CN1988887A - 包含泊沙康唑的注射用药物混悬剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗感染的制剂，特别是包括活性药物成分泊沙康唑的注射用混悬液的制剂，其在经历最终蒸汽灭菌时保持稳定。

Description

包含泊沙康唑的注射用药物混悬剂
发明领域
本发明涉及用于治疗感染的制剂。特别是，这些制剂包括活性药物成分泊沙康唑的注射用混悬剂，该注射用混悬剂在经历最终蒸汽灭菌以及产品的整个有效期内保持稳定。
发明背景
泊沙康唑为一种抗真菌药，由以下化学结构式表示：
其已由Schering Corporation，Kenilworth，NJ.开发为口服混悬剂(40mg/ml)，商品名为NOXAFIL，见例如美国专利第5,703,079、5,661,151号、2002年10月17日公布的WO 02/80678和2004年1月2日公布的EP 1 372 394。另外，已公开泊沙康唑的其它制剂。美国专利第5,972,381和5,834,472号中公开了泊沙康唑的固体制剂(胶囊剂/片剂)。最后，基于其它类似制剂如美国专利第4,957,730号(PENLAC，可从Dermik买到)，考虑泊沙康唑局部用形式，如洗剂、乳膏剂、软膏剂或“指甲油”。
文献中讨论了药用组合物中微粉化颗粒稳定性的某些方面。例如，美国专利第5,858,410公开含活性药物颗粒的药用组合物，通过使用活塞-间隙(piston-gap)匀化器粉碎使颗粒的平均直径小于5微米，而无需事先转变成熔化物。美国专利申请第10/440,368号公开使用磷脂表面活性剂以稳定经口给予的药用组合物的固体非诺贝特微粒。美国专利第5,091,188号公开使用磷脂以防止注射用药用组合物中微晶活性剂的聚结。公开的磷脂实例包括卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、硬脂胺、糖脂类和甘油一酸酯类。
然而，上述参考文献均没有公开在经历最终蒸汽灭菌以及产品的整个有效期内保持稳定的泊沙康唑注射用混悬剂。因为它需要确保灭菌终产品的物理稳定性，因此仍需要这种制剂。
发明概述
本发明提供经过最终蒸汽灭菌仍保持稳定的泊沙康唑制剂。这些制剂用于治疗感染。特别是，借助于磷脂均匀地悬浮于溶媒中的泊沙康唑注射用水混悬剂。此外，高压灭菌期间采用热保护剂降低高压灭菌器引起的粒度增大，也采用缓冲系统稳定磷脂。提供的这些制剂于121℃高压灭菌20分钟之后以及随后于4℃-40℃存储至少6个月之后仍保持稳定。
本发明提供包含磷脂稳定的泊沙康唑混悬液的制剂，所述泊沙康唑在包含热保护剂和缓冲系统的混合物中。
在一些实施方案中，制剂可通过高压灭菌或辐射灭菌。
在一些实施方案中，缓冲系统包含磷酸钠，其可以一水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠或两者的组合提供。
在一些实施方案中，缓冲系统包含有机缓冲剂。
在一些实施方案中，缓冲系统包含组氨酸、柠檬酸、甘氨酸、柠檬酸钠、硫酸铵或乙酸中的至少一种。
在一些实施方案中，缓冲系统将pH维持在约3.0至约9.0。
在一些实施方案中，缓冲系统将pH维持在约6.0至约8.0。
在一些实施方案中，缓冲系统将pH维持在约6.4至约7.6。
在一些实施方案中，磷脂包含天然磷脂。
在一些实施方案中，磷脂包含合成磷脂。
在一些实施方案中，磷脂包含天然磷脂和合成磷脂。
在一些实施方案中，磷脂包含1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)。
在一些实施方案中，热保护剂包含海藻糖。
在一些实施方案中，磷酸包含1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)，热保护剂包含海藻糖，缓冲系统包含一水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠或一水磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠的组合。
在一些实施方案中，泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.0至约8.0微米之间，且10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
在一些实施方案中，泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.0至约5.0微米之间，且10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
在一些实施方案中，泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.2至约4.5微米之间，且10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
在一些实施方案中，制剂包含以下成分：
成分                          浓度范围
泊沙康唑                     约50mg/ml
POPC                         约40mg/ml
一水磷酸二氢钠，USP          0.345mg/ml
无水磷酸氢二钠，USP          1.065
海藻糖                       250mg/ml
注射用水，USP，适量，加至    1ml
在一些实施方案中，制剂包含以下成分：
成分                         浓度范围
泊沙康唑                     约1至约100mg/ml
POPC                         约10至约60mg/ml
一水磷酸二氢钠，USP          约0.01至约0.6mg/ml
无水磷酸氢二钠，USP          约0.04至约1.5mg/ml
海藻糖                       约10至约300mg/ml
注射用水，USP，适量，加至    约1ml
在一些实施方案中，制剂包含以下成分：
成分                          浓度范围
泊沙康唑                     约40至约60mg/ml
POPC                         约20至约50mg/ml
海藻糖                       约100至约250mg/ml
注射用水，USP，适量，加至    约1ml
在一些实施方案中，制剂包含以下成分：
成分                          浓度
泊沙康唑                     50mg/ml
POPC                         40mg/ml
组氨酸                       3mg/ml
一水柠檬酸                   0.24mg/ml
海藻糖                       250mg/ml
水适量，加至                 1ml
pH为约6.4。
在一些实施方案中，制剂还包含抗氧化剂的成分。
在一些实施方案中，抗氧化剂包含浓度为约0.02至约0.005mg/ml的没食子酸丙酯。
在一些实施方案中，抗氧化剂包含浓度为约0.1至约0.02mg/ml的丁基化羟基甲苯。
在一些实施方案中，抗氧化剂包含浓度为约0.5至约0.01mg/ml的α-D-生育酚。
在一些实施方案中，制剂包含以下成分：
成分                        浓度
泊沙康唑                   50mg/ml
POPC                       40mg/ml
组氨酸                     3mg/ml
一水柠檬酸                 0.24mg/ml
没食子酸丙酯               0.01mg/ml
丁基化羟基甲苯             0.05mg/ml
海藻糖                     250mg/ml
水适量，加至               1ml
pH为约6.4。
在一些实施方案中，制剂包含以下成分：
成分                        浓度
泊沙康唑                   50mg/ml
POPC                       40mg/ml
组氨酸                     3mg/ml
一水柠檬酸                 0.24mg/ml
α-D-生育酚                0.05mg/ml
海藻糖                     250mg/ml
水适量，加至               1ml
pH为约6.5。
在一些实施方案中，制剂中磷脂与泊沙康唑的重量比在约60∶1至约1∶10之间。
在一些实施方案中，制剂中磷脂与泊沙康唑的重量比在约1∶1至约1∶5之间。
在一些实施方案中，制剂中磷脂与泊沙康唑的重量比在约1∶1至约4∶5之间。
在一些实施方案中，制剂中热保护剂与泊沙康唑的重量比在约300∶1至约1∶10之间。
在一些实施方案中，制剂中热保护剂与泊沙康唑的重量比在约1∶1至约6∶1之间。
在一些实施方案中，制剂中热保护剂与磷脂的重量比在约30∶1至约1∶6之间。
在一些实施方案中，制剂中热保护剂与磷脂的重量比在约5∶4至约30∶4之间。
在一些实施方案中，本发明包含一种在有需要的动物中治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的制剂。在一些实施方案中，动物为哺乳动物、鸟、鱼或爬行动物。
在一些实施方案中，动物为哺乳动物，包括但不限于人。
在一些实施方案中，感染是由真菌或寄生物引起的。
在一些实施方案中，感染选自：
口咽或食管念珠菌病；
顽固性口咽和食管念珠菌病；
侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、赛多孢子菌病、由双相型真菌引起的感染、接合菌病以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染；
对其他疗法不应或不耐受患者的侵袭性真菌病；
因血液恶性肿瘤、骨髓或周围干细胞移植预处理方案经过强烈化疗和/或放射疗法的患者，和接受急性或慢性移植物抗宿主病或实体器官移植排斥治疗的联合免疫抑制疗法患者中的念珠菌病、侵袭性霉菌感染；恰加斯氏病；以及
利什曼病。
在一些实施方案中，本发明包含其中所述制剂经静脉内给药的方法。
在一些实施方案中，本发明包含其中所述制剂经以下方式给药的方法：肌内、皮下、经眼、结膜下(subconjuctivally)、眼内、经眼前房注射、玻璃体内(intravtreally)、腹膜内、鞘内、膀胱内(intracystically)、胸膜内、鼻内、局部、经伤口冲洗、皮内、口颊内、腹内、关节内、耳内、支气管内、囊内、脑膜内、肺内、经吸入、经气管内或支气管内装置、经直接安装在肺腔内的装置、脊柱内、滑膜腔内、胸内、经胸廓造口术冲洗、阴道、硬膜外、直肠、脑池内、血管内、心室内、骨内、经感染骨的冲洗或经作为修复装置用含粘固剂的任何混合物的一部分施用。
在一些实施方案中，制剂还包含第二活性成分，该第二活性成分选自一种或多种以下成分：抗真菌药如唑类药物；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；特比萘芬；抗菌药；抗病毒药；甾体类药物；非甾体抗炎药(“NSAID”)；化疗药物和抗辐射药物(anti-emitics)。
在一些实施方案中，本发明包含一种方法，该方法还包括给予选自一种或多种以下成分的第二活性成分：抗真菌药如唑类药物；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；特比萘芬；抗菌药；抗病毒药；甾体类药物；非甾体抗炎药(“NSAID”)；化疗药物和抗辐射药物。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放100mg泊沙康唑，并间隔约24小时重复时，以稳态提供至少约467ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约9840ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放200mg泊沙康唑，并间隔约24小时重复时，以稳态提供至少约852ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约24,600ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于给予约100mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约14.9至约38.4小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放至少200mg泊沙康唑，并间隔约24小时重复时，以稳态提供至少约1480ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约24,600ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于给予约200mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约18.7至约35.5小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于给予约400mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约18.5至约51.4小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于给予约600mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约27.2至约50.6小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑时，提供基本上类似于图1的平均泊沙康唑血液浓度曲线。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑时，提供基本上类似于图2的平均泊沙康唑血浆浓度曲线。