UA75926C2 - Pharmaceutical composition for oral or local use and method for manufacture thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition for oral or local use and method for manufacture thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA75926C2 UA75926C2 UA20031212327A UA20031212327A UA75926C2 UA 75926 C2 UA75926 C2 UA 75926C2 UA 20031212327 A UA20031212327 A UA 20031212327A UA 20031212327 A UA20031212327 A UA 20031212327A UA 75926 C2 UA75926 C2 UA 75926C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- esters
- fatty acids
- component
- polyglyceryl
- composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 119
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 36
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 41
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 38
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 38
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 38
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 36
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 33
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 29
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 26
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 26
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 26
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 8
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 7
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 claims description 3
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 claims 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims 2
- UUKQNWJVWJLTEU-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin Y Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O UUKQNWJVWJLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 33
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- -1 polyethylene glycerol Polymers 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101000642333 Homo sapiens Survival of motor neuron-related-splicing factor 30 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 102100036412 Survival of motor neuron-related-splicing factor 30 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229940043733 polyglyceryl-10 decaoleate Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical class CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають, як активний інгредієнт, речовини, погано 2 розчинні у воді, наприклад, терапевтично активні циклоспорини, таксоїди та таксани.
Циклоспорини являють собою групу моноциклічних, полі-М-метильованих ундекапептидів, які в природі виробляються як вторинні метаболіти певними волокнистими грибками, зокрема, видів Тоіуросіадіит та
Суїїпагосагроп. Деякі терапевтично корисні циклоспорини можуть бути одержані шляхом часткового синтезу або спеціальної ферментації. 70 СІСІГ О5РОКІМ (Циклоспорин А) є першою природною речовиною, що має селективний імунопригнічувальний вплив на лімфоїдні клітини, зокрема, Т-лімфоцити. Він також значною мірою впливає на функції інших клітини імунної системи.
Системно введений циклоспорин має терапевтичне застосування у трансплантації органів або трансплантації кісткового мозку. Циклоспорин може застосовуватися для лікування від різних аутоїмунних 72 хвороб із запальною етіологією, а також як протипаразитичний агент.
Деякі циклоспорини без імунопригнічувальної дії виявляють інгібуючий вплив на реплікацію вірусу ВІЛ-1 і можуть бути застосовані у терапії для лікування та профілактики СНІДу або пов'язаного зі СНІДом комплексу.
Група циклоспоринів також включає хемомодулятори, які застосовують для впливу на перехресну резистентність клітин пухлин до цитостатика.
На біоакумуляцію циклоспорину впливають, з одного боку, конкретні властивості цієї групи речовин, а також склад та властивості конкретної дозованої форми. Важливу роль у складанні терапевтичних композицій, які містять циклоспорин, відіграє їх висока ліпофільність.
Розчинність цих активних речовин у воді, як правило, не перевищує 25мкг/мл, що є показником, приблизно у 100 разів нижчим, ніж потрібно для належної абсорбції організмом. Про помітну ліпофільність циклоспорину с свідчать значення його коефіцієнта розподілу Р у системі п-октанол/вода. Для циклоспорину значення Іосд Р Ге) становлять від 2,08 до 2,99.
Для досягнення прийнятної біоакумуляції циклоспоринових композицій, які застосовують на практиці для утворення дисперсійних систем і які характеризуються присутністю гідрофільної фази, гідрофобної фази та тензоактивного компонента. Одержані в результаті дисперсії є або класичними емульсіями, або оптично ее, прозорими мікроемульсіями. Композиції серійного виробництва для перорального введення відомі під торговими с назвами Запаійтипи, Запаійтипп-МеогаІ, Сопзиргеп, Ітріапіа, Ітиврогіїй, як описано у ОВ-А-2015339,
ОВ-А-2222770, БВ-А-2270842 та СВ-А-2278780. о
Модифікації попередніх систем, у яких гідрофільну основу заміщено частковими естерами жирних кислот з ою поліолами на зразок пропіленгліколю, гліцерину або сорбіту, описано у ОВ-А-2228198. 325 У ОЕ-А-4322826, як систему-носій для слабкорозчинних у воді ліків, описано композицію, яка містить - полігліцерилові естери жирних кислот як котензиди для неіонних тензидів, що мають НІВ вище за 10, у присутності триацилгліцерину як ліпофільного компонента.
