MXPA06013886A

MXPA06013886A - Suspension farmaceutica inyectable que comprende posaconazol.

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Publication number: MXPA06013886A
Application number: MXPA06013886A
Authority: MX
Inventors: Leonore Witchey-Lakshmanan; Sydney Ugwu; Varda Sandweiss; Catherine Hardalo; Roberta S Hare; Gopal Krishna; Zaiqi Wang; Marco Taglietti
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-27
Publication date: 2007-01-26
Also published as: KR20070027564A; NO20066005L; JP2008501034A; EP1761247A1; PE20060291A1; AR049063A1; TWI290051B; RU2006146555A; ZA200609890B; CN1988887A; TW200609001A; CA2567803A1; WO2005117831A1; IL179627A0; AU2005249502A1

Abstract

Esta invencion proporciona formulaciones utiles para tratar infecciones, en particular, formulaciones que incluyen el ingrediente farmaceutico activo posaconazol en una suspension inyectable que es estable cuando se la somete a la esterilizacion terminal por vapor.

Description

SUSPENSIÓN FARMACÉUTICA INYECTABLE QUE COMPRENDE POSACONAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención esíá relacionada con formulaciones que son útiles para el tratamiento de infecciones. En concreto, estas formulaciones incluyen la sustancia farmacéuíica acíiva posaconazol en una suspensión inyectable, la cual es estable cuando ha sido somelida a esterilización terminal de vapor y durante la vida en almacenamiento del producto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El posaconazol, un agente antifúngico, representado por la siguiente fórmula química estruclural: ha sido desarrollado como una suspensión oral (40 mg/ml) bajo la denominación comercial de NOXAFIL® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ. Vea por ejemplo, la patente estadounidense número 5,703,079; 5,661 ,151 , WO 02/80678 publicada el 17 de ocíubre de 2002 y el EP 1 372 394 publicado el 2 de enero de 2004. Adicionalmenle se han divulgado oirás formulaciones de posaconazol. Una cápsula/paslilla sólida de posaconazol ha sido divulgada en las patentes estadounidenses números 5,972,381 y 5,834,472. Finalmente, se contempla una forma tópica de posaconazol, p. ej., loción, crema, pomada o "esmalte de uñas" basada en otras formulaciones similares, un ejemplo de las cuales es la patente estadounidense número 4,957,730 (PENLAC® provisto por Dermik®). Algunos aspectos de la estabilización de partículas micronizadas en composiciones farmacéuticas han sido tratados en la bibliografía. Ver por ejemplo, la patente estadounidense número 5,858,410 que divulga composiciones farmacéuticas que contienen partículas de agentes activos de diámetro promedio inferior a 5 micrones, las cuales han sido conminutadas sin previa conversión a una fase fundida, utilizando un homogeneizador de pistón.

La solicitud de la patente estadounidense número 10/440,368 divulga el uso de un agente activo de superficie fosfolípido para estabilizar las micro partículas de fenofibrato sólido en una composición farmacéutica administrada por vía oral. La solicitud la patente estadounidense número 5,091 ,188 divulga el uso de fosfolípidos para prevenir coalescencia de los agentes activos microcristalinos en composiciones farmacéuticas inyectables. Entre los ejemplos de fosfolípidos divulgados se incluyen lecitina, ácido fosfatídico, fosfatidil etanolamina, colesterol, estearilamina, glicolípidos y monoglicéridos.

Sin embargo, ninguna de las referencias anteriormente mencionadas divulga una suspensión inyectable de posaconazol, la cual es estable cuando se expone a una esterilización terminal por vapor y durante la vida en almacenamiento del producto. Existe una necesidad para tal formulación ya que es conveniente garantizar la estabilidad física del producto final esterilizado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones de posaconazol útiles para el tratamiento de infecciones que son estables cuando son expuestas a esterilización terminal por vapor. En particular, una suspensión acuosa de posaconazol inyectable, la cual es suspendida de forma homogénea en un vehículo con la ayuda de un fosfolípido. Adicionalmente se utiliza un agente de protección térmica para reducir el aumento del tamaño de las partículas inducido por el autoclave, así como un sistema regulador de pH para estabilizar el fosfolípido durante la esterilización por autoclave. Las formulaciones proporcionadas se mantienen estables después de 20 minutos de esterilización por autoclave a 121 °C y después del almacenamiento posterior a entre 4°C y 40°C durante un período mínimo de 6 meses. La presente invención proporciona formulaciones que incluyen una suspensión de posaconazol, estabilizada por un fosfolípido, en una mezcla que contiene un protector térmico y un sistema regulador de pH. En algunas modalidades, la formulación se ha esterilizado mediante autoclave o mediante irradiación. En algunas modalidades el sistema regulador de pH contiene fosfato sódico, que se puede administrar como fosfato sódico monobásico monohidrato, fosfato sódico dibásico anhidro, la combinación de ambos. En algunas modalidades el sistema regulador de pH es un regulador de pH orgánico. En algunas modalidades, el sistema regulador de pH contiene como mínimo uno de los siguientes: histidina, ácido cítrico, glicina, citrato de sodio, sulfato de amonio o ácido acético. En algunas modalidades el sistema regulador de pH mantiene un pH de 3.0 a 9.0 aproximadamente. En algunas modalidades el sistema regulador de pH mantiene un pH de 6.0 a 8.0 aproximadamente. En algunas modalidades el sistema regulador de pH mantiene un pH de 6.4 a 7.6 aproximadamente. En algunas modalidades, el fosfolípido contiene un fosfolípido natural. En algunas modalidades, el fosfolípido contiene un fosfolípido sintético. En algunas modalidades, el fosfolípido contiene un fosfolípido natural y un fosfolípido sintético.

En algunas modalidades el fosfolípido contiene 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC). En algunas modalidades, el protector térmico incluye trehalosa. En algunas modalidades, el fosfolípido contiene 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), el protector térmico contiene trehalosa y el sistema regulador de pH contiene fosfato sódico monobásico monohidrato, fosfato sódico dibásico anhidro, o la combinación de fosfato sódico monobásico monohidrato y fosfato sódico dibásico anhidro. En algunas modalidades, el posaconazol tiene una distribución granulométrica cuyo valor de la mediana está entre 1.0 y 8.0 micrones aproximadamente, con no más de unas 3.000 partículas de 10 micrones o de mayor tamaño, ni más de unas 300 partículas de 25 micrones o de mayor tamaño. En algunas modalidades, el posaconazol tiene una distribución granulométrica cuyo valor de la mediana está entre 1.0 y 5.0 micrones aproximadamente, con no más de unas 3000 partículas de 10 micrones o de mayor tamaño, ni más de unas 300 partículas de 25 micrones o de mayor tamaño. En algunas modalidades, el posaconazol tiene una distribución granulométrica cuyo valor de la mediana está entre 1.2 y 4.5 micrones aproximadamente, con no más de unas 3000 partículas de 10 micrones o de mayor tamaño, ni más de unas 300 partículas de 25 micrones o de mayor tamaño.

En algunas modalidades, la formulación tiene ingredientes que incluyen: Ingrediente Intervalo de concentraciones Posaconazol 50 mg/ml aproximadamente POPC 40 mg/ml aproximadamente Fosfato sódico monobásico 0.345 mg/ml monohidrato, USP aproximadamente Fosfato sódico dibásico anhidro, 1.065 USP Trehalosa 250 mg/ml Agua para inyección, USP q.s. 1 mi ad En algunas modalidades, la formulación tiene ingredientes que incluyen: Ingrediente Intervalo de concentraciones Posaconazol de 1 a 100 mg/ml aproximadamente POPC de 10 a 60 mg/ml aproximadamente Fosfato sódico monobásico de 0.01 a 0.6 mg/ml monohidrato, USP aproximadamente Fosfato sódico dibásico anhidro, de 0.04 a 1.5 mg/ml USP aproximadamente Trehalosa de 10 a 300 mg/ml aproximadamente Agua para inyección, USP q.s. 1 mi aproximadamente ad En algunas modalidades, la formulación tiene ingredientes que incluyen: Ingrediente Intervalo de concentraciones Posaconazol de 40 a 60 mg/ml aproximadamente POPC de 20 a 50 mg/ml aproximadamente Trehalosa de 100 a 250 mg/ml aproximadamente Agua para inyección, USP q.s. 1 mi aproximadamente ad En algunas modalidades, la formulación tiene ingredientes que incluyen: Inqrediente Concentración Posaconazol 50 mg/ml POPC 40 mg/ml Histidina 3 mg/ml Ácido cítrico monohidrato 0.24 mg/ml Trehalosa 250 mg/ml Agua q.s. ad 1 mi a un pH de 6.4 aproximadamente.