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当在约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放25-600mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.5至约3.8之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放25mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约2.1至约3.3之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放50mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.9至约3.8之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放100mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约2.2至约3.3之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放200mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.5至约3.2之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放400mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.7至约3.3之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放600mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.9至约3.1之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.2至约2.5之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.5至约2.3之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放50mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.5至约2.4之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放100mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.7至约2.5之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放200mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.2至约2.0之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放400mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.2至约2.2之间。
在一些实施方案中，制剂的特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放600mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率在约1.3至约1.7之间。
在一些实施方案中，制剂中的水已经冷冻干燥除去。
在一些实施方案中，治疗的动物为人，而在其他实施方案中，治疗的动物不为人。
在一些实施方案中，制剂为与本文公开制剂生物等效的制剂。
在一些实施方案中，所述方法还包括给予单次负荷剂量(bolusloading dose)的所述制剂，然后给予静脉维持剂量的所述制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括给予所述动物有效量的泊沙康唑，当于约1小时内输注所述制剂以释放100mg泊沙康唑，并间隔约24小时重复时，以稳态提供至少约467ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约9840ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
附图简述
图1为静脉内输注25、50、100、200、400和600mg泊沙康唑1hr后，健康志愿者中泊沙康唑平均血液浓度-时间曲线。
图2为静脉内输注25、50、100、200、400和600mg泊沙康唑1hr后，健康志愿者中泊沙康唑平均血浆浓度-时间曲线。
图3为静脉内输注25mg泊沙康唑1hr后，健康志愿者中泊沙康唑平均血浆和血液浓度-时间曲线。
图4为静脉内输注600mg泊沙康唑1hr后，健康志愿者中泊沙康唑平均血浆和血液浓度-时间曲线。
发明详述
本发明包含适用于胃肠外给药，如通过注射给药以治疗感染的制剂。这些制剂包含泊沙康唑在含水、热保护剂和缓冲系统的混合物中的混悬剂，由磷脂稳定。因为泊沙康唑在水中极少溶解，所以混悬制剂有优势。已发现泊沙康唑在水或水性介质中形成稳定混悬液中，磷脂为有效的表面活性剂。
当在最终灭菌(如高压灭菌)期间经历温度变化时，这些磷脂可降解，而灭菌是确保任何注射用制剂无菌的必要步骤。因此，用热保护剂防止在高压灭菌期间泊沙康唑颗粒聚结及晶体成长。
肠胃外缓冲系统一般设计在约7.4的生理pH。已知磷脂在约6至约7的pH范围内是稳定的。而且，为达到生理相容性，注射制剂的pH调节可能是必需的，并因此例如将对注射部位的刺激最小化。此外，磷脂水解的速度可为温度敏感性的。因此，在本发明制剂中，设计缓冲系统以符合生理pH的要求，以及在高温变化(如高压灭菌期间经历的)和整个有效期内维持制剂中磷脂的温度/pH-依赖性化学稳定性。
根据以上所述，发现用作混悬剂稳定剂的成分POPC对高压灭菌敏感。发现某些缓冲系统在高压灭菌期间控制含POPC的泊沙康唑制剂的降解。例如，发现这些制剂于121℃高压灭菌20分钟之后保持稳定。此外，这些缓冲系统使这些制剂在高压灭菌之后于4℃至25℃保存期间稳定至少18个月。同样地，类似于POPC的其他磷脂可用于稳定本文公开的制剂。例如，根据本发明，具有C12至C20酰基链长的不饱和磷脂(其中酰基链的不饱和度为1至4)；以及具有C12至C18酰基链长的饱和磷脂是有用的。有用的不饱和磷脂实例包括：
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(″POPC″)；
1，2-肉豆蔻酸油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱
Figure A20058002485400231
1，2-棕榈油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱
1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)
1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)
Figure A20058002485400234
1，2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱
Figure A20058002485400241
和1-油酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱
Figure A20058002485400242
或它们的组合。
饱和磷脂的实例包括：
1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)
1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)
Figure A20058002485400244
1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)
和1，2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)
或它们的组合。
已知不饱和磷脂易被氧化。为了防止这些氧化，可采用抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂包含没食子酸丙酯，优选浓度为约0.02至约0.005mg/ml。在其他实施方案中，抗氧化剂包含丁基化羟基甲苯，优选浓度为约0.1至约0.02mg/ml。在相关实施方案中，抗氧化剂包含优选浓度为约0.02至约0.005mg/ml的没食子酸丙酯，与优选浓度为约0.1至约0.02mg/ml的丁基化羟基甲苯的组合。在还其他的实施方案中，抗氧化剂包含α-D-生育酚，优选浓度为约0.5至约0.01mg/ml。
本发明人已发现产生有益制剂的某些组分比率。例如，磷脂与泊沙康唑的重量比优选为约1∶0.1至约1∶10之间，更优选约1∶1至约1∶5之间，还更优选约1∶1至约4∶5之间。热保护剂与泊沙康唑的重量比优选为约0.5∶1至约6∶1之间，更优选约2∶1至约6∶1之间。热保护剂与磷脂的重量比优选为约20∶1至约5∶4之间，更优选约20∶4至约30∶4之间。
本发明制剂包含特定粒度分布的泊沙康唑固体颗粒在水相中的混悬剂。悬浮颗粒中显示的粒度分布对混悬剂的生理相容性、可注射性(syringeability)、物理稳定性、再悬浮性(re-suspendability)以及药代动力学特征和生物分布(即在特定身体组织中的滞留)很重要。因为当释放给患者时这些特征对制剂很重要，所以控制微粉化后促进粒度分布变化的过程是重要的。
这些过程可包括高压灭菌期间的聚结，和由于温度变化和/或运输和存储期间经历的搅动引起的去悬浮(de-suspension)。是准备用于患者给药的制剂中的粒度分布影响药代动力学特征和生物分布。
本发明的发明人已测定对于泊沙康唑注射用制剂，使这些特征在最佳范围内的粒度分布中位值在约1.0至约8.0微米之间，优选在约1.0至约5.0微米之间，更优选在约1.2至约4.5微米之间。在各情况中，粒度分布显示10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
在本发明包括POPC的注射用制剂中，已发现POPC可用于将pH维持在约3.0至约9.0之间，优选在约6.0至约8.0之间，更优选在约6.4至约7.6之间。
本发明人已发现某些有机缓冲剂，如组氨酸和柠檬酸在控制制剂中与pH-相关的POPC降解很有利。pH调节系统中使用的组分在完成pH调节之后，也可起缓冲系统组分的功能。以这种方式起作用的pH调节系统组分的非限制性实例包括氢氧化钠、盐酸和磷酸。
抗感染应用
本发明包含预防和治疗由广谱感染原引发各种感染的方法。术语“感染”应理解为包括但不限于由霉菌、酵母和其他感染原引发的那些疾病，如：假丝酵母属(Candida)、皮肤真菌(dermatophytes)、双相型菌(Dimorphics)、暗色孢科真菌(Dematiaceous)(如链格孢属(Alternaria)和双极菌属(Bipolaris))、曲霉属(Aspergillus)、枝顶孢属(Acremonium)、担子菌纲(Basidiomycetes)、烟管菌属(Bjerkandera)、鬼伞属(Coprinus)、拟青霉属(Paecilomyces)、小孢霉属(Microsporum)、发癣菌属-(Trichophyton)、假霉样真菌属(Pseudallescheria)、裂褶菌属(Schizophyllum)、隐球菌属(Crytococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、芽酵母属(Blastomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰孢属(Fusarium)、外瓶霉属(Exophiala)、Zygomycocetes(如毛霉属(Mucor)、根霉属(Rhizopus)和根毛霉属(Rhizomucor))、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharomyces)、西洋蓍霉属(Yarrowia)、毕赤酵母属(Pichia)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、巴西芽生菌(Paracoccidioides)、赛多孢属(Scedosporium)、节壶霉属(Apophysomyces)、弯孢属(Curvularia)、青霉属(Penicillium)、着色霉属(Fonsecaea)、万氏霉(Wangiella)、孢子丝菌属(Sporothrix)、肺孢子虫(Pneumocystis)、丝孢酵母属(Trichosporon)、犁头霉属(Absidia)、支孢瓶霉属(Cladophialophora)、Ramichloridium、共头霉属(Syncephalastrum)、马杜拉菌属(Madurella)、柱顶孢属(Scytalidium)、Leshmania、原生动物门、细菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌包括军团菌属(Legionella)、疏螺旋体属(Borrelia)、支原体属(Mycoplasma)、密螺旋体属(Treponema)、加德纳氏菌属(Gardneralla)、Trichomononas和锥虫属(Trypanosoma)。
本发明将治疗机会性感染和非机会性感染，本文中使用的术语“机会性”指生物体引发的那些感染，这些生物体仅在例如通过化疗或H.I.V.造成抵抗力下降的宿主中能引起疾病。
特别是，泊沙康唑用于预防和/或治疗以下疾病：
口咽或食管念珠菌病的初期(一线)治疗；
唑类药物-不应的口咽和食管念珠菌病的抢救治疗(如在口服氟康唑和/或伊曲康唑无效的患者中)；
侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、赛多孢子菌病(scedosporiosis)、由双相型真菌引起的感染(如隐球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病)、接合菌病以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染的初期治疗；
对其他疗法(如两性霉素B、两性霉素B的脂类制剂、卡泊芬净、伏立康唑和/或伊曲康唑)不应或不耐受患者中侵袭性真菌病的抢救治疗；
预防高风险患者的侵袭性念珠菌病、侵袭性霉菌感染(包括接合菌病和曲霉病)，所述高风险患者包括因血液恶性肿瘤、骨髓或周围干细胞移植预处理方案经过强烈化疗和/或放射疗法的患者，和接受急性或慢性移植物抗宿主病或实体器官移植排斥治疗的联合免疫抑制疗法的患者；
恰加斯氏病(由克氏锥虫(T.cruzi)引发的锥虫病)，包括急性和慢性形式；以及
利什曼病，包括内脏和局部形式。
