CN114642635B - 萜烯类药物组合物的口服乳剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了口服乳剂及其制备方法和用途，基于所述口服乳剂的总质量，所述口服乳剂包括：1～3质量％的活性成分，所述活性成分包括桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯；7～12质量％的油脂；3.5～10.5质量％的乳化剂，所述乳化剂的HLB值为13～16；0.7～1.6质量％的助乳化剂；以及74.0～90.9质量％的水相。本发明的口服乳剂为水包油型乳剂，可以有效地掩盖桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯的苦味口感和刺激性气味，对胃肠道的刺激性小，粒径小，生物利用度高，稳定性好，应用前景高。

Description

萜烯类药物组合物的口服乳剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及萜烯类药物组合物的口服乳剂及其制备方法和用途。
背景技术
桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的萜烯类药物组合物是一种疗效明确的黏液溶解性祛痰药，但是，桉油精、柠檬烯和α-蒎烯具有刺激性气味和苦味，即便添加矫味剂也无法很好地掩盖。目前，该药物组合物的剂型主要是肠溶软胶囊，该肠溶软胶囊还未达到肠道就已经在胃部破裂释放，会有刺激性气味从胃部反出，对于胃部也有一定的刺激性。并且，该剂型存在服用顺应性差、吞咽困难等问题。
目前，有研究公开了一种含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的自乳化制剂，该制剂中不含有水相，利用胃液中的水以形成水包油结构。相较乳剂，自乳化制剂需要较多的乳化剂才能较好的实现胃内乳化，且常压制成软胶囊后服用，导致该制剂对于儿童来说吞咽困难，服药顺应性较差，适用范围受限。
因此，目前的萜烯类药物组合物仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了口服乳剂及其制备方法和用途，该口服乳剂为水包油型乳剂，可以有效地掩盖桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的苦味口感和刺激性气味，对胃肠道的刺激性小，粒径低，生物利用度高，稳定性好，应用前景高。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种口服乳剂。根据本发明的实施例，基于所述口服乳剂的总质量，所述口服乳剂包括：1～3质量％的活性成分，所述活性成分包括桉油精、柠檬烯和α-蒎烯；7～12质量％的油脂；3.5～10.5质量％的乳化剂，所述乳化剂的HLB值为13～16；0.7～1.6质量％的助乳化剂；以及74.0～90.9质量％的水相。
乳剂(Emulsion)是指互不相溶的两相液体，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂。本发明的乳剂具体为水包油型，水相含量较高，采用该类型的乳剂可以有效地掩盖桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的苦味口感和刺激性气味，分散性大，药物吸收和药效发挥快，生物利用度高，可以减少对胃肠道的刺激。
发明人在制备口服液时，直接以油相、乳化剂、助乳化剂和水相共同作用形成水包油型结构，以提高其利用率，避免服药后机体产生不适感，顺应性差，以满足不同人群的需求。
并且，发明人发现若仅以含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的活性成分作为油相而不添加油脂，不能掩盖桉柠蒎油的刺激性味道，而且不添加油脂会出现相分离现象，影响乳剂的稳定。另外，发明人发现，由于助乳化剂发挥增溶助乳化的作用，若仅添加乳化剂而不添加助乳化剂，制备的乳剂会出现分层现象。但是，若助乳化剂添加过多，会导致制剂凝结成絮状。同时，发明人发现，乳化剂的HLB值也会影响口服乳剂的粒径大小以及稳定性。
进一步地，发明人经过大量实验得到上述油相、乳化剂、助乳化剂和水相之间的配比，由此，可以更好地遮盖活性成分的苦味口感和刺激性气味，对胃肠道的刺激性小，生物利用度高，稳定性好。同时，采用HLB为13～16的乳化剂，可以使得口服乳剂的粒径不超过150nm且分布均匀，有助于加快人体对药物的吸收，可以掩盖活性成分(挥发油类物质)的刺激性，并降低胃肠道不良反应，也可以提高患者服药的顺应性。并且，体系的稳定性好，不易出现分层现象。
根据本发明的实施例，上述口服乳剂还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述乳化剂选自吐温80、吐温20、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188中的一种或多种，优选吐温80、吐温20和司盘80的至少两种。发明人发现，采用吐温80、吐温20和司盘80中的至少两种进行复配，可以有效地提高体系的稳定性，口服乳剂的粒径较小，分散性好，药物生物利用度高。
根据本发明的实施例，当所述乳化剂为吐温80和吐温20时，所述吐温80和吐温20的质量比为1：(1～2)；当所述乳化剂为吐温80和司盘80时，吐温80和司盘80的质量比为1：(0.01～0.2)。采用上述复配比例，可以进一步提高体系的稳定性，降低粒径，提高生物利用度。
根据本发明的实施例，所述口服乳剂的PDI值为0.1～0.3。在本发明中，术语“PDI”是多分散性指数(polydispersity index)的简称，其物理含义是粒径分布的均匀性，其值分布范围越小则粒径分散越均匀。本发明中制得的口服乳剂的粒径不超过150nm，PDI值分布在0.1～0.3，制剂稳定性良好，有助于加快人体对药物的吸收，可以掩盖活性成分(挥发油类物质)的刺激性，并降低胃肠道不良反应，同时可以提高患者服药的顺应性。
