CN102727608A - 一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该纳米乳抗高血压药物的粒径在25.8～61.0nm之间，其原料及各原料的质量百分比为：纳多洛尔1％～20％，表面活性剂5％～40％，助表面活性剂1～15％，苹果籽油1％～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物纳多洛尔和脂溶性的苹果籽油有机的结合起来，提高了苹果籽油的溶解及渗透能力，增加了纳多洛尔的稳定性和药效。纳多洛尔和苹果籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。

Description

一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物

技术领域

 本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物纳多洛尔和苹果籽油的新剂型，特别涉及一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物。

 

背景技术

纳多洛尔（Nadolol）， CAS 号：42200-33-9，分子式：C₁₇H₂₇NO₄ ，为β受体阻滞药。针对高血压，本品的降压机制与其他β受体阻滞剂相似，并可使血液肾素活性下降50 %，且对骨骼肌与皮肤的静脉系统也有一定扩张作用，有助于前负荷的降低。一般在用药24-28小时后收缩压与舒张压即开始下降，静脉注射后数小时内奏效。连续用药，可使血压维持稳定。通常血压下降(1.5-2.9) /(1.3-2.0)kPa ，或较治疗前降低14％-20％。一般轻、中度高血压，每天用少量即可奏效，对少数重症或血压顽固升高者，本品宜与其他降压药联用。其治疗高血压的主要优点是：疗效肯定，降压作用温和持久、服用方便，半衰期长，降压幅度和血压在一天内的生理波动相适应，不致引起血压的过大波动和体位性低血压；扩张肾血管，增加肾血流量，不致引起水钠储留。但无法通过血脑屏障，降压效果大打折扣。

苹果籽油主要由不饱和脂肪酸组成，苹果籽油不饱和脂肪酸含量约为90 %，其中包括油酸、亚油酸、亚麻酸、花生-烯酸和棕搁-烯酸。亚油酸，尤其是共扼亚油酸，对人体具有极高的营养保健作用。亚油酸必须由食物中摄取，而不能由机体自行合成，故而被称为必需脂肪酸。亚油酸为9,12-十八碳二烯酸，是分布最广，资源最为丰富的多不饱和脂肪酸。

现在市场上已有如纳多洛尔片剂的降压药物，也有苹果籽油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上纳多洛尔作用缓慢，而且无法通过血脑屏障，使得纳多洛尔和苹果籽油的药效均无法得到充分利用。

 

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物纳多洛尔和脂溶性苹果籽油结合起来，新剂型使得那多洛尔能通过血脑屏障，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物。

实现上述发明目的的技术方案是：一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于25.8～61.0nm之间,平均粒径为43.5nm，其原料及各原料质量百分比为： 

纳多洛尔                           1％～20％

表面活性剂                         5％～40％

助表面活性剂                       1～15％

苹果籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。

本发明的一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳通过口服给药，极大的提高了苹果籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进苹果籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。苹果籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为苹果籽油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入苹果籽油，另一方面还提高了纳多洛尔的降压能力，使降压更稳定、效果更好。

本发明的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在25.8～61.0nm之间,平均粒径为43.5nm，是将苹果籽油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有纳多洛尔的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含纳多洛尔达8.1％以上，苹果籽油达7.3％以上。

2.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。

3.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。

4.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。

5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。

具体实施方式

发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。

试验例1 本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析

本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在25.8～61.0nm之间,平均粒径为43.5nm。

试验例2本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析

通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

1. 高速离心试验

取适量制备好的本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

2. 光稳定性试验

将适量制备好的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

3. 温度稳定性试验

将适量制备好的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温（25℃）和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

4. 长期稳定性试验

将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的纳多洛尔和苹果籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为35.25个月（以时间短者为标准）。

试验例3 大鼠尾部测压法测定纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物（实施例1）的药效（与苹果籽油和市售纳多洛尔片对比）

SHR大鼠40只随机分为4组,每组10只，分别设为纳多洛尔片，苹果籽油组，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予纳多洛尔片混悬液、苹果籽油和纳多洛尔、苹果籽油纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药,1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。

测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前) 测压1次,鼠龄7周(用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压,直到实验结束。结果见表1。

表1 各组大鼠SBP的比较 (x±s, n=10)

组别	收缩压(mmHg)
		阳性对照	199.3±10.4
纳多洛尔片	135.6±11.3
		苹果籽油	177.4±11.6
纳多洛尔、苹果籽油纳米乳	130.2±8.1
		WKY正常对照组	126.1±9.2

结果显示，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳与阳性对照组、纳多洛尔片和苹果籽油组比较，差异均极显著，表明纳多洛尔不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售纳多洛尔片和苹果籽油相比效果更为显著。

试验例4 毒性试验

1.毒理研究项目及结论：

本发明的药物严格按照新药非临床安全性评价方法与市售纳多洛尔片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。

本发明的药物对小鼠急性毒性实验结论：与市售纳多洛尔片剂对比，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。

本发明的药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。

大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明：与市售纳多洛尔片剂对比，在试验期内，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。

本发明的药物长期毒性实验结论：与市售纳多洛尔片剂对比，在试验期内，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。

试验例5 药物动力学

本发明的那多洛尔、苹果籽油纳米乳药物（实施例1）口服吸收率高，达到52％（那多洛尔只有20％-30％）。口服后3小时达血药峰浓度，10天内有效稳态浓度。血浆蛋白结合率为48％（那多洛尔仅为30％）。无肝首过代谢效应，在体内不被代谢，约75％以原形由尿排出，其余随胆汁分泌到肠道排泄，半衰期长达30小时。其在体内可分布于全身各组织，可通过血脑屏障（那多洛尔片剂不可）。本品能扩张肾血管，增加肾血流量，可使血肌酐水平平均下降20% ，其对肾脏血流动力学的影响较其他汗受体阻滞剂好。

实施例1

精确称取苹果籽油7.3g、EL40 27g和乙醇3g在室温（25℃）条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有纳多洛尔的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳，此时加入水的量为54.6g、纳多洛尔为8.1g。此比例即为纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳的最优配比。

以下实施例步骤同实施例1：

实施例2

苹果籽油6g,EL40 35g,1,2-丙二醇5g,水48g,纳多洛尔6g。

实施例3

苹果籽油6.5g,RH40 20g,丙三醇20g,水48.5g,纳多洛尔6g。

实施例4

苹果籽油8g,RH40 28g,乙醇7g,水50g,纳多洛尔7g。

实施例5

苹果籽油7g,吐温80 25g,丙三醇 15g,水48g,纳多洛尔5g。

实施例6

苹果籽油6.4g,吐温80 25g,PEG400 15g,水48.4g,纳多洛尔5.2g。 

实施例7

苹果籽油25g，EL40 20g，span80 10g，无水乙醇4，水40g，纳多洛尔1g。

实施例8

苹果籽油20g，RH40 25g，span80 5g，水40g，1,2-丙二醇5g，纳多洛尔5g。

实施例9

苹果籽油5g，吐温80 20g，span80 10g，水45g，聚乙二醇400 5g，纳多洛尔15g。

实施例10

苹果籽油1g，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，水49g，纳多洛尔20g。

实施例11

苹果籽油15g，EL40 25g，水40g，聚乙二醇400 5g，丙三醇 5g，纳多洛尔10g。

Claims (2)

1.一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于,其原料及其质量百分比为：

纳多洛尔                           1％～20％

表面活性剂                         5％～40％

助表面活性剂                       1～15％

苹果籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂是聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药的粒径介于25.8～61.0nm之间。