给药
免疫抑制疗法(如化学治疗、放射治疗、骨髓清除(myeloablative)预处理方案)经常导致一种或多种上述的感染。本发明包括联合给予泊沙康唑制剂和免疫抑制疗法，其中泊沙康唑制剂对包括上述疾病的机会性感染起预防作用。
本发明包括对遭受感染动物体的任何部分、器官、小间隙或腔给药的各种方式。本发明泊沙康唑制剂可经其给药的方式的非限制性实例包括：静脉内、肌内、皮下、经眼、结膜下、眼内、经眼前房注射、玻璃体内、腹膜内、鞘内、膀胱内、胸膜内、鼻内、局部、经伤口冲洗、皮内、口颊内、腹内、关节内、耳内、支气管内、囊内、脑膜内、肺内、经吸入、经气管内或支气管内装置、经直接安装在肺腔内的装置、脊柱内、滑膜腔内、胸内、经胸廓造口术冲洗、阴道、硬膜外、直肠、脑池内、血管内、心室内、骨内、经感染骨的冲洗和经作为修复装置用含粘固剂的任何混合物的一部分施用。
含泊沙康唑和至少一种其他活性成分的组合的联合制剂(Co-formulation)也在本发明范围中。这些活性成分的非限制性实例包括：抗真菌药如棘球白素类(包括卡泊芬净、米卡芬净(micafungin)和阿尼芬净)和唑类药物(包括伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、雷夫康唑)；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；和特比萘芬。
与抗菌药、抗病毒药：甾体类药物或非甾体抗炎药物(“NSAID”)、化疗药物和/或抗辐射药物的组合也在本发明范围内。同样地，除了在一种制剂中之外，泊沙康唑与至少一种上述活性成分联合给药也在本发明范围内。
各种给药方案也在本发明范围内，每一方案由给药的频率和给药的持续时间组成。优选的给药频率包括每12、24、36和48小时一次。优选的给药持续时间在30分钟至4小时的范围内，更优选1-2小时。优选给药的范围也包括：不同速度和不同剂量的推注(bolus)给药，以及一个推注负荷剂量或几个推注负荷剂量与静脉内输注维持剂量的组合，以便提供类似于或超过下文表14中描述的治疗血浆浓度范围。
本文中使用的以下术语有以下定义。
本文中使用的短语“磷脂”指水解得到磷酸、醇、脂肪酸和含氮碱的类脂化合物。实例包括天然和合成的磷脂类，包括卵磷脂、脑磷脂、鞘磷脂和1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(″POPC″)。
本文中使用的短语“天然磷脂”指自然中形成的磷脂，或来自自然源的磷脂。天然磷脂类的非限制性实例包括卵磷脂类、大豆磷脂类和动物组织磷脂类。超过一种天然磷脂的组合在本发明范围内。
本文中使用的短语“合成磷脂”指人造磷脂。合成磷脂类的非限制性实例包括1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)、1，2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)、1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)和1，2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)。超过一种合成磷脂的组合在本发明范围内。
本文中使用的短语“缓冲系统”指含一种或多种维持特定pH范围的组分的缓冲剂。合适缓冲系统的非限制性实例包括：磷酸；甘氨酸；柠檬酸钠；组氨酸；柠檬酸；乙酸；氨丁三醇；硫酸铵及其组合。上述组分应理解为包括其盐、水合物和溶剂化物。因此，例如除了其它盐外，磷酸包括磷酸钠或磷酸钾盐。优选的缓冲系统包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或其组合。更优选的缓冲系统包括一水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠或其组合。本文中使用的短语“有机缓冲剂”指含至少一种有机化合物的缓冲剂。合适有机缓冲剂的非限制性实例包括：甘氨酸；柠檬酸钠；组氨酸；柠檬酸；乙酸及其组合。本文中使用的术语“抗氧化剂”指阻碍氧化的物质。示例性抗氧化剂包括没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯和α-D-生育酚。
本文中使用的短语“粒度中位值”指以体积-加权(volume-weighted)的第50％表示的粒度，由Malvern、Sympatec或Horibe激光衍射粒度分析确定。当冷冻储藏或室温储藏时，制备后有效期一般长达24个月，在整个有效期和有效期结束后测定粒度。当在大体积肠胃外溶液如5％注射用葡萄糖或水中稀释时，也测定并维持粒度。
本文中使用的短语“初始粒度中位值”指在特定时间点之后1个周内的粒度。例如，高压灭菌之后的初始粒度中位值指已完成高压灭菌之后1个周内的粒度中位值。
本文中使用的术语“高压灭菌”指通过最终蒸汽灭菌方法灭菌。例如，于121℃高压灭菌20分钟，足以将本文公开的泊沙康唑制剂灭菌。
本文使用的短语“热保护剂”指温度变化期间稳定磷脂的试剂。在本发明中，热保护剂用于保护磷脂，磷脂是高压灭菌期间控制泊沙康唑颗粒晶体成长和聚结所必需的。热保护剂一般为水溶性多羟基化合物。例如，海藻糖为可用于与泊沙康唑组合的热保护剂。其他热保护剂包括麦芽糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露糖醇。
本文中使用的术语“前药”指药物前体的化合物，其给予患者后，通过代谢或化学过程进行化学转化，得到泊沙康唑或其盐和/或溶剂化物。
本文中使用的术语“溶剂化物”指化合物与一个或多个溶剂分子之间的物理缔合物。该物理缔合涉及不同程度离子和/或共价键合，包括氢键键合。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子结合至结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适溶剂化物的非限制性实例包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
本文中使用的术语“可注射”指适用于肠胃外给药。
本文中使用的术语“真菌”指不同形态的酵母和霉菌之一。真菌包括假丝酵母属(Candida)、皮肤真菌(dermatophytes)、双相型真菌(Dimorphics)、暗色孢科真菌(Dematiaceous)(如链格孢属(Alternaria)和双极菌属(Bipolaris))、曲霉属(Aspergillus)、枝顶孢属(Acremonium)、担子菌纲(Basidiomycetes)、烟管菌属(Bjerkandera)、鬼伞属(Coprinus)、拟青霉属(Paecilomyces)、小孢霉属(Microsporum)、发癣菌属(Trichophyton)、假霉样真菌属(Pseudallescheria)、裂褶菌属(Schizophyllum)、隐球菌属(Crytococcus)、组织孢浆菌属(Histoplasma)、芽酵母属(Blastomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰孢属(Fusarium)、外瓶霉属(Exophiala)、Zygomycocetes(如毛霉属(Mucor)、根霉属(Rhizopus)和根毛霉属(Rhizomucor))、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharomyces)、西洋蓍霉属(Yarrowia)、毕赤酵母属(Pichia)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、巴西芽生菌(Paracoccidioides)、赛多孢属(Scedosporium)、节壶霉属(Apophysomyces)、弯孢属(Curvularia)、青霉属(Penicillium)、着色霉属(Fonsecaea)、万氏霉(Wangiella)、孢子丝菌属(Sporothrix)、肺孢子虫(Pneumocystis)、丝孢酵母属(Trichosporon)、犁头霉属(Absidia)、支孢瓶霉属(Cladophialophora)、Ramichloridium、共头霉属(Syncephalastrum)、马杜拉菌属(Madurella)、柱顶孢属(Scytalidium)、Leshmania、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、支原体属(Mycoplasma)、密螺旋体属(Treponema)、加德纳氏菌属(Gardneralla)和Trichomononas。
本文中使用的术语“暗色孢科真菌(Dematiaceous)”指暗色分生孢子和/或菌丝，作为非限制性实例包括链格包属(Alternaria)和双极菌属(Bipolaris)。
本文中使用的术语“Zygomycocete”指一类真菌，其特征在于有性繁殖导致接合孢子形成，以及通过称为孢囊孢子或分生孢子的非动性孢子进行无性繁殖，作为非限制性实例包括毛霉属(Mucor)、根霉属(Rhizopus)和根毛霉属(Rhizomucor)。
本文中使用的术语“厌氧菌”指缺氧的条件下能活和生长的微生物，作为非限制性实例包括军团菌属(Legionella)、疏螺旋体属(Borrelia)、支原体属(Mycoplasma)、密螺旋体属(Treponema)、加德纳氏菌属(Gardneralla)和Trichomononas。
本文中使用的术语“寄生物”指依靠或在另外的生物体中生活并从中汲取营养的微生物。其中寄生物包括Leshmania和锥虫属(Trypansoma)。
本文中使用的术语“抗真菌药”指具有抗一种或多种真菌活性的药物，包括棘球白素如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。
本文中使用的术语“唑类药物”指二亚乙烯基亚胺类，包括伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、雷夫康唑。
本文中当在术语“稳态”之后使用术语“平均最大浓度(Cmax)”指在给予足够数目重复剂量的制剂以产生最大血液或血浆浓度之后产生的最大浓度值，所述最大血液或血浆浓度在数值上基本彼此相等。因此，随后的最大浓度值不再上升，而各峰达到与前面峰和下一个峰基本上相同的最大值。
本文中使用的术语“动物”应理解为包括人、非人哺乳动物、鱼、鸟和爬行动物。
本文中使用的术语“生物等效”应理解为具有美国食品药品管理局规定该术语的含义。“生物等效性指在适当设计的研究中，于相似条件下按相同摩尔剂量在药物作用部位给药时，活性成分或活性部分可获得药学上等同或药学上可替代，在其速率和程度上没有显著性差异。”21 CFR 320.1(e)。测定生物等效性的方法在2001年6月美国健康和人类服务部门，食品药品管理局药物评价和研究中心(CDER)的“行业指导原则：建立生物等效性的统计学方法”中给出。
实施例
下列非限制性实施例举例说明本发明的某些方面。
使用各种缓冲系统的、泊沙康唑与POPC和海藻糖组合的示例性制剂详细列在表1-3中。这些制剂提供维持特定pH范围的缓冲系统范围。
表1.pH 6.4-7.4范围的代表性泊沙康唑制剂
功能 成分 浓度范围
活性剂 泊沙康唑 50mg/ml
稳定剂 POPC 40mg/ml
缓冲剂 甘氨酸 3.5-10.5mg/ml
缓冲剂 二水柠檬酸钠 4-10.2mg/ml
缓冲剂 一水柠檬酸 0.01-0.02mg/ml
稳定剂 海藻糖 250mg/ml
溶剂 水适量，加至 1ml
表2.pH 6.4-6.6范围的代表性泊沙康唑制剂
功能 成分 浓度范围
活性剂 泊沙康唑 50mg/ml
稳定剂 POPC 40mg/ml
缓冲剂 甘氨酸 1.5-4.5mg/ml
缓冲剂 一水柠檬酸 0.12-0.36mg/ml
稳定剂 海藻糖 250mg/ml
溶剂 水适量，加至 1ml
表3.pH 6.6-6.8范围的代表性泊沙康唑制剂
功能 成分 浓度范围
活性剂 泊沙康唑 50mg/ml
稳定剂 POPC 40mg/ml
缓冲剂 组氨酸 1.5-4.5mg/ml
缓冲剂 硫酸铵 1-3mg/ml
缓冲剂 盐酸 0.1-0.3mg/ml
稳定剂 海藻糖 250mg/ml
溶剂 水适量，加至 1ml
表1-3中描述的各缓冲系统的示例性泊沙康唑制剂分别在实施例1-3中提供。
实施例1
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
甘氨酸 7mg/ml
二水柠檬酸钠 8mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
注：在实施例1中pH为7.4。
实施例2
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
组氨酸 3mg/ml
一水柠檬酸 0.24mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
注：在实施例2中pH为6.4。
实施例3
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
组氨酸 3mg/ml
硫酸铵 2mg/ml
盐酸 0.2mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
注：在实施例3中pH为6.6。
此外，在实施例4-6中描述包含抗氧化剂的示例性泊沙康唑制剂。
实施例4
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
甘氨酸 7mg/ml
二水柠檬酸钠 8mg/ml
没食子酸丙酯 0.01mg/ml
丁基化羟基甲苯 0.05mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
注：在实施例4中pH为7.4。
实施例5
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
组氨酸 3mg/ml
一水柠檬酸 0.24mg/ml
没食子酸丙酯 0.01mg/ml
丁基化羟基甲苯 0.05mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
在实施例5中pH为6.4。
实施例6
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
组氨酸 3mg/ml
一水柠檬酸 0.24mg/ml
α-D-生育酚 0.05mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
在实施例6中pH为6.5。
实施例7为本发明的优选实施方案。
实施例7
成分 浓度
泊沙康唑 50mg/ml
POPC 40mg/ml
一水磷酸二氢钠，USP 0.345mg/ml
