CN110507609B - 泊沙康唑口服混悬剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其包括下列步骤：将混悬液进行剪切处理，得到所述的泊沙康唑口服混悬剂；所述的泊沙康唑口服混悬剂的原辅料包括泊沙康唑、增稠剂、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体；所述的增稠剂含有黄原胶；所述的剪切处理前，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1000‑2800nm：当混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1000‑1800nm时，所述的剪切的转速为6000‑16000rpm；当混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1800‑2800nm时，所述的剪切的转速为8000‑18000rpm。本发明方法制得的泊沙康唑口服混悬剂溶出效果更好，可达到和市售产品等同的体外释放效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗真菌组合物的制备方法，尤其涉及泊沙康唑口服混悬剂的制备方法。
背景技术
泊沙康唑口服混悬剂(NOXAFIL，Posaconazole，40mg/mL)由先灵葆雅公司开发，于2005年11月在欧洲首次上市，于2006年由美国FDA批准上市。
中国专利CN100415234C(专利名称为生物利用度提高的抗真菌组合物，授权公告日为2008年9月3日，专利中泼康唑又名泊沙康唑)报道了泊沙康唑口服混悬剂和其制备方法。其处方包含微粉化的泊沙康唑、增稠剂、非离子表面活性剂以及药学上可接受的载体。
但是，FDA公布的说明书中披露的制备信息以及相关专利中对制备工艺的描述，均没有提及工艺对产品性能的巨大影响。但是作为BCS2类的口服制剂，给药后人体内的血药浓度与产品的溶出性能密切相关，溶出曲线又是疗效的关键质量指标，而制备工艺对产品的溶出性能具有重要的影响。
因此，泊沙康唑口服混悬剂的制备方法有待进一步研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法制备的制剂溶出度不佳的问题。故而，本发明提供一种泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，相对于现有技术中的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，采用本发明的方法制备得到的泊沙康唑口服混悬剂溶出效果更好，可以达到和市售的原研产品等同的体外释放效果。
本发明提供了一种泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其包括下列步骤：将混悬液进行剪切处理，得到所述的泊沙康唑口服混悬剂；
所述的泊沙康唑口服混悬剂的原辅料包括泊沙康唑、增稠剂、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体；所述的增稠剂含有黄原胶；
所述的剪切处理前，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1000-2800nm：当混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1000-1800nm时，所述的剪切的转速为6000-16000rpm；当混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1800-2800nm时，所述的剪切的转速为8000-18000rpm。
所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径可为1200-2600nm，还可为2000-2600nm或1200-1600nm。
所述的剪切的转速可为8000-16000rpm，还可为10000-13000rpm。
所述的剪切的时间可为5min以上，还可为5-10min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1200-1600nm，所述的剪切的转速为6000rpm，所述的剪切的时间为10min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1200-1600nm，所述的剪切的转速为10000rpm，所述的剪切的时间为5min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1200-1600nm，所述的剪切的转速为10000rpm，所述的剪切的时间为10min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1200-1600nm，所述的剪切的转速为13000rpm，所述的剪切的时间为5min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1200-1600nm，所述的剪切的转速为16000rpm，所述的剪切的时间为5min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为2000-2600nm，所述的剪切的转速为8000rpm，所述的剪切的时间为10min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为2000-2600nm，所述的剪切的转速为13000rpm，所述的剪切的时间为5min。
根据本发明的一个具体实施例，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为2000-2600nm，所述的剪切的转速为18000rpm，所述的剪切的时间为5min。
