CN102716158A - 一种水包型美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物，其原料及各原料的质量百分比为：美加明1％～20％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂1～20％，芹菜籽油1％～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物美加明和脂溶性的芹菜籽油有机的结合起来，提高了芹菜籽油的溶解及渗透能力，增加了美加明的稳定性和药效。美加明和芹菜籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。

Description

一种水包型美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物美加明和芹菜籽油的新剂型，特别涉及一种美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物。

背景技术

[0002] 美加明（Mecamylamine），methyl(2,3,3-trimethyltrinorbornan-2-yl)amine； N,2,3,3-tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine hydrochloride (1:1)，CAS号：60-40-2，分子式：C₁₁H_2lN。分子量：203.7521。形状为白色结晶粉末。熔点245.5～246.5℃。溶于水、乙醇、甘油。是 N1胆碱受体阻滞药，为神经节阻断药，属于非去极化竞争性拮抗剂。神经节阻断药。对抗神经节作用而使血压下降，降压作用快而持久，且不易产生耐药性。

芹菜籽取自芹菜的花朵中,因而种子的体形也非常之小,呈卵形,颜色多为棕褐色或深棕色，含桉油醇、磷甲氧基酚，伞花內酯、芹菜素、亚麻酸、挥发性油脂、黃酮、硼,矿物质如：钙、镁、钠、锌。芹菜籽治疗高血压有特效。芹菜籽含桉油醇、磷甲氧基酚，伞花内酯、芹菜素、亚麻酸、挥发性油脂、黄桐、硼、矿物质如：钙、铁、钠、锌等。芹菜籽性温味甘，无毒。其所含的多种有效成分，对风温症，风湿关节炎，痛风，高尿酸症等都有舒解作用，平肝清热息风，安神定智，祛风利湿。

芹菜籽油中含有丁基苯酞，是一类具有镇静作用的化合物。目前，已从芹菜籽油中提取出了5种这类成分，其中的3-η-丁基-邻苯二甲酰内酯(3-η-butyl-phthalid)和芹菜镇静素(Sedanolide)在芹菜中含量较多，为4毫克/升。动物试验结果表明，这两种组分对小鼠有镇静作用，对失眠患者和神经衰弱患者也有疗效。研究还发现，这两种物质还具有防癌活性。最引人关注的是，3-η-丁基-邻苯二甲酰内酯具有舒张血管平滑肌的作用，能减少周围小动脉阻力，恢复血管壁弹性，改善微循环，从而降低血压。芹菜籽油中含有单环萜类化合物——d-柠烯（d-Limonene）。d-柠烯具有消炎、抗氧化、利胆、溶石等作用，而且是强抗癌物质，可以预防和治疗化学致癌物诱导的胃癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌等。

芹菜籽所含降压、降脂成分是芹菜的50倍，短期服用起到降血压，降血脂的作用，长期服用远远优于其他中西药品，无任何毒副作用。

现在市场上已有如美加明片剂的降压药物，也有芹菜籽油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上美加明作用缓慢，使得美加明和芹菜籽油的药效无法得到利用。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物美加明和脂溶性芹菜籽油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物。

实现上述发明目的的技术方案是：一种美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于20.3～55.5nm之间,平均粒径为38.4nm，其原料及各原料质量百分比为： 

美加明                             1％～20％

表面活性剂                         15％～40％

助表面活性剂                       1～20％

芹菜籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。

本发明的一种美加明、芹菜籽油纳米乳通过口服给药，极大的提高了芹菜籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进芹菜籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。芹菜籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为芹菜籽油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入芹菜籽油，另一方面还提高了美加明的降压能力，使降压更稳定、效果更好。

本发明的美加明、芹菜籽油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的美加明、芹菜籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在20.3～55.5nm之间,平均粒径为38.4nm，是将芹菜籽油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有美加明的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含美加明达6.3％以上，芹菜籽油达8.2％以上。