En algunas modalidades la formulación contiene además un antioxidante. En algunas modalidades, el antioxidante contiene galato de propilo a una concentración de 0.02 a 0.005 mg/ml aproximadamente. En algunas modalidades, el antioxidante contiene butil hidroxitolueno a una concentración de 0.1 a 0.02 mg/ml aproximadamente.

En algunas modalidades, el antioxidante contiene D-alfa-tocoferol a una concentración de 0.5 a 0.01 mg/ml aproximadamente.

En algunas modalidades, la formulación tiene ingredientes que incluyen: Ingrediente Concentración Posaconazol 50 mg/ml POPC 40 mg/ml Histidina 3 mg/ml Ácido cítrico monohidrato 0.24 mg/ml Galato de propilo 0.01 mg/ml Butil hidroxitolueno 0.05 mg/ml Trehalosa 250 mg/ml Agua q.s. ad 1 mi a un pH de 6.4 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación tiene ingredientes que incluyen: Ingrediente Concentración Posaconazol 50 mg/ml POPC 40 mg/ml Histidina 3 mg/ml Ácido cítrico monohidrato 0.24 mg/ml D-alfa-tocoferol 0.05 mg/ml Trehalosa 250 mg/ml Agua q.s. ad 1 mi a un pH de 6.5 aproximadamente.

En algunas modalidades, la formulación tiene una proporción de peso de fosfolípido a posaconazol entre 60:1 y 1 :10 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación tiene una proporción de peso de fosfolípido a posaconazol entre 1 :1 y 1 :5 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación tiene una proporción de peso de fosfolípido a posaconazol entre 1 :1 y 4:5 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación liene una proporción de peso de protector lérmico a posaconazol entre 300:1 y 1 :10 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación tiene una proporción de peso de protector lérmico a posaconazol enlre 1 :1 y 6:1 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación tiene una proporción de peso de protector térmico a fosfolípido entre 30:1 y 1 :6 aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación tiene una proporción de peso de protector térmico a fosfolípido entre 5:4 y 30:4 aproximadamente. En algunas modalidades, la invención abarca un método de tratamiento o de prevención de una infección en un mamífero que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de la formulación. En algunas modalidades, el animal es un mamífero, un pájaro, un pez, o un reptil. En algunas modalidades, el animal es un mamífero, que incluye pero no se limita a un humano. En algunas modalidades, la infección es causada por un hongo o un parásito. En algunas modalidades, se selecciona la infección del grupo que incluye: candidiasis orofaríngea o esofágica; candidiasis orofaríngea y esofágica refractaria; aspergilosis invasiva, candidiasis, fusariosis, scedosporiosis, infecciones causadas por hongos dimórficos, zigomicosis e infecciones invasivas debidas a mohos y levaduras poco frecuentes; micosis invasivas en pacientes que son refractarios a otras terapias o no las toleran; Candidiasis, infecciones invasivas por mohos en pacientes que han recibido quimioterapia y/o radioterapia intensivas por cánceres hematológicos, regímenes acondicionadores para transplaníe de médula ósea o de células madre periféricas, y pacientes que reciben una terapia combinada de inmunosupresión para el íratamiento del rechazo inverso agudo o crónico o de prevención para el trasplante de un órgano sólido; Enfermedad de Chagas; y, Leishmaniasis. En algunas modalidades, la invención abarca un método por el que dicha formulación se administra por vía intravenosa. En algunas modalidades, la invención abarca un método por el que dicha formulación es administrada por vía intramuscular, subcutánea, oftálmica, subconjuntival, intraocular, mediante una inyección en la cámara anterior del ojo, intravílrea, iníraperitoneal, intratecal, inlraquíslica, inlrapleural, intranasal, tópica, vía irrigación de herida, intradérmica, ¡ntrabucal, intraabdominal, intraarticular, iníraaural, intrabronquial, intracapsular, intrameníngea, intrapulmonar, vía inhalación, vía instalación endotraqueal o endobronquial, vía instalación directa en las cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, vía irrigación por toracoslomía, vaginal, epidural, recial, inlracisternal, intravascular, intraventricular, intraósea, vía irrigación del hueso infectado y vía aplicación como parte de cualquier mezcla de cemento para dispositivos protésicos. En algunas modalidades, la formulación además contiene un segundo ingrediente activo seleccionado de uno o más grupos que consisten de: antifúngicos tales como azoles; anfotericina B; anfotericina B desoxicolato; flucitosina; terbinafina; antibacterianos; antivirales; esteroides, fármacos antiinflamalorios no-esteroides (nonsleroidal anti-inflammatory drugs, "NSAID"); quimioterapéuticos y antiemíticos. En algunas modalidades, la invención se acompaña de un método que además comprende la administración de un segundo ingrediente activo seleccionado de uno o más del grupo que incluye: antifúngicos tales como azoles; anfotericina B; anfotericina B desoxicolato; flucitosina; terbinafina; anti bacterianos; antivirales; esteroides, fármacos antiinflamatorios no-esteroides ("NSAID"); quimioterapéuticos y antiemíticos. En algunas modalidades, la formulación además se caracteriza por proporcionar una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 467 ng/ml en estado estacionario, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 9.840 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suministrada por infusión durante alrededor de 1 hora para administrar 100 mg de posaconazol, y se repite en un intervalo de 24 horas. En algunas modalidades, la formulación además se caracteriza por proporcionar una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 852 ng/ml en eslado eslacionario, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 24,600 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suministrada por infusión durante alrededor de 1 hora para administrar 200 mg de posaconazol, y se repite en un intervalo de 24 horas. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por proporcionar, después de la adminisíración de una dosis de aproximadamente 100 mg de posaconazol, como mínimo una vida media plasmática media de 14.9 a 38.4 horas aproximadamente, o un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de 200 a 500 L aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación además se caracteriza por proporcionar una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 1.480 ng/ml en eslado estacionario, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 24,600 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suministrada por infusión durante alrededor de 1 hora para administrar como mínimo 200 mg de posaconazol, y se repite en un intervalo de 24 horas. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por proporcionar, después de la administración de una dosis de aproximadamente 200 mg de posaconazol, como mínimo una vida media plasmática media de 18.7 a 35.5 horas aproximadamente, o un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de 200-500 L aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por proporcionar, después de la administración de una dosis de aproximadamente 400 mg de posaconazol, como mínimo una vida media plasmática media de 18.5 a 51.4 horas aproximadamente, o un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de 200-500 L aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por proporcionar, después de la administración de una dosis de aproximadamente 600 mg de posaconazol, como mínimo una vida media plasmática media de 27.2 a 50.6 horas aproximadamente, o un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de 200-500 L aproximadamente. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por proporcionar un perfil medio de concentración de posaconazol en sangre sustancialmente similar al perfil representado en la figura 1 cuando dicha formulación es suministrada mediante infusión, durante 1 hora aproximadamente, para administrar entre 25 y 600 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por proporcionar un perfil medio de concentración de posaconazol en plasma sustancialmente similar al perfil representado en la figura 2 cuando dicha formulación es suministrada mediante infusión, durante 1 hora aproximadamente, para administrar entre 25 y 600 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 3.8 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar entre 25 y 600 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 2.1 y 3.3 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar 25 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.9 y 3.8 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar 50 mg de posaconazol.