无水磷酸氢二钠，USP 1.065mg/ml
海藻糖 250mg/ml
氢氧化钠，NF(1.0N) 用于调节pH
磷酸，NF(20％w/w) 用于调节pH
注射用水，USP 足量1ml
在实施例7中pH为7.2。
以下为示例性安慰剂制剂，其中pH为6.4。该示例性安慰剂制剂用于以下描述的比较稳定性数据研究。
成分 浓度
安慰剂
POPC 40mg/ml
甘氨酸 1mg/ml
二水柠檬酸钠 0.3mg/ml
一水柠檬酸 0.016mg/ml
海藻糖 250mg/ml
水适量，加至 1ml
比较稳定性数据研究
在于121℃高压灭菌20分钟之前和之后，比较实施例1-3的制剂与上述示例性安慰剂制剂中POPC的稳定性。此外，确定在高压灭菌前和后各制剂的泊沙康唑稳定性、粒度、pH和物质观察。在高压灭菌后再于4℃、25℃和40℃(即分别为4℃±2℃，相对湿度60％±5％；25℃±2℃，相对湿度60％±5％；以及40℃±2℃，环境相对湿度)储藏1个月、3个月和6个月的时间后，也检查各制剂。特别是使用Malvern激光衍射粒度分析技术测定粒度。粒度的特征在于中位值(″第50％″)和最大值(″第100％″)。将这些对实施例1-6中制剂的比较研究稳定性数据总结如下，分别见表4-9。
表4.实施例1泊沙康唑制剂的稳定性数据
间隔/条件 泊沙康唑(mg/ml) POPC(mg/ml) 粒度(微米) PH 物质观察
第50％ 第100％
开始-高压灭菌之前 51.3 41.4 1.11 3.77 7.4 乳白色
开始-高压灭菌之后 50.8 40.9 1.49 6.63 7.3 乳白色
1个月 4℃25℃40℃ 50.250.750.6 39.039.239.1 1.481.481.49 5.495.495.49 7.27.27.1 乳白色乳白色乳白色
3个月 4℃25℃40℃ 55.155.455.4 41.841.540.0 1.471.481.49 5.496.636.63 7.27.27.1 乳白色乳白色乳白色
6个月 4℃25℃ 51.750.3 44.442.3 1.441.50 4.885.69 7.37.3 乳白色乳白色
40℃ 51.5 36.0 1.57 5.69 7.3 乳白色
表5.实施例2泊沙康唑制剂的稳定性数据
间隔/条件 泊沙康唑(mg/ml) POPC(mg/ml) 粒度(微米) PH 物质观察
第50％ 第100％
开始-高压灭菌之前 46.4 38.2 1.41 6.63 6.4 乳白色
开始-高压灭菌之后 46.3 38.2 1.76 6.63 6.4 乳白色
1个月 4℃25℃40℃ 45.845.345.8 37.937.037.4 1.701.701.72 6.636.636.63 6.46.46.4 乳白色乳白色乳白色
3个月 4℃25℃40℃ 44.845.945.6 36.136.835.7 1.691.701.76 6.636.6335.98 6.46.46.4 乳白色乳白色乳白色
6个月 4℃25℃40℃ 44.146.146.1 38.840.140.1 1.651.711.70 6.636.636.63 6.66.66.6 乳白色乳白色乳白色
表6.实施例3泊沙康唑制剂的稳定性数据
间隔/条件 泊沙康唑(mg/ml) POPC(mg/ml) 粒度(微米) PH 物质观察
第50％ 第100％
开始 -高压灭菌之前 46.1 36.7 1.39 5.49 6.6 乳白色
开始 -高压灭菌之后 45.9 36.2 1.75 6.63 6.6 乳白色
1个月 4℃25℃40℃ 45.344.944.9 34.634.434.5 1.761.761.75 6.636.636.63 6.56.56.5 乳白色乳白色乳白色
3个月 4℃25℃ 46.946.947.5 35.034.934.5 1.771.781.75 6.636.636.63 6.56.56.5 乳白色乳白色
40℃ 乳白色
6个月 4℃25℃40℃ 47.046.349.4 35.335.132.5 2.181.752.03 6.635.696.63 6.66.56.6 乳白色乳白色乳白色
表7.实施例4泊沙康唑制剂的稳定性数据
间隔/条件 泊沙康唑(mg/ml) POPC(mg/ml) 粒度(微米) PH 物质观察
第50％ 第100％
开始-高压灭菌之前 65.4 50.3 1.21 5.49 7.3 乳白色
开始-高压灭菌之后 65.5 50.2 1.66 6.63 7.2 乳白色
1个月 4℃25℃40℃ 65.265.167.1 50.250.450.6 1.651.641.67 6.636.636.63 7.27.27.2 乳白色乳白色乳白色
3个月 4℃25℃40℃ 68.168.469.5 50.951.049.2 1.641.641.67 6.636.6329.82 7.47.47.3 乳白色乳白色乳白色
6个月 4℃25℃40℃ 66.764.965.4 53.352.647.3 1.611.541.64 5.684.8856.23 7.27.06.8 乳白色乳白色乳白色
表8.实施例5泊沙康唑制剂的稳定性数据
间隔/条件 泊沙康唑(mg/ml) POPC(mg/ml) 粒度(微米) PH 物质观察
第50％ 第100％
开始-高压灭菌之后 50.8 39.7 1.61 6.63 6.5 乳白色
1个月 4℃25℃40℃ 50.951.150.7 39.639.839.4 1.611.601.62 6.636.636.63 6.56.56.5 乳白色乳白色乳白色
3个月 4℃ 53.053.1 40.540.6 1.621.62 6.636.63 6.66.6 乳白色
25℃40℃ 51.9 39.0 1.62 6.63 6.7 乳白色乳白色
6个月 4℃25℃40℃ 54.253.252.2 46.244.641.2 1.591.591.58 5.695.695.69 6.56.56.5 乳白色乳白色乳白色
表9.实施例6泊沙康唑制剂的稳定性数据
间隔/条件 泊沙康唑(mg/ml) POPC(mg/ml) 粒度(微米) PH 物质观察
第50％ 第100％
开始-高压灭菌之前 46.8 36.5 1.32 6.63 6.5 乳白色
开始-高压灭菌之后 46.5 36.4 1.61 6.63 6.5 乳白色
1个月 4℃25℃40℃ 46.247.647.3 35.836.936.4 1.611.601.62 6.636.636.63 6.56.56.5 乳白色乳白色乳白色
3个月 4℃25℃40℃ 48.348.649.1 36.837.136.4 1.631.621.61 6.636.636.63 6.56.66.4 乳白色乳白色乳白色
6个月 4℃25℃40℃ 47.947.348.8 36.336.134.0 1.601.601.60 5.695.695.69 6.56.56.5 乳白色乳白色乳白色
已在体外对泊沙康唑抗广谱感染原的活性进行了测试。表10和11显示该体外试验结果的子集，显示泊沙康唑抗其中一些感染原的活性最强。
表10.用泊沙康唑(POS)、氟康唑(FLU)和伊曲康唑(ITZ)测试菌株(n)的几何平均MIC值和MIC[90]值(μg/mL)
生物体                  POS                     FLZ                       ITZ
n 均值 MIC[90] n 均值 MIC[90] n 均值 MIC[90]
黄曲霉(Aspergillus flavus) 241 0.079 0.25 94 220.898 256.0 203 0.213 1.0
烟曲霉(Aspergillus fumigatus) 2,158 0.118 0.5 735 247.922 512.0 1560 0.397 1.0
构巢曲霉(Aspergillus nidulans) 33 0.055 0.25 8 76.109 (32.0-128.0) 21 0.186 0.5
黑曲霉(Aspergillus niger) 171 0.195 0.5 64 234.753 256.0 153 0.834 2.0
聚多曲霉(Aspergillus sydowii) 8 0.177 (0.031-0.5) 7 115.933 (64.0-256.0) 8 0.500 (0.125-2.0)
土曲霉(Aspergillus terreus) 100 0.052 0.25 37 208.327 256.0 56 0.229 0.5
焦曲霉(Aspergillus ustus) 7 1.641 (0.25-8.0) 7 172.275 (64.0-256.0) 7 0.906 (0.125-2.0)
白念珠菌(Candida albicans) 8,847 0.037 0.25 7,879 0.415 2.0 7,686 0.064 0.25
都柏林念珠菌(Candida dubliniensis) 339 0.062 0.25 231 0.454 32.0 197 0.107 0.5
光滑念珠菌(Candida glabrata) 2,507 0.672 2.0 2,197 9.719 64.0 2,188 0.853 4.0
克鲁斯假丝酵母(Candida krusei) 496 0.335 1.0 386 32.521 64.0 383 0.576 1.0
近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis) 2,126 0.073 0.125 1,916 0.910 2.0 1,903 0.161 0.5
变黄罗伦隐球酵母(Cryptococcus laurentii) 5 0.095 (0.008-0.5) 3 5.040 (4.0-8.0) 3 0.397 (0.25-0.5)
新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans) 1,427 0.119 0.25 1.237 1.781 8.0 1,269 0.444 4.0
粗球孢子菌(Coccidioides immitis) 50 0.304 1.0 25 16.450 32.0 50 0.198 0.25
裴氏着色霉(Fonsecae pedrosoi) 4 0.250 (0.25) 2 64.000 (64.0) 4 0.063 (0.008-0.5)
夹膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulaturn) 58 0.038 0.25 8 19.027 (8.0-32.0) 53 0.018 0.063
波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii) 66 0.365 1.0 41 41.237 128.0 61 0.506 1.0
链格孢属(Altemaria spp) 13 0.101 0.25 0 - - 13 0.326 1.0
皮炎外瓶霉(Exophiala dermatidis) 3 0.125 (0.125) 2 8.000 (8.0) 2 1.000 (1.0)
甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei) 10 0.287 0.5 0 - - 10 0.467 1.0
念珠外瓶霉(Exophiala moniliae) 2 0.016 (0.016) 0 - - 2 0.031 (0.031)
镰孢属(Fusarium spp) 38 2.319 16.0 27 249.512 256.0 30 13.300 16.0
镰刀菌(Ramichloridium obovoideum) 2 0.044 (0.031-0.063) 2 22.627 (16.0-32.0) 2 0.016 (0.016)
根毛霉属(Rhizomucor spp) 2 0.016 (0.016) 0 - - 2 0.016 (0.016)
毛霉属(Mucor spp) 17 0.694 16.0 10 207.937 256.0 12 2.378 16.0
根霉属(Rhizopus spp) 29 1.000 4.0 19 229.461 256.0 21 3.281 16.0
法氏念珠菌(Candida famata) 44 0.125 0.5 44 4.084 32.0 27 0.348 1.0
季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii) 143 0.178 0.5 106 4.000 32.0 82 0.479 1.0
葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae) 306 0.048 0.125 221 0.627 2.0 202 0.216 1.0
乳酒念珠菌(Candida kefyr) 53 0.081 0.25 51 0.500 4.0 39 0.188 0.5
生物体                       POS                        FLZ                       ITZ
  n   均值   MIC[90]   n   均值   MIC[90]   n   均值   MIC[90]
皱落假丝酵母(Candida rugosa)   26   0.039   0.5   21   3.391   16.0   17   0.196   4.0
热带假丝酵母(Candida tropicalis)   1,645   0.081   0.25   1,476   0.961   4.0   1,450   0.167   0.5
涎沫假丝酵母(Candida zeylanoides) 4 0.031   (0.008-0.25) 4 0.354 (0.125-1.0) 4 0.105 (0.031-0.5)
马克斯克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus) 6 0.079   (0.063-0.25) 6 0.500 (0.25-1.0) 6 0.070 (0.031-0.125)
酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)   86   0.249   1.0   59   2.845   16.0   54   0.418   2.0
解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)   5   0.144   (0.016-1.0)   5   1.741   (0.125-32.0)   0   -   -
异常毕赤酵母(Pichia anomala)   13   0.689   1.0   12   2.670   4.0   12   0.375   1.0
