所述百分比为各组分占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的泊沙康唑的含量较佳地为4％，所述百分比为泊沙康唑占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的羟丙基-β-环糊精的含量较佳地为40％，所述百分比为羟丙基-β-环糊精占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的矫味剂为本领域常规物质，较佳地为三氯蔗糖、安塞蜜、薄荷香精、阿斯巴甜中的一种或几种，更佳地为薄荷香精。所述的矫味剂的含量较佳地为0.5％，所述百分比为矫味剂占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的pH调节剂为本领域常规物质，较佳地为盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液。所述的盐酸水溶液的摩尔浓度为本领域常规，较佳地为5mol/L。所述的氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为本领域常规，较佳地为1mol/L。所述的pH调节剂的含量较佳地为0.5％，所述百分比为pH调节剂占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的缓冲对为本领域常规物质，较佳地为柠檬酸和柠檬酸钠缓冲对。柠檬酸和柠檬酸钠缓冲对中柠檬酸和柠檬酸钠的摩尔比较佳地为(0.5：1)-(5：1)。所述的缓冲对的含量较佳地为2％，所述百分比为缓冲对占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的防腐剂为本领域常规物质，较佳地为苯甲酸钠。所述的防腐剂的含量较佳地为0.1％，所述百分比为防腐剂占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
其中，所述的水为本领域常用的水，较佳地为纯净水。所述的水的含量较佳地为30％-90％，所述百分比为水占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
本发明中，所述的泊沙康唑口服溶液剂可以按照上述原料采用本领域常规方法制得，所述的泊沙康唑口服溶液剂的制备方法较佳地包括如下步骤：
(1)将一部分泊沙康唑、一部分羟丙基-β-环糊精和缓冲液混合均匀，得溶液①；所述的一部分泊沙康唑的量为占泊沙康唑处方量的0-6％，所述的一部分羟丙基-β-环糊精的量为占羟丙基-β-环糊精处方量的20％-60％，所述的缓冲液由占缓冲对处方量的40％的缓冲对加水稀释制得，所述百分比均为质量百分比；
(2)将所述溶液①与剩余的羟丙基-β-环糊精混合均匀，同时用pH调节剂调节溶液pH值至2.0-3.0，得溶液②；
(3)将所述溶液②与剩余的泊沙康唑混合均匀，同时用pH调节剂调节溶液pH值至2.0-3.0，混合均匀，再用pH调节剂调节溶液pH值至4.0-4.5，得溶液③；
(4)将所述溶液③与剩余的缓冲对混合均匀，再与矫味剂和防腐剂混合均匀，然后用水补足至原料总质量为100％，混合均匀，即可。
步骤(1)中，所述的一部分泊沙康唑的量较佳地为占泊沙康唑处方量的2％-6％，更佳地为4％，所述百分比为质量百分比。
步骤(1)中，所述的一部分羟丙基-β-环糊精的量较佳地为占羟丙基-β-环糊精处方量的40％，所述百分比为质量百分比。
步骤(1)中，所述的缓冲液的配制过程中，所述缓冲对与所述水的质量比较佳地为1:0.4。
步骤(1)中，所述的混合均匀的方法为本领域常规方法，较佳地为以剪切或搅拌的方式使之混合均匀。其中，所述的搅拌的速率较佳地为20-100rpm。
本发明中，当所述pH调节剂为5mol/L的盐酸水溶液和1mol/L的氢氧化钠水溶液时，较佳地，步骤(2)中所述的调节溶液pH值至2.0-3.0采用的是5mol/L的盐酸水溶液，步骤(3)中所述的调节溶液pH值至2.0-3.0采用的是5mol/L的盐酸水溶液，步骤(3)中所述的调节溶液pH值至4.0-4.5采用的是1mol/L的氢氧化钠水溶液。
步骤(2)、(3)和(4)中，对于混合均匀的方式和参数的优选均同步骤(1)。
步骤(4)中，在制得所述泊沙康唑口服溶液剂后，还按照本领域常规进行搅拌灌装，然后帖标签、包装、抽检、入库。其中，所述的搅拌罐装的搅拌速率为本领域常规，较佳地为10-60rpm。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明获得的泊沙康唑口服溶液剂具有稳定性高，生物利用度高等优点；
(2)本发明获得的泊沙康唑口服溶液剂方便服用，适合于吞咽有困难的患者；
(3)本发明提供的泊沙康唑口服溶液剂在制备为泊沙康唑溶液后，由于泊沙康唑均以分子形式存在，因此泊沙康唑原料不需要微粉化处理，其晶体形式也不受到限制，无论采用哪种晶型投料均可，工艺简单，易于工业化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