En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 2.2 y 3.3 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar 100 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 3.2 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar 200 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.7 y 3.3 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar 400 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.9 y 3.1 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para proporcionar 600 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.2 y 2.5 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 25-600 mg de posaconazol. Una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 2.3 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 25 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 2.4 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 50 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.7 y 2.5 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 100 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.2 y 2.0 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suminislra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 200 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.2 y 2.2 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suminislra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 400 mg de posaconazol. En algunas modalidades, la formulación se caracteriza además por brindar una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.3 y 1.7 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para proporcionar 600 mg de posaconazol. En algunas modalidades, el agua en la formulación se ha removido mediante liofilización. En algunas modalidades, el animal tratado es humano, mientras en otras modalidades el animal íralado no es humano. En algunas modalidades, la formulación es una que es bioequivalente a una formulación descrita aquí. En algunas modalidades, el método además comprende la administración de una dosis de carga de bolus de dicha formulación y después la administración como una dosis de mantenimiento intravenoso de dicha formulación. En algunas modalidades, el método comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de posaconazol para brindar una concentración de plasma medio máxima Cmáx de posaconazol de entre 467 ng/ml, en estado estacionario, y un valor de área media de plasma bajo la curva alrededor de 24 horas (AUC) de posaconazol de por lo menos cerca de 9840 ng.hr/ml en un eslado estacionario, cuando dicha formulación se administra mediante infusión alrededor de 1 hora para suministrar 100 mg de posaconazol, y se repite en un intervalo de cerca de 24 horas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra los perfiles de concentración media sanguínea/tiempo en voluntarios sanos después de infusiones intravenosas de 1 hora de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg de posaconazol. La figura 2 muestra los perfiles de concentración media plasmática/tiempo en voluntarios sanos después de infusiones intravenosas de 1 hora de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg de posaconazol. La figura 3 muestra los perfiles de concentración media plasmática y sanguínea de posaconazol en voluntarios sanos después de infusiones intravenosas de 1 hora de 25 mg de posaconazol. La figura 4 muestra los perfiles de concentración media plasmática y sanguínea de posaconazol en voluntarios sanos después de infusiones intravenosas de 1 hora de 600 mg de posaconazol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye formulaciones aptas para ser administradas por vía parenteral, p. ej., inyecciones para tratar una infección. Estas formulaciones comprenden una suspensión de posaconazol estabilizada por un fosfolípido, en una mezcla que contenga la mezcla, agua, un protector térmico y un sistema regulador de pH. La formulación en suspensión es necesaria, ya que el posaconazol es mínimamente soluble en agua. Se ha descubierto que los fosfolípidos son surfactantes efectivos para formar suspensiones estables de posaconazol en agua. Estos fosfolípidos pueden degradarse cuando se somete a excursiones de temperatura experimentadas durante la esterilización terminal (por ejemplo, esterilización por autoclave), una etapa que es necesaria para asegurar la esterilidad de cualquier formulación inyectable. De esta manera, se usa un protector térmico para prevenir la aglomeración y el crecimiento del cristal de las particular de posaconazol durante la esterilización por autoclave. Los sistemas reguladores de pH parenterales usualmente se designan por estar en un pH fisiológico de cerca de 7.4. Los fosfolípidos se conocen por ser estables en una variación de pH de cerca de 6 a cerca de 7. Además, el ajuste de pH de las formulaciones inyectables puede ser necesario para llevar a cabo la compalibilidad fisiológica, y de esta manera, por ejemplo, minimizar la irritación del lugar de inyección. Además, la velocidad de hidrólisis de fosfolípido puede ser sensible a la temperatura. De esta manera, en las presentes formulaciones, los sistemas reguladores de pH se designan por cumplir los requerimientos de pH fisiológicos, y mantener la estabilidad química dependiente de pH/temperalura del fosfolípido en la formulación durante las excursiones de alia lemperalura (tales como las experimentadas durante la esterilización por autoclave), y a través de la vida media. De acuerdo con lo anterior, se encuentra que POCP, un ingrediente que actúa como un eslabilizador de suspensión, es sensible a la esterilización por autoclave. Ciertos sistemas reguladores de pH se encuentran para controlas la degradación de formulaciones de posaconazol que contienen POPC durante la esterilización por autoclave. Por ejemplo, dichas formulaciones se encuentran por ser estables después de 20 minutos de esterilización por autoclave a 121 °C. Además, estos sistemas reguladores de pH estabilizan dichas formulaciones durante el almacenamiento de 4°C a 25°C por lo menos 18 meses siguiendo a la esterilización por autoclave. De manera similar, otros fosfolípidos que son similares a POPC se podrían usar para estabilizar las formulaciones descritas aquí. Por ejemplo, los fosfolípidos insaturados con una longitud de cadena acilo que varía de C?2 a C20 en donde en grado de instauración de la cadena acilo varía de 1 a 4; así como los fosfolípidos saturados con una longitud de cadena acilo que varía de C?2 a C18 son útiles de acuerdo a la presente invención. Los ejemplos de fosfolípidos insalurados incluyen: 1 -palmiloil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina ("POPC"), 1 ,2-Miristoleoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina 10 1 ,2-Palmitoleoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina 15 1 ,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DOPC) 1 ,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-Fosfoelanolamina (DOPE) 1 ,2-Linoleoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina 1-Oleoil-2-Mirisloil-sn-Glicero-3-Fosfocolina o combinaciones de éstos. Los ejemplos de fosfolípidos saturados incluyen: 1 ,2-Dilauril-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DLPC) 1 ,2-Dimirisloil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DMPC) 1 ,2-Dipalmiíoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DPHü) 1 ,2-Estearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DSPC) o combinaciones de éstos. Se sabe que los fosfolípidos insaturados son propensos a la oxidación; Para evitarla, puede ulilizarse un antioxidanle. En algunas modalidades, el anlioxidanle conliene galalo de propilo, preferiblemente a una concentración de 0.02 a 0.005 mg/ml aproximadamente. En otras modalidades, el antioxidante contiene butil hidroxitolueno preferiblemente a una concenlración de 0.1 a 0.02 mg/ml aproximadamente. En incorporaciones relacionadas, el anlioxidanle contiene galato de propilo, preferiblemente en una concentración de 0.02 a 0.005 mg/ml aproximadamente, en combinación con butil hidroxitolueno, preferiblemente en una conceníración de 0.1 a 0.02 mg/ml. En algunas otras modalidades, el antioxidanle contiene D-alfa-tocoferol, preferiblemente a una concentración de 0.5 a 0.01 mg/ml aproximadamente. Los inventores han descubierto que ciertas proporciones de componentes originan formulaciones ventajosas. Por ejemplo, la proporción de peso de fosfolípido a posaconazol se sitúa preferiblemente enlre 1 :0.1 y 1 :10 aproximadamente, mejor si se encuentra entre 1 :1 y 1 :5 aproximadamente, y aun mejor si se encuentra entre 1 :1 y 4:5 aproximadamente. La proporción de peso de protector térmico a posaconazol se sitúa preferiblemente entre 0.5:1 y 6:1 aproximadamente, y mejor entre 2:1 y 6:1 aproximadamente. La proporción de peso de protector térmico a fosfolípido se sitúa preferiblemente entre 20:1 y 5:4 aproximadamente, y mejor entre 20:4 y 30:4 aproximadamente. Las formulaciones de esta invención contienen una suspensión de partículas sólidas de posaconazol de distribución granulométrica específica en una fase acuosa. La distribución granulomélrica mostrada en las partículas en suspensión es crucial para la compatibilidad fisiológica, la jeringabilidad, la estabilidad física de la suspensión, la resuspensibilidad así como para las características farmacocinéticas y la biodistribución (p. ej., secuestración en tejidos corporales específicos). Debido a que estes características son fundamentales para la formulación administrada al paciente, resulta esencial que se controlen los procesos que coníribuyen a los cambios en la dislribución granulomélrica después de la micronización. Dichos procesos pueden incluir la aglomeración durante la esterilización por autoclave así como la desuspensión debida a las variaciones de temperatura y/o la agitación experimentada durante el transporte y el almacenamiento. La distribución granulométrica en la formulación preparada para ser administrada al paciente influye en las características farmacocinéticas y en la biodistribución. Los inventores de la presente invención han calculado que para formulaciones inyectables de posaconazol, estas caracterísíicas se dan en intervalos ventajosos con distribuciones granulométricas cuyos valores de la mediana se sitúan preferiblemente entre 1.0 y 8.0 micrones aproximadamente, mejor entre 1.0 y 5.0 micrones aproximadamente, y aun mejor entre 1.2 y 4.5 micrones aproximadamente. En cada caso, las distribuciones granulométricas no indican más de unas 3.000 partículas de 10 micrones o de mayor tamaño, ni más de unas 300 partículas de 25 micrones o de mayor tamaño.

Se ha descubierto que en las formulaciones inyectables de la presente invención, que incluyen POPC, es útil mantener un intervalo de pH preferiblemente entre 3.0 y 9.0 aproximadamente, mejor enlre 6.0 y 8.0 aproximadamente, y aun mejor entre 6.4 y 7.6 aproximadamente. Los inventores han descubierto que ciertos lampones orgánicos, p. ej., histidina y ácido cítrico, ofrecen más ventajas para controlar la degradación de la POPC relacionada con el pH en la formulación. Los componentes utilizados en los sistemas de ajuste de pH también pueden funcionar como componentes del sistema regulador de pH, una vez se haya conseguido ajustar el pH. Los ejemplos no restrictivos de componentes del sistema de ajuste de pH que también funcionan de esta forma incluyen hidróxido sódico, ácido clorhídrico y ácido fosfórico.