Pichia etchel   2   0.125   (0.125)   2   0.125   (0.125)   0   -   -
奥默毕赤酵母(Pichia ohmeri)   1   0.016   (0.016)   1   4.000   (4.0)   0   -   -
丝孢酵母属(Trichosporon spp)   6   0.630   (0.5-1.0)   6   12.699   (4.0-64.0)   6   1.123   (0.5-2.0)
烟管菌(Bjerkandera adusta)   14   0.250   0.25   14   4.000   4.0   14   0.057   0.063
皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)   43   0.053   0.125   38   2.191   16.0   38   0.045   20
絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)   70   0.029   0.125   15   1.447   2.0   18   0.088   32.0
巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)   13   0.048   0.125   13   0.766   4.0   13   0.025   0.063
尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)   32   0.173   1.0   15   84.449   266.0   26   1.341   32.0
申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)   16   0.771   2.0   0   -   -   11   0.302   0.5
皮炎万氏霉(Wangiella dermatitidis) 4 0.088   (0.063-0.125) 2 256.000 (256.0) 4 0.500 (0.063-1.0)
犁头霉属(Absidia spp) 8 0.177 (0.031-0.5) 6 143.675   (128.0-256.0) 8 0.229 (0.063-2.0)
节壹霉属(Apophysomyces spp)   9   0.340   (0.031-4.0)   4   128.000   (128.0)   6   0.707   (0.031-8.0)
双极菌属(Bipolaris spp)   8   0.354   (0.125-1.0)   2   64.000   (64.0)   2   0.250   (0.25)
弯孢属(Curvularia spp) 5 0.072   (0.031-0.125) 2 16.000 (16.0) 2 0.500 (0.5)
头癣小孢霉(Microsporum audouinii)   1   0.250   (0.25)   0   -   -   1   0.125   (0.125)
狗小孢霉(Microsporum canis)   86   0.034   0.5   11   2.000   4.0   23   0.041   2.0
粉小孢子菌(Microsporum fulvlum)   1   0.500   (0.5)   0   -   -   1   4.000   (4.0)
石膏状小孢霉(Microsporum gypseum)   5   0.042   (0.008-0.5)   4   16.000   (4.0-128.0)   4   0.044   (0.016-0.5)
杂色小孢子菌(Microsporum persicolor)   1   0.250   (0.25)   1   128.000   (128.0)   1   0.500   (0.5)
拟青霉属(Paecilomyces spp)   16   0.239   0.5   14   141.323   256.0   14   0.640   2.0
生物体                POS                FLZ                 ITZ
  n     均值    MIC[90]    n     均值     MIC[90]    n     均值     MIC[90]
青霉属(Penicillium spp)   93     0.308     1.0    66     220.996     256.0    83     0.853     2.0
须发癣菌(Trichopyton mentagropbytes)   84     0.036     0.125    30     9.190     64.0    29     0.041     0.25
鲁比切克毛癣菌(Trichophyton raubitschekii)   1     0.250     (0.25)    1     128.000     (128.0)    1     0.250     (0.25)
红色发癣菌(Trichophyton rubrum)   148     0.047     0.25    93     4.407     32.0    91     0.074     0.25
苏丹毛癣菌(Trichophyton soudanense)   1     0.500     (0.5)    1     128.000     (128.0)    1     4.000     (4.0)
发癣菌属(Trichophyton spp)   10     0.036     0.064    0     -     -    0     -     -
土毛癣菌(Trichophyton terrestre)   1     0.125     (0.125)    1     1.000     (1.0)    1     0.250     (0.25)
断发癣菌(Trichophyton tonsurans)   74     0.029     0.125    24     3.775     32.0    23     0.036     0.063
表11.用泊沙康唑(POS)、两性霉素(AMB)和伏立康唑(VOR)测试菌株(n)的几何平均MIC值和MIC[90]值(μg/mL)
生物体                         POS                   AMB                    VOR
    n     均值     MIC[90]     n     均值     MIC[90]     n     均值     MIC[90]
黄曲霉(Aspergillus flavus)     241     0.079     0.25     177     0.910     2.0     89     0.339     1.0
烟曲霉(Aspegillus fumigatus)     2.158     0.118     0.5     1.567     0.683     1.0     1149     0.282     0.5
构巢曲霉(Aspergillus nidulans)     33     0.055     0.25     20     0.758     2.0     6     0.070     (0.031-0.125)
黑曲霉(Aspergillus niger)     171     0.195     0.5     152     0.360     1.0     101     0.480     2.0
聚多曲霉(Aspergillus sydowii)     8     0.177    (0.031-0.5)     3     1.260     (1.0-2.0)     3     0.397     (0.25-1.0)
土曲霉(Aspergillus terreus)     100     0.052     0.25     54     1.759     4.0     22     0,312     0.5
焦曲霉(Aspergillus ustus)     7     1.641     (0.25-8.0)     7     0.673     (0.25-1.0)     4     1.189     (0.25-2.0)
白念珠菌(Candida albicans)     8,847     0.037     0.25     6.651     0.686     1.0     3.790     0.021     0.063
都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)     339     0.062     0.25     211     0.513     1.0     177     0.028     0.125
光滑念珠菌(Candida glabrata)     2,507     0.672     2.0     1,881     0.798     1.0     1,264     0.305     2.0
克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)     496     0.335     1.0     282     0.976     2.0     210     0.346     0.5
近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)     2,126     0.073     0.125     1.655     0.761     1.0     1,011     0.036     0.125
变黄罗伦隐球酵母(Cryptococcus laurentii)     5     0.095     (0.008-0.5)     3     0.794     (0.5-1.0)     1     0.250     (0.25)
新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)     1,427     0.119     0.25     1.122     0.667     1.0     277     0.054     0.125
粗球孢子菌(Coccidioides immitis)     50     0.304     1.0     25     0.390     0.5     0     -     -
裴氏着色霉(Fonsecae pedrosoi)     4     0.250     (0.25)     2     1.000     (1.0)     1     0.500     (0.5)
夹膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)     58     0.038     0.25     53     0.250     0.5     0     -     -
波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)     66     0.365     1.0     41     1.718     4.0     3     0.250     (0.125-0.5)
链格孢属(Altemaria spp)     13     0.101     0.25     13     0.852     4.0     0     -     -
皮炎外瓶霉(Exophiala dermatidis)     3     0.125     (0.125)     2     0.500     (0.5)     1     0.063     (0.063)
甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei)     10     0.287     0.5     10     0.660     1.0     9     0.794     (0.5-1.0)
念珠外瓶霉(Exophiala moniliae) 2 0.016 (0.016) 2 0.177     (0.125-0.25) 0 - -
镰孢属(Fusarium spp)     38     2.319     16.0     30     1.203     2.0     14     4.416     16.0
镰刀菌(Ramichloridium obovoideum)     2     0.044     (0.031-0.063)     2     1.000     (1.0)     0     -     -
根毛霉属(Rhizomucor spp)     2     0.016     (0.016)     2     0.063     (0.063)     1     2.00O     (2.0)
毛霉属(Mucor spp)     17     0.694     16.0     15     0.274     1.0     8     24.675     (1.0-128.0)
根霉属(Rhizopus spp)     29     1.000     4.0     29     0.635     2.0     9     8.000     (1.0-32.0)
法氏念珠菌(Candida famata)     44     0.125     0.5     28     0.841     2.0     5     0.072     (0.008-0.5)
季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)     143     0.178     0.5     76     0.553     1.0     26     0.112     8.0
葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)     306     0.048     0.125     164     0.506     1.0     89     0.023     0.063