在本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂可含有泊沙康唑10mg/mL-100mg/mL、增稠剂1mg/mL-510mg/mL、非离子表面活性剂5mg/mL-50mg/mL和药学上可接受的载体10mg/mL-500mg/mL，其中黄原胶为1mg/mL-5mg/mL。
在本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂可含有泊沙康唑20mg/mL-60mg/mL、增稠剂200mg/mL-510mg/mL、非离子表面活性剂5mg/mL-25mg/mL和药学上可接受的载体200mg/mL-400mg/mL，其中黄原胶为1mg/mL-5mg/mL。
所述的混悬液的制备方法可为本领域制备混悬液的常规方法，例如分散法，再例如包括下列步骤：
(i)将泊沙康唑完全分散于非离子表面活性剂和药学上可接受的载体的混合溶液中；
(ii)将步骤(i)得到的混合液进行处理，直到颗粒的平均粒度达到1000-2800nm；
(iii)将步骤(ii)得到的混合液与增稠剂混合均匀。
上述步骤(ii)中，所述的颗粒的平均粒度可为1200-2600nm，还可为2000-2600nm或1200-1600nm。
上述步骤(ii)中所述的处理的方式可为本领域广泛使用的为达到该目的的处理方式，例如微流化器处理方式。
本发明中，所述的增稠剂还可以包含本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的试剂，例如液体糖、淀粉、纤维素或甘油。优选地，所述的增稠剂为所述的黄原胶与液体葡萄糖的结合物或所述的黄原胶与甘油的结合物。其中，增稠剂的含量可为1mg/mL-510mg/mL，还可为200mg/mL-510mg/mL。黄原胶的含量可为1mg/mL-5mg/mL，还可为3mg/mL。液体葡萄糖的含量可为200mg/mL至500mg/mL，还可为300mg/mL-400mg/mL。甘油的含量可为100mg/mL-500mg/mL。
本发明中，所述的非离子表面活性剂包括本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的试剂，例如脱水山梨糖醇的饱和或不饱和C10-C20酸酯，再例如聚山梨酯80。所述的非离子表面活性剂的含量可为5mg/mL-50mg/mL，还可为5mg/mL-25mg/mL。
本发明中，所述的药学上可接受的载体包括本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的试剂，例如水。所述的药学上可接受的载体的含量可为10mg/mL-500mg/mL，还可为200mg/mL-400mg/mL。
本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂还可含有缓冲体系。所述的缓冲体系包括本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的缓冲试剂，例如柠檬酸钠和柠檬酸。缓冲试剂的浓度可为0.4mg/mL-1.5mg/mL，还可为0.7mg/mL-1.5mg/mL。
本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂还可含有消泡剂。所述的消泡剂包括本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的试剂，例如聚二甲硅氧烷。消泡剂的用量可为2mg/mL-4mg/mL，还可为3mg/mL。
本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂还可含有防腐剂。所述的防腐剂包括本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的试剂，例如苯甲酸钠。防腐剂的用量可为0.5mg/mL-3mg/mL，还可为2mg/mL。
本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂还可含有遮光剂。所述的遮光剂可为药物上可接受的金属氧化物，例如二氧化钛。遮光剂的用量可为2mg/mL-6mg/mL，还可为4mg/mL。
本发明中，所述的泊沙康唑口服混悬剂还可含有调味剂。所述的调味剂包括本领域任何已知并广泛使用的用于该目的的试剂，例如人造樱桃调味剂。调味剂的用量可为0.01mg/mL-6mg/mL，还可为5mg/mL。
在某一方案中，所述的泊沙康唑口服混悬剂可含有：40mg/mL泊沙康唑，10mg/mL聚山梨酯80，0.6mg/mL柠檬酸钠，1.5mg/mL柠檬酸，3mg/mL聚二甲硅氧烷，3mg/mL黄原胶，2mg/mL苯甲酸钠，350mg/mL液体葡萄糖，100mg/mL甘油，5mg/mL人造樱桃调味剂，4mg/mL二氧化钛，其余为水。
在某一方案中，所述的泊沙康唑口服混悬剂可含有：40mg/mL泊沙康唑，10mg/mL聚山梨酯80，0.6mg/mL柠檬酸钠，1.5mg/mL柠檬酸，3mg/mL聚二甲硅氧烷，3mg/mL黄原胶，2mg/mL苯甲酸钠，450mg/mL甘油，5mg/mL人造樱桃调味剂，4mg/mL二氧化钛，其余为水。
在某一方案中，所述的混悬液的制备采用如下步骤：
步骤1：在装有混合器桨片的合适容器中装入净化水(20±3℃)最终体积的5％。将40％的聚山梨酯80加入该净化水中，混合直到溶解。加入40％的聚二甲硅氧烷，混合直到分散。将该混合物通过微流化器再循环，在30000±5000psi的压力下循环约5次。加入净化水(20±3℃)最终体积的7％，混合大约5分钟；
步骤2：在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为1000-2800nm(还可为1200-2600nm，又可为2000-2600nm或者1200-1600nm)；