Aplicaciones anti-infecciosas La invención descrita en el presente documento abarca métodos de prevención y tratamiento de una gran variedad infecciones originadas por un amplio especlro de agentes infecciosos. El termino "infección" se entiende que incluye, pero no se limita a, aquellos estados patológicos causados por mohos, levaduras y oíros agentes infecciosos como por ejemplo: Cándida, dermatofitos, Dimórficos, Dematiáceos (p. ej., Alternaria y Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crylococcus, Hisloplasma, Blaslomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (p. ej., Mucor, Rhizopus y Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophylon, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicillium, Fonsecaea, Wangiella, Sporolhrix, Pneumocystis, Trichosporon, Absidia, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium, Leshmania, protozoarios, bacterias, gram negalivos, gram posilivos, anaerobios incluidos Legionella Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardneralla, Trichomononas y Trypanosoma. La invención descrita en el presente documento está destinada al tratamiento de infecciones tanto oportunistas como no oportunistas, y abarca en el término "oportunistas" aquellas infecciones causadas por organismos capaces de producir enfermedades exclusivamente en un huésped con las defensas inmunológicas reducidas (p. ej., como consecuencia de una quimioterapia o debido al virus VIH). El posaconazol esta especialmente indicado para la prevención y/o el tratamiento de los siguientes estados de enfermedad: Tratamiento inicial (de primera línea) de candidiasis orofaríngea o esofágica; Terapia de último recurso de candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes con resistencia a los medicamentos del tipo azoles (p.ej., en pacientes en los cuales ha fracasado el tratamiento oral con fluconazol oral y/o itraconazol); Tratamiento inicial de aspergillosis, candidiasis, fusariosis, scedosporiosis invasivas, infecciones causadas por hongos dimórficos {p.ej., criplococosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, hisloplasmosis, blastomicosis), zigomicosis así como de infecciones invasivas causadas por mohos y levaduras poco frecuentes; Terapia de último recurso de micosis invasivas en pacientes con resistencia o intolerancia a otras terapias (p.ej. anfolericina B, formulaciones liposomales de la anfotericina B, caspofungina, voriconazol y/o itraconazol); Prevención de candidiasis invasiva y de infecciones invasivas por mohos (incluidas zigomicosis y aspergillosis) en pacientes con elevado riesgo y en pacientes que han recibido quimioterapia y/o radioterapia intensiva por cánceres hematológicos, regímenes acondicionadores para transplante de médula ósea o de células madre periféricas, y pacientes que reciben una terapia combinada de inmunosupresión para el tratamiento del rechazo inverso agudo o crónico o de prevención para el trasplante de un órgano sólido; Enfermedad de chagas (Tripanosomiasis causada por T. cruzi), formas agudas o crónicas incluidas, y, Leishmaniasis, incluidas las formas viscerales y localizadas.

Administración Durante el curso de una terapia inmunosupresora {p.ej., quimioterapia, terapia de radiación, régimen de acondicionamiento mieloablativo) a menudo se presentan una o más infecciones de los tipos anteriormente mencionados. La invención descrita en el présenle documento contempla la administración de una formulación de posaconazol junto con una terapia inmunosupresora, donde la formulación de posaconazol cumple una función profiláctica respecto de las infecciones oportunistas, con inclusión de los estados patológicos arriba mencionados. La presente invención descrita en el presente documento abarca distintos modos de administración para el tratamiento de partes, órganos, intersticios o cavidades con riesgo de infección del cuerpo de los mamíferos. Las formulaciones de posaconazol descritas en el presente documento podrán ser administradas, entre otras, por las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, oftálmica, subconjuntival, intraocular, mediante una inyección en la cámara anterior del ojo, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, inlraquíslica, intrapleural, inlranasal, tópica, vía irrigación de herida, intradérmica, intrabucal, inlraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, inlrameníngea, intrapulmonar, vía inhalación, vía instalación endotraqueal o endobronquial, vía instalación directa en las cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, vía irrigación por toracostomía, vaginal, epidural, rectal, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraósea, vía irrigación del hueso infectado y vía aplicación como parte de cualquier mezcla de cemento para dispositivos protésicos. El alcance de la presente invención abarca asimismo las formulaciones combinadas que contengan posaconazol y como mínimo otra sustancia activa. Los ejemplos no limitantes de estos agentes activos podrán incluir: antifúngicos como equinocandinos (incluidos caspofungina, micafungina y anidulafungina) y azoles (incluidos voriconazol, itraconazol, fluconazol, ketoconazol, ravuconazol); anfolericina B; anfotericina B desoxicolato; flucitosina y terbinafina. También dentro del alcance de esta invención están las combinaciones con fármacos antibaclerianos, anlivirales, esteroides, antiinflamatorios no esteroides (NSAID), quimoterápicos y antiemíticos. De manera similar, la co-administración de posaconazol con por lo menos uno de estos ingredientes aclivos, aparte dentro de una formulación única, también esta dentro del alcance de la presente invención. También dentro del alcance de esta invención esta una gran variedad de regímenes posológicos, cada uno de los cuales consta de una frecuencia posológica y una duración de la administración. La sustancia deberá administrase preferiblemente una vez cada 12, 24, 36 y 48 horas. Las duraciones de la adminislración se siíuarán preferiblemente en el intervalo de 30 minutos a 4 horas, y aun mejor de 1 a 2 horas. De preferencia se contempla la adminislración en bolus a diversas velocidades y dosis variable así como en forma de terapia combinada de una o varias dosis iniciales en bolus y una dosis de mantenimiento suministrada por infusión intravenosa para alcanzar o sobrepasar los intervalos de concentraciones terapéuticas en plasma indicados en el cuadro 14 infra. Como se usa aquí, los términos utilizados en este documento tendrán la definición establecida más abajo.

Del modo aquí utilizado, el término "fosfolípido" se refiere a un compuesto lipídico que en hidrólisis da ácido fosfórico, un alcohol, ácido graso y una base nitrogenada. Los ejemplos incluyen fosfolípidos naturales y sintéticos que incluyen lecitina, cefalina, esfmgomielina y 1 -palmiloil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina ("POPC"). Del modo aquí ulilizado, el término "fosfolípido natural" se refiere a fosfolípidos formados en la naturaleza o que derivan de una fuente natural.

Los ejemplos no restrictivos de fosfolípidos naturales incluyen fosfolípidos de huevo, de soya y de tejidos animales. La presente invención abarca también las combinaciones de más de un fosfolípido natural. Del modo aquí utilizado, el término "fosfolípido sintético" se refiere a un fosfolípido creado por el hombre. Los ejemplos no restrictivos de fosfolípidos sintéticos incluyen 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), 1 ,2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), 1 ,2-Dilauril-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DLPC), 1 ,2-Dimirisloil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DMPC), 1 ,2- Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DPPC) y 1 ,2-Estearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DSPC). La presente invención abarca también las combinaciones de más de un fosfolípido sintético. Del modo aquí utilizado, el término "sistema regulador de pH" se refiere a un regulador de pH que contiene uno o varios componentes y que mantiene un intervalo determinado de pH. Los ejemplos no restrictivos de sistemas reguladores de pH aptos incluyen: ácido fosfórico, glicina, citrato sódico, histidina, ácido cítrico, ácido acético, trometamina, sulfato de amonio, y combinaciones de éstos. Se entiende que los componentes mencionados incluyen sus sales, hidratos y solvalos. Así por ejemplo, el ácido fosfórico incluye las sales de fosfato sódico o de fosfato potásico, entre otras. Los sistemas reguladores de pH preferidos incluyen fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico o una combinación de ambos. Los sistemas reguladores de pH más recomendables incluyen fosfato sódico monobásico, monohidrato; fosfato sódico dibásico anhidro o una combinación de ambos. Del modo aquí utilizado, el término "regulador de pH orgánico" se refiere a un regulador de pH que contiene como mínimo un compuesto orgánico. Los ejemplos no restrictivos de tampones orgánicos apios incluyen: glicina, citrato sódico, histidina, ácido cítrico, ácido acético, y combinaciones de éstos. Del modo aquí utilizado, el término "antioxidante" se refiere a un agente que dificulta la oxidación. Los ejemplos de antioxidantes incluyen galato de propilo, butil hidroxitolueno y D-alfa-tocoferol. Del modo aquí ulilizado, el término "mediana del tamaño de partícula" se refiere al tamaño de partícula que aparece en el 50° percentil pesado por volumen, tal y como establece el análisis del tamaño de partículas medíanle difracción de láser de Malvern®, Sympalec®, u Horibe®. El tamaño de las partículas se mide a lo largo y al final de la vida en almacenamiento, generalmente hasta 24 meses después de su producción, cuando se encuentran a temperatura ambiente o refrigerada. El tamaño de las partículas también se mide y se mantiene cuando la formulación se diluye en parenterales de gran volumen, p. ej., dextrosa al 5% o agua para inyección.

