CN106474061B - 一种盐酸普萘洛尔口服乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳制剂及其制备方法，该口服乳剂包括0.25‑40重量份的盐酸普萘洛尔、70‑300重量份的油相、22‑200重量份的乳化剂、15‑101.5重量份的助乳化剂和352‑1570重量份的纯化水。本发所提供的盐酸普萘洛尔口服乳剂，解决了目前国内还没有专门针对婴幼儿血管瘤治疗的口服制剂的问题。本发明的盐酸普萘洛尔口服乳剂克服了婴幼儿咽喉狭窄而服用片剂、胶囊困难的现象。盐酸普洛萘尔作为有效成分均匀分散在乳液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足。

Description

一种盐酸普萘洛尔口服乳剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种盐酸普萘洛尔口服乳制剂及其制备方法。

背景技术

血管瘤又称为婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)，是婴幼儿最常见的血管畸形或肿瘤，可发生于身体任何部位，发病率约为4％～5％，且呈逐年升高趋势。其发病存在明显的种族及性别差异，该病以女性多见，男女发病比例为1∶3～1∶5，约60％发生于头颈部。血管瘤在低出生体重儿和早产儿中的发病率可能更高，大多数在新生儿期出现，少数可至婴幼儿期才开始显现，早期表现为红色小斑点,随后体积迅速增大，在患儿1个月及4～5个月时快速增殖，达到其最终体积的80％。1岁以后进入自然消退过程，可持续3～8年甚至更长时间。

血管瘤是小儿最常见的，其对患者特别是患儿生理及心理的潜在危害不容忽视，大量临床观察表明，虽然部分血管瘤可以自行消退，但消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物，不同程度地影响美观。等待观察期间，血管瘤，尤其是头颈部血管瘤给生长发育期患儿及家长带来的社会心理伤害显而易见。另外，虽然大多数血管瘤可自行消退，但部分血管瘤仍会迅速增殖，约10％的血管瘤生长快速，如不积极处理，可出现各种并发症，例如呼吸道阻塞，影响视力，血管瘤发生溃疡、感染、出血，影响美观等，少数甚至危及生命。从而导致外观畸形以及功能障碍，因此早期干预是必要的，尤其是特殊部位、特殊类型的血管瘤，必须在其增殖期采取积极的干预治疗。因此，除生长在隐蔽部位，体积较小或处于稳定状态的血管瘤可以“等待观察”外，其他情况下均需要积极治疗。

目前主要的治疗方法有手术切除、糖皮质激素类药物治疗、化学药物治疗、放射治疗、激光治疗、冷冻治疗等，均存在一定的局限性。自2008年Léauté-Labrèze等首次报道普萘洛尔对血管瘤具有显著作用以来，大量临床研究对其疗效和安全性进行了评价，发现其对血管瘤迅速有效，为婴幼儿血管瘤的有效治疗提供了新的方法，堪称是血管瘤治疗历史上最重大的发现之一。其疗效显著,患者耐受性良好，诱导血管瘤消退的作用优于其他治疗方法，已经替代激素成为治疗血管瘤的一线药物，美国和欧洲相继发布了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识或专家建议。给广大血管瘤患儿带来了福音，也为血管瘤的基础研究提供了新的思路。法国跨国企业Pierre Fabre Dermatologie的儿科药物HemangeolTM口服溶液(propranolol hydrochloride，盐酸普萘洛尔)已于2013年9月获得美国FDA批准上市销售，HemangeolTM成为首个也是唯一用于增殖期婴幼儿血管瘤的治疗药物。治疗前评估虽然普萘洛尔已经被广泛证明有显著疗效，且鲜有严重不良反应，但仍可存在心动过缓、低血压、嗜睡或者失眠、食欲降低、低血糖等不良症状，尤其是应用于月龄较小的婴儿时，因此规范化用药显得尤为重要。但是目前常用制剂为片剂，婴幼儿用药量非常少，通常一片药要分成多次服用，服用量难以准确掌控；另外盐酸普萘洛尔在水中溶解度较低，片剂崩解时限长，溶出度和溶出速率低，使婴幼儿服用不方便，且有胃肠道反应，影响疗效；中国专利申请CN102657697中公开了一种普萘洛尔、丁香罗勒油纳米乳药物及其制备方法，该纳米乳药物选择的表面活性剂与助表面活性剂与药物共同形成了纳米乳制剂，但该发明公开的表面活性剂与助表面活性剂与单一盐酸普萘洛尔形成的口服乳稳定性欠佳，有待提升。目前国内尚无专门为婴幼儿提供的普萘洛尔口服制剂，不能满足当前临床的需求。