本实施例提供的泊沙康唑口服溶液剂的配方如表1所示：
表1 实施例1中泊沙康唑口服溶液剂的原料配方表
制备方法如下：
(1)取处方量的40％的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲对，加入重量为40％溶液总量的纯净水，以50rpm速率搅拌溶解；称取处方量的40％的羟丙基-β-环糊精，加入上述柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液中；
(2)加入剩余处方量的羟丙基-β-环糊精至步骤(1)中溶液，搅拌(50rpm)溶解，并用5mol/L的盐酸水溶液调节溶液pH值至2.0；
(3)加入泊沙康唑至步骤(2)中溶液，搅拌(100rpm)至溶解，并在混合溶解过程中用5mol/L的盐酸水溶液调节溶液pH值至2.0，完全溶解后再用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至4.5；
(4)加入剩余处方量的柠檬酸和柠檬酸钠，加入薄荷香精，然后加入苯甲酸钠，再补加纯净水至全量，搅拌(20-100rpm)溶解即可。
步骤(4)中，在制得所述泊沙康唑口服溶液剂后，还按照本领域常规进行搅拌灌装，然后帖标签、包装、抽检、入库。其中，所述的搅拌罐装的搅拌速率为10-60rpm。
实施例2
本实施例提供的泊沙康唑口服溶液剂的配方如表2所示：
表2 实施例2中泊沙康唑口服溶液剂的原料配方表
本实施例的制备步骤和工艺参数均同实施例1，不同之处在于：步骤(3)中用1mol/L的氢氧化钠水溶液将溶液pH调节至4.0。
实施例3
本实施例提供的泊沙康唑口服溶液剂的配方如表3所示：
表3 实施例3中泊沙康唑口服溶液剂的原料配方表
本实施例的制备步骤和工艺参数均同实施例1，不同之处在于：步骤(1)中也加入了一部分泊沙康唑，该部分泊沙康唑占处方量的4％，剩余的泊沙康唑在步骤(3)中加入；步骤(2)中和步骤(3)中均用5mol/L的盐酸水溶液调节溶液pH值至3.0。
实施例4
本实施例中，泊沙康唑口服溶液剂的原料配方如表4所示：
表4 实施例4中泊沙康唑口服溶液剂的原料配方表
本实施例中，其余制备步骤和工艺参数均同实施例1，不同之处在于：步骤(1)中也加入了一部分泊沙康唑，该部分泊沙康唑占处方量的2％，剩余的泊沙康唑在步骤(3)中加入；步骤(1)中，羟丙基-β-环糊精的加入量为处方量的20％。
实施例5
本实施例中，泊沙康唑口服溶液剂的原料配方如表5所示：
表5 实施例5中泊沙康唑口服溶液剂的原料配方表
本实施例中，其余制备步骤和工艺参数均同实施例1，不同之处在于：步骤(1)中也加入了一部分泊沙康唑，该部分泊沙康唑占处方量的6％，剩余的泊沙康唑在步骤(3)中加入；步骤(1)中，羟丙基-β-环糊精的加入量为处方量的60％。
下述效果实施例中：所涉及的粒径是采用马尔文公司提供的马尔文激光粒度仪直接测定的，仪器型号为Mastersizer 3000。
效果实施例1(稳定性试验)
本效果实施例考察的是实施例1制得的泊沙康唑口服溶液剂与市售的泊沙康唑口服混悬剂(购自先灵葆雅公司)分别在初始状态和放置30天后的粒径变化和沉降体积比的变化，并以此评价稳定性优劣，具体的测试结果如表6所示：
表6 泊沙康唑口服溶液剂与市售的泊沙康唑口服混悬剂的粒径测试结果
表6中的Dv50、Dv65和Dv99是采用马尔文激光粒度仪直接测定的。其中，Dv50是指样品颗粒中50％的颗粒粒径低于此值；Dv65是指样品颗粒中65％的颗粒粒径低于此值；Dv99是指样品颗粒中99％的颗粒粒径低于此值。
表6中的沉降体积比的检测方法如下：用具塞量筒量取供试品50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度Ho，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/Ho。
表6的结果表明，实施例1制备的泊沙康唑液体口服溶液剂在初始状态为无色透明溶液，在放置30天后仍为无色透明溶液，但市售的泊沙康唑口服混悬剂在放置30天后的Dv50、Dv65和Dv99粒径是明显增大的。而且，沉降体积比的数据也表明，实施例1制备的泊沙康唑溶液剂在初始状态和放置30天后均无沉降，说明实施例1制得的泊沙康唑口服溶液剂的稳定性好；而市售的泊沙康唑口服混悬剂的体积沉降比却由1降至0.73，说明其稳定性较差，容易沉降，病人服用前需振摇，不同病人在服用剂量上存在较大偏差的风险。
效果实施例2(生物利用度试验)
生物利用度的测试设备、方法步骤及条件为：在Beagle犬中，餐后灌胃市售产品(购自先灵葆雅公司)或实施例1制得的泊沙康唑口服溶液剂(批号：20141101)5mL，给药前(0h)及给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、24h、32h、48h、72h和120h分别颈静脉血1.5mL，经前处理后测定血药浓度，测定的数据如表7所示(表7中的1#犬、2#犬可以理解为两个平行样)，再计算生物利用度，结果如表8所示。