Del modo aquí utilizado, el término "mediana del tamaño de partícula inicial " se refiere al tamaño de partícula que se observa una semana después de un momento especificado. Por ejemplo, la mediana del tamaño de partícula inicial después de la esterilización por autoclave se refiere a la mediana del tamaño de partícula que se observa una semana después de que se haya completado la esterilización por autoclave. Del modo aquí utilizado, el término "esterilización por autoclave" se refiere a la esterilización mediante el método de esterilización terminal por vapor. Por ejemplo, esterilizar por autoclave durante 20 minutos a 121 °C es suficiente para esterilizar las formulaciones de posaconazol reveladas en este documento. Del modo aquí utilizado, el término "protector térmico" se refiere a un agente que estabiliza una membrana lipídica durante las variaciones de temperatura. En la presente invención se uíiliza un protector térmico para mantener la membrana lipídica, lo cual es necesario para controlar el crecimiento de cristales y la aglomeración de partículas de posaconazol durante la esterilización por autoclave. Los protectores térmicos son compuestos polihidroxilos generalmente solubles en agua. Por ejemplo, la trehalosa es un agenté prolector térmico que puede utilizarse junto con posaconazol. Otros incluyen maltosa, sorbitol, dextrosa, sacarosa, lactosa y manitol. Del modo aquí utilizado, el término "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor de fármaco, el cual, al ser administrado a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos que dan como resultado posaconazol o una sal y/o solvato de éste. Del modo aquí utilizado, el término "solvato" se refiere a una asociación física entre un compuesto con una o varias moléculas de solvente. Esta asociación física supone grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o varias moléculas de solvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" incluye tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Los ejemplos no restrictivos de solvatos aptos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos. Del modo aquí utilizado, el término "inyectable" significa adaptado para ser adminislrado por vía parenteral. Del modo aquí utilizado, el término "hongo" se refiere a una de las diversas formas morfológicas de levaduras y mohos. Los hongos incluyen Cándida, dermatofitos, dimórficos, demaliáceos (p. ej., Alternaria y Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophylon, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (p. ej., Mucor, Rhizopus, y Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicillium, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, Absidia, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium, Leshmania, gram negativos, gram positivos, Mycoplasma, Treponema, Gardneralla y Trichomonas. Del modo aquí utilizado, el término "dematiáceo" significa conidios y/o hifa oscuros y, como ejemplos no restriclivos, incluye Alternaria y Bipolaris. Del modo aquí utilizado, el término "Zygomycocete" hace referencia a una clase de hongos caracterizados por la reproducción sexual que da lugar a la formación de zigosporas, y la reproducción asexual por medio de esporas inmóviles denominadas esporangiosporas o conidios; como ejemplos no restrictivos de estos hongos se incluyen Mucor, Rhizopus y Rhizomucor. Del modo aquí utilizado, el término "anaeróbico" indica un microorganismo que puede vivir y crecer sin necesidad de oxígeno; como ejemplos no restrictivos se incluyen Legionella Borrelia, Micoplasma, Treponema, Gardneralla y Trichomonas. Del modo aquí utilizado, el término "parásito" hace referencia a un organismo que vive sobre o en el interior de otro y se nutre a través de éste. Los ejemplos de parásitos incluyen Leshmania y Tripanosoma, entre otros. Del modo aquí utilizado, el término "antifúngico" se refiere a un agente cuya actividad va dirigida en contra de uno o varios hongos, e incluye equinocandinos como caspofungin, micafungin y anidulafungin. Del modo aquí utilizado, el término "azol" significa divinilenimina e incluye voriconazol, ilraconazol, fluconazol, keloconazol y ravuconazol. Del modo aquí utilizado, el término "concenlración máxima media (Cmáx)", cuando va seguido del término "en estado estacionario", significa que el valor de la concenlración máxima media se produce después de que se ha administrado una cantidad de dosis repetidas de la formulación suficiente para generar concentraciones en sangre o en plasma que son sustancialmente equivalentes entre sí en cuanto a su valor. Por ende, los valores de concentración máxima subsiguientes ya no son crecientes, sino que cada pico alcanza sustancialmente el mismo valor máximo que el anterior y que el siguiente. Del modo aquí utilizado, se entiende que el término "animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos, peces, aves y reptiles. Del modo aquí utilizado, se entiende que el término "bioequivalenle" tiene el significado que a dicho término le asigna la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (U.S. Food & Drug Adminislralion). "Bioequivalencia significa la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el alcance con que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas está disponible en el sitio de acción de los fármacos cuando se los administra a la misma dosis molar, en condiciones similares, y en un estudio diseñado de manera adecuada." 21 CFR 320.1(e). Las metodologías para determinar la bioequivalencia se proporcionan en la publicación "Orientación para la industria: enfoques estadísticos para la determinación de la bioequivalencia" ("Guidance for Industry: Slatistical Approaches to Establishing Bioequivalence"), Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. (U.S. Departmenl of Heallh and Human Services), Adminislración de Drogas y Alimentos, Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) Junio de 2001.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran ciertos aspectos de la invención. Las formulaciones ejemplares de posaconazol en combinación con POPC y írehalosa para los distintos sistemas reguladores de pH figuran en las siguientes cuadros 1-3. Estas formulaciones proporcionan intervalos para sistemas reguladores de pH que mantienen un determinado intervalo de pH.

CUADRO 1 Formulaciones de posaconazol representativas para el intervalo de pH de 6.4-7.4 CUADRO 2 Formulaciones de posaconazol representativas para el intervalo de 6.4- 6.6 CUADRO 3 Formulaciones de posaconazol representativas para el intervalo de 6.6-6.8 En los ejemplos 1-3 se proporciona una formulación ejemplar de posaconazol para cada uno de los respectivos sistemas reguladores de pH descritos en los cuadros 1-3.

EJEMPLO 1 El valor de pH del ejemplo 1 es 7.4.

EJEMPLO 2 El valor de pH del ejemplo 2 es 6.4.

EJEMPLO 3 El valor de pH del ejemplo 2 es 6.6. Adicionalmenle, en los ejemplos 4-6 se describen las formulaciones ejemplares de posaconazol que incluyen antioxidantes.

EJEMPLO 4 El valor de pH del ejemplo 4 es 7.4 EJEMPLO 5 El valor de pH del ejemplo 5 es 6.4.

EJEMPLO 6 El valor de pH del ejemplo 6 es 6.5. El ejemplo 7 es una aplicación preferida de la presente invención.

EJEMPLO 7 El valor de pH del ejemplo 7 es 7.2 Las siguieníes indicaciones se refieren a una formulación placebo ejemplar con pH 6.4, que ha sido utilizada en el estudio comparativo de datos de estabilidad que se describe a continuación.

Estudio comparaíivo de datos de estabilidad Se comparó la estabilidad de la POPC en las formulaciones descritas en los ejemplos 1-3 con las formulaciones placebo ejemplares anteriormente mencionadas antes y después de la esterilización por autoclave durante 20 minutos a 121 °C. Adicionalmente, antes y después de la esterilización por autoclave, para cada formulación se determinaron la estabilidad del posaconazol, el tamaño de las partículas y el pH, y se realizó una observación física. Con posterioridad a la esterilización por autoclave, cada formulación fue estudiada nuevamente después de un período adicional de almacenamiento de 1 mes, 3 meses y 6 meses a 4°C, 25°C y 40°C (p.ej., 4°C ± 2°C, humedad relativa de 60% ± 5%; 25°C ± 2°C, humedad relativa de 60% ± 5%; 40°C ± 2°C, humedad relaíiva ambiental, respectivamente). El tamaño de las partículas se determinó utilizando la técnica de análisis de partículas Malvern (difracción láser). Los tamaños de partículas se caracterizaron por valores de mediana ("50° percentil") y valores máximos ("100° percentil"). Los datos de estabilidad de estos estudios comparativos se presentan en los cuadros 4-9 que se refieren a las formulaciones utilizadas en los ejemplos 1-6, respectivamente.

