SA00210487B1 - تركيبات صيدليه للاستخدام الموضعي وعن طريق الفم - Google Patents

Abstract

الملخص: طريقة لزيادة لزوجة مركب صيدلاني للاستخدام الموضعي او عن طريق الفم، نتكون من مجموع الخطوات التالية:أ) كمية فعالة من واحد أو اكثر من العناصر الفعالة الغروانية؛ب) ٥ الى 50% من واحد أو اكثر من المركبات المختارة من استرات بولي غليسرين الحوامض الدهنية ذات الصيغة (١)(١) -CH2OR-CHORCH2O-[CH2CHOR حيث N عددCH2O-]NCH2-CHOR-CH2ORصحيح يتراوح ما بين ٤ الى 13 و R هي هيدروجين أو 'CO.R حيث 'R هي C8-22مشبع، غير مشبع، الكيل مهدرج وحيث على الاقل مجموعة واحدة من ال R ليست هيدروجين؛ ج) ٥ الي 50% من واحد أو اكثر من المركبات المختارة من استيرات بولي غليسرين الحوامض الدهنية و/أو الحوامض الدهنية الغير مشبعة ذاتالصيغة (٢)(٢) -CH2 OR-CHORCH2O-[CH2CHORCH2O-]NCH2-CHOR-CH2ORحيث N عدد صحيح يتراوح ما بين صفر الى ٠ ١ وR=H أو CO.R1 حيث R' هي C8-22 مشبع، غير مشبع،الكيل مهدرج وحيث على الاقل مجموعة واحدة من الR ليست هيدروجين؛د) ٥ الي 50 من واحد أو أكثر من المركبات المختارة من استرات ثلاثي غليسيريد ميكروجول غليسيرول ، الغليسيريد الجزئي أو الحوامض الدهنية او استرات ميكروجول الحوامض الدهنية حيث يكون كمية اوكسيد الاثيلين المفاعل في عملية تصنيع هذه المواد ما بين 50 الى ١٥٠ مول وتكون النسبة بين المركبات (ب) و (د) ما بين ١:٠.١ الى ١:١٠، حيث يتم اختيار النسب أعلاه لتصبح 100% ؛ وعند تخفيفه بالماء ١ :١ من الحجم، تزداد لزوجة المركب على الاقل خمس مرات مقارنة مع المركب الغير مخفف. 14 ،

Description

-١- ‏تركيبات صيدلية للاستخدام الموضعي وعن طريق الفم‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏يتعلق هذا الاختراع بتركيبات صيدلية تتضمن؛ كمواد فعالة؛ مواد شحيحة الذوبان‎ ‏في الماء؛ على سبيل المثال سيكلو-سبورين نشط علاجياً؛ تاكسويد وتاكسان.‎ ‏احادي‎ (ase -17 ‏السيكلوسبورين هي مجموعة من أنديكاببتيد معالج بالمثيل-‎ ‏الحلقة؛ الذي يتم إنتاجه طبيعياً كنواتج أيض ثانوية بواسطة فطريات ليفية معينة.‎ © ‏يمكن‎ -(Cylindrocarpon) ‏وسيليندروكربون‎ (Tolypocladium) ‏خصوصاً تولي بوكلاديوم‎ add ‏بواسطة تخليق جزئي أو بواسطة‎ Ladle ‏تحضير بعض من السيكلوسبورين المفيد‎ ‏خاصة.‎ ‏هو أول مادة طبيعية يكون لها تأثير متبط‎ (A ‏السيكلوسبورين (سيكلوسبورين‎ ‏أيضاً هذه المادة‎ T ‏الليمفاوية» خصوصاً الخلايا الليمفاوية‎ WAY ‏لللمناعة إختياري على‎ ٠ ‏على الخلايا الاخرى للجهاز المناعي بإمتداد واسع.‎ fis ‏في نقل الأعضاء أو نقل‎ Ladle ‏يستخدم السيكلوسبورين الذي يتم تعاطيه جهازياً؛‎ ‏العظام. يمكن أن يستخدم السيكلوسبورين لعلاج أمراض المناعة المتغيرة والتي يكون‎ ‏سببها الالتهاب وأيضاً يتم إستخدامها كعوامل مضادة للطفيليات.‎ ‏تظهر مجموعة سيكلوسبورين معين بدون نشاط متبط للمناعة تآثير متبط‎ Yo ‏ومن الممكن أن يستخدم في علاج ومنع الإيدز أو التطور‎ 1117-١ ‏لاستنساخ فيروس‎ ‏السلبي المتعلق بالايدز. تتضمن مجموعة السيكلوسبورين أيضاً معدلات كيميائية للتأثير‎ ‏على المقاومة من خلايا الورم للسكون الخلوي.‎ ‏تتأثر الاتاحة الحيوية للسيكلوسبورين» في إتجاه واحد؛ بواسطة خواص معينة لهذه‎ ‏بواسطة تركيب وخواص شكل الجرعة الخاصة. تلعب‎ Lind ‏المجموعة من المواد لكن‎ ٠ ‏الخواص المحبة للدهون العالية لها دوراً مهماً في تكوين تركيبات دوائية محتوية على‎ ‏سيكلوسبورين.‎

لا لا تتعدى ذوبانية هذه المواد الفعالة في الماء ‎Yo‏ ميكروجرام/ ملي لتر قياسيا؛ هذه القيمة تقريباً أقل ‎٠‏ مرة من القيمة المطلوبة للامتصاص المنتظم في الأعضاء. يتم تأكيد الخاصية المحبة للدهون المعروفة بواسطة قيم عوامل التجزئة ‎T‏ لها في التظام ‎—n‏ ‏أوكتانول/ ماء. بالنسبة للسيكلوسبورين ؛ قيم ‎Slog P‏ 7.086 إلى 7,94 وقد تم تقرير ذلك. © لو صف العام للاختر اع:- لكي يتم الوصول إلى إتاحة حيوية لتركيبات السيكلوسبورين التي تستخدم في أنظمة الانتشار بشكل عملي والتي تتميز بوجود خاصية الذوبان في ‎celal‏ خاصية الذوبان في الدهون والمكون النشط توترياً. المواد المنتشرة هي أيضاً مستحلبات كلاسيكية أو مستحلبات دقيقة شفافة ضوئياً. تعرف التركيبات المتاحة تجارياً التي تستخدم عن طريق ‎٠‏ الفم تحت إسم تجاري سانديمان©؛ سانديمان©- نيورال» كونسوبرين©. إمبلانتا©؛ إيموسبورين© كما وصف في 63-4-7004 ‎GB-A-YYY+A£Y (GB-A-YYYYVV.‏ و نفام أح-ق. تطوير الأنظمة ‎All)‏ حيث يتم حذف القاعدة المحبة للماء وتتم الازاحة بواسطة إسترات جزيئية الأحماض دهنية مع كحولات عديدة الهيدروكسيل ‎Jie‏ بروبيلين جليكول؛ ‎Vo‏ جليسرول أو سوربيتول؛ وقد وصف ذلك في 4144؟؟؟دو. يوضح 177777:-015-4, كنظام ‎Jala‏ للادوية شحيحة الذوبان في الماء؛ تركيبة محتوية على إسترات جليسرول عديد لأحماض دهنية ‎tenside Jia‏ مصاحب ل ‎tensides‏ ‏غير ‎isd‏ له 11113 أعلى من ١٠؛‏ في وجود ثالث أسيل جليسرول كمكون يذوب في الدهون. ‎Ye‏ يتم توضيح التكوينات المحتوية على سيكلوسبورين في مذيب يحتوي على بروبيلين جليكول؛ خليط من الترايجلسريد الأحادي والثنائي و ‎tenside‏ محب للماء؛ في 66-4-7748 ويكون ذلك قياسياً تركيزات أولية لمستحلب من النوع زيت في ماء. ‎lik‏ للتقسيم الصيدلي الحيوي؛ ينتمي السيكلوسبورين للقسم ‎AV‏ يعني المواد التي يكون ذوابنها في الماء سئ والاتاحة الحيوية فقيرة ‎«G L Amidon)‏ تقسيم الادوية ‎١١ ١‏