乳酒念珠菌(Candida kefvr)     53     0.081     0.25     25     0.779     1.0     14     0.031     0.031
生物体                    POS                      AMB                          VOR
    n     均值     MIC[90]     n     均值     MIC[90]     n     均值     MIC[90]
皱落假丝酵母(Candida rugosa)     26     0.039     0.5     17     0.665     1.0     15     0.072     0.5
热带假丝酵母(Candida tropicalis)     1,645     0.081     0.25     1,209     0.774     1.0     765     0.075     0.5
涎沫假丝酵母(Candida zeylanoides)     4     0.031     (0.008-0.25)     3     1.000     (1.0)     3     0.039     (0.008-0.125)
马克斯克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)     6     0.079     (0.063-0.25)     6     1.000     (1.0)     0     -     -
酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)     86     0.249     1.0     38     0.775     1.0     22     0.050     0.125
解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)     5     0.144     (0.016-1.0)     2     0.500     (0.5)     0     -     -
异常毕赤酵母(Pichia anomala)     13     0.689     1.0     10     0.707     1.0     0     -     -
Pichia etchel     2     0.125     (0.125)     2     0.063     (0.063)     0     -     -
奥默毕赤酵母(Pichia ohmeri)     1     0.016     (0.016)     0     -     -     0     -     -
丝孢酵母属(Trichosporon spp)     6     0.630     (0.5-1.0)     5     1.320     (1.0-2.0)     1     0.125     (0.125)
烟管菌(Bjerkandera adusta)     14     0.250     0.25     14     0.215     0.25     14     0.216     0.25
皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)     43     0.053     0.125     38     0.153     0.5     0     -     -
絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)     70     0.029     0.125     0     -     -     10     0.015     0.016
巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)    13     0.048     0.125     13     0.096     0.25     0     -     -
尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)     32     0.173     1.0     27     2.274     8.0     14     0.098     0.5
申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)     16     0.771     2.0     10     0.574     1.0     0     -     -
皮炎万氏霉(Wangiella dermatitidis)     4     0.088     (0.063-0.125)     3     0.630     (0.25-1.0)     1     1.000     (1.0)
犁头霉属(Absidia spp)     8     0.177     (0.031-0.5)     8     0.545     (0.25-2.0)     6     40.318     (8.0-128.0)
节壹霉属(Apophysomyces spp)     9     0.340     (0.031-4.0)     7     0.500     (0.031-4.0)     5     42.224     (16.0-128.0)
双极菌属(Bipolaris spp)     8     0.354     (0.125-1.0)     2     0.250     (0.25)     1     1.000     (1.0)
弯孢属(Curvularia spp)     5     0.072     (0.031-0.125)     2     0.500     (0.5)     1     0.125     (0.125)
头癣小孢霉(Microsporum audouinii)     1     0.250     (0.25)     0     -     -     0     -     -
狗小孢霉(Microsporum canis)     86     0.034     0.5     0     -     -     10     0.018     0.031
粉小孢子菌(Microsporum fulvum)     1     0.500     (0.5)     0     -     -     0     -     -
石膏状小孢霉(Microsporum gypseum)     5     0.042     (0.008-0.5)     0     -     -     0     -     -
杂色小孢子菌(Microsporum persicolor)     1     0.250     (0.25)     0     -     -     0     -     -
拟青霉属(Paecilomyces spp)     16     0.239     0.5     14     1.104     16.0     8     0.324     (0.031-2.0)
青霉属(Penillium spp)     93     0.308     1.0     83     1.025     4.0     35     0.622     2.0
须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)     84     0.036     0.125     2     1.000     (1.0)     11     0.038     0.25
鲁比切克毛癣菌(Trichophyton raubitschekii)     1     0.250     (0.25)     0     -     -     0     -     -
红色发癣菌(Trichophyton rubrum)     148     0.047     0.25     0     -     -     10     0.021     0.063
苏丹毛癣菌(Trichophyton soudanense)     1     0.500     (0.5)     0     -     -     0     -     -
发癣菌属(Trichophyton spp)     10     0.036     0.064     0     -     -     0     -     -
土毛癣菌(Trichophyton terrestre)     1     0.125     (0.125)     0     -     -     0     -     -
断发癣菌(Trichophyton tonsurans)     74     0.029     0.125     3     1.260     (0.5-8.0)     11     0.043     0.063
药代动力学
在1期、一个地点(single-site)、随机、评估者盲性(在剂量水平内)、安慰剂对照的渐增单剂量研究中，用多达六组的12个健康受试者评估泊沙康唑制剂的药代动力学特征。该研究的目的是评估静脉内释放时，泊沙康唑静脉内药物产品制剂(以下称为″POS IV″)的安全性、耐受性和药代动力学。表12显示POS IV制剂，表13显示该制剂在灭菌后但在5％葡萄糖稀释前的物理性质。
表12.POS IV制剂，50mg/mL
成分 mg/mL
泊沙康唑，微粉化 50.0
受试内毒素 1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱粉末(POPC) 40.0
一水磷酸二氢钠，晶体，USP 0.040
无水磷酸氢二钠，USP 1.378
海藻糖 250.0
氢氧化钠，N.F.(1.0N) AN
磷酸，N.F.(20％w/w) AN
注射用水，USP，适量，加至 1
AN＝pH调节所需
表13.POS IV(50mg/mL)的物理性质
描述： 乳状液体
pH： ～6-8
重量克分子渗透浓度： ～875mOsm/kg(混合时等渗)
颗粒： 符合USP颗粒项下试验
粒度： 中位值1.0-1.8μm100％＜～10μm
无菌/内毒素： 符合USP试验
在各剂量组中，第一天根据Schering-Plough研究所提供的计算机生成方案随机分配受试者。
身体质量指数(BMI)为19-27的18-45岁健康成年男性或女性适合包含在研究组1-4中。BMI为19-27且体重＞60kg的18-45岁健康成年男性或女性适合包含在研究组5和6中。
在IV袋中，用5％葡萄糖水溶液(D5W)将POS IV(50mg/mL)稀释。分配至活性药物组的受试者于1小时内静脉内给予100-mL体积的以下单剂量之一：组1，25mg；组2，50mg；组3，100mg；组4，200mg；组5，400mg；组6，于1小时15分钟内静脉内给予125-mL体积的600mg单剂量。
在给药之前(0小时)和输注开始之后的0.25、0.5、1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、24、48、72、96和120小时以及继续随访的第14天及时收集血样(各10mL)，检测泊沙康唑浓度。收集血样至两个含乙二胺四乙酸盐(EDTA)的试管中，各管含4mL至5mL血液，一管用于检测全血中的泊沙康唑，另一管用于检测血浆中的泊沙康唑。为了检测血浆中的泊沙康唑，在约15分钟收集时间内，于约4℃和1500g将含血(4mL至5mL)试管离心10分钟，以便将红血细胞完全从血浆中分离。所有血样和血浆样立即冷冻至至少-20℃，并维持在冷冻状态直至测定时取用。使用已校正的高效液相-质谱仪(LC-MS/MS)分析测定泊沙康唑的血液浓度和血浆浓度。该试验的定量下限(LLOQ)为5.0ng/mL，校准范围为5-5000ng/mL。
测定以下的药代动力学参数：最大血浆浓度(Cmax)；最大血浆浓度时间(Tmax)；血浆浓度-时间曲线(至无穷)下面积(AUC[I])；血浆浓度-时间曲线(至最后可测量取样时间)下面积(AUC[tf])；末相半衰期(t1/2)；总身体清除率(CL)以及稳态分布体积(Vdss)。
使用超过LLOQ的泊沙康唑血液浓度和血浆浓度进行非房室药代动力学分析。使用PharsightKnowledgebase Server：版本2.0.1(PKS)与WinNonlin版本4.0.1(Pharsight Corporation，Gary，NC)指导药代动力学分析。Cmax和Tmax为观测值。用线性回归计算末相速率常数(k)，为血浆浓度-时间曲线对数-线性末端部分斜率的负数。末相半衰期t1/2按0.693/k计算。
使用线性梯形法计算血浆浓度-时间曲线(从时间0至最后可计量样品时间)下面积[AUC(tf)]。然后如下将AUC(tf)外推至无穷(I)：
AUC(I)＝AUC(tf)+Ces(tf)/k
其中Ces(tf)为于最后可测量取样时间tf，从线性回归确定的估计浓度。
总身体清除率CL通过以下方程式计算：
CL＝剂量/AUC(I)。
稳态表观分布体积Vdss计算如下：
Vdss＝CL×MRT
其中MRT为从矩量分析(moment analysis)测定的平均驻留时间(为输注持续进行调整)。
观测到的单剂量血浆浓度用于药代动力学模型建立与模拟，以及设计一日一次(QD)给药方案的稳态浓度。用非参数叠加法进行药代动力学模型建立，并在假设线性药代动力学条件下模拟(见Gibaldi M，Perrier D.，Pharmacokinetics(药代动力学)，第2版，纽约：Marcel Dekker，Inc.，1982：409-17)。
在POS IV输注停止之后，通常泊沙康唑血浆浓度迅速下降，然后意外地升高，接着是缓慢下降的末相(见图1-4)。认为在已知唑类药物中该药代动力学曲线非典型并独特。此外，在动物中静脉内给予泊沙康唑之后，也观察到该药代动力学曲线。这表明泊沙康唑迅速分配至肝和脾脏，随后缓慢从这些组织中释放。因此，如关于另一种药学活性药物的文献(Townsend RW，Zutshi A，Bekersky L，″Biodistributionof 4-[14C]cholesterol-Ambisome following a single intravenousadministration to rats(4-[14C]胆固醇-Ambisome一次静脉内给予大鼠后的生物分布)″，Drug Metabolism and Disposition.2001；29：681-5)中记载，最初POS IV可经摄取通过网状内皮系统(″RES″)而滞留在组织如肝和脾脏中。尽管并不受限于任何单一的作用机制，但一般认为由于药物的滞留，这些组织中所得的高浓度泊沙康唑可有助于提高抗感染活性，因为这些组织常常为感染部位。