CUADRO 4 Datos de estabilidad de la formulación de posaconazol Ejemplo 1 CUADRO 5 Datos de estabilidad de la formulación de posaconazol Ejemplo 2 CUADRO 6 Datos de estabilidad de la formulación de posaconazol Ejemplo 3 CUADRO 7 Datos de estabilidad de la formulación de posaconazol Ejemplo 4 CUADRO 8 Datos de estabilidad de la formulación de posaconazol Ejemplo 5 CUADRO 9 Datos de estabilidad de la formulación de posaconazol Ejemplo 6 Las actividades del posaconazol contra un amplio espectro de agentes infecciosos han sido comprobadas in vitro. Los cuadros 10 y 11 muestran un subconjunto de los resultados de las pruebas realizadas in vitro.

Los resultados se refieren a algunos de los agentes infecciosos contra los cuales el posaconazol tiene mayor actividad.

CUADRO 10 Media geométrica de los valores de CIM y CIMf901 (µg/mL) de cepas probadas (n) con Posaconazol (POS), Fluconazol (FLU) e Itraconazol (ITZ) p Ul Ui Ul CUADRO 11 Media geométrica de los valores de CIM y CIMÍ90] (µg/mL) de cepas probadas (n) con Posaconazol (POS), Anfotericina (AMB) y Voriconazol (VOR) Ul Ul Ul Ul ~-4 Ul 03 Farmacocinética Las caraclerísticas farmacocinéticas de fármaco posaconazol se evaluaron duraníe un estudio de Fase 1 , en un solo centro, con selección al azar, con los evaluadores puestos a ciego (dentro de cada nivel de dosis), con control de placebo, con dosis individuales crecientes y con un máximo de seis grupos de 12 sujeíos sanos. El objelivo del estudio consistió en evaluar la seguridad, tolerancia y farmacocinética de la formulación del producto farmacéutico intravenoso posaconazol, en adelante "POS IV", adminislrado por vía intravenosa. En el cuadro 12 se muestra la formulación del POS IV y en el cuadro 13 se ofrecen las características físicas de dicha formulación después de la esterilización pero antes de su dilución con dextrosa al 5%.

CUADRO 12 Formulación de POS IV, 50 mg/mL CUADRO 13 Características físicas del POS IV, 50 mg/mL Denlro de cada grupo de dosis, los sujetos fueron asignados en forma aleatoria el Día 1 , de acuerdo con una lista generada por computadora, proporcionada por el Schering-Plough Research Institute. Se podían seleccionar adultos sanos, varones o mujeres, que tuvieran entre 18 y 45 años de edad y un índice de masa corporal (IMC) de entre 19 y 27 para su inclusión en los grupos 1 a 4 del estudio. Para los grupos 5 y 6 del estudio se podían seleccionar adullos sanos, varones o mujeres, que tuvieran entre 18 y 45 años de edad, con un índice de masa corporal (IMC) de entre 19 y 27 y con un peso corporal >60 kg. El POS IV (50 mg/mL) se diluyó con dextrosa al 5% en agua (D5W) en bolsas IV. Los sujetos a los que se les asignó el fármaco activo recibieron en un volumen de 100 mL una de las siguientes dosis individuales administradas por vía intravenosa durante una hora: grupo 1 , 25 mg; grupo 2, 50 mg; grupo 3, 100 mg; grupo 4, 200 mg; grupo 5, 400 mg; grupo 6, un volumen de 125-mL, una dosis individual de 600 mg. administrada por vía intravenosa durante una hora y 15 minutos. Las muestras de sangre (10 mL cada una) destinadas a la determinación de la concenlración de posaconazol se exlrajeron justo antes de la adminislración de la dosis (hora 0) y a las 0.25; 0.5; 1 ; 1.25; 1.5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 48; 72; 96 y 120 horas después del comienzo de la infusión, así como en la visita de seguimiento del Día 14. Las muestras de sangre se recogieron en dos tubos que contenían sal de etilendiaminolelraacelato (EDTA), cada uno de los cuales contenía entre 4 y 5 mL de sangre, uno para la determinación de posaconazol en sangre enlera y el olro en plasma. Para la delerminación de posaconazol en plasma se centrifugó el lubo de sangre (de 4 a 5 mL) alrededor de 15 minutos después de su extracción, aproximadamente a 4°C y 1500 g por 10 minutos para separar completamente los glóbulos rojos del plasma. Todas las muestras de sangre y plasma se congelaron inmediatamente al menos a -20°C y se mantuvieron congeladas hasta el momento de llevar a cabo la prueba. La concentración de posaconazol en sangre y plasma se determinó por medio de ensayos validados de cromalografía líquida de alto rendimiento y espectrometría de masas (LC MS/MS). El límite inferior de cuantificación (lower limit of quantitation, LLOQ) de esta determinación fue de 5.0 ng/mL y el intervalo de calibración fue de 5 a 5000 ng/mL. Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración máxima de plasma (Cmáx); tiempo de concentración máxima en plasma (Tmáx ); área bajo la curva de concentración en plasma contra tiempo hasta el infinito (AUC[I]); área bajo la curva de concentración en plasma contra tiempo hasta el último momento de muestra medible (AUC[tf]); vida media de fase lerminal (tVá); eliminación corporal total (CL) y volumen de distribución en estado eslacionaho (Vdss). Para los análisis farmacocinéticos no compartimentales se utilizaron las concentraciones de posaconazol en sangre y plasma por encima del LLOQ. Se utilizó Pharsighl® Knowledgebase Server®: versión 2.0.1 (PKS) con WinNonlin versión 4.0.1 (Pharsighl Corporalion, Cary, NC) para llevar a cabo el análisis farmacocinético. La Cmáx y el Tmáx fueron los valores observados. La constante de velocidad en fase terminal (K) se calculó como el negativo de la pendiente de la parte terminal logarílmica lineal de la curva de concentración en suero-tiempo utilizando regresión lineal. La vida media de fase terminal, t1/2, se calculó en 0.693/k. El área bajo la curva de concentración en suero-tiempo desde la hora 0 hasta el úllimo momento de muestra medible [AUC(tf)] se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. A conlinuación se exírapoló la AUC(tf) hasta el infinito como sigue: AUC(l) = AUC(tf) + Ces(tf)/k donde Ces(tf) es la concentración estimada determinada a partir de la regresión lineal en el último momento de muestra medible, tf. La eliminación corporal total, CL, se calculó por medio de la siguiente ecuación: CL = Dosis/AUC(l) El volumen aparente de distribución en estado estacionario, Vdss, se calculó como: Vdss = CL x MRT donde MRT es el tiempo medio de residencia (ajustado para la duración de la infusión) determinado a partir del análisis del momento. Las concentraciones observadas en plasma de la dosis individual se utilizaron para realizar un modelo farmacocinético y una simulación y para proyectar las concentraciones en estado estacionario para un régimen posológico de una vez al día (QD). Se utilizó un método de superposición no paramétrica para la realización del modelo farmacocinético y la simulación suponiendo una farmacocinética lineal (ver Gibaldi M, Perrier D., Pharmacokinetics, 2a ed., Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1982:409-17). Al finalizar la infusión de POS IV, por lo general las concentraciones de posaconazol en plasma disminuyen de manera inusualmente rápida para, posteriormente, volver a aumentar de manera sorprendenle, y concluir en una fase terminal en declinación lenta (ver figuras 1 -4). Se cree que este perfil farmacocinético es atípico y único entre los azoles conocidos. Además, esté palrón farmacocinético se ha observado también Iras la administración intravenosa de posaconazol en animales. Esto indica una rápida distribución del posaconazol en el hígado y el bazo, y una consiguiente aunque lenta liberación de la sustancia de estos tejidos. Por lo tanto, como se ha señalado en la bibliografía respecto de otro agente farmacéutico activo (Townsend RW, Zutshi A, Bekersky I., "Biodistribution of 4-[14C]cholesterol-Ambisome following a single intravenous administration lo rats", Drug Metabolism and Disposition. 2001 ;29:681 -5), el POS IV podría ser inicialmente secuestrado en los tejidos como el hígado o el bazo, por absorción a través del sistema reticuloendotelial (reticuloendolhelial syslem, RES). Aunque no se prelende que esté limilado a un solo mecanismo de acción, se cree que las elevadas concentraciones de posaconazol observadas en estos tejidos debido a la secuestración del fármaco podría conlribuir a incrementar la no efectividad de la actividad, ya que eslos lejidos a menudo son puntos de infección. A fin de determinar la dosis adecuada para su administración intravenosa, fue necesario determinar un intervalo objetivo de la Cprom. media y la Cmáx media. Los esludios previos sobre la administración de posaconazol por vía oral resultan instructivos a este respecto. El cuadro 14 muestra los datos farmacocinéticos obtenidos de las administraciones por vía oral, ordenados por cuartil según el intervalo de valores de concentración de posaconazol en plasma observado. Para cada cuartil, se muestra el índice de respuesta para la aspergilosis.