发明内容

本发明的特征在于提供一种为婴幼儿应用量身定制，方便卫生，良好的口感，生物利用度高，分剂量精确，用药安全的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，所述的口服乳剂包括0.25-40重量份的盐酸普萘洛尔、70-300重量份的油相、22-200重量份的乳化剂、22-130重量份的助乳化剂和352-1570重量份的纯化水，

所述乳化剂选自大豆卵磷脂、吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、蛋黄磷脂、脂肪醇聚氧乙烯醚类、烷基酚与环氧乙烷缩合物类中的一种或几种组合；

所述助乳化剂选自油酸钠、甘油、丙二醇、维生素E、聚维酮、硬脂酸、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、瓜耳胶、果胶、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、聚甘油脂、皂土、鲸蜡醇、蜂蜡中的一种或几种组合；

所述油相选自大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、油酸乙酯、油酸丁酯、长链甘油三酯或中链甘油三酯中的一种或几种组合。

本发明所提供的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，解决了目前国内还没有专门针对婴幼儿血管瘤治疗的口服制剂的问题。本发明的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂克服了婴幼儿咽喉狭窄而服用片剂、胶囊困难的现象，盐酸普洛萘尔作为有效成分均匀分散在乳液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足。

优选地，所述油相为大豆油或橄榄油，所述乳化剂选自卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温-80、司盘-80、苯乙基苯丙基酚聚氧乙烯醚和蓖麻油环氧乙烷加成物中的两种或两种以上组合物，所述助乳化剂选自甘油、油酸钠、油酸、聚维酮、维生素E、黄原胶、鲸蜡醇、丙二醇和海藻酸钠中的两种或两种以上组合物。

优选地，所述油相为大豆油，所述乳化剂为重量份数比为1:1.5-1.75的泊洛沙姆188和卵磷脂的混合物，所述助乳化剂为重量份数比为10:0.2:5:0.02的甘油、油酸、聚维酮和维生素E的组合物，所述盐酸普萘洛尔、油相、水相、乳化剂、助乳化剂的重量份数比为：40:70:873:100:15.22。

优化选择后，选取上述与油相相配的复合乳化剂与复合助乳化剂，相辅相成，克服热力学不稳定性的问题，增加乳化膜的牢固性，得到稳定性较强的口服乳剂。

进一步优选，所述油相为重量份数比为1:4的大豆油和油酸乙酯的组合物，所述乳化剂为重量份数比为7:3:2的吐温-80、苯乙基苯丙基酚聚氧乙烯醚和蓖麻油环氧乙烷加成物的组合物，所述助乳化剂为重量份数比为4:1:3的鲸蜡醇、丙二醇和海藻酸钠的组合物,所述盐酸普萘洛尔、油相、水相、乳化剂、助乳化剂的重量份数比为：23:190:1000:120:40。

进一步深入优化，得到的上述配方，各组分相互配合作用，形成以微乳为载体的口服微乳制剂，均匀透明或半透明，大大提高乳剂的稳定性，药物分散均一，进一步提高药物的生物利用度及用药量的精确度，适合婴幼儿的少量服药标准。

进一步地，所述口服乳剂中还包括防腐剂，所述防腐剂选自苯甲酸类、氯化钠、月桂酸类、月桂酸盐类、山梨酸类、对羟苯甲酸酯类中的一种或几种组合。

优选地，所述防腐剂为重量份数比为1:5:4的氯化钠、月桂酸钠和月桂酸混合物，该混合防腐剂加入到口服乳中，不影响口服乳剂的稳定性，且能具有非常优异的抑菌性能,也可采用灌装后热压灭菌或巴氏灭菌工艺而达到产品质量及储存稳定性的要求。

更进一步地，为了提高口服乳剂的口感，迎合婴幼儿的口味，降低服药难度，所述口服乳剂中还包括矫味剂，所述矫味剂选自甜菊苷、木糖醇、果糖、阿斯巴甜、蔗糖、甜蜜素、山梨醇、牛奶香精、橘子香精、柠檬香精、菠萝香精、草莓香精、芒果香精、苹果香精中的一种或几种组合。

另一方面，本发明提供了一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂的制备方法，所述方法包含如下步骤：