为了测定静脉内给药的靶向给药，需要测定平均Cavg和平均Cmax的靶向范围。在这方面，先前关于经口给予泊沙康唑的研究是有益的。表14显示这种经口给药所得的药代动力学数据，基于观察到的泊沙康唑血浆浓度值范围，按四分值(quartile)排列。各四分值表示曲霉病的响应速度。
表14.经口给予泊沙康唑的药代动力学结果
四分值  血浆Cmax(ng/mL)  血浆Cavg(ng/mL)(b) 响应(％)
 均值(a)  ％CV  均值(a)  ％CV
 1  142  51  134  45  24
 2  467  27  411  21  53
 3  852  15  719  12  53
 4  1480  16  1250  28  71
a：n＝17，除四分值4(其中n＝16)外b：Cavg＝在同一受试者中全部时间点的平均血浆浓度
该表显示至少50％响应速度的靶向平均Cmax应该在467至1480ng/mL范围中或更高。基于POS IV一日一次(QD)给药方案的药代动力学结果的药代动力学模型和稳态设计，显示于100mg POS IV QD剂量下设计的泊沙康唑平均Cmax将为714ng/mL(见表17，100mg剂量)，其超过最小临床相关平均血浆Cmax 467ng/ml。表17中的数据显示存在导致最小临床相关平均血浆Cmax约467的50至100mg剂量。然而，在疾病末期，需要用最大耐受剂量治疗患者。因此，已建立了设计达到最小临床相关平均血浆Cmax的100mg剂量，可能需要患者耐受的更大数量的剂量如200mg、400mg或600mg。
在静脉内给予POS IV制剂之后，于21-39小时的平均末期半衰期内泊沙康唑缓慢从血浆中消除。与较低剂量组(见表15和16)比较，高剂量的半衰期更长，在约15小时(100mg剂量)至约51小时(400mg剂量)的范围内。长的半衰期是需要的，因为在整个给药的时间间隔内，它提供持续和高的抗真菌药物血浆浓度，可能有助于更好的抗真菌活性。随着剂量增加，全身清除率似乎下降，并从13减少至6L/hr(见表15和16)。平均分布体积大(326至408L)，超过约40L的全部体内水体积。这提示广泛的组织分布和渗透至组织中，这个特征可能有助于提高抗感染的活性。数据中Vdss的范围为219至516L。这与数据的变异系数一致，提示体积分布可在200至500L的范围中。
血液与血浆泊沙康唑Cmax和AUC值的优选比率显示在表18和19中。与血液中的比较，血浆中的全部泊沙康唑暴露(exposure)(AUC)更高(见表18和19-AUC比率)。然而，在输注期间以及输注后长达约1hr内，泊沙康唑在血液中的浓度比血浆中的大(见图3和4；表18和19，Cmax比率)。血液和血浆浓度之间的这些独特差异可有助于泊沙康唑优先聚积在肝和脾脏中，如先前描述。数据的变异系数显示于1小时内单剂量输注以释放25-600mg泊沙康唑，血液与血浆泊沙康唑Cmax比率可在1.8至3.5的范围。数据的变异系数显示当泊沙康唑于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，稳态血液与血浆泊沙康唑Cmax的比率可在1.0至2.3的范围。与表18中显示不同的比率可提供不同的分布性质，不同的分布性质可导致不同的抗感染活性。
表15.IV输注单剂量泊沙康唑IV制剂1hr后受试者中平均(n＝9)泊沙康唑血液药代动力学参数
参数           25mg         50mg            100mg             200mg           400mg            600mg
均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％)
Cmax(ng/mL) 244 18 540 11 1130 22 2150 8 4330 14 4410 9
Tmaxa(hr)范围 10.5-1.0 - 10.5-1.0 - 10.5-1.0 - 10.5-1.0 - 10.25-1.0 - 1.250.5-1.25 -
AUC(tf)(ng.hr/mL) 1450 28 3370 16 8110 21 19500 20 44800 23 76300 15
AUC(l)(ng.hr/mL) 1680 27 3620 17 8630 22 20700 21 50900 29 87300 16
t1/2(hr) 21.1 25 22.6 19 27.8 23 26.5 19 37.5 31 39.0 22
CL(L/hr) 15.7 23 14.2 18 12.3 31 10.1 24 8.33 23 7.01 14
Vdss(L) 408 14 395 11 408 12 379 19 427 22 393 24
 a：中位值
表16.IV输注单剂量泊沙康唑IV制剂1hr后受试者中平均(n＝9)泊沙康唑血浆药代动力学参数
参数         25mg          50mg         100mg          200mg        400mg            600mg
均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％) 均值 CV(％)
Cmax(ng/mL) 103 25 206 26 426   25 898 27 1780 21 1850 21
Tmaxa(hr)范围 10.5-1.0 - 10.25-4.0 - 10.5-1.0   - 10.25-1.0 - 10.5-1.0 - 1.251.0-10.0 -
AUC(tf)(ng.hf/mL) 1820 35 4490 18 9320   22 23300 21 49000 29 83700 16
AUC(I)(ng.hr/mL) 2040 34 4740 18 8890   24 24700 23 55400 36 96700 18
t1/2(hr) 21.4 18 21.7 23 265   25 27.1 22 35.4 29 39.4 23
CL(L/hr) 13.3 29 10.9 21 10.9   37 8.57 27 7.84 27 6.36 16
Vdss(L) 396 20 331 12 389   13 324 18 378 22 356 23
a：中位值
  表17.于1-1.25 hr内接受日剂量POS IV输注的患者中，平均设计稳态血浆和血液泊沙康唑PK参数
  剂量(mg)    血浆    血液
  Cmax(ng/rmL)   AUC(0-24hr)(ng·hr/mL)   Cmax(ng/mL)   AUC(0-24hr)(ng·hr/mL)
  均值   CV，％   均值   CV，％   均值   CV，％   均值   CV，％
  25   155   26   1960   36   281   18   1580   29
  50   335   16   4690   19   628   10   3560   17
  100   714   23   9840   24   1360   21   8570   22
  200   1670   22   24600   23   2760   9   20600   21
  400   3540   27   54500   35   5870   12   50000   28
  600   5100   16   94900   17   7260   10   85800   16
表18.于1-1.25hr内接受单剂量POS IV输注的患者中，平均血液与血浆泊沙康唑PK参数比率
剂量(mg)     血液/血浆比率
    Cmax     AUC(I)
    均值   CV，％     均值   CV，％
    25     2.42     17     0.839     7
    50     2.76     25     0.772     13
    100     2.71     13     0.878     6
    200     2 50     18     0.844     6
    400     2.50     19     0.933     8
    600     2.45     17     0.904     5
表19.于1-1.25hr内接受日剂量POS IV输注的患者中，平均设计稳态血液与血浆泊沙康唑PK参数比率
剂量(mg)     血液/血浆比率
    Cmax     AUC(τ)
    均值   CV，％     均值   CV，％
    25     1.85     12     0.822     9
    50     1.90     15     0.766     13
  100    1.93    12     0.877    6
  200    1.70    13     0.843    7
  400    1.72    19     0.932    8
  600    1.44    10     0.908    5
应理解：与本文公开那些制剂生物等效的所有制剂也在本发明范围内。
本发明不限于本文描述具体实施方案的范围。的确，根据上述描述，对本领域技术人员来讲，除本文描述外的本发明的各种修改是显而易见的。这些修改将落在权利要求的范围内。
本文中引用了各种出版物，其内容通过引用整体结合至本文中。

Claims (80)

1.一种制剂，所述制剂包含磷脂稳定的泊沙康唑在混合物中的混悬液，所述混合物包含水、热保护剂和缓冲系统。
2.权利要求1的制剂，其中所述水已通过冷冻干燥除去。
3.权利要求1的制剂，所述制剂已通过高压灭菌法灭菌。
4.权利要求1的制剂，所述制剂已通过辐射灭菌。
5.权利要求1的制剂，其中所述缓冲系统包含磷酸钠。
6.权利要求1的制剂，其中所述缓冲系统包含有机缓冲剂。
7.权利要求1的制剂，其中所述缓冲系统包含至少一种以下的缓冲剂：组氨酸、柠檬酸、甘氨酸、柠檬酸钠、硫酸铵或乙酸。
8.权利要求1的制剂，其中所述缓冲系统将pH维持在约3.0至约9.0。
9.权利要求1的制剂，其中所述缓冲系统将pH维持在约6.0至约8.0。
10.权利要求1的制剂，其中所述缓冲系统将pH维持在约6.4至约7.6。
11.权利要求1的制剂，其中所述磷脂包含天然磷脂。
12.权利要求1的制剂，其中所述磷脂包含合成磷脂。
13.权利要求1的制剂，其中所述磷脂包含天然磷脂和合成磷脂。
14.权利要求1的制剂，其中所述磷脂包含1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)。
15.权利要求1的制剂，其中所述热保护剂包含海藻糖。
16.权利要求1的制剂，其中所述磷脂包含1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)，所述热保护剂包含海藻糖，且所述缓冲系统包含磷酸钠。
17.权利要求1的制剂，其中所述泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.0至约8.0微米之间，且10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
18.权利要求1的制剂，其中所述泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.0至约5.0微米之间，且10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
19.权利要求1的制剂，其中所述泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.2至约4.5微米之间，且10微米或更大尺寸的颗粒不超过约3000个，25微米或更大尺寸的颗粒不超过约300个。
20.权利要求16的制剂，所述制剂的成分包括：
成分                              浓度范围
泊沙康唑                         约50mg/ml
POPC                             约40mg/ml
一水磷酸二氢钠，USP              0.345mg/ml
无水磷酸氢二钠，USP              1.065
海藻糖                           250mg/ml
注射用水，USP，适量，加至        1ml。
21.权利要求16的制剂，所述制剂的成分包括：
成分                              浓度范围
泊沙康唑                         约1至约100mg/ml
POPC                             约10至约60mg/ml
一水磷酸二氢钠，USP              约0.01至约0.6
                                 mg/ml
无水磷酸氢二钠，USP              约0.04至约1.5
                                 mg/ml
海藻糖                           约10至约300mg/ml
注射用水，USP，适量，加至        约1ml。
22.权利要求16的制剂，所述制剂的成分包括：
成分                              浓度范围
泊沙康唑                         约40至约60mg/ml
POPC                             约20至约50mg/ml
海藻糖                           约100至约250mg/ml
注射用水，USP，适量，加至        约1ml。
23.权利要求7的制剂，所述制剂的成分包括：
成分                              浓度
泊沙康唑                         50mg/ml
POPC                             40mg/ml
组氨酸                           3mg/ml
一水柠檬酸                       0.24mg/ml
海藻糖                           250mg/ml
水适量，加至                     1ml
pH为约6.4。
24.权利要求1的制剂，所述制剂还包含抗氧化剂。
25.权利要求24的制剂，其中所述抗氧化剂包含浓度为约0.02至约0.005mg/ml的没食子酸丙酯。
26.权利要求24的制剂，其中所述抗氧化剂包含浓度为约0.1至约0.02mg/ml的丁基化羟基甲苯。