CUADRO 14 Resultados farmacocinéticos de la administración oral de posaconazol El cuadro muestra que el valor medio objetivo de Cmáx para un porcentaje de respuesta de al menos 50%, debería estar situado en un intervalo de 467 a 1480 ng/mL o más. El modelado farmacocinético y la proyección del estado estacionario basado en los resultados farmacocinéticos de POS IV de un régimen de una dosis diaria (QD) muestran que el valor medio de Cmáx de posaconazol proyectado es de 100 mg. La dosis de POS IV QD será de 714 ng/mL (ver cuadro 17, dosis de 100 mg) lo cual excede los 467 ng/mL de la Cmáx plasmálica media mínima clínicamenle relevante. Los datos del cuadro 17 sugieren la existencia de una dosis situada entre los 50 y los 100 mg que resullará en una Cmáx plasmática media mínima clínicamente relevante de 467 aproximadamente. Sin embargo, en los estados terminales de la enfermedad, es aconsejable tratar al paciente con las dosis máximas tolerables. Así, habiendo establecido según las proyecciones que una dosis de 100 mg alcanzará la Cmáx plasmática media mínima clínicamente relevante, sería aconsejable administrar cantidades mayores como, p. ej., 200 mg, 400 mg o 600 mg, siempre y cuando fueran tolerables. Tras la administración intravenosa de la formulación POS IV, el posaconazol fue eliminado lentamente del plasma, con una vida media terminal promedio de entre 21 y 39 horas. La vida media fue mayor cuanto mayor fuera la dosis administrada, comparada con la de los grupos cuyas dosis fueron menores (ver cuadros 15 y 16), en un intervalo situado entre las 15 horas (con una dosis de 100 mg) y las 51 horas (con una dosis de 400 mg). Una vida media más prolongada resulta preferible, ya que proporciona una concentración en plasma alia y sostenida del agente antifúngico durante todo el intervalo posológico, lo cual probablemente contribuya a mejorar la actividad antifúngica. La eliminación sistémica parecía decrecer con dosis crecientes y situadas entre 13 y 6 L/h (ver cuadros 15 y 16). El volumen medio de distribución fue mayor (326 a 408 L) excediendo el volumen total de agua corporal en 40 L aproximadamente. Esto sugiere una penetración y distribución extensiva en los tejidos, característica que probablemente contribuya a mejorar la actividad aníiinfecciosa. El intervalo de valores de los datos para Vdss fue de entre 219 y 516 L. Esto es compatible con el coeficiente de variación de los datos, que sugiere que el volumen de distribución podría situarse en un intervalo de entre 200 y 500 L. Las proporciones preferibles de Cmáx de posaconazol en sangre a Cmáx de posaconazol en plasma y los valores de AUC se muestran en los cuadros 18 y 19. La exposición total al posaconazol (AUC) fue mayor en el plasma que en la sangre (ver cuadros 18 y 19 - proporción de AUC). Sin embargo, las concentraciones de posaconazol fueron mayores en sangre que en el plasma durante la infusión y hasla una hora después de la administración aproximadamente (ver figuras 3 y 4, cuadros 18 y 19, proporción de Cmáx). Estas especiales diferencias entre las concentraciones en sangre y en plasma podrían contribuir a una secuestración preferente del posaconazol en el hígado y el bazo, tal y como se señaló anteriormente. El coeficiente de variación de los datos sugiere que la proporción de Cmáx de posaconazol en sangre y en plasma podría situarse en un intervalo de entre 1.8 y 3.5 para una dosis individual aplicada por infusión durante 1 hora a fin de administrar entre 25 y 600 mg de posaconazol. El coeficiente de variación de los datos sugiere que la proporción de Cmáx de posaconazol en sangre y en plasma podría situarse en un intervalo de entre 1.0 y 2.3 en estado estacionario, cuando el posaconazol se aplica por infusión durante un tiempo aproximado de 1 hora, y se repite cada 24 horas, a fin de administrar entre 25 y 600 mg de posaconazol. Una proporción diferente de las señaladas en el cuadro 18 podría conllevar propiedades de distribución diferentes, que podrían verse traducidas en diferencias en la actividad anti-infecciosa.

CUADRO 15 Media (n=9) de los parámetros farmacocinéticos de posaconazol en sangre en sujetos después de una dosis individual de una formulación de posaconazol IV por infusión IV durante 1 h oo CUADRO16 Media (n=9) de los parámetros farmacocinéticos de posaconazol en plasma en sujetos después de una dosis individual de una formulación de posaconazol IV por infusión IV durante 1 h O CUADRO 17 Media de los parámetros PK proyectados del posaconazol en sangre y en plasma, en estado estacionario, en los sujetos a los cuales se les administró una dosis diaria de POS IV por infusión durante 1 a 1.25 h CUADRO 18 Proporción de los parámetros PK medios del posaconazol en sangre y en plasma en sujetos a los cuales se les administró una dosis individual de POS IV por infusión durante 1 a 1.25 h CUADRO 19 Proporción de los parámetros PK medios proyectados del posaconazol en sangre y en plasma, en estado estacionario, en sujetos a los cuales se les administró una dosis diaria de POS IV por infusión durante 1 a 1.25 h No se deberá limitar el alcance de esta invención a las aplicaciones específicas descritas en el presente. En efecto, a partir de la descripción precedente y además de las ya descritas en el presente documento, diversas modificaciones de esta invención resultarán evidentes para quienes sean especializados en la materia. Se prelende que dichas modificaciones queden incluidas dentro del alcance de las solicitudes aquí presentadas. En el presente documenlo se han ciíado diversas publicaciones cuyas divulgaciones se incluyen en su lolalidad en el presente por referencia.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación que comprende posaconazol, un fosfolípido, un protector térmico, y un sistema regulador de pH.

2.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende agua.

3.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la formulación se ha esterilizado mediante esterilización por autoclave.

4.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la formulación ha sido esterilizada por irradiación.

5.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema regulador de pH comprende fosfato de sodio. 6.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema regulador de pH comprende un regulador de pH orgánico.

6.

7.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema regulador de pH comprende por lo menos uno de histidina, ácido cítrico, glicina, citrato de sodio, sulfato de amonio o ácido acético.

8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema regulador de pH mantiene un pH de cerca de 3.0 a cerca de 9.0.

9.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema regulador de pH mantiene un pH de cerca de 6.0 a cerca de 8.0.

10.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema regulador de pH mantiene un pH de cerca de 6.4 a cerca de 7.6.

11.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fosfolípido comprende 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC).

12.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el protector térmico comprende trehalosa.

13.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fosfolípido comprende 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), el protector térmico comprende trehalosa, y el sistema regulador de pH comprende fosfato de sodio.

14.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el posaconazol tiene una distribución granulométrica cuyo valor de la mediana está cerca de 1.0 y cerca de 8.0 micrones, con no más de unas 3000 partículas de 10 micrones o de mayor tamaño, ni más de unas 300 partículas de 25 micrones o de mayor tamaño.

15.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el posaconazol tiene una distribución granulométrica cuyo valor de la mediana eslá entre 1.0 y cerca de 5.0 5 micrones, con no más de cerca de 3000 partículas de 10 micrones o de mayor tamaño ni más de cerca de 300 partículas de 25 micrones o de mayor lamaño.

16.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque el posaconazol liene una distribución 0 granulométrica cuyo valor de la mediana está cerca de 1.2 y cerca de 4.5 micrones con no más de unas 3.000 partículas de 10 micrones o de mayor lamaño, ni más de unas 300 partículas de 25 micrones o de mayor tamaño.

17.- La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los ingredientes comprenden: ' 5 Ingrediente Intervalo de concentraciones Posaconazol 50 mg/ml aproximadamente POPC 40 mg/ml aproximadamente Fosfato sódico monobásico 0,345 mg/ml monohidrato, USP aproximadamente Fosfaté sódico dibásico anhidro, 1 ,065 USP 0 Trehalosa 250 mg/ml Agua para inyección, USP q.s. 1 mi ad

18.- La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los ingredientes comprenden: Ingrediente Intervalo de concentraciones Posaconazol de 1 a 100 mg/ml aproximadamente POPC de 10 a 60 mg/ml aproximadamente Fosfato sódico monobásico de 0,01 a 0,6 mg/ml monohidrato, USP aproximadamente Fosfato sódico dibásico anhidro, de 0,04 a 1 ,5 mg/ml USP aproximadamente Trehalosa de 10 a 300 mg/ml aproximadamente Agua para inyección, USP q.s. 1 mi aproximadamente ad

19.- La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los ingredientes comprenden: Ingrediente Intervalo de concentraciones Posaconazol de 40 a 60 mg/ml aproximadamente POPC de 20 a 50 mg/ml aproximadamente Trehalosa de 100 a 250 mg/ml aproximadamente Agua para inyección, USP q.s. 1 mi aproximadamente ad

20.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque comprende un anlioxidanle.