1)将盐酸普萘洛尔用十分之一处方量的纯化水溶解，得盐酸普萘洛尔水溶液；

2)将乳化剂加入油相中混合均匀，得油相；

3)将助乳化剂用三分之一处方量的纯化水溶解，与盐酸普萘洛尔水溶液混合，制得水相；

4)将水相、油相均加热至50-80℃，水相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入油相，继续搅拌5-12min，制得粗乳；

5)将上述粗乳与剩余纯化水混合均匀后转入高压匀质机，反复匀化5-10次，灌装，热压灭菌或巴氏灭菌，即得。

优选地，所述高速剪切机的转速为5000-6000r/min；所述步骤5)的高压均化步骤压力为40-55MPa。

本发明所述的优选制备方法，是经过大量试验、合理的统筹和对比总结而出，加工制造工艺简单，流程短，得到的乳剂均匀性好，制备所得的口服乳稳定性较强。

本发明的盐酸普萘洛尔口服乳有益效果为：1)降低胃肠道反应，提高生物利用度，从而降低婴幼儿的服用剂量；2)经大量试验得到本配方口服乳剂，药物液滴均匀分散，稳定性强，具有可无限稀释，可加入饮水中服用的特点，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效；3)口服乳剂克服婴幼儿咽喉狭窄而服用片剂、胶囊困难的现象，盐酸普洛萘尔作为有效成分均匀分散在乳液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足，且可调制成婴幼儿喜爱的水果味道，迎合儿童心理，降低婴幼儿服药难度；4)加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，体积小，方便携带，生产运输储存无任何风险，具有广泛市场前景。

具体实施方式

实施例1

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

实施例2

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

实施例3

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

实施例4

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

实施例5

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

制备方法：按上述配方称取盐酸普萘洛尔，用十分之一纯化水溶解，得盐酸普萘洛尔水溶液；将甘油和油酸钠加入到三分之一量的纯化水中，混合均匀后加入到盐酸普萘洛尔水溶液中，得到水相；将处方量吐温-80和司盘-80加入到处方量橄榄油中混合，制得油相相；将水相、油相均加热50℃，水相转入高速剪切机内，高速搅拌时缓慢加入油相，5000r/min，12min，制得粗乳；将上述粗乳与剩余纯化水混合均匀后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化8次，灌装，灭菌，即得。

实施例6

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

制备方法：按上述配方称取盐酸普萘洛尔，用十分之一纯化水溶解，将丙二醇、海藻酸钠和鲸蜡醇加入到三分之一量的纯化水中，制得水相；将处方量的吐温80、苯乙基苯丙基酚聚氧乙烯醚和蓖麻油环氧乙烷加成物混匀溶于油酸乙酯和大豆油的混合物中，为油相；将水相、油相均加热75℃，水相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入油相与苯甲酸钠，5500r/min，10min，制得粗乳；将上述粗乳与剩余纯化水混合均匀后转入高压匀质机，55MPa压力下乳化5次，灌装，灭菌，即得。

实施例7

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

制备方法：按上述配方称取盐酸普萘洛尔，用十分之一纯化水溶解，将硬脂酸、单硬脂酸甘油脂和聚甘油脂加入到四分之一量的纯化水中，制得水相；将处方量的大豆卵磷脂和月桂醇聚氧乙烯醚混匀溶于蓖麻油中，为油相；将水相、油相均加热75℃，水相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入油相与对羟苯甲酸酯，6000r/min，5min，制得粗乳；将上述粗乳与菊糖苷、草莓香精和剩余纯化水混合均匀后转入高压匀质机，40MPa压力下乳化10次，灌装，灭菌，即得。

对照例1

一种盐酸普萘洛尔口服乳，由以下重量份数的分成组成：

对照例2

一种盐酸普萘洛尔口服乳，由以下重量份数的成分组成：

对照例3

一种治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂，由以下重量份数的成分组成：

对照例4

一种盐酸普萘洛尔口服乳，由以下重量份数的成分组成：

对照例5

一种盐酸普萘洛尔口服乳，由以下重量份数的成分组成：

试验1治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂稳定性实验

取实施例1、2、3及对照例1-5制得的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂进行影响因素考查试验，考查口服乳剂的外观性状、物理稳定性及药物含量。

物理稳定性考查：取10ml治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂样品，放入离心管中，以4000r/min离心15min，不出现分层、结块等异常现象视为稳定。