表7 生物利用度的测试数据
表8 生物利用度的计算结果
表7和表8中：
AUC(0→t)是指药时曲线下面积，血药浓度曲线对时间轴(从0点到实验设计最长时间)所包围的面积；
AUC(0→∞)是指药时曲线下面积，血药浓度曲线对时间轴(从0点到∞)所包围的面积；
MRT(0→t)是指平均驻留时间，药物分子在体内停留时间的平均值，表示从体内消除63.2％药物所需要的时间，从0点到实验设计最长时间；
MRT(0→∞)是指平均驻留时间，药物分子在体内停留时间的平均值，表示从体内消除63.2％药物所需要的时间，从0点到∞；
R AUC(t/∞)是指AUC(0→t)与AUC(0→∞)比值；
Tmax是指达峰时间，给药后达到药峰浓度所需的时间；
Cmax是指药峰浓度，给药后出现的血药浓度最高值；
F是指生物利用度，即药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。表8中的F使用的是相对生物利用度的含义，即实施例1制得的泊沙康唑口服溶液剂的生物利用度与市售产品的生物利用度之比值，采用实施例1的AUC与市售产品的AUC的比例结果来确定。
表8的结果表明，不管以AUC(0→t)的方式计算还是以AUC(0→∞)的方式来计算相对生物利用度，都能看出，实施例1制得的泊沙康唑口服溶液剂的生物利用度优于市售产品。
Claims (10)
1.一种泊沙康唑口服溶液剂，其特征在于，其原料中含有泊沙康唑、羟丙基-β-环糊精、矫味剂、pH调节剂、缓冲对、防腐剂和水，所述的泊沙康唑口服溶液剂的pH值为4.0～4.5。
2.如权利要求1所述的泊沙康唑口服溶液剂，其特征在于，所述的泊沙康唑口服溶液剂的原料中含有2％-4％的泊沙康唑、20％-45％的羟丙基-β-环糊精、0.05％-5％的矫味剂、0.01％-5％的pH调节剂、0.01％-3％的缓冲对和0.01％-2％的防腐剂，余量为水，所述百分比为各组分占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
3.如权利要求1或2所述的泊沙康唑口服溶液剂，其特征在于，所述的泊沙康唑的含量为4％，所述百分比为泊沙康唑占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比；
所述的羟丙基-β-环糊精的含量为40％，所述百分比为羟丙基-β-环糊精占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
4.如权利要求1或2所述的泊沙康唑口服溶液剂，其特征在于，所述的矫味剂为三氯蔗糖、安塞蜜、薄荷香精、阿斯巴甜中的一种或几种；所述的矫味剂的含量为0.5％，所述百分比为矫味剂占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比；
所述的pH调节剂为盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液，所述的盐酸水溶液的摩尔浓度较佳地为5mol/L，所述的氢氧化钠水溶液的摩尔浓度较佳地为1mol/L；所述的pH调节剂的含量为0.5％，所述百分比为pH调节剂占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
5.如权利要求1或2所述的泊沙康唑口服溶液剂，其特征在于，所述的缓冲对为柠檬酸和柠檬酸钠缓冲对；所述的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲对中柠檬酸和柠檬酸钠的摩尔比较佳地为(0.5：1)-(5：1)；所述的缓冲对的含量为2％，所述百分比为缓冲对占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比；
所述的防腐剂为苯甲酸钠；所述的防腐剂的含量为0.1％，所述百分比为防腐剂占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比；
所述的水为纯净水；所述的水的含量为30％-90％，所述百分比为水占所述泊沙康唑口服溶液剂的原料总量的质量百分比。
6.一种泊沙康唑口服溶液剂的制备方法，其特征在于，所述的泊沙康唑口服溶液剂的原料如权利要求1-5任一项所述，所述泊沙康唑口服溶液剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将一部分泊沙康唑、一部分羟丙基-β-环糊精和缓冲液混合均匀，得溶液①；所述的一部分泊沙康唑的量为占泊沙康唑处方量的0-6％，所述的一部分羟丙基-β-环糊精的量为占羟丙基-β-环糊精处方量的20％-60％，所述的缓冲液由占缓冲对处方量的40％的缓冲对加水稀释制得，所述百分比均为质量百分比；