2.本发明的美加明、芹菜籽油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。

3.本发明的美加明、芹菜籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。

4.本发明的美加明、芹菜籽油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。

5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。

具体实施方式

发明人给出使用药效试验及具体制备方法实施例来进一步说明本发明药物的效果。

试验例1 本发明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析

本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在20.3～55.5nm之间,平均粒径为38.4nm。

试验例2本发明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析

通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

1. 高速离心试验

取适量制备好的本发明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

2. 光稳定性试验

将适量制备好的美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

3. 温度稳定性试验

将适量制备好的美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温（25℃）和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

4. 长期稳定性试验

将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的美加明和芹菜籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为33.15个月（以时间短者为标准）。

试验例3 大鼠尾部测压法测定本发明美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物（实施例1）的药效（与芹菜籽油和市售美加明片对比）

SHR大鼠40只随机分为4组,每组10只，分别设为美加明片，芹菜籽油组，美加明、芹菜籽油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予美加明片混悬液、芹菜籽油和美加明、芹菜籽油纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药,1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。

测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前) 测压1次,鼠龄7周(用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压,直到实验结束。结果见表1。

表1 各组大鼠SBP的比较 (x±s,n=10)

组别	收缩压(mmHg)
		阳性对照	200.3±10.4
美加明片	139.9±10.3
		芹菜籽油	171.2±12.6
美加明、芹菜籽油纳米乳	129.1±8.3
		WKY正常对照组	127.1±9.4

结果显示，美加明、芹菜籽油纳米乳与阳性对照组、美加明片和芹菜籽油组比较，差异均极显著，表明美加明不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售美加明片和芹菜籽油相比效果更为显著。

试验例4 毒性试验

1.毒理研究项目及结论：

本发明的药物严格按照新药非临床安全性评价方法与市售美加明片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。

本发明的药物对小鼠急性毒性实验结论：与市售美加明片剂对比，美加明、芹菜籽油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。

本发明药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。

大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明：与市售美加明片剂对比，在试验期内，美加明、芹菜籽油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。

本发明的药物长期毒性实验结论：与市售美加明片剂对比，在试验期内，美加明、芹菜籽油纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。

实施例1

精确称取芹菜籽油8.2g、EL40 28g和乙醇4g在室温（25℃）条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有美加明的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的美加明、芹菜籽油纳米乳，此时加入蒸馏水的量为53.5g、美加明为6.3g。此比例即为美加明、芹菜籽油抗高血压纳米乳的最优配比。

以下实施例步骤同实施例1：

实施例2

芹菜籽油7.5g，EL40 25g，1,2-丙二醇15g，蒸馏水45.7g，美加明6.8g。

实施例3

芹菜籽油8.5g，RH40 30g，丙三醇15g，蒸馏水42g，美加明4.5g。

实施例4

芹菜籽油5g，RH40 25g，乙醇5g，蒸馏水56.5g，美加明8.5g。

实施例5

芹菜籽油8g，吐温80 30g，丙三醇 5g，蒸馏水51g，美加明6g。

实施例6

芹菜籽油7.5g，吐温80 27g，PEG400 3g，蒸馏水55.5g，美加明7g。

实施例7

芹菜籽油25g，EL40 20g，span80 10g，无水乙醇4 g，蒸馏水40g，美加明1g。

实施例8

芹菜籽油20g，RH40 25g，span80 5g，蒸馏水41g，1,2-丙二醇4g，美加明5g。

实施例9

芹菜籽油5g，吐温80 20g，span80 10g，蒸馏水45g，聚乙二醇400 5g，美加明15g。

实施例10

芹菜籽油1g，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，蒸馏水49g，美加明20g。

实施例11

芹菜籽油15g，EL40 25g，蒸馏水40g，聚乙二醇400 5g，丙三醇 5g，美加明10g。 

Claims (2)

1.一种水包型美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为：

美加明                             1％～20％

表面活性剂                         15％～40％

助表面活性剂                       1～20％

芹菜籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂是聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的水包型美加明、芹菜籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药物的粒径介于20.3～55.5nm之间。