根据本发明的实施例，基于所述活性成分的总质量，所述活性成分包括：40～65质量％的桉油精；20～45质量％的柠檬烯；5～25质量％的α-蒎烯。由此，可以发挥较好药效，尤其适用于治疗呼吸道疾病。
根据本发明的实施例，所述口服乳剂的粒径不高于150nm；优选为80～150nm。由于油相中药物含量偏高，导致形成的乳剂粒径普遍偏高，例如高于200nm，但是，高粒径容易影响药物的分散性，从而影响其生物利用效果。并且，容易对胃肠道产生刺激，稳定性偏低。进而，发明人发现，口服乳剂的组成，尤其是油相中药物与油脂的比例，会影响粒径大小。进而，发明人经过大量实验得到上述组成配方，由此，粒径可不高于150nm，优选为80～150nm，从而使得乳剂具有较好的生物利用度，稳定性强，对胃肠道刺激性小。
根据本发明的实施例，所述油脂选自大豆油、中链甘油三酯、油酸乙酯的一种或多种。发明人经过大量实验发现，采用上述油脂与桉柠蒎油形成的乳剂稳定性更好。
根据本发明的实施例，所述助乳化剂选自乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或多种。由此，乳化效果更好。
根据本发明的实施例，所述水相包括水和任选的辅料。可以在水中添加如矫味剂、芳香剂等辅料，以进一步提高口服乳剂的风味口感。
根据本发明的实施例，基于所述口服乳剂的总质量，所述口服乳剂包括：1.2～2.4质量％的活性成分；7.0～9.0质量％的油脂；3.5～7.5质量％的乳化剂；0.8～1.2质量％的助乳化剂；以及80.0～88.0质量％的水相。上述配方的口服乳剂可以有效地掩盖桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的苦味口感和刺激性气味，对胃肠道的刺激性小，粒径低，生物利用度高，稳定性好。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备前面所述口服乳剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述活性成分、油脂、乳化剂和助乳化剂进行第一混合处理，得到第一混合液；将所述第一混合液加入到水相中进行第二混合处理及均质处理，得到所述口服乳剂。由此，根据本发明实施例的方法所得口服乳剂可以有效地掩盖桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的苦味口感和刺激性气味，对胃肠道的刺激性小，粒径低，生物利用度高，稳定性好，应用前景高。
根据本发明的实施例，所述第一混合处理包括：将所述活性成分与所述油脂中进行第一搅拌，得到含药油相；将所述含药油相、乳化剂和助乳化剂进行第二搅拌，得到所述第一混合液。由此，以便于使各物料充分溶解，均匀分散，形成均一油相体系，有助于发挥各自功能。
根据本发明的实施例，所述第一搅拌的温度为15～40℃，转速为500～1000rpm，时间为0.5～2小时；所述第二搅拌的温度为10～40℃，转速为500～1000rpm，时间为0.5～2小时。由此，以便于使各物料充分溶解，均匀分散，形成均一油相体系，有助于发挥各自功能。
根据本发明的实施例，所述均质处理的压力为400～600bar，时间为5～20分钟，优选450～550bar。发明人发现，若不进行均质处理，虽然也可以形成水包油型乳剂，但是，乳剂的粒径较大，稳定性差，容易出现静置分层现象，而且，掩盖不良气味和口感的效果低。进而，通过对体系进行上述条件的均质处理，可以获得较小粒径的乳剂，有效地掩盖不良气味和口感，且体系的稳定性强，生物利用度高。若均质压力过大，体系稳定性偏低，容易出现分层现象，活性成分的风味和苦味明显；若均质压力过小，容易出现析油现象，活性成分的风味和苦味明显。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对口服乳剂所描述的特征和优点，同样适用于该制备方法，在此不再赘述。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述口服乳剂在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗或者预防呼吸系统疾病。如前所述的口服乳剂中含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，可以有效地治疗或者预防呼吸系统疾病。并且，该口服乳剂的粒径小，生物利用度高，且气味口感适宜。
根据本发明的实施例，所述呼吸系统疾病包括：急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾病、肺部真菌感染、肺结核、矽肺中的至少一种。如前所述的口服乳剂对上述类型的呼吸系统疾病具有较好的治疗效果。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对口服乳剂所描述的特征和优点，同样适用于该用途，在此不再赘述。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所用试剂和原料均可通过商购获得。
口服乳剂的粒径和PDI的测定方法为：激光粒度仪检测。
HLB值的计算方法为：非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，因而可利用以下公式来计算两种和两种以上表面活性剂混合后的HLB值：
Figure BDA0002845139850000051
其中乳化剂吐温80、司盘80和吐温20的HLB值分别为：15、4.3和16.7。
实施例1
处方：
表1：实施例1处方
成分 重量
桉油精 0.80g
柠檬烯 0.44g
α-蒎烯 0.21g
油酸乙酯 4.35g
复合乳化剂 1.84g
丙二醇 0.36g
纯化水 42g
总质量 50g