21.- La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el antioxidante comprende galato de propilo a una concentración de cerca de 0.02 a cerca de 0.005 mg/ml e hidroxilolueno butilado en una concentración de cerca de 0.1 a cerca de 0.02 mg/ml, o alfa- D-tocoferol en una concentración de cerca de 0.5 a cerca de 0.01 mg/ml.

22.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del fosfolípido al posaconazol está entre cerca de 60:1 y cerca de 1 :10.

23.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del fosfolípido al posaconazol está entre cerca de 1 :1 y cerca de 1 :5.

24.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del fosfolípido al posaconazol está entre cerca de 1 :1 y cerca de 4:5.

25.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del protector térmico al posaconazol está entre cerca de 300:1 y cerca de 1 :10.

26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del protector térmico al posaconazol está entre cerca de 1 :1 y cerca de 6:1.

27.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del protector térmico al fosfolípido está enlre cerca de 30:1 y cerca de 1 :6.

28.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción en peso del protector térmico al fosfolípido está entre cerca de 5:4 y cerca de 30:4.

29.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 11 , 12, 13, 17, 18 y 19, caracterizada además porque comprende un segundo ingrediente activo seleccionado de uno o más del grupo que consiste de: anlifúngicos, anfotericina B; anfotericina B desoxicolato; flucitosina; terbinafina; antibacterianos; antivirales; esteroides, fármacos anti-inflamatorios no-esteroides (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, "NSAID"); quimioterapéuticos y antiemíticos.

30.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 467 ng/ml en estado estacionario, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 9840 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suministrada por infusión durante alrededor de 1 hora para adminislrar 100 mg de posaconazol, y se repile en un iníervalo de 24 horas.

31.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 852 ng/ml en estado estacionario, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 24600 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suministrada por infusión durante alrededor de 1 hora para administrar 200 mg de posaconazol, y se repite en un hiérvalo de 24 horas.

32.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 1480 ng/ml en estado estacionario, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 24600 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suministrada por infusión durante alrededor de 1 hora para administrar 200 mg de posaconazol, y se repite en un intervalo de 24 horas.

33.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque proporciona después de la administración de una dosis de aproximadamente 100 mg de posaconazol, como mínimo: una vida media plasmática media de cerca de 14.9 a cerca de 38.4 horas; y un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de cerca de 200 a 500 L.

34.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque proporciona después de la administración de una dosis de aproximadamente 200 mg de posaconazol, como mínimo: una vida media plasmática media de cerca de 18.7 a cerca de 35.5 horas; y un volumen medio de distribución plasmática en estado eslacionario de cerca de 200 a 500 L.

35.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque proporciona después de la administración de una dosis de aproximadamente 400 mg de posaconazol, como mínimo: una vida media plasmática media de cerca de 18.5 a cerca de 51.4 horas; y un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de cerca de 200 a 500 L.

36.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque proporciona después de la administración de una dosis de aproximadamenle 600 mg de posaconazol, como mínimo: una vida media plasmálica media de cerca de 27.2 a cerca de 50.6 horas; y un volumen medio de distribución plasmática en estado estacionario de cerca de 200 a 500 L.

37.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee un perfil medio de concentración de posaconazol en sangre sustancialmenle similar al perfil represenlado en la figura 1 , cuando dicha formulación es suminisírada mediante infusión, durante 1 hora aproximadamente para administrar entre 25 y 600 mg de posaconazol.

38.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee un perfil medio de concentración de posaconazol en sangre sustancialmente similar al perfil representado en la figura 2, cuando dicha formulación es suministrada medíanle infusión, durante 1 hora aproximadamente para administrar entre 25 y 600 mg de posaconazol.

39.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 3.8 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para adminislrar entre 25 y 600 mg de posaconazol.

40.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 2.1 y 3.3 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para administrar 25 mg de posaconazol.

41.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.9 y 3.8 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para administrar 50 mg de posaconazol.

42.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 2.2 y 3.3 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para administrar 100 mg de posaconazol.

43.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CméX media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 3.2 aproximadamente, cuando se suministra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para administrar 200 mg de posaconazol.

44.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de Cmáx media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 1.7 y 3.3 aproximadamente, cuando se suminislra una dosis individual de dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente para administrar 400 mg de posaconazol.

45.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque por provee una proporción de CmáX media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 1.9 y 3.1 aproximadamente, cuando se suminísíra una dosis individual de dicha formulación por infusión duranle 1 hora aproximadameníe para adminislrar 600 mg de posaconazol.

46.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque brindar una proporción de Cmá? media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 1.2 y 2.5 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para administrar 25-600 mg de posaconazol.

47.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de Cmáx media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 2.3 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión duranle 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para administrar 25 mg de posaconazol.

48.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.5 y 2.4 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para adminislrar 50 mg de posaconazol.

49.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracíerizada además porque provee una proporción de Cmáx media sanguínea a Cmáx media plasmática de posaconazol de entre 1.7 y 2.5 aproximadamente, en estado esíacionaho, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para administrar 100 mg de posaconazol.

50.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a Cmáx medía plasmática de posaconazol de eníre 1.2 y 2.0 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para administrar 200 mg de posaconazol.

51.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a CmáX media plasmálica de posaconazol de entre 1.2 y 2.2 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suministra dicha formulación por infusión durante 1 hora aproximadamente, y se repite cada 24 horas, para administrar 400 mg de posaconazol.

52.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una proporción de CmáX media sanguínea a CmáX media plasmática de posaconazol de entre 1.3 y 1.7 aproximadamente, en estado estacionario, cuando se suminisíra dicha formulación por infusión duraníe 1 hora aproximadamenle, y se repite cada 24 horas, para administrar 600 mg de posaconazol.

53.- Una formulación que es bioequivalente a la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 11 , 12, 13, 17, 18 y 19.

54.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque la formulación se ha sometido a liofilización.

55.- El uso de la formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 11 , 12, 13, 17, 18, y 19 para preparar un medicamento útil en el traíamienlo o prevención de una infección en una animal en necesidad de la misma.

56.- El uso como se reclama en la reivindicación 55, en donde la infección es casada por un hongo o un parásito.

57.- El uso como se reclama en la reivindicación 55, en donde la infección es una o más seleccionada del grupo que consiste de: candidiasis orofaríngea o esofágica; candidiasis orofaríngea y esofágica refractaria; aspergilosis invasiva, candidiasis, fusa osis, scedosporiosis, infecciones causadas por hongos dimórficos, zigomicosis e infecciones invasivas debidas a mohos y levaduras poco frecuentes; micosis invasivas en pacientes que son refractarios a otras terapias o no las toleran; candidiasis, infecciones invasivas por mohos en pacientes que han recibido quimioterapia y/o radioterapia intensiva por cánceres hematológicos, regímenes acondicionadores para transplante de médula ósea o de células madre periféricas, y pacientes que reciben una terapia combinada de inmunosupresión para el tratamiento del rechazo inverso agudo o crónico o de prevención para el trasplante de un órgano sólido; enfermedad de Chagas; y, leishmaniasis.

58.- El uso como se reclama en la reivindicación 55, que comprende un segundo ingrediente aclivo seleccionado de uno o más del grupo que consisle de: aníifúngicos, anfolericina B; anfolericina B desoxicolato; flucitosina; terbinafina; antibacterianos; antivirales; esteroides, fármacos anti-inflamatorios no-esteroides (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, "NSAID"); quimioterapéulicos y aníiemíticos.

59.- El uso de una formulación para preparar un medicamento útil en el tratamiento o prevención de una infección en un animal en necesidad de la misma adecuada para llevar a cabo una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de posaconazol de como mínimo 467 ng/ml en estado eslacionaho, y un valor medio del área bajo la curva de posaconazol en plasma durante 24 horas (AUC) de como mínimo 9840 ng h/ml en estado estacionario, cuando dicha formulación es suminislrada por infusión duranle alrededor de 1 hora para administrar 100 mg de posaconazol, y se repite en un intervalo de 24 horas.