س"_ الصيدلي الحيوي والتنظيم الدوائي العالمي - ‎Capsgel Library, Bornem ٠99336 p Yo‏ ‎AY‏ ‏تاكسويد هي مجموعة من المواد الطبيعية المفصولة من بعض سلالات التاكسوس. للتاكسويد تأثير مضاد للاورام السرطانية بواسطة التأثير على الميتوزي 9 الخلوي. هذه المواد ثنائية التربين وتحتوي على ‎do gana‏ حلقية تاكسانية لها حلقة أوكسيتانية ذات ؛ أضلاع وسلسلة إستريه جانبية في الموقع ‎.0٠7‏ تستخدم الباكليتاكسيل الطبيعي ومشتقاته الشبه مخلقة دوسيتاكسيل لعلاج الاورام. وتعتبر التاكسانات أقل ذوبانية في الماء من السيكلوسبورين. في الحال بعد التحضيرء يكون معدل ذوبانية الباكليتاكسيل في الماء حوالي © ميكروجرام/ ملي لتر؛ على أية حال؛ تمتلك الباكليتاكسيل هيدرات التي ‎Ve‏ تتكون بعد فترة من تركهاء تركيز إتزان الذي ينخفض كثيرا (053- ‎١.6‏ ميكروجرام/ ملي لتر). تعرف التركيبات القائمة على أسيل إسترات الجلسيرول العديد من صحفية البراءة؛ مثل 170494/00704. توضح التركيبات الصيدلية للاستخدام الداخلي التي تحتوي على سيكلوسبورين كمادة فعالة وحامل متكون من واحد أو أكثر من الاسترات الجزئية لأحماض دهنية مع من ثاني إلى عاشر جليسرول ومن خامس جليسرول إلى خامس عشر ‎Vo‏ جلسرول ‎dad‏ إستر جزيئي. من الممكن صناعة التركيبة المحضرة عن طريق ذوي الخبرة لعمل توزيع لمستحلب ما له حجم من الجزئ في المعدل حوالي ‎-١‏ ؟ ميكرومتر بعد التخفيف. تتميز الجزيئات بالشكل الكروي كما هو موضح في شكل ‎.١‏ على أية حال؛ تبقى المشكلة في الوصول إلى إتاحة حيوية عالية. ىن بشكل مشابه؛ توضح 17047/7760079 إستخدام ‎Jad‏ إسترات الجليسرول العديد. بجانب إسترات الجليسرول العديد الموضح فيما سبق؛ يحتوي المذيب على جليسرول أسيل إسترات أحادية ومواد إختيارية مختارة من مشتقات هكسوز ثنائي مثيل لا مائي و/ أو جلسرول إثيلين عديد. من الممكن أن تحتوي التركيبات على مواد أخرى التي تطور إستقرارية المذيب وأحماض الامينو الدهنية التي تكون مناسبة خصوصاً للنواتج الضوئية. ‎YO‏ تقوم هذه التركيبات بإعداد أنظمة منتشرة خفيفة تحتوي على جزيئات كروية.

يو

الأنظمة الأخرى التي تستخدم إسترات الجليسرول العديد مع أحماض دهنية هي مستحلبات دقيقة. في 71/09/16--20 أو ‎(EP-ATYEVYY‏ تستخدم إسترات الأحماض الدهنية مع الجليسرول العديد في تحضير المستحلبات الدقيقة الصيدلية أو التي تستخدم في مواد التجميل؛ أو تحضر التركيبات التي تكون مستحلبات. كما تم توضيحه في ‎eg‏ ‏© 1ه ام ‎Lachman‏ نظرية الصيدلية الصناعية؛ ‎«Philadelphia ٠97٠0 Lea & Febiger‏ صفحة ‎(ETF‏ يعتبر المستحلب الدقيق منتشر رائق من زيت في ماء أو ماء في زيت له حجم جزيئي للجزيئات المنتشرة في المعدل ‎600-٠٠١‏ أنجستروم. تتكون الجزيئات المنتشرة في المستحلب الدقيق من قطرات صغيرة جداً أو تجمعات من ‎micellar‏ للحالة

المنتشرة في وسط المنتشر غالباً ما يكون شكل الجزيئات المنتشرة كروياً.

‎٠١‏ وبالمشابهة؛ يصف 02-4-74873516 إستخدام أسيل إسترات الجليسرول العديد كواحد من مكونات المذيب الذي يكون بللورات سائل بتركيز يحدد حالتها بالاحتكاك مع ‎Alda‏ بالمطابقة مع الاختصاص والبراءات الأخفرى ‎(eg EP-A-Y) £144 or EP-AYY1VeY)‏ فقط التركيبات الصيدلية القائمة على أنظمة تطوير كرستالات سائل ذات تركيز يحدد حالتها مناسبة ومميزة لتركيبات المواد النشطة

‎VO‏ حيوياً التي تذوب في النظام المعطى و/ أو لها خواص طاردة للماء. في نفس الوقت تتحدد قدرة تركيبة بللورات السائل في داخل الجسم بعد التطبيق في القناة بين المعدة والامعاء مع إتاحة حيوية عالية للتركيبات الصيدلية الطاردة للماء.

‏طبقاً لمسودة المقال المتعلق بالكبسولات المتطورة من السيكلوسبورين ل ‎(USP YY‏ المعلنة في دستور الصيدلة مجلد ‎(VE‏ رقم 0 ‎dad wa NAIA‏ 1100 يتم

‎٠‏ _الوصول إلى إتاحة حيوية للسيكلوسبورين بواسطة إنتشار التركيبة الصيدلية في شكل تركيز أولي بعد إستخدام المستحلب الدقيق في 01. توصى هذه المسودة بإختيار الارتفاع في الانتشار بعد تخفيف هذه التركية ليتم إعداد جزيئات ذات حجم ‎٠٠‏ نانومتر في الحالة المنتشرة. توضح هذه المقالة في براءات متنوعة التي على أية حال لا توضح إستخدام إسترات الجلسرول العديد ذات أحماض دهنية عالية.

و طبقاً لتمثيل الاختراع الحالي تتضمن التركيبة الصيدلية التي تستخدم عن طريق الفم وموضعياً: ‎١ =‏ إلى 9670560 من واحد أو أكثر من المواد الفعالة الطاردة ‎co Lall‏ ب- ‎١‏ إلى 967650560 من واحد أو أكثر من المواد المجلية المختارة من إسترات © الجلسرول العديد من أحماض دهنية ذات الصيغة )1( (ا) 02-00 101-01 ‎1O-]‏ تمعمين سن ]-ه. ‎R-CH‏ 102-000 حيث ‎led‏ م عدد صحيح من ؟ إلى ‎١7‏ و ‎BSR‏ 11 أو ‎COR‏ حيث فيه ‎R‏ ‏تمثل الكيل ‎Corr‏ مشبع؛ غير مشبع او معالج بالهيدروكسيل ‎Cun‏ به على الاقل مجموعة واحدة ‎R‏ ليست هيدروجيني» لها قيمة ‎HUB‏ ليست أقل من ‎.٠١‏ ‎1s‏ ج- ‎١١‏ إلى 9660500 من واحد أو أكثر من المواد الجيلاتينية المختارة من إستر = ‎=F‏ جليسرول من حمض الاوليك؛ لها قيمة ‎HLB‏ ليست أكبر من ‎A‏ ‏د- ‎٠.١‏ إلى ‎60٠859‏ من واحد أو أكثر من المواد المجلية المصاحبة المختارة من إستر جلسرول ماكروجل ترايجلسريد؛ جليسريد جزيئي أو أحماض دهنية أو إستر : ماكروجل أو أحماض دهنية حيث فيه متوسط الكمية من أكسيد إثيلين المتفاعل في تخليق

- هذه المواد في المعدل من ‎٠٠0‏ إلى ‎YOu‏ مول وبالتوافق مع ذلك تكون النسبة بين

المكونات ب و د من ‎١ i)‏ إلى ‎.١ :٠١‏ ض حيث فيه النسب المئوية السابقة مختارة إلى المجموعة الكلي ‎96٠00‏ وحيث فيه يتم تكوين المنتشر من جزيئات الجل متعدة الأشكال لها أبعاد 8,9 إلى 50860 ميكرومتر بعد تخفيف التركيبة بالماء.