(2)将所述溶液①与剩余的羟丙基-β-环糊精混合均匀，同时用pH调节剂调节溶液pH值至2.0-3.0，得溶液②；
(3)将所述溶液②与剩余的泊沙康唑混合均匀，同时用pH调节剂调节溶液pH值至2.0-3.0，混合均匀，再用pH调节剂调节溶液pH值至4.0-4.5，得溶液③；
(4)将所述溶液③与剩余的缓冲对混合均匀，再与矫味剂和防腐剂混合均匀，然后用水补足至原料总质量为100％，混合均匀，即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的一部分泊沙康唑的量为占泊沙康唑处方量的2％-6％，所述百分比为质量百分比；
步骤(1)中，所述的一部分羟丙基-β-环糊精的量为占羟丙基-β-环糊精处方量的40％，所述百分比为质量百分比；
步骤(1)中，所述的缓冲液的配制过程中，所述缓冲对与所述水的质量比为1:0.4。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的一部分泊沙康唑的量为占泊沙康唑处方量的4％，所述百分比为质量百分比。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合均匀为以剪切或搅拌的方式使之混合均匀；所述的搅拌的速率20-100rpm。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当所述pH调节剂5mol/L的盐酸水溶液和1mol/L的氢氧化钠水溶液时，步骤(2)中所述的节溶液pH值至2.0-3.0采用的是5mol/L的盐酸水溶液，步骤(3)中所述调节溶液pH值至2.0-3.0采用的是5mol/L的盐酸水溶液，步骤(3)中所的调节溶液pH值至4.0-4.5采用的是1mol/L的氢氧化钠水溶液。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110507609A (zh) * | 2018-05-21 | 2019-11-29 | 上海医药工业研究院 | 泊沙康唑口服混悬剂的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
| CN102805731A (zh) * | 2012-08-22 | 2012-12-05 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 泊沙康唑干混悬剂及其制备方法 |
| CN102958528A (zh) * | 2010-06-29 | 2013-03-06 | 默沙东公司 | 取代β-环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂 |
| CN103284959A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 泊沙康唑冻干粉针剂及制备方法 |
| CN104379132A (zh) * | 2012-06-14 | 2015-02-25 | 桑多斯股份公司 | 包含结晶泊沙康唑的药物组合物 |
-
2015
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102958528A (zh) * | 2010-06-29 | 2013-03-06 | 默沙东公司 | 取代β-环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂 |
| CN103284959A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 泊沙康唑冻干粉针剂及制备方法 |
| CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
| CN104379132A (zh) * | 2012-06-14 | 2015-02-25 | 桑多斯股份公司 | 包含结晶泊沙康唑的药物组合物 |
| CN102805731A (zh) * | 2012-08-22 | 2012-12-05 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 泊沙康唑干混悬剂及其制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110507609A (zh) * | 2018-05-21 | 2019-11-29 | 上海医药工业研究院 | 泊沙康唑口服混悬剂的制备方法 |
| CN110507609B (zh) * | 2018-05-21 | 2021-09-17 | 上海医药工业研究院 | 泊沙康唑口服混悬剂的制备方法 |
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