注：复合乳化剂为吐温80和吐温20(重量比1：1.43)。
制备工艺：
1、称取桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，加入油脂混匀，在30℃恒温水浴中以800rpm的转速搅拌0.5小时得到含药油相；
2、称取乳化剂和助乳化剂，加入含药油相中，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，备用；
3、将步骤2最终所得混合好的油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切30分钟，剪切完成后，进行均质，在400bar的压力下均质10分钟，既得乳剂。
由该实施例所得口服乳剂为水包油状态，复合乳化剂的HLB值为16.0，可以很好地掩盖桉油精、柠檬烯、α-蒎烯(简称桉柠蒎)气味及苦味少，最终粒径为134.6nm，pdI为0.118，分散性好，生物利用度高。经过10天的高温(60℃)和光照条件(4500Lx)的放置，其性状、含量及稳定性均无变化，稳定性良好。
实施例2
处方：
表2：实施例2处方
成分 重量
桉油精 0.35g
柠檬烯 0.30g
α-蒎烯 0.15g
大豆油 4.2g
复合乳化剂 2.75g
聚乙二醇 0.8g
纯化水 42g
总质量 51g
注：复合乳化剂为吐温80和司盘80(重量比1：0.03)。
制备工艺：
1、称取桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，加入油脂混匀，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌1小时得到含药油相；
2、称取乳化剂和助乳化剂，加入含药油相中，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，备用；
3、将步骤2最终所得混合好的油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切30分钟，剪切完成后，进行均质，在550bar的压力下均质10分钟，既得乳剂。
由该实施例所得口服乳剂为水包油状态，复合乳化剂的HLB值为14.7，可以很好地掩盖桉油精、柠檬烯、α-蒎烯(简称桉柠蒎)气味及苦味少，最终粒径为130.0nm，pdI为0.163，分散性好，生物利用度高。经过10天的高温(60℃)和光照条件(4500Lx)的放置，其性状、含量及稳定性均无变化，稳定性良好。
实施例3
处方：
表3：实施例3处方
Figure BDA0002845139850000061
Figure BDA0002845139850000071
注：复合乳化剂为吐温80和司盘80(重量比1：0.10)。
制备工艺：
1、称取桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，加入油脂混匀，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌1小时得到含药油相；
2、称取乳化剂和助乳化剂，加入含药油相中，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，备用；
3、将步骤2最终所得混合好的油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切30分钟，剪切完成后，进行均质，在450bar的压力下均质10分钟，既得乳剂。
由该实施例所得口服乳剂为水包油状态，复合乳化剂的HLB值为14.0，可以很好地掩盖桉油精、柠檬烯、α-蒎烯(简称桉柠蒎)气味及苦味少，最终粒径为135.7nm，pdI为0.122，分散性好，生物利用度高。经过10天的高温(60℃)和光照条件(4500Lx)的放置，其性状、含量及稳定性均无变化，稳定性良好。
实施例4
处方：
表4：实施例4处方
Figure BDA0002845139850000072
Figure BDA0002845139850000081
注：复合乳化剂为吐温80和司盘80(重量比1：0.04)
制备方法：
1、称取桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，加入油脂混匀，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌30分钟得到含药油相；
2、称取乳化剂和助乳化剂，加入含药油相中，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相；
3、将步骤2最终所得油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切30分钟，剪切完成后，进行均质，在500bar的压力下均质10分钟，既得。
制备的口服乳剂的PDI值为0.142，粒径为128.6nm，复合乳化剂的HLB值为14.6。口服乳剂刺激性气味较小，苦味弱，且离心后无分层现象，稳定性好。实施例1～4所得口服乳剂中，实施例4所得口服乳剂的整体特性较优。
对比例1
在该对比例中，研究不同HLB值和PDI值对口服乳剂的影响：
处方：
表5：对比例1处方
Figure BDA0002845139850000082
制备方法：同实施例4。
实验结果如表6所示。通过比较处方1、处方2、处方3和实施例4的乳化效果结果可知，HLB值在13～16、PDI值为0.1～0.3时，口服乳剂有良好的乳化效果，24小时无明显分层。进一步的，乳化剂的HLB值在14～15、PDI为0.1～0.2时，粒径显著降低，使得口服乳剂的稳定性和生物利用度提高。
进一步的，处方3与实施例4中除了使用的乳化剂种类不同之外，其余配方和工艺均相同。从实验结果可以看出，虽然对比例3采用的乳化剂吐温80的HLB值与实施例4中的吐温80和司盘80复合乳化剂的HLB值差别较小，但是使用单一乳化剂吐温80进行乳化后乳剂的粒径增大，导致稳定性偏低，且粒径增大容易降低制得乳剂的生物利用度。因此，本发明优选采用复合乳化剂作为乳化剂，出乎意料地显著提高了乳剂的离心稳定性，并显著减小了乳剂液滴的粒径。