步骤3：当获得大小合适的粒径后，将混合液通过微流化器并用大小合适的容器收集。将净化水(20±3℃)最终体积的约8-10％加入供料容器，通过在约30000psi压力下操作的微流化器。收集装有浓缩液的容器中的洗液。加入净化水(20±3℃)最终体积的约22％到装有浓缩液的容器中，混合约5分钟。加入剩下的聚山梨酯80和聚二甲硅氧烷，混合约5分钟；
步骤4：加入苯甲酸钠、柠檬酸钠和柠檬酸混合约5分钟。缓慢加入黄原胶，边加边恒速混合。加完黄原胶后继续混合。在不混合的情况下静置30分钟让黄原胶水化；
步骤5：加入甘油，边加边恒速混合。缓慢加入液体葡萄糖，边加边恒速混合，混合5分钟或直到溶解。加入二氧化钛并用合适的匀化器混合直到该组分完全分散。加入人造樱桃调味剂，混合约5分钟。加入20±3℃的净化水适量至最终体积，混合均匀得到所述的混悬液。
在某一方案中，所述的混悬液的制备采用如下步骤：步骤1-5如上所述，并且步骤5中的液体葡萄糖用甘油代替。
本发明所述的剪切是指通过使物料高速旋转，从而受到强烈的机械及液力剪切，最终制得相对稳定的产品。例如，可以使用具有定子和转子的机械系统，利用转子高速旋转所产生高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能，使得物料在定、转子的间隙中受到强烈的机械及液力剪切，并经过多次循环往复，最终得到相对稳定的产品。该过程可通过高剪切装置实现，例如高剪切分散机。
通过本发明的方法制备得到的泊沙康唑口服混悬剂具备合适的溶出性能，溶出效果优于按照原研专利文件CN100415234C制备的混悬剂，达到和市售的原研产品等同的体外释放效果。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供一种泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，相对于现有技术中的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，采用本发明的方法制备得到的泊沙康唑口服混悬剂溶出效果更好，可以达到和市售的原研产品等同的体外释放效果。
附图说明
图1为本发明实施例1～5的泊沙康唑口服混悬剂的制备工艺的流程图。
图2为实施例1～6、对比实施例1～3、原研制剂的溶出曲线。
图3为实施例7～9、对比实施例4～5、原研制剂的溶出曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，所用到的剪切设备为FA25高剪切分散机，由上海弗鲁克流体机械制造公司提供。
下述实施例中，各组分的用量均根据需要配制的混悬液的体积计算。在泊沙康唑口服混悬剂的制备过程中，各组分分批次加入的百分数均以该组分的质量为基础计算。
对比实施例1
按照专利CN100415234C记载的制备方法制备，处方如下表1，步骤如下：
表1：混悬液的处方组成
| 组分 | 功能 | 浓度(mg/mL) |
| 泊沙康唑 | 活性成分 | 40 |
| 聚山梨酯80 | 非离子表面活性剂 | 10 |
| 柠檬酸钠(一水合物) | 缓冲体系 | 0.6 |
| 柠檬酸(一水合物) | 缓冲体系 | 1.5 |
| 聚二甲硅氧烷 | 消泡剂 | 3 |
| 黄原胶 | 增稠剂 | 3 |
| 苯甲酸钠 | 防腐剂 | 2 |
| 液体葡萄糖 | 增稠剂 | 350 |
| 甘油 | 增稠剂 | 100 |
| 人造樱桃调味剂 | 调味剂 | 5 |
| 二氧化钛 | 遮光剂 | 4 |
| 净化水加至适量 | 药学上可接受的载体 | 1mL |
步骤1：在装有混合器桨片的合适容器中装入净化水(20±3℃)最终体积的5％。将40％的聚山梨酯80加入该净化水中，混合直到溶解。加入40％的聚二甲硅氧烷，混合直到分散。将该混合物通过微流化器再循环，在30000±5000psi的压力下循环约5次。加入净化水(20±3℃)最终体积的7％，混合大约5分钟；
步骤2：在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约1200-1600nm；
步骤3：当获得大小合适的粒径后，将混合液通过微流化器并用大小合适的容器收集。将净化水(20±3℃)最终体积的约8-10％加入供料容器，通过在约30000psi压力下操作的微流化器。收集装有浓缩液的容器中的洗液。加入净化水(20±3℃)最终体积的约22％到装有浓缩液的容器中，混合约5分钟。加入剩下的聚山梨酯80和聚二甲硅氧烷，混合约5分钟；
步骤4：加入苯甲酸钠、柠檬酸钠和柠檬酸混合约5分钟。缓慢加入黄原胶，边加边恒速混合。加完黄原胶后继续混合。在不混合的情况下静置30分钟让黄原胶水化；
步骤5：加入甘油，边加边恒速混合。缓慢加入液体葡萄糖，边加边恒速混合，混合5分钟或直到溶解。加入二氧化钛并用合适的匀化器混合直到该组分完全分散。加入人造樱桃调味剂，混合约5分钟。加入20±3℃的净化水适量至最终体积，混合均匀得到混悬液。
最终得到制剂1。
对比实施例2
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在4000rpm的转速下剪切10min，得到制剂2。
对比实施例3
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在18000rpm的转速下剪切5min，得到制剂3。
对比实施例4
按照对比实施例1的处方及制备过程步骤1～步骤5制备，其中，步骤2改为：
在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约2000-2600nm；
步骤5结束后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在6000rpm的转速下剪切10min，得到制剂4。
对比实施例5
按照对比实施例1的处方及制备过程步骤1～步骤5制备，其中，步骤2改为：
在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约2000-2600nm；