Композиції, які містять циклоспорини у носії що включає пропіленгліколь, змішаний моно-, ди- та « тригліцерид і гідрофільний тензид, описані у (зВ-А-2248615, є типовими мікроемульсійними попередніми З 50 концентратами типу "олія у воді". с Згідно з біофармацевтичною класифікацією, циклоспорини належать до класу ІМ, тобто до речовин з поганою
Із» розчинністю у воді та слабкою біоакумуляцією |З | Атідоп, Віорпагтасецііїсв ЮОгид Сіаззійсанйоп апа
Іпіегпаййопа! Огид Кедшіайоп, Сарздеї! І Інгагу, Вогпет 1996, р.15-30).
Таксоїди є групою природних речовин, які виділяють із деяких штамів Тахив. Таксоїди виявляють протипухлинну дію, впливаючи на клітинний мітоз. Вони є дитерпенними речовинами, які містять таксанове і циклічне угруповання з 4--ленним окситановим кільцем та естерним боковим ланцюгом у позиції С4-з. Природний сл паклітаксель та його напівсинтетичну похідну доцетаксель застосовують для лікування від пухлин. Таксани є ще менше розчинними у воді, ніж циклоспорини. Відразу після одержання розчинність паклітакселю у воді становить о приблизно бмкг/мл, однак утворені гідрати паклітакселю мають рівноважну концентрацію, нижчу на порядок ка 20 величини (0,3-0,бмкг/мл).
Композиції на основі полігліцеринових ацилестерів відомі з патентної літератури, наприклад, УУО98/05309. щи Описано фармацевтичні композиції для внутрішнього застосування, що містять циклоспорин як активний інгредієнт та носій, який складається з одного або кількох часткових естерів жирних кислот з гліцеринами від ди- до декагліцерину та часткових ацилестерів з гліцеринами від пентагліцерину до пентадекагліцерину. 29 Композиції, одержані таким способом, дозволяють спеціалістам одержувати дисперсію емульсійного типу з
ГФ) середнім розмір частинок приблизно 1-2мкм після розведення. Частинки мають сферичну форму, як показано на
Фігурі 1. Однак досягнення високої бісакумуляції залишається нерозв'язаною проблемою. о Так само, у УМУО97/26003 описано застосування полі гліцеринових ацилестерів. Крім вищезгаданих полігліцеринових естерів, носій містить гліцеринові моноацилестер та, необов'язково, речовини вибрані з-поміж 60 похідних ангідрогексодиметилу та/або поліетиленгліцеринів. Композиція також може містити інші речовини, які поліпшують стабільність носія та ліпоамінокислот, які є придатними, зокрема, для місцевих продуктів. Ці композиції забезпечують слабкодисперсійні системи, що містять сферичні частинки.
Інші системи, в яких застосовують полігліцеринові естери з жирними кислотами, є мікроемульсіями. У
ЕР-А-670715 або ЕР-А-334777 описано застосування естерів жирних кислот з полігліцеринами для бо фармацевтичних або косметичних мікроемульсій або композицій, що утворюють мікроемульсії. Як визначено,
наприклад, у роботі | асптап еї а); Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивігіа!І Рпагтасу, їеа 8: Ребідег, РПйадеїрніа 1970, р.463), мікроемульсія є прозорою дисперсією олії у воді або води в олії, що має розмір диспергованих частинок у межах 100-600А. Дисперговані частинки в мікроемульсії складаються з нанокраплин або сукупності міцел диспергованої фази у середовищі дисперсії. Форма диспергованих частинок є здебільшого сферичною.