表6不同HLB值的乳化剂的乳化效果
Figure BDA0002845139850000091
对比例2
该实施例中，通过改变实施例4中药物组合物用量、油脂用量以及乳化剂用量，考察原辅料不同比例对产品特性的影响，其中，采用的物料为与实施例4一致。
表7：各处方组成
Figure BDA0002845139850000092
Figure BDA0002845139850000101
制备方法：
1、称取桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，加入油脂混匀，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌30分钟得到含药油相；
2、称取乳化剂和助乳化剂，加入含药油相中，在30℃恒温水浴中以500rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相；
3、将步骤2最终所得油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切30分钟，剪切完成后，进行均质，在500bar的压力下均质10分钟，既得。
表8：各处方乳剂掩味效果及稳定性
Figure BDA0002845139850000102
本发明提供的桉柠蒎口服乳剂，体系相对复杂，表8结果显示，由处方一和处方五可以看出，油脂的添加量过少或者药物组合物的添加量过多，均无法起到较好的掩味效果。由处方一、三和五可以看出，油脂的添加量过少或过多、药物组合物的添加量过多，均会造成体系的稳定性较差。采用本发明的各组分添加量，所得口服乳剂可以达到既掩盖药物组合物气味，且具有较好的稳定性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种口服乳剂，其特征在于，基于所述口服乳剂的总质量，所述口服乳剂包括：
1～3质量％的活性成分，所述活性成分包括桉油精、柠檬烯和α-蒎烯；
7～12质量％的油脂；
3.5～10.5质量％的乳化剂，所述乳化剂的HLB值为13～16，所述乳化剂选自吐温80、吐温20和司盘80的至少两种；
0.7～1.6质量％的助乳化剂；以及
74.0～90.9质量％的水相。
2.根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于，所述油脂选自大豆油、中链甘油三酯、油酸乙酯的一种或多种；
所述助乳化剂选自乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或多种；
所述水相包括水和任选的辅料。
3.根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于，当所述乳化剂为吐温80和吐温20 时，所述吐温80和吐温20的质量比为1：(1～2)；当所述乳化剂为吐温80和司盘80时，吐温80和司盘80的质量比为1：(0.01～0.2)。
4.根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于，基于所述活性成分的总质量，所述活性成分包括：
40～65质量％的桉油精；
20～45质量％的柠檬烯；
5～25质量％的α-蒎烯。
5.根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于，所述口服乳剂的PDI值为0.1～0.3；所述口服乳剂的粒径不高于150nm。
6.根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于，所述口服乳剂的粒径为80～150nm。
7.根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于，基于所述口服乳剂的总质量，所述口服乳剂包括：
1.2～2.4质量％的活性成分；
7.0～9.0质量％的油脂；
3.5～7.5质量％的乳化剂；
0.8～1.2质量％的助乳化剂；以及
80.0～88.0质量％的水相。
8.一种制备权利要求1～7任一项所述口服乳剂的方法，其特征在于，包括：
将所述活性成分、油脂、乳化剂和助乳化剂进行第一混合处理，得到第一混合液；
将所述第一混合液加入到水相中进行第二混合处理及均质处理，得到所述口服乳剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第一混合处理包括：
将所述活性成分与所述油脂中进行第一搅拌，得到含药油相；
将所述含药油相、乳化剂和助乳化剂进行第二搅拌，得到所述第一混合液。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一搅拌的温度为15～40℃，转速为500～1000rpm，时间为0.5～2小时；
所述第二搅拌的温度为10～40℃，转速为500～1000rpm，时间为0.5～2小时。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第二混合处理是在8000～12000r/min的转速下剪切20～40分钟；
所述均质处理的压力为400～600bar，时间为5～20分钟。
12.权利要求1～7任一项所述口服乳剂在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或者预防呼吸系统疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病包括：急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾病、肺部真菌感染、肺结核、矽肺中的至少一种。
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