步骤5结束后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在20000rpm的转速下剪切5min，得到制剂5。
实施例1
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在6000rpm的转速下剪切10min，得到制剂6。并使用步骤2中的激光衍射技术再次测定制剂中泊沙康唑的平均粒度，步骤2和步骤6测得的泊沙康唑的粒径分布见下表2(n＝5)：
表2剪切前后泊沙康唑的平均粒度
经显著性检验分析，剪切前后的平均粒度不存在显著性差异(p>0.05)，这说明剪切不会影响制剂中的泊沙康唑的粒径分布。
实施例2
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在10000rpm的转速下剪切5min，得到制剂7。
实施例3
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在10000rpm的转速下剪切10min，得到制剂8。
实施例4
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在13000rpm的转速下剪切5min，得到制剂9。
实施例5
按照对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在16000rpm的转速下剪切5min，得到制剂10。
上述实施例1～5的泊沙康唑口服混悬剂的制备工艺可以简化表示为如图1所示的流程图。
实施例6
按照表3中的处方组成以及对比实施例1的制备过程步骤1～步骤5制备后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在10000rpm的转速下剪切5min，即得到制剂11。
表3：混悬液的处方组成
| 组分 | 功能 | 浓度(mg/mL) |
| 泊沙康唑 | 活性成分 | 40 |
| 聚山梨酯80 | 非离子表面活性剂 | 10 |
| 柠檬酸钠(一水合物) | 缓冲体系 | 0.6 |
| 柠檬酸(一水合物) | 缓冲体系 | 1.5 |
| 聚二甲硅氧烷 | 消泡剂 | 3 |
| 黄原胶 | 增稠剂 | 3 |
| 苯甲酸钠 | 防腐剂 | 2 |
| 甘油 | 增稠剂 | 450 |
| 人造樱桃调味剂 | 调味剂 | 5 |
| 二氧化钛 | 遮光剂 | 4 |
| 净化水加至适量 | 药学上可接受的载体 | 1mL |
实施例7
按照对比实施例1的处方及制备过程步骤1～步骤5制备，其中，步骤2改为：
在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约2000-2600nm；
步骤5结束后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在8000rpm的转速下剪切10min，得到制剂12。
实施例8
按照对比实施例1的处方及制备过程步骤1～步骤5制备，其中，步骤2改为：
在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约2000-2600nm；
步骤5结束后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在13000rpm的转速下剪切5min，得到制剂13。
实施例9
按照对比实施例1的处方及制备过程步骤1～步骤5制备，其中，步骤2改为：
在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续混合直到完全分散。将该混合液通过微流化器再循环，在约30000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约2000-2600nm；
步骤5结束后，增加步骤6如下：
使用高剪切分散机对步骤5中得到的混悬液进行剪切，在18000rpm的转速下剪切5min，得到制剂14。
上述实施例中的微流化器处理后的泊沙康唑的粒径分布及步骤6的剪切条件总结如下表4：
表4：不同实施例中泊沙康唑口服混悬剂的剪切过程
效果实施例1：本发明制备的泊沙康唑口服混悬剂的溶出效果研究
溶出度测定方法：桨法
溶出介质：900mL 0.3％SLS水溶液；转速：35rpm；温度：37±0.5℃；分别于5、10、15、20、30、45、60min取样5mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去2mL初滤液，取续滤液作为供试品溶液。
溶出度测定结果总结如下表5：
表5：本发明制备的泊沙康唑口服混悬剂的累积溶出度结果(n＝6)
将上述溶出结果制作溶出曲线，溶出曲线如图2和图3所示。
采用相似因子f2对包括原研制剂在内的十批样品的溶出行为进行进一步比较。一般认为f2值大于50时，两条溶出曲线具有一致性；f2值越小，则认为两条溶出曲线的区别越大。经计算，分别得到原研制剂和实施例1-6、对比实施例1-3的f2值，结果如表6。
表6：泊沙康唑口服混悬剂的溶出曲线比较
| 样品批次 | f<sub>2</sub> | 比较结果 |
| 原研制剂和实施例1 | 51.5 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例2 | 71.6 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例3 | 71.2 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例4 | 66.0 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例5 | 51.7 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例6 | 72.0 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例7 | 52.7 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例8 | 58.6 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和实施例9 | 50.5 | 溶出结果相似 |