27.权利要求24的制剂，其中所述抗氧化剂包含浓度为约0.5至约0.01mg/ml的α-D-生育酚。
28.权利要求24的制剂，所述制剂的成分包括：
成分                             浓度
泊沙康唑                         50mg/ml
POPC                             40mg/ml
组氨酸                           3mg/ml
一水柠檬酸                       0.24mg/ml
没食子酸丙酯                     0.01mg/ml
丁基化羟基甲苯                   0.05mg/ml
海藻糖                          250mg/ml
水适量，加至                    1ml
pH为约6.4。
29.权利要求24的制剂，所述制剂的成分包括：
成分                              浓度
泊沙康唑                         50mg/ml
POPC                             40mg/ml
组氨酸                           3mg/ml
一水柠檬酸                       0.24mg/ml
α-D-生育酚                      0.05mg/ml
海藻糖                           250mg/ml
水适量，加至                     1ml
pH为约6.5。
30.权利要求1的制剂，其中所述磷脂与泊沙康唑的重量比在约60∶1至约1∶10之间。
31.权利要求1的制剂，其中所述磷脂与泊沙康唑的重量比在约1∶1至约1∶5之间。
32.权利要求1的制剂，其中所述磷脂与泊沙康唑的重量比在约1∶1至约4∶5之间。
33.权利要求1的制剂，其中所述热保护剂与泊沙康唑的重量比在约300∶1至约1∶10之间。
34.权利要求1的制剂，其中所述热保护剂与泊沙康唑的重量比在约1∶1至约6∶1之间。
35.权利要求1的制剂，其中所述热保护剂与磷脂的重量比在约30∶1至约1∶6之间。
36.权利要求1的制剂，其中所述热保护剂与磷脂的重量比在约5∶4至约30∶4之间。
37.一种在有需要的动物中治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求20的制剂。
38.权利要求37的方法，其中所述感染由真菌或寄生物引起。
39.权利要求37的方法，其中所述感染为一种或多种选自以下的感染：
口咽或食管念珠菌病；
顽固性口咽和食管念珠菌病；
侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、赛多孢子菌病、由双相型真菌引起的感染、接合菌病以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染；
对其他疗法不应或不耐受患者的侵袭性真菌病；
因血液恶性肿瘤、骨髓或周围干细胞移植预处理方案经过强烈化疗和/或放射疗法的患者，和接受急性或慢性移植物抗宿主病或实体器官移植排斥治疗的联合免疫抑制疗法患者中的念珠菌病、侵袭性霉菌感染；恰加斯氏病；以及
利什曼病。
40.一种在有需要的动物中治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1、21、22、23、28和29中任一项的制剂。
41.权利要求40的方法，其中所述感染由真菌或寄生物引起。
42.权利要求40的方法，其中所述感染为一种或多种选自以下的感染：
口咽或食管念珠菌病；
顽固性口咽和食管念珠菌病；
侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、赛多孢子菌病、由双相型真菌引起的感染、接合菌病以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染；
对其他疗法不应或不耐受患者的侵袭性真菌病；
因血液恶性肿瘤、骨髓或周围干细胞移植预处理方案经过强烈化疗和/或放射疗法的患者，和接受急性或慢性移植物抗宿主病或实体器官移植排斥治疗的联合免疫抑制疗法患者中的念珠菌病、侵袭性霉菌感染；恰加斯氏病；以及
利什曼病。
43.权利要求37的方法，其中所述制剂经静脉内给药。
44.权利要求37的方法，其中所述制剂经以下方式给药：肌内、皮下、经眼、结膜下、眼内、经眼前房注射、玻璃体内、腹膜内、鞘内、膀胱内、胸膜内、鼻内、局部、经伤口冲洗、皮内、口颊内、腹内、关节内、耳内、支气管内、囊内、脑膜内、肺内、经吸入、经气管内或支气管内装置、经直接安装在肺腔内的装置、脊柱内、滑膜腔内、胸内、经胸廓造口术冲洗、阴道、硬膜外、直肠、脑池内、血管内、心室内、骨内、经感染骨的冲洗和经作为修复装置用含粘固剂的任何混合物的一部分施用。
45.权利要求40的方法，其中所述制剂经静脉内给药。
46.权利要求40的方法，其中所述制剂经以下方式给药：肌内、皮下、经眼、结膜下、眼内、经眼前房注射、玻璃体内、腹膜内、鞘内、膀胱内、胸膜内、鼻内、局部、经伤口冲洗、皮内、口颊内、腹内、关节内、耳内、支气管内、囊内、脑膜内、肺内、经吸入、经气管内或支气管内装置、经直接安装在肺腔内的装置、脊柱内、滑膜腔内、胸内、经胸廓造口术冲洗、阴道、硬膜外、直肠、脑池内、血管内、心室内、骨内、经感染骨的冲洗或经作为修复装置用含粘固剂的任何混合物的一部分施用。
47.权利要求20的制剂，所述制剂还包含选自一种或多种以下成分的第二活性成分：抗真菌药；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；特比萘芬；抗菌药；抗病毒药；甾体类药物；非甾体抗炎药(“NSAID”)；化疗药物和抗辐射药物。
48.权利要求1、21、22、23、28和29中任一项的制剂，所述制剂还包含选自一种或多种以下成分的第二活性成分：抗真菌药；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；特比萘芬；抗菌药；抗病毒药；甾体类药物；非甾体抗炎药(“NSAID”)；化疗药物和抗辐射药物。
49.权利要求37的方法，所述方法还包括给予第二活性成分，所述第二活性成分选自一种或多种以下成分：抗真菌药；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；特比萘芬；抗菌药；抗病毒药；甾体类药物；非甾体抗炎药(“NSAID”)；化疗药物和抗辐射药物。
50.权利要求40的方法，所述方法还包括给予第二活性成分，所述第二活性成分选自一种或多种以下成分：抗真菌药；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；特比萘芬；抗菌药；抗病毒药；甾体类药物；非甾体抗炎药(“NSAID”)；化疗药物和抗辐射药物。
51.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放100mg泊沙康唑，并以约24小时的间隔重复时，以稳态提供至少约467ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约9840ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
52.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放200mg泊沙康唑，并以约24小时的间隔重复时，以稳态提供至少约852ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约24,600ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
53.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放至少200mg泊沙康唑，并以约24小时的间隔重复时，以稳态提供至少约1480ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约24,600ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
54.权利要求1的制剂，其特征还在于给予约100mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约14.9至约38.4小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
55.权利要求1的制剂，其特征还在于给予约200mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约18.7至约35.5小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
56.权利要求1的制剂，其特征还在于给予约400mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约18.5至约51.4小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
57.权利要求1的制剂，其特征还在于给予约600mg剂量所述泊沙康唑之后，提供至少一种以下参数：约27.2至约50.6小时的平均血浆半衰期；以及约200-500L的平均血浆稳态分布体积。
58.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑时，提供基本上类似于图1的平均泊沙康唑血液浓度曲线。
59.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑时，提供基本上类似于图2的平均泊沙康唑血浆浓度曲线。
60.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放25-600mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.5至约3.8。
61.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放25mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约2.1至约3.3。
62.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放50mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.9至约3.8。
63.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放100mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约2.2至约3.3。
64.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放200mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.5至约3.2。
65.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放400mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.7至约3.3。
66.权利要求1的制剂，其特征还在于当于约1小时内输注单剂量的所述制剂以释放600mg泊沙康唑时，提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.9至约3.1。
67.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25-600mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.2至约2.5。
68.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放25mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.5至约2.3。
69.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放50mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.5至约2.4。
70.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放100mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.7至约2.5。
71.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放200mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.2至约2.0。
72.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放400mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.2至约2.2。
73.权利要求1的制剂，其特征还在于当所述制剂于约1小时内输注以释放600mg泊沙康唑，并基于24小时重复时，以稳态提供平均泊沙康唑血液Cmax与平均泊沙康唑血浆Cmax的比率为约1.3至约1.7。
74.权利要求37的方法，其中所述动物为人。
75.权利要求37的方法，其中所述动物不为人。
76.权利要求40的方法，其中所述动物为人。
77.权利要求40的方法，其中所述动物不为人。
78.权利要求1的制剂，其特征还在于与权利要求1、20、21、22、23、28或29中任一项的制剂生物等效。
79.权利要求37的方法，所述方法还包括给予推注负荷剂量的所述制剂，然后给予静脉维持剂量的所述制剂。
80.一种在有需要的动物中治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的泊沙康唑，当所述制剂于约1小时内输注以释放100mg泊沙康唑，并以约24小时的间隔重复时，以稳态提供至少约467ng/ml的泊沙康唑平均最大血浆浓度(Cmax)，并以稳态提供至少约9840ng·hr/ml的泊沙康唑24小时内平均血浆曲线下面积(AUC)值。
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