‎٠‏ في تمثيل آخر من المحتمل أن تحتوي التركيبة على ‎-965,٠‏ 9670 واحد أو أكثر من الكحول ‎Coe‏ تمثيل ‎OAT‏ يكون الكحول إيثانول. في تركيبات مفضلة يستخدم الحد الادنى من المواد السائغة. يؤدي ذلك إلى توفير في الصناعة والمتطلبات الضرورية لعملية التتظيم. يفضل مركب فردي من كل مجموعة من ب إلى د.

‏يقوم ‎JAS‏ آخر أيضاً بإعداد إستخدام تركيبة لتحضير شكل جرعة لاستخدام مادة ‎Yo‏ القسم ‎IV‏

+ وانه من الممكن الوصول إلى إتاحة حيوية عالية للسيكلوسبورين والتاكسان بعد التطبيق عن طريق الفم باستخدام نظام غير قائم على بللورات سائل ولا مستحلب دقيق. وقد وجد ‎Lia‏ أن النظام المحضر بالمطابق مع تمثيل لا يؤدي إلى منتشر من نوع 0 وعلى غير المتوقع قد وجد أن الجزيئات التي تكونت ‎GEE‏ بعد خلط الحالات لها صفة غير كروية. في نفس الوقت وجد أنه ليس هناك علامة لمجموعة اصلفات المتعلقة بالجزيئات حتى لو تكونت الجزيئات والتي تظهر زيادة كبيرة في اللزوجة. يتضح من هذه الاكتشافات أن هناك منتشر في الماء له ‎alia‏ ذات خواص تشبه الجل. ‎Ye‏ قد فهم أن هذه الجزيئات التخصصية للصفة المشابه للجل مثل تلك التي تكون ذات شكل مستقر في المنتشر تكون غير متكورة. الجزيئات الغير متكورة هي التي لها على الأقل إختلافي في الابعاد العمودية. في هذا التخصص لكي يتم فهم مستحلب جل ‎(GEM)‏ كمنتشر له كجزيئات لها صفة الجل في حالة مائية. التركيز الاولى لمستحلب الجل ‎(PRO-GEM)‏ لكي يكون مفهوماً كتركيبة تؤدي إلى مستحلب جل بعد التخفيف أو الاحتكاك مع حالة مائية. تنتج تكوين جزيئات الجل بواسطة التفاعل بين المواد المجلية المحبة للماء (عامل يسبب تكوين الجل) وحالة مكون الجل محب للدهون. من المحتمل أن تحتوي هذه التركيبة على المكونات التي تشارك في تكوين شكل جل خاص والتي تسهل الانتشار التلقائي في ‎٠‏ _الوسط المائي. من المحتمل ‎Lad‏ أن تحتوي على المكونات التي تؤكد الاستقرارية المؤكسدة أو الميكروبية؛ تغطى الطعم؛ تضبط المظهر أو تسهل إذابة المواد الفعالة في الخليط. من المحتمل أن تحتوي التركيبة على المكونات التي تضبط اللزوجة. من الممكن أن تستخدم التركيبات الصيدلية بالمطابقة مع تمثيل لكي تكون مواد فعالة من القسم 17 طبقاً للتقسيم الصيدلي الحيوي. يحصل على مميزات أخرى عندما يتم ‎YO‏ إستخدام مواد من الأقسام 11 و ‎JI‏ ‎١ 7‏ ye ‏تستخدم النسب المئوية والكميات في هذا التخصص بالوزن حتى لو ذكر غير‎ ‏ذلك.‎ ‎.١ :٠١ ‏إلى‎ ١ meen) ‏في تركيبات مفضلة نسبة — ج تكون في المعدل‎ ‏على النقيض؛ جزيئات المستحلبات سائل- سائل عامة تكون كروية الشكل. من‎ ‏المحتمل أن تكون جزيئات الاختراع الحالي لها نسبة أساسية على سبيل المثال أكير من‎ 0 ‏نصف مع شكل غير كروي؛ على سبيل المثال مجسم القطع الناقص» شبه العصا أو شكل‎ ‏الوتر. يفضل أكبر من نصف الجزيئات بالوزن يمتد ليكون له طول أكبر من ضعف‎ ‏عرض أو قطرة. من المحتمل أن تحتوي تركيبات هذا الاختراع على توزيع حجم‎

Yo ‏إلى‎ ٠ ‏ميكرومتر؛ يفضل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏الجزيئات مع أبعاد الوسط في المعدل‎ ٠١ ‏ميكرومتر. من المحتمل أن تحتوي التركيبات على جزيئات فردية مع أبعاد أكبر من‎ Ye ‏إلى 00 ميكرومتر.‎ ٠١ ‏ميكرومتر؛ على سبيل المثال‎ ‏من المحتمل أن تصنع التركيبات طبقاً لأحد التمثيلات بواسطة خلط على سبيل‎ ‏المثال الرج اليدوي في خارج الجسم. من المحتمل أن يتم خلط التكوينات السائلة بالماء؛‎ ‏قبل الاستخدام من المحتمل أن يستخدم سرعة رج أقل ولكن ذلك‎ AT ‏باللبن أو أي سائل‎

Yoo ‏غير تقليدي؛ بشكل خاص ليعطي أحجام جزيئات أصغرء على سبيل المثال حوالي‎ Vo ‏نانومتر يكون مطلوباً.‎ ‏مثلاً في كبسولات يتم خلط‎ eda ‏تتضمن أشكال الجرعة تركيزات أولية لمستحلب‎ ‏ذلك مع حالة مائية في القناة بين المعدة والامعاء. تستخدم قوى مشاركة كافية في القناة‎ ‏بين المعدة والامعاء لكي يكون جزيئات متعددة الاشكال من تمثيل ما.‎ ‏بأنه بعد‎ (all ‏من المحتمل أن تتميز التركيبات الصيدلية بالمطابقة مع الاختراع‎ 74 ‏تقريباً (التركيبة: الحالة المائية) إلى‎ © :١ ‏التخفيف بواسطة الخلط بحالة مائية بنسبة من‎ ‏تقريباء ويتم الحصول على إنتشار لجزيئات الجل في الماء مع حجم جزيئي بين‎ ٠٠١ :١ (GEM) ‏ميكرومتر. من المحتمل أن يشير هذا الانتشار إلى مستحلب جل‎ ٠0٠١-٠" ‏في شكل‎ (PRO-GEM) ‏من المحتمل أن يتعاطى تركيزات أولية لجل مستحلب‎ ‏الكبسول.‎ Jie ‏تركيز أولي أو جرعة فردية‎ Yo