Так само, у С2-А-283516 описано застосування полігліцеринових ацилестерів як одного з компонентів носія, який утворює ліотропні рідкі кристали у контакті з водною фазою. Згідно з цим описом та іншими патентами (наприклад, ЕР-А-314689 або ЕР-А-126751), лише фармацевтичні композиції на основі систем, що забезпечують ліотропні рідкі кристали, є придатними й оптимальними для композицій біологічно активних речовин, які 7/0 розчиняються. у даній системі і/або мають гідрофобний характер. Водночас здатність до утворення рідкокристалічної фази іп мімо після введення у шлунково-кишковий тракт пов'язана з високою біоакумуляцією гідрофобних фармацевтичних композицій.
Згідно зі статтею |Сусіозрогіпе Модійей Сарзцшез для ОБР 23, опублікованої в часописі РНагтасеореїа!
Еогит, том 24, номер 3, 1998р., стор.6155), висока біоакумуляція циклоспорину викликається дисперсією 7/5 фармацевтичної композиції у формі попереднього концентрату після введення мікроемульсії у шлунково-кишковий тракт. У статті рекомендується перевіряти, чи забезпечує дисперсія, яка утворюється після розведення такої композиції, середній розмір частинок бОнм у диспергованій фазі. Ці тема обговорюється в кількох патентах, у яких, однак, не описано застосування полігліцеринових естерів вищих жирних кислот.
Згідно з першим аспектом даного винаходу, спосіб підвищення в'язкості фармацевтичної композиції для 2о перорального або місцевого введення включає етапи комбінування: а) ефективної кількості одного або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; б) від 5 до 5095 однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот формули (1) снгоВ-снОВ-сноо-ІСНосНОВ-сНоО-ІМСНоСНОВ-СНоОВ (1) о де п є цілим числом від 4 до 13, і К є Н або СО.К, де К є Сво» насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і принаймні одна група К не є воднем; в) від 5 до 5095 однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або с ненасичених жирних кислот формули (2) с снНгоВ-снОВ-сНоо-ІСНоСНОВ-СсНоОМСНо-СНОВ-СНоОВ (2) (22) де п є цілим числом від 0 до 10, і К-Н або СО.К", де КК" є Со» насиченим, ненасиченим або ю гідроксильованим алкілом, і при цьому принаймні одна група К не є воднем; 325 г) від 5 до 5095 однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж тригліцеридмакроголгліцеринових естерів, - часткових гліцеридів або жирних кислот або макроголестерів жирних кислот, у яких середня кількість прореагованого етиленоксиду в синтезі цих речовини становить від 50 до 15Омоль, і одночасно співвідношення між компонентами б) та г) становить від 0,1:1 до 10:1; « де вищезгаданий відсоток може сягати 100905; і після розведення водою 1:1 за об'ємом в'язкість композиції збільшується принаймні у 5 разів порівняно з но) с нерозведеною композицією. з» В оптимальних композиціях застосовано мінімальну кількість інертних наповнювачів. В результаті це забезпечує економію коштів на виробництво і спрощує регулювання. Перевагу віддають одній сполуці з кожної з груп від б) до д).
Згідно з другим аспектом даного винаходу, пропонується фармацевтична композиція для перорального або
Ше місцевого введення, яка включає «сл а) ефективну кількість однієї або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; б) від 5 до 5095 однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот 0 форму (1) з 50 снНгОоВ-СнНОВ-сН20-ІСНоСНОВ-СНгОо-ІМСНоСНОВ-СНогОВ (1) 42) де є цілим числом від 4 до 13, і К є Н або СО.К, де К' є Св.о насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і принаймні одна група К не є воднем; в) від 5 до 5095 однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або о ненасичених жирних кислот формули (2). іме) СНгОВ-СНОВ-СН20-ІСНоСНОВ-СНоО|МСНо-СНОВ-СНоОВ (2) во де п є цілим числом від 0 до 10, і К-Н або СО.К", де КК" є Со» насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і при цьому принаймні одна група К не є воднем; г) від 5 до 5095 однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж тригліцеридмакроголгліцеринових естерів, часткових гліцеридів або жирних кислот або макроголестерