CN102697856A - 一种樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物,其原料及各原料的质量百分比为：樟磺咪芬1％～15％，表面活性剂15％～35％，助表面活性剂0～20％，亚麻籽油1％～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物樟磺咪芬和脂溶性的亚麻籽油有机的结合起来，提高了亚麻籽油的溶解及渗透能力，增加了樟磺咪芬的稳定性和药效。樟磺咪芬和亚麻籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。

Description

一种樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物

技术领域

 本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物樟磺咪芬和亚麻籽油的新剂型，特别涉及一种樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物。

 

背景技术

樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）又称樟脑磺酸替奥芬，咪噻芬。白色结晶性粉末，熔点245℃左右。此药为控制性降压药，能抑制交感神经节神经冲动的传导，使周围血管扩张，降低血压，主要用于控制性低血压，降低血管张力。

本品与乙酰胆碱竞争神经节细胞膜上的烟碱（N1）受体，从而阻断交感和副交感神经节的神经冲动传递，产生周围血管扩张、血压下降等作用也有直接的血管扩张作用。其降压作用迅速，但作用短暂。静滴降压作用5min内出现，停药后15min内消失。

亚麻籽中富含油类，100克油中，饱和脂肪酸占9%，油酸占17%，二者相加为26%；总的不饱和脂肪酸为74%，其中含α-亚麻酸为57%，亚油酸为16%。也就是说100克的亚麻籽油中，作为饱和脂肪酸和油酸占了26克；不饱和脂肪酸占了74克。不饱和脂肪酸中ω-3系列（α-亚麻酸）和ω-6系列（γ-亚麻酸）之比接近（4～6）。亚麻籽中含有18种氨基酸，其中含量超过蛋白含量5%的氨基酸从多到少，依次为谷氨酸（26.3%）、天门冬氨酸（12.5%）、精氨酸（11.8%）、甘氨酸（7%）、亮氨酸（6.8%）、色氨酸（5.8%）、丙氨酸（5.4%）、苯丙氨酸（5.3%）、异亮氨酸（5.2%）。

可降低高血压，减少血脂含量，同时提高不饱和脂肪酸的水平，改善血液浓度，减低血液的黏性，保持血液的流动性，预防血管阻塞及有关疾病。此外，亦能阻止血液凝结，预防中风(心脑动脉堵塞)、心脏病(心脏动脉堵塞)、肺脉栓塞(肺部动脉堵塞)及血管表面病症(即疸疮)。改善滞水症，帮助肾脏排除钠和水份。滞水症通常出现在脚踝肿胀、某种情形的过重、经前综合症、后期癌症和心脏血管症等。改善肾功能，欧米伽3调整前列腺素(Prostaglandin)，促进肝、胰及脾脏分泌，令身体代谢运作正常。

预防心脑血管病：由于血栓形成，血管发生堵塞，组织细胞得不到氧气补充和营养成份的供应，最终会导致死亡。在心脏冠状动脉和脑血管处易形成血栓，引起心肌梗塞和脑梗塞。人们已经知道促成血栓形成的重要因素是血小板凝集的过程。α-亚麻酸可以改变血小板膜流动性，从而改变血小板对刺激的反应性及血小板表面受体的数目。因此，能有效防止血栓的形成。2)降血脂：α-亚麻酸的代谢产物对血脂代谢有温和的调节作用，能促进血浆低密度脂蛋白（LDL）向高密度脂蛋白（HDL）的转化，使低密度脂蛋白（LDL）降低，高密度脂蛋白（HDL）升高，从而达到降低血脂，防止动脉粥样硬化的目的。3)降低临界性高血压：血压在145/90mmHg～160/95mmHg之间叫临界性高血压，是初期性高血压。若长期使用降压药，易引起许多不良反应。α-亚麻酸的代谢产物可以扩张血管，增强血管弹性，从而起到降压作用。

现在市场上已有如樟磺咪芬片剂的降压药物，也有亚麻籽油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上樟磺咪芬作用缓慢，使得樟磺咪芬和亚麻籽油的药效无法得到充分利用。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物樟磺咪芬和脂溶性亚麻籽油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物。

实现上述发明目的的技术方案是：一种樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于34.6～72.7nm之间,平均粒径为49.1nm，其原料及各原料质量百分比为： 

樟磺咪芬                           1％～15％

表面活性剂                         15％～35％

助表面活性剂                       0～20％

亚麻籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。

本发明的一种樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳通过口服给药，极大的提高了亚麻籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进亚麻籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。亚麻籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为亚麻籽油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入亚麻籽油，另一方面还提高了樟磺咪芬的降压能力，使降压更稳定、效果更好。

本发明的樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的樟磺咪芬、亚麻籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在34.6～72.7nm之间,平均粒径为49.1nm，是将亚麻籽油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有樟磺咪芬的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含樟磺咪芬达6.3％以上，亚麻籽油达11.2％以上。

2.本发明的樟磺咪芬、亚麻籽油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。

3.本发明的樟磺咪芬、亚麻籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。

4.本发明的樟磺咪芬、亚麻籽油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。

5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。

具体实施方式

发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。

试验例1 本发明樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析

本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在34.6～72.7nm之间,平均粒径为49.1nm。

试验例2本发明樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析

通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

1. 高速离心试验

取适量制备好的本发明樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

2. 光稳定性试验

将适量制备好的樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

3. 温度稳定性试验

将适量制备好的樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温（25℃）和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

4. 长期稳定性试验

将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的樟磺咪芬和亚麻籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为38.15个月（以时间短者为标准）。

试验例3 大鼠尾部测压法测定樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物的药效（与亚麻籽油和市售樟磺咪芬片对比）

SHR大鼠40只随机分为4组,每组10只，分别设为樟磺咪芬片，亚麻籽油组，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予樟磺咪芬片混悬液、亚麻籽油和樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药,1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。

测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前) 测压1次,鼠龄7周(用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压,直到实验结束。结果见表1。

表1 各组大鼠SBP的比较 (x±s，n=10)

组别	收缩压(mmHg)
		阳性对照	198.3±10.4
樟磺咪芬片	141.1±11.3
		亚麻籽油	176.2±12.6
樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳	130.9±9.1
		WKY正常对照组	127.1±8.4

结果显示，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳与阳性对照组、樟磺咪芬片和亚麻籽油组比较，差异均极显著，表明樟磺咪芬不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售樟磺咪芬片和亚麻籽油相比效果更为显著。

试验例4 毒性试验

1.毒理研究项目及结论：

本发明产品严格按照新药非临床安全性评价方法与市售樟磺咪芬片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。

本品对小鼠急性毒性实验结论：与市售樟磺咪芬片剂对比，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。

本发明产品的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。

大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明：与市售樟磺咪芬片剂对比，在试验期内，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。

本品长期毒性实验结论：与市售樟磺咪芬片剂对比，在试验期内，樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。

实施例1

精确称取亚麻籽油11.2g、EL40 25g和乙醇5g在室温（25℃）条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有樟磺咪芬的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳，此时加入水的量为52.5g、樟磺咪芬为6.3g。此比例即为樟磺咪芬、亚麻籽油抗高血压纳米乳的最优配比。

以下实施例步骤同实施例1：

实施例2

亚麻籽油10.5g，EL40 20g，1,2-丙二醇15g，蒸馏水48.7g，樟磺咪芬5.8g。

实施例3

亚麻籽油9.7g，RH40 20g，丙三醇15g，蒸馏水49.4g，樟磺咪芬5.9g。

实施例4

亚麻籽油10.8g，RH40 32g，乙醇4g，蒸馏水48g，樟磺咪芬5.2g。

实施例5

亚麻籽油10.3g，吐温80 27g，丙三醇 3g，蒸馏水52.7g，樟磺咪芬7g。

实施例6

亚麻籽油8.5g，泊洛沙姆188 15g，PEG400 10g，蒸馏水58.2g，樟磺咪芬8.3g。 

实施例7

亚麻籽油25g，EL40 20g，span80 10g，蒸馏水44g，樟磺咪芬1g。

实施例8

亚麻籽油20g，RH40 25g，span80 5g，蒸馏水40g，1,2-丙二醇5g，樟磺咪芬5g。

实施例9

亚麻籽油15g，吐温80 20g，span80 10g，蒸馏水40g，聚乙二醇400 5g，樟磺咪芬10g。

实施例10

亚麻籽油1g，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，蒸馏水54g，樟磺咪芬15g。

实施例11

亚麻籽油10g，EL40 25g，蒸馏水54g，聚乙二醇400 5g，丙三醇 5g，樟磺咪芬1g。

Claims (2)

1.一种水包型樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为：

樟磺咪芬                           1％～15％

表面活性剂                         15％～35％

助表面活性剂                       0～20％

亚麻籽油                           1％～25％

其量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的樟磺咪芬、亚麻籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药物的粒径介于34.6～72.7nm之间。