- يتضن المكون أ مواد فعالة حيوياً التي تذوب بشكل كافي في الماء لتكوين تركيبة تقليدية ويكون لها إتاحة حيوية صغيرة. طبقاً للتقسيم الصيدلي الحيوي؛ هذه الموادد من المجموع ؟ و ‎of‏ ولها ذوبانية قليلة في الماء. تتضمن هذه المواد ‎Jal se‏ مثبطة للمناعة, مضادة للاورام كعوامل معالجة ‎iba‏ مواد تؤثر على الايض السكري؛ دهون وببتيد؛ © عوامل تؤثر على قنوات الكالسيوم» مضادات التهاب لا إستيرودية وفيتامينات. ‎Jal gall‏ المتبطة للمناعة هي مركبات طاردة للماء وتتضمن أنديكا ببتيد حلقي- ‎-N‏ معالج بالمثيل. يفضل أن يستخدم السيكلوسبورين بشكل مفضلء خصوصاً اللسيكلوسبورين ‎—+[NVa] eA‏ سيكلوسبوورين (سيكلوسوورين ‎~[Melle]’ 5 (G‏ سيكلوسبورين. من المكن أيضاً أن يستخدم السيكلوسبورين الغير متبط ‎Ota ce liall‏ ‎—[VketoMBme] [Vall ٠‏ سيكلوسبورين. تشير الدساتير الصيدلية إلى هذه المركبات مستخدماً هجاءات مختلفة. في هذا التخصص هذه المركبات ومشتقاتها يشير إلى السيكلوسبورين بالاسم. من الممكن إستخدام عوامل مثبطة للمناعة أخرى ‎Sia cha‏ 45 الناتج بواسطة بكتيريا الستربتومايسين جرام موجب (راباميسين؛ تاكروليموس) أو مشتقاتها. ‎Ve‏ تتضمن العوامل الكيميائية المضادة للاورام: تاكسان» يفضل دوسيتاكسيل أو باكيتاكسيل. من الممكن إختيار مواد فعالة حيوياً أخرى التي من المحتمل أن تتكون بالمطابقة لهذا الاختراع من: ديكلوفيناك؛ إيبوبروفيني نيفيديبين؛ ترايا مسيتولون؛ توكوفيرول إلخ؛ بالمطابقة مع هذا الاختراع؛ من المحتمل أن تحتوي التركيبات على 9630 من المواد ‎Yo‏ الفعالة. يتم إختيار المادة ب التي من المحتمل أن تعتبر مادة مجلية من إستر جلسرول عديد لاحماض دهنية ذات الصيغة العامة (1) ‎CH~OR-CHOR-CHO-[CHYCHOR-CH~O-]NCHx-CHO R-CH+OR )١(‏ حيث ‎n led‏ عدد صحيح من ؛ إلى ‎١7‏ و ‎H=R‏ أو ‎COR’‏ حيث فيه ‎JAR‏ ‏5 الكيل ‎Corr‏ مشبع؛ غير مشبع او معالج بالهيدروكسيل ‎Cum‏ فيه على الاقل مجموعة

_aq ‏واحدة 7 لا تمثل هيدروجين.‎ ‏يفضل أن تكون المكونات ب إسترات جلسرول عديد وإسترات جزيئة للوسط أو‎ .٠١ ‏أحماض دهنية ذات سلسلة طويلة يفضل أن يكون لهذه المكونات 11115 ليس أقل من‎ ‏بواسطة عملية أسترة‎ shale ‏تحضر إسترات جلسرول عديد مع أحماض دهنية‎ ‏كاملة أو جزئية للجلسرول العديد بواسطة أحماض دهنية مناظرة أو عملية أسترة بينية‎ oo ‏للزيوت النباتية مع جلسرول عديد. من المحتمل أن يتميز كل جلسرول عديد أحادي‎ ‏الاستر برقم تصبني.‎ ‏مستوى البلمرة يفضل أن يكون محدداً بواسطة رقم الهيدروكسيل من المحتمل أن‎ ‏طارد للماء. من‎ ٠١ ‏يعتبر إسترات الجليسرول العديد بقيمة 11713 أكبر من حوالي‎ ‏المحتمل أن يعتبر إسترات الجليسرول العديد بقيمة 117.3 أقل من حوالي 9؛ محب للماء.‎ ٠ ‏تتضمن المواد المناسبة للمكونات ب ما يلي:‎ ‏لسلسم ا‎

ض إسترات الجليسرول المذكورة فيما سبق متاحة من ‎(N IKKOL®‏ ‎Durkee Foods‏ تحت الاسم التجاري ‎SANTONE®‏ ومن ‎a3 Th.

Goldschmidt‏ إسم تجاري ‎ISOLAN®‏ أو ‎Abitec Corp‏ تحت إسم تجاري ‎.CAPROL®‏ من المحتمل أن ‎VO‏ تكون إسترات الجليسرول العديد المتاحة تجارياً مخاليط تحتوي على الاسترات المسماه ym ‏فيما سبق أو خليط من الاسترات التي لها خواص مكافئة كالتي تم معايرتها على سبيل‎ ‏المثال بواسطة فيمة الهيدروكسيل.‎ ‏يفضل أن تقابل إسترات الجليسرول العديد من المكونات ب؛ ج للاستخدام في‎ ‏تركيبات الاختراع الحالي متطلبات الاختراع الحالي متطلبات النقاء التالية:‎

‎o‏ رقم الحمض- الحد الأقصى ‎١‏ كمية الفلزات الثقيلة- حد أقصى ‎٠١‏ جزء لكل مليون جزء؛ محتوى الماء- ‎BY‏ كحد أقصى؛ محتوى أملاح الصوديوم من الأحماض الدهنية- 967 كحد أقصى ‎Ji)‏ سيتارات صوديوم)؛ المجموع ‎JK‏ للنفايات- ‎96١1‏ حد أقصى.

‏يفضل أن يتم إختيار المركبات المجلية ب من إسترات الجليسريل لاحماض دهنية

‎٠‏ 68-6 مشبعه؛ غير مشبعة أو معالجة بالهيدروكسيل تتضمن ميريستات؛ لورات؛ أوليات؛ سيتارات؛ لينوليات ولينولات؛. يفضل بشكل خاص الاحماض ‎Crary‏ والمفضل أكثر ‎Croan‏ والتي تكون سيتارات؛ أوليات؛ لوراتء لينوليات ولينولات. من المحتمل أن يستخدم مخاليط. والاكثر تفضيلاً إسترات أوليات أو مخاليط من ذلك.

‏وجدت إسترات الجليسريل الثلاثي لهذه الاحماض ‎=N Cua‏ ) مناسبة بشكل ‎No‏ خاص لتكوين السيكلوسبورين. يختار المكون ج الذي يحتمل أن يعتبر كمادة مكونة للجل؛ من إسترات الجلسرول العديد للاحماض الدهنية و/ أو كحولات دهنية غير مشبعة ويفضل ذات الصيغة العامة )¥( ‎CHYOR-CHOR-CH+O-[CHCHOR-CHO]JNCHy-CHOR-CHy OR (Y)‏

‎R" ‏حيث فيه‎ COR" J H=R 3+ ‏عدد صحيح من صفر إلى‎ n ‏حيث فيها‎ ٠ ‏مشبع؛ غير مشبع او معالج بالهيدروكسيل» وحيث به على الاقل‎ Cary ‏تمثل الكيل‎ ‏هيدروجين.‎ Jia YR ‏مجموعة واحدة‎

‏المكونات ج المفضلة هي إسترات الجليسرول العديد والاسترات الجزئية للاحماض الدهنية و/ أو كحولات دهنية. المكونات ج المفضلة هي التي لها قيمة ‎HLB‏ ‎Yo‏ ليست أكبر من 4. تتضمن المواد المناسبة للمكونات ج الآتي:

-١١- rl ‏أحادي ارات‎ se ga

Nikko Chemicals Co ‏الاسترات للجليسريل العديد المذكورة سابقاً متاحة من‎ تحت إسم تجاري ‎NIKKOL?‏ أر ‎Abitec Corp‏ تحت ‎aul‏ تجاري ‎.CAPROL®‏ ‏تتضمن مكونات ج المفضلة المواد المكونة للجل ويتم إختيار هذه المكونات من إسترات جليسريل عديد لاحماض دهنية و/ أو كحولات دهنية غير مشبعة وتكون © بالمطابقة مع مواد الاختراع الحالي خصوصاً مختارة من الكحولات الدهنية ‎Cope‏ الغير مشبعة. يفضل أن يستخدم كحول أوليل (4- أوكتاديسين- ‎-١‏ ول) على سبيل ‎(JB‏ لابد أن يناسب متطلبات النقاء التالية. ‎Mr‏ = 76,45 معامل الانكسار- ‎E0A‏ ,)= 1,570 رقم الحمض أصغر من ‎١‏ رقم الهيدروكسيل- - 11# رقم الايودين- ‎—Ao‏ 40 ‎Ya‏ يختار مكونات ج المفضلة المكونة للجل من إسترات الجليسريل العديد لأحماض دهنية ‎Carr‏ مشبعة؛ غير مشبعة أو معالجة بالهيدروكسيل. تتضمن ميريستات؛ لورات؛ ‎call of‏ أستياراتء لينوليات؛ ولينولات. تفضل الأحماض ‎Cava‏ والافضل الاحماض ‎Coons‏ تتضمن لوراتء أوليات وميريستات. من المحتمل أن يتم إستخدام مخاليط. الاككر تفضيلاً الاوليات. ‎Vo‏ وجدت إسترات- ‎-٠١‏ جليسريل عديد لهذه الأحماض ‎A =n Cus‏ مناسبة بشكل خاص؛ خصوصاً لتكوين سيكلوسبورين.

١١7 ‏من المحتمل أن يتم إختيار المكون د الذي يعتبر مادة مجلية مصاحبة؛ من إسترات‎ ‏ماكروجول جليسرول لأحماض دهنية. هذه تتضمن إسترات لاحماض دهنية ين‎ ‏مشبعة أو غير مشبعة مع ماكروجول جليسرول.‎ ‏زيت رايسينء‎ Be ‏المفضل بشكل خاص الماكروجول جليسرول مع زيوت نياتية‎ ‏زيت ذرة أو لوز مهدرج أو غير مهدرج. يتم تحضير ذلك بشكل عام بواسطة تفاعل‎ © ‏كميات مختلفة من أكسيد إثيلين ونوع ملام من زيت تحت شروط معروفة. المواد‎ ‏المفضلة بشكل خاص هي المواد التالية المميزة برقم مولات أكسيد الاثيلين المتفاعل.‎

EE

‏المهدرج‎ ‎|] eer ‏المهدرج‎ ‏المهدرج‎ ‏المهدرج‎ ‏المهدرج‎ ‏ض‎ ‏القياسات الكيميائية والفيزيائية التي تميز المواد الموضحة فيما سبق هي: ض‎ ‏رقم الايودين > ١*؛ رقم‎ le 0-460 ‏رقم الهيدروكسيل-‎ oF < ‏رقم الحمض‎ .967 > cll ‏محتوى‎ (Ve - 56 ‏التحضين+‎ ٠ ‏للماكروجول )+108( ريسين- أوليك جليسريد- 8؟- ؟©).‎ =)

yp

هذه المواد متاحة تجارياً تحت إسم تجاري مثل: كريموفور” نيكول؟, سيميولسول*؛ مابيج*؛ كروفول".

المخلوط الخاص من أحادي وثنائي ماكروجول إستر للجليسرول أسيل = وثنائي وأحادي متاح تجارياً تحت إسم تجاري جليوسير* ويكون ذلك مفضلاً. النواتج

© المفضلة بشكل خاص متاحة تحت إسم جليوسير* ‎١ for‏ و ‎VE [EE‏ الخواص

المفضلة كيموفيزيائياً هي:

رقم حمض > 00,؛ رقم التصبن- 5+- 58؛ رقم أيودين > ‎X‏ رقم هيدروكسيل- 77 01 رقم فوق أكسيد > النفايات القلوية > ‎Ar‏ جزء لكل مليون ‎co Ja‏ جليسرول حر > ‎DY‏

‎١‏ التركيبات التبادلية المفضلة للاستخدام كمركب د هي إستر ماكروجول لأحماض دهنية ‎Jia‏ ماكروجول (170)- ‎TY‏ هيدروكسي سيتارات متاح تجارياً تحت إسم تجاري سولوتول© 5 1 له رقم حمضي <١؛‏ محتوى الماء <960,9؛ رقم ‎Gua ll‏ = ؟ه- ‎TY‏ ورقم ‎.٠١ = =a yun‏

‏المكون ددعادة ما يوجد في التركيبات بكمية ‎PT 0-١‏ ويفضل في المعدل 0—

‎.96 40 —)0 ‏والافضل 10— 96590 والأكثر تفضيلاً‎ 9680 VO

‏يختار المكون ه من الكانول ‎(Coe‏ يفضل كحول إثيلي ذات جودة ‎Ale‏ في دستور الصيدلة. تتضمن الالكانولات التبادلية نظائر البروبينول والبيوتيرول. من المحتمل إستخدام مخاليط. في التطبيقات على ‎(Opell‏ يفضل بروبان- ؟- ول أو 7- مثيل- ‎-١‏ ‏بروبانول.

‎Y.‏ السواغات الأخرى التي يمكن أن تستخدم في التركيبات الموجودة في الاختراع الحالي هي التي تؤثر على الاستقرار الميكروبي والكيموفيزيائي (مثل: مضادات الاكسدة؛ الاضافات المضادة للميكروبات ‎Jie‏ توكوفيرول؛ مثيل بارابيني)؛ الخواص العضوية الرقيقة (مثل: تعديل الطعم القائم على نكهات معروفة طبيعية) أو خواص فيزيائية التي من المحتمل أن تقيد العملية (مثل اللزوجة أو درجة الانصهار). من المحتمل أن يضمن

‎Ota ‏الاتي هذه المواد: ماء أو مذيبات مقبولة صيدلياً أخرى» مواد رغوية محبة للماء‎ YO ye ‏المواد الغنية بالكربوهيدرات‎ calginate ¢Chitosans ‏المختار من مشتقات السيليلوز»‎ ‏العديدة ..إلخ.‎ ‏من المحتمل أن تتميز التركيبات القائمة على التركيز الاولي للجل بأنها تنتشر في‎ ‏جزيئات الجل المتميز بالشكل المنتظم بعد التطبيق في الوسط المائي. ترتبط الاتاحة‎ ‏الحيوية لهذه التركيبات بالالتصاق الحيوي. كما هو ناتج من خواصها الازدواجية؛ هذه‎ © ‏تغيراً ومن المحتمل أن تكون منتشرة بشكل متجانس في وسط مائي.‎ OF ‏الجزيئات‎ ‏بالاحتكاك مع سطح محب للدهون فإنها تبقى على السطح وبذلك يتطور تركيز المادة‎ ‏الفعالة ليكون قادر على إختراق الغشاء مع لزوجته وإلتصاقه.‎ - ‏شر ح مختصر للرسومات:‎ ‏يتم وصف الاختراع مرة أخرى بواسطة الامثتلة وبالرجوع إلى الرسومات‎ Ya ‏المصاحبة التي فيها:‎ 38/067204 ‏صورة مجهرية للانتشار بالمطابقة مع البراءة الدولية‎ :١ JSS ‏صورة مجهرية للانتشار بالمطابقة مع الاختراع الحالي؛‎ oY ‏شكل‎ ‏يعرض مستويات السيكلوسبورين في الدم في مثال 6؛ و‎ :* JSS ‏صورة مجهرية لانتشارات أخرى بالمطابقة مع الاختراع.‎ tA ‏شكل ؛ إلى‎ Yo ‏الوصف التفصيلي:-‎ ‏ض‎ ١ ‏مثال‎ ‏محلول يحتوي على سيكلوسبورين للاستخدام عن طريق الفم أو موضعيا:‎ ‏تستخدم المواد الفعالة الاتية.‎ ١١ 7

ع ‎-١‏ ‏يتم خلط التركيبة آ مع التركيبات ه و ج. يرج الخليط حتى تذوب المواد الفعالة. ثم تضاف التركيبات ب و د وأي مواد فعالة إضافية أخرى. بعد إتمام عملية الذوبان يرشح المحلول الناتج خلال غشاء طارد للماء ‎GVHP (Millipore)‏ تعباً تحت ضغط جوي خامل في ‎٠٠ dala‏ ملي لتر بسداده مقاومة للغاز. مثال ؟ كبسولات جيلاتينية جامدة ذات حجم ‎died‏ صفر" يتم إستخدام المواد الفعالة التالية. مهدرج يتم تحضير المادة التي تملا الكبسولات الجيلاتينية الصلبة باستخدام خطوات عمل مطابقة للخطوات الموجودة في مثال ‎Slay ١‏ الكبسولات الجيلاتينية الصلبة ذات الحجم ‎SEO" ٠‏ مثال ‎٠‏ ‏محلول يحتوي على سيكلوسبورين للاستخدام الفموي يتم إستخدام المواد الفعالة الاتية ' ‎(V1)‏ ريسين- أوليك ‎(mls‏ ‎١١ 7‏

-١- ala) ‏تخلط المواد وترج حتى تذوب المواد الفعالة؛ يتبع ذلك الترشيح وتعباً في‎ ‏محلول للاستخدام الفموي بجرعة‎ dae) ‏ملي لتر كما وصف في مثال ١؛ لكي يتم‎ © ‏مجم/ ملي لتر.‎ ٠ ‏مثال ؛‎ ‏كبسولات جيلاتينية رخوة‎ © ‏يتم إستخدام المواد الفعالة الاتية‎ asa]

Cee sd] een] ‏أايات‎ -٠١ ‏يع .أ جلرول عنية-‎

Cero] ives de ‏اج‎ ‎Leer] om] ‏مم‎ ‏الكبسولات الجيلاتينية الرخوة بواسطة خطوة مشابهة‎ Sis ‏تحضر المادة التي‎ ‏تحضر الكبسولات الجيلاتينية بواسطة خلط ماء متقىء‎ .١ ‏للخطوة الموجودة في مثال‎ ‏جليسرول؛ سوربيتول وجيلاتين يذوب المحلول؛ يتم إضافة عوامل ملونة وإنتاج كبسولات‎ ‏مجم بطريقة تقليدية.‎ ٠٠١ ‏ذات جرعة‎ Vs ‏مثال ه‎ ٠١ ‏كبسولات جيلاتينية رخوة ذات حجم مستطيل‎

GY) ‏يتم إستخدام المواد الفعالة‎

Ce] ees]

Ce] ania gn] ‏يم‎ ‎Ceo] 0 ‏رقع ارات‎ ٠١ ‏اج ار عي‎

Cer] ‏الام‎ ‏اك سسا انس ا‎ ١١ ١

١ ‏يتم تحضير المادة التي تملا الكبسولات الجيلاتينية الرخوة بواسطة خطوة مشابهة‎ ‏ترشح هذه المادة في وعاء فلاذ صلد مغطى بغطاء مقاوم‎ .١ ‏للخطوة الموجودة في مثال‎ ‏ملي لتر. يتم حفظ المادة في ضغط جوي خامل بيني الترشيح وعملية التعبئة في‎ ٠١ ‏للغاز‎ ‏الكبسولات.‎ ‎TJ Eo ‏صفر‎ :¥ aaa (Shionogi Qualicaps) ‏الصلبة‎ HPMC ‏كبسولات‎ ‏تستخدم العناصر الاصلية الفعالة التالية‎ ‏يسخن الخليط إلى 6؛- ٠٠م وتتجانس‎ (a) ‏تخلط تركيب (أ) بتركيبات (ب) و‎ ‏حتى يذوب تركيب (أ). ثم يضاف تركيب (د).‎ ‏يضاف تركيب (ج)‎ Ald) ‏في‎ Ve ‏يخلط الخليط باستمرار. لا تتجاوز درجة حرارة الخليط عن ١٠م أتاء‎ ‏التحضير.‎ ‏يرشح المنتج بعد إكتمال الاذابة وتتجانس كل العناصر الاصلية الفعالة خلال‎ .“ ‏مزود بسبنتافارم) حجم‎ Sia) ‏مرشح مسبق ويملاً في كبسولات سيليلوز صلب‎

V Jia Vo ‏تخفف تركيزات مسبقة وفقاً للطلب الفعال في البراءة الدولية 48/057049 مثال‎ ‏(منتج: ماء) وينتشر في‎ Yo :١ ‏في هذا الاختراع بالماء بمعدل‎ ١ Jl ‏وكما تبين في‎ ١ ‏تؤخذ صور‎ .م”١‎ £Y0 ‏دقائق عند درجة حرارة‎ ٠١ sad (IKA HS - BY») ‏مرج معملي‎ ‏متصلة بميكروسكوب بصري.‎ COHU ‏العينات المنتشرة بواسطة كاميرا‎ ٠

-١ ‏(تصوير معملي محدود). يعرض‎ LUCTATM ‏تقييم الصور بواسطة برمجيات‎ ‏مخطط تصوري دقيق لنوع المستحلب المنتشر وفقاً للبراءات الدولية 98/067094 في‎ .١ ‏شكل‎ ‏لنوع مستحلب الجيل المنتشر‎ Photomicrography ‏المخطط التصوري الدقيق‎ Lay ‏في الاختراع الحالي والمتمثل بشكل ؟.‎ ١ ‏لمتال‎ ly ‏من تركيز مسبق‎ ©

A Jia ‏إثبات إمكانية الاتاحة الحيوية للنواتج الطبية على أساس مستحلب جيل لتركيز مسبق‎

Neoral® ‏مع ناتج المستحلب الدقيق المتاح تجارياً‎ ١ ‏يقارن التركيب وفقاً لمثال‎ ‏والذي يعتبر محلول للاستخدام عن طريق الفم.‎ ‏الذي يعتبر‎ Neoral® ‏شفرة طبية 1.303 يختبر‎ ١ ‏يعطي التركيب وققاً لمثال‎ Ve

LYy ‏محلول للاستخدام عن طريق الفم تحت شفرة‎ ‏ملي جرام‎ ٠٠١ ‏تقارن الحركة الدوائية بعد إعطاء جرعة واحدة من‎ ‏سيكلوسبورين لخمسة كلاب صيد في تجربة ذات مرحلتين. تم إطعام الذكور والذي‎ ‏شهر والوزن 4- 10 كيلوجرام مستخدماً جرعة برشام‎ + -١" ‏يتراوح عمرهم من‎ ‏جم في اليوم بماء حسب الرغبة.‎ ٠٠0 ‏نموذجية بكمية‎ VO ‏في‎ administered ‏ساعة. تجمع عينات دم من وريد‎ ١8 ‏يعطي الناتج بعد صيام‎ ‏ساعة تثبت عينات الدم مستخدماً‎ YE ‏و‎ ١7 (A 8 oF oY 0٠ 660 ‏فترات فاصلة‎ ‏كومبليكسون وتحفظ في الثلاجة حتى تحدث التحليل بواسطة تحليل المناعة الاشعاعي غير‎ ‏المحدد مقارنة بإمكانيات الاتاحة الحيوية المتوسطة متمثلة في عرض القيم المتوسطة‎ ‏لتركيز سيكلوسبورين ه في الدم في شكل ©. ومن الواضح من المقارنة أنه يتم مقارنة‎ Yo ‏إمكانية الاتاحة الحيوية للنواتج والتي تكون معتمدة على تركيز مسبق لمستحلب جيل‎ ‏ميكرومتر بعد‎ Ove =o, Y ‏مصنوع من إنتشار جزيئات غير كروية لحجم متوسط‎ ‏التخفيف بالماء أو تكون أعلى من تلك النواتج المتكونة من مستحلب دقيق ذات حجم‎ ‏نانومتر.‎ ٠٠١ ‏متوسط للجزيئات حوالي‎ ya 4 ‏مثال‎ ‏المواد التي تملاً الكبسولات الجيلاتينية الرخوة التي تحتوي على باكليتاكسل‎ ‏تستخدم العناصر الاصلية الفعالة التالية‎ ‏مهدرج‎ ‎٠١ ‏مثال‎ ‏تركيب كبسولات جيلاتين رخوة‎ © ‏تستخدم العناصر الأصلية الفعالة التالية‎ .. ‏مهدرج‎ ‎١١ ‏مثال‎ ‏المواد التي تملاً الكبسولات الجيلاتينية الرخوة التي تحتوي على نيفيديبين‎ ‏تستخدم العناصر الاصلية الفعالة التالية‎

+ ‎Cr] ew] ¢‏ أج) .| يولي جليسريل - ©- أحادي أواييت 0 ‎١13.501‏ مجم 1 نا ‎١‏ اسن ا

مهدرج كن ا سس سس ل ‎١١ -١١ AL |‏ يعطي جدول ‎١‏ أيضاً أمثلة للتحضيرات توضح الاختراع. تطابق خطوات التحضير للخطوات الموجودة في مثال ‎.١‏ ‏جدول ‎١‏ ‎lassen‏ د ‎ep leew]‏ ال ‎owe eee ae‏ ‎Clone veal wal eel a] ed‏ ‎ever oa] ow‏ تستخدم مواد الصف التالي في أمثلة ‎AY -٠١‏ د yy hss a en) ‏وثنائي أولييت)‎ wees oe dom (Mideast Dl em]

VA ‏مثال‎ ‎Glial) ‏تقييم إمكانية الاتاحة الحيوية وتوزيع حجم‎ ‏متطوع‎ ١١ ‏يتم مقارنة دراسة إمكانية الاتاحة الحيوية لتركيبين مختلفين على‎ أصحاء وتلك التركيبات موجودة في كبسولات جيلاتينية رخوة كل واحدة تحتوي على ‎٠٠١‏ مجم سيكلوسبورين (تركيب ‎4-٠‏ وتركيب 8-0214304) والتي تعطي إنتشار بمعدل ‎١‏ إلى ‎١٠١0‏ ميكرومتر مع كبسولات ‎٠٠١ Noreal®‏ مجم (تركيب ©). يتم حدوث ملاحظة مرئية لجهاز توصيل عقار جديد وقياس دقيق لتوزيعات حجم الجزيئات. يرجع الاعتماد على الملاحظة المرئية للجهاز الجديد كما في ‎GEM‏ (مستحلب جيل). تركيب المواد التي ‎Sad‏ الكبسولات المحتوية على سيكلوسبورين. ‎A-GEM ٠١١ ‏تكوينات‎ ٠

B-GEM Yt ‏تركيب‎ ‎١7 |ّ

اللا توزيعات حجم الجزئ تقييم توزيعات ‎ana‏ الجزئ لتركيبات ‎GEM‏ الجديدة مستخدماً ‎Mastersizer‏ ‎Micro‏ وصف ‎-(Malvern Instruments Ltd) ١,٠8‏ يبين ‎Histograms‏ توزيع حجم 0 الجزئ لتركيب ‎A(GEMY ١(‏ وتركيب (304) 5 أن القطر المؤثر لتركيب ‎A (resp.

B)‏ الناتج من ‎histogram‏ هو 17,06 ميكرومتر ‎YYY)‏ ميكرومتر). تصميم دراسة حيوية مكافئة تصمم دراسة منتقلة ‎Ailes‏ عشوائية ذات © فترات ل ‎VY‏ متطوع ذكر قوقازي أصحاء يتراوح عمرهم من ‎-١8‏ £0 سنة والوزن + ‎96٠0‏ من الوزن المثالي. تستخدم ‎Cy.‏ الاختبارات الطبية والمرجع الطبي في تتابع عشوائي كجرعات مستخدمة مرة واحدة عن طريق الفم في حالة الصيام. تحتوي كل جرعة على ‎٠٠١‏ مجم سيكلوسبورين (كبسولتين ‎٠‏ مجم). مدة فترة الغسيل بين العلاج تكون على الأقل 7 أيام في كل فترة دراسة تؤخذ ‎VE‏ عينة دم قبل التعاطي و ‎(Ye‏ 460 0 دقيقة ر قرت كت فكت اك 0 ‎١١ A‏ و ‎YE‏ بعد التعاطي. يتم ملاحظة الحالات العكسية أثناء الدراسة الشاملة. ‎NO‏ يؤخذ ‎pall‏ من وريد ‎antecubital‏ في أنابيب ‎EDTA‏ بلاستيك ‎(Sarstedt Monovettes)‏ تثلج العينات عند )+ مم). تحدد تركيزات السيكلوسبورين بالدم كله بواسطة ‎RIA‏ محدد. تعرف ‎AUC 1m)‏ و ‎Cmax‏ كتنوعات أولية لتقييم الاتاحة الحيوية. تعتبر ‎AUC.‏ حمسا ‎١/7‏ تتوعات ثانوية.

الاب من بيانات التركيز/ الوقت للمركب الاصلي؛ تعاير قياسات الحركة الدوائية لكل بيان فردي ويتم ذلك بواسطة تحليل غير مقيد مستخدماً 7,0 ‎Top Fit‏ تؤخذ ‎Cmax‏ و ‎tmax‏ مباشرة من بيانات التركيز الملحوظ والوقت. يحسب معدل الطرد الثابت باللوغاريتم الخطي في تحليل مربعات الارتداد على هه الأقل للجزء النهائي بمنحنى تركيز البلازما والزمن. تحسب المساحة تحت منحنى التركيز والوقت ‎(AUCO-t)‏ فوق النقطة الاخيرة المقاسة للتركيز والوقت () بواسطة قاعدة رباعية خطية. ينفذ إستنتاج لتعريف (81700-0 ‎(AUCO-t,‏ بتقسيم التركيز الملحوظ الاخير بواسطة معدل الطرد الثابت. ملخص لبيانات الحركة الدوائية نط ‎[ng*h/ml) [ng*h/ml) [ng/ml]‏ ‎ses]‏ ل ان الا سن ان لان ا ‎eres]‏ ان أن ا اس

و مثال ‎١١‏ ‏تصور تركيبات مختلفة يمكن الحصول على أشكال مختلفة لجزيئات بواسطة إنتشار التركيبات المبينة في هذا الطلب. ° عندما تخفف التركيبات التالية تعطى إنتشار لجزيئات جيل متعددة الأشكال تعتيبر التقنية المرئية كما وصفت في المثال 0 يتم ملاحظة تركيبات ‎A‏ و 3 من مثال ‎NA‏ يتسبب التتاقص بين ‎Mastersizer‏ ‏دقيق: مثال ‎(VA‏ المقاس وأحجام الجزئ الملحوظ باستخدام تقنيات إنتشارية مختلفة وبواسطة ‎3a‏ المتوسط للقيم المقاسة. بينما ترج العينة المقاسة بواسطة ‎Mastersizer‏ ‎٠‏ الدقيق باستمرار بواسطة هزاز عالي السرعة؛ ترج العينة الملحوظة بواسطة ميكروسكوب بصري برفق بواسطة اليد قبل وضعها تحت الميكروسكوب البصري. تلاحظ التركيبات التالية أيضاً: لهاع yoo ‏أحادي- لوريت‎ -٠١ - ‏يولي جليسريل‎ ‏مهدرج‎ ‏مهدرج‎ ‏ض‎ ٠١ ‏مثال‎ ‏قياس لزوجة حالات الجيل الناشئة‎ ‏تعرض التركيبات المبينة في هذا التخصيص زيادة في اللزوجة بالاحتكاك مع‎ ‏الماء أو محلول مائي. يعتبر هذا الموضوع مهم عملياً لضمان الامكانية المتاحة الحيوية‎ 0 ٠١١ ‏و‎ VA ‏المتداخلة مع هذا التركيب. تقييم لزوجات المركبات من الأمتلة‎ Aled) ‏للمادة‎ ‏عملياً.‎ ‏تدرس خواص تدفق السوائل للتركيبات المختارة في جهاز قياس اللزوجة الدائري‎ ‏؛-‎ SC ‏عمود دوران‎ Fs =i) pall ‏تحت حالات ثابتة (درجة‎ Brookfield DV-III .)1 , ‏وصف‎ 5 (Rheocalc program «Brookfield TC 0+ + ‏منظم حرارة فوق العادة‎ YY ٠

-Y1-

يستخدم تخفيف نموذجي لمقارنة القدرة على تكوين حالة الجيل. تخفف كل عينة ‎٠١‏ (بالحجم) بالماء. تقيم لزوجة العينة المخففة مستخدماً فوق/ تحت برنامج تدفق السوائل المتماثلة. توجد العينات المخففة لتمثتل سائل غير نيوتوني. تمتلك العينات الغير مخففة خواص السائل النيوتوني النموذجي. تقارن العينات عند نفس معدل عدم التوازن.

° تلخص الاكتشافات في الجدول الموضح بأسفل:

ويختتم بأنه لابد من تزايد لزوجة الأجهزة الجديدة على الأقل ‎ox‏ عندما تتصل أو تحتك بالماء أو محلول مائي.

تمتلك تلك اللزوجة المتزايدة تأثير إيجابي على الحالة الخاملة للالتصاق وبالتتابع تمد بإمكانية متاحة حيوية مطورة.

Claims (1)

1. الا عناصر_ الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلية للاستخدام الموضعي أو عن طريق ‎alll‏ وتتضمن: ‏" أ- ‎oy‏ إلى 960.0 من واحد أو أكثر من المواد الفعالة الطاردة للماء؛ ‏ب- ‎١,١‏ إلى 9068 من واحد أو أكثر من المواد المجلية المختارة من إسترات ‏؛ الجليسرول العديد من أحماض دهنية ذات الصيغة (). ‎CH,OR-CHO R-CH ,0-[CH,CHOR-CH ,0-] NCH,-CH OR-CH,OR (1) ° ‏1 حيث فيها « عدد صحيح من ؛ إلى ‎١7‏ و تمثل 11 أو ‎COR‏ حيث فيه ‎R'‏ تمثل الكيل ‎12 ‏دع مشبع؛ غير مشبع او معالج بالهيدروكسيل حيث به على الاقل مجموعة واحدة‎ ١

   ‎.٠١ ‏ليست أكبر من‎ HIB ‏ليست هيدروجيني؛ لها قيمة‎ A ‏4 ج- ‎١.١‏ إلى 9660 من واحد أو أكثر من المواد المكونة للجيلاتين المختارة من إستر- ‎٠‏ *- جليسرول من حمض الاوليك؛ لها قيمة ‎HIB‏ ليست أكبر من 4. ‎١١‏ د- ‎٠,١‏ إلى ‎Ta,‏ من واحد أو أكثر من المواد المجلية المصاحبة المختارة من ثالث ‎VY‏ جليسريد ماكروجول جليسرول ‎id‏ جليسريد جزيئي أو أحماض دهنية أو إستر ‎VY‏ ماكروجول أو لاحماض دهنية حيث فيه متوسط الكمية من أكسيد إثيلين المتقفاعل في 4 تخليق هذه المواد في المعدل من 00 إلى ‎١560‏ مول وبالتوافق مع ذلك تكون النسبة بين ‎Ye‏ المكونات ب و د من ‎١ rey‏ إلى ‎Ae‏ ‎VT‏ حيث فيه النسب المئوية السابقة مختارة إلى النسبة الكلية ‎Fo vv‏ ‎VY‏ وحيث فيه يتم تكوين المنتشر من جزيئات الجل المتعددة الأشكال والتي يكون لها أبعاد ‎NA‏ من ‎١."‏ إلى ‎5٠٠0‏ ميكرومتر بعد تخفيف التركيبة بالماء. ‎Cog ‏تتضمن 965- 9690 واحد أو أكثر من كحولات‎ ١ ‏؟- تركيبة كما في العنصر‎ ١ ‎١‏ “- تركيبة كما في العنصر ؟ ‎Cua‏ أن الكحول هو إيثانول.

   را ‎١‏ ب تركيبة صيدلية كما في العنصر ¥ أو 7 حيث فيها نسبة : ‎z‏ و أو ً: هه في المعدل ‎١ :٠.,٠6٠١١‏ إلى ‎.١ :٠١‏ ‎١‏ #- تركيبة كما في أي من العناصر السابقة حيث فيها 88 تمثل الكيل ...© مشبع أو ‎Y‏ غير مشبع. ‎١‏ >- تركيبة كما في العنصر © حيث فيها ‎R‏ مختارة من المجموعة المتكونة من أولياتء ‎XY‏ لينولياتء ستياراتء لينو لات ميريستات؛ لورات ومخاليط من ذلك. ‎١‏ 7- تركيبة كما في العنصر ؛ حيث يختار المكون ب من: إسترات- ‎-٠١‏ جليسريل ¥ عديد لأحماض دهنية. ‎١‏ +- تركيبة كما في أي من العناصر السابقة؛ حيث فيها المكون د) ماكروجول جليكول

   " . زيت خروع مهدرج. ‎١‏ 4- تركيبة كما في أي من العناصر السابقة؛ حيث فيها المكون ب) مختار من: إستر- ‎-٠١ "‏ جليسريل عديد لحمض الاوليك» مكون ج) مختار من إستر- *- جليسريل عديد ‎YF‏ لحمض الاوليك؛ ومكون د) ماكروجول ‎(VV)‏ جليسرول ‎Cu)‏ خروع مهدرج. ‎-٠١ ١‏ تركيبة كما في أي من العناصر ‎(JY‏ 9؛ حيث فيها المكون أ) مختار من ‎XY‏ سيكلوسبورين خصوصا سيكلوسبورين ‎A‏ سيكلوسبورين ‎D‏ أو سيكلوسبورين 6 حيث ‎Y‏ فيه النسبة بين المكونات أ: ج+ ه تكون ‎١ ea)‏ إلى ‎Aye‏ ‎-١١ ١‏ تركيبة كما في أي من العناصر السابقة؛ حيث فيها المكون { مختار مسن تاكسانء ‎XY‏ خصوصاً دوكاتاكسيل أو باكليتاكسيل؛ حيث فيه النسبة بين المكون : ‎tz‏ هش تكون ‎١١ 7‏

   _ 7 q- Aye Ay cee 7 ‏تركيبة كما في أي من العناصر السابقة؛ حيث فيها المكون أ) يتضمن على الأقل‎ -١١ ١ ‏مادة واحدة مختارة من المجموعة التي تحتوي على سيكلوسبورين وعلى الأقل مادة واحدة‎ ¥ ‏تركيبة كما في أي من العناصر السابقة أيضاً تتضمن سواغات لكي تطور‎ -١ ١ ‏الاستقرار الميكروبي. الكيميائي الفيزيائي؛ الخواص الفيزيائية أو الخفيفة عضوياً‎ Y ‏للتركيبة.‎ ov ‏شكل جرعة صيدلية يتضمن كبسولات جيلاتينية تحتوي على تركيبة كما في أي من‎ -١؟‎ ١ ‏العناصر السابقة.‎ XY