含量测定：参照中国药典2015版第二部盐酸普萘洛尔原料检验方法进行检验。

1高温、强光试验：

取口服乳剂置于密闭洁净容器中，在60℃照度4500lx条件下放置3天，于第1天和第3天取样，按考察项目考察。结果见表1。

由表1可知，本发明实施例1、实施例2和实施例3所提供的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂对高温、强光均稳定；实施例1的口服乳剂为白色乳状液体，而实施例2与实施例3的口服乳剂在该条件下形成了以微乳为载体的澄清液体，使药物稳定性进一步增加，提高药物含量的均一性，服药用量精确无误差；实施例3在实施例2的基础上加入复合防腐剂，在不影响口服乳剂的物理稳定性的同时，提高了有效药物的化学稳定性，使盐酸普萘洛尔的含量维持在稳定的高水平；对照1-3实施例与实施例2及对照例4与实施例3的区别在于，乳化剂与助乳化剂组分或配比不同，可看出在其他条件相同的情况下，改变乳化剂或助乳化剂的组分，均降低了口服乳剂的稳定性，由澄清液体变为白色乳状液体，经离心后有微量结块，盐酸普萘洛尔含量也有降低；对照例5为采用中国专利申请CN102657697中公开的组分及配比进行口服乳的制备，由试验结果可知吗，对照例5不能形成微乳，且稳定性较本发明所提供的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂较差。

2加速试验：

取口服乳置于20℃、RH75％的容器中放置，分别于3、6个月末取样进行测定，结果见表2。

表2盐酸普萘洛尔口服乳加速试验结果

3长期试验：

取口服乳置20℃,RH60％条件下，分别于3、6、18、24个月末取样进行测定，结果见表3。

表3盐酸普萘洛尔口服乳长期试验结果

经加速试验与长期试验结合可知，本发明实施例1、实施例2和实施例3所提供的盐酸普萘洛尔口服乳稳定性较强。实施例3物理稳定性及化学稳定性均最高；通过对照例可知，改变乳化剂与助乳化剂的组分及配比均较实施例2明显降低口服乳制剂的稳定性，实施例2所提供的治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔口服乳剂的配方为最优配方。

Claims (7)

1.一种盐酸普萘洛尔口服乳剂，其特征在于，所述的口服乳剂包括0.25-40重量份的盐酸普萘洛尔、70-300重量份的油相、22-200重量份的乳化剂、15-101.5重量份的助乳化剂和352-1570重量份的纯化水；所述油相为大豆油，所述乳化剂为重量份数比为1:1.5-1.75的泊洛沙姆188和卵磷脂的混合物，所述助乳化剂为重量份数比为10:0.2:5:0.02的甘油、油酸、聚维酮和维生素E的组合物，所述盐酸普萘洛尔、油相、水相、乳化剂、助乳化剂的重量份数比为：40:70:873:100:15.22。

2.如权利要求1所述的盐酸普萘洛尔口服乳剂，其特征在于，所述口服乳剂中还包括重量份数为1-5的防腐剂。

3.如权利要求2所述的盐酸普萘洛尔口服乳剂，其特征在于，所述防腐剂为重量份数比为1:5:4的氯化钠、月桂酸钠和月桂酸混合物。

4.如权利要求1所述的盐酸普萘洛尔口服乳剂，其特征在于，所述口服乳剂中还包括重量份数为0.5-2的矫味剂，所述矫味剂选自菊糖苷、木糖醇、果糖、阿斯巴甜、蔗糖、甜蜜素、山梨醇、牛奶香精、橘子香精、柠檬香精、菠萝香精、草莓香精、芒果香精、苹果香精中的一种或几种组合。

5.一种如权利要求1所述的盐酸普萘洛尔口服乳剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

1)将盐酸普萘洛尔用十分之一的纯化水溶解，得盐酸普萘洛尔水溶液；

2)将乳化剂加入油相中，混合均匀，制得油相；

3)将助乳化剂用三分之一的纯化水溶解，与盐酸普萘洛尔水溶液混合，制得水相；

4)将水相、油相均加热50-80℃，水相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入油相，继续搅拌5-12min，制得粗乳；

5)将上述粗乳与剩余纯化水混合均匀后转入高压匀质机，反复匀化5-10次，灌装，灭菌，即得。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述高速剪切机的转速为5000-6000r/min。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的高压均化步骤压力为40-55MPa。