| 原研制剂和对比实施例1 | 29.5 | 差异明显，溶出不相似 |
| 原研制剂和对比实施例2 | 39.2 | 差异明显，溶出不相似 |
| 原研制剂和对比实施例3 | 42.2 | 差异明显，溶出不相似 |
| 原研制剂和对比实施例4 | 42.5 | 差异明显，溶出不相似 |
| 原研制剂和对比实施例5 | 39.3 | 差异明显，溶出不相似 |
从表6可以看出，当泊沙康唑的粒径在1200-1600nm之间的时候，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5及实施例6和原研制剂的f2值均大于50，说明实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5及实施例6的溶出结果和原研结果相似，具备合适的药物溶出性能，能够获得良好的治疗效果。而对比实施例1、对比实施例2及对比实施例3和原研制剂的f2值均小于50，说明对比实施例1、对比实施例2及对比实施例3的溶出结果与原研的溶出结果差异明显，无法和原研制剂达到一致的体内释放曲线，无法获得良好的治疗效果。其中，实施例1(6000rpm)和实施例5(16000rpm)的f2值均在50左右，说明6000rpm和16000rpm剪切转速已经处于1200-1600nm粒径范围内的临界状态。
当泊沙康唑的粒径在2000-2600nm之间的时候，实施例7、实施例8及实施例9和原研制剂的f2值均大于50，说明实施例7、实施例8及实施例9的溶出结果和原研结果相似，具备合适的药物溶出性能，能够获得良好的治疗效果。而对比实施例4及对比实施例5和原研制剂的f2值均小于50，说明对比实施例4及对比实施例5的溶出结果与原研的溶出结果差异明显，无法和原研制剂达到一致的体内释放曲线，无法获得良好的治疗效果。其中，实施例7(8000rpm)和实施例9(18000rpm)的f2值均在50左右，说明8000rpm和18000rpm剪切转速已经处于2000-2600nm粒径范围内的临界状态。
Claims (7)
1.一种泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：将混悬液进行剪切处理，得到所述的泊沙康唑口服混悬剂；
所述的泊沙康唑口服混悬剂的原辅料包括泊沙康唑、增稠剂、聚山梨酯80、水、柠檬酸钠、柠檬酸、聚二甲硅氧烷、苯甲酸钠、二氧化钛、人造樱桃调味剂；所述的增稠剂为黄原胶与液体葡萄糖的结合物或者黄原胶与甘油的结合物；
所述的混悬液的制备包括下列步骤：
(i)将所述泊沙康唑完全分散于所述聚山梨酯80和所述水的混合溶液中；
(ii)将步骤(i)得到的混合液进行微流化器处理，直到颗粒的平均粒度达到1000-2800nm；
(iii)将步骤(ii)得到的混合液与所述增稠剂混合均匀；
所述的剪切处理前，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1000-2800nm：当混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1000-1800nm时，所述的剪切的转速为6000-16000rpm；当混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1800-2800nm时，所述的剪切的转速为8000-18000rpm；
所述剪切的时间为5min以上。
2.如权利要求1所述的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的混悬液中泊沙康唑的平均粒径为1200-2600nm、2000-2600nm或1200-1600nm。
3.如权利要求1所述的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的剪切的转速为8000-16000rpm或10000-13000rpm。
4.如权利要求1所述的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的剪切的时间为5-10min。
5.如权利要求1所述的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的泊沙康唑口服混悬剂含有所述泊沙康唑10mg/mL-100mg/mL、所述增稠剂1mg/mL-510mg/mL、所述聚山梨酯80 5mg/mL-50mg/mL和所述水10mg/mL-500mg/mL，其中所述黄原胶为1mg/mL-5mg/mL。
6.如权利要求5所述的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的泊沙康唑口服混悬剂含有所述泊沙康唑20mg/mL-60mg/mL、所述增稠剂200mg/mL-510mg/mL、所述聚山梨酯805mg/mL-25mg/mL和所述水200mg/mL-400mg/mL，其中所述黄原胶为1mg/mL-5mg/mL。
7.如权利要求1所述的泊沙康唑口服混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的泊沙康唑口服混悬剂中所述的甘油的含量为100mg/mL-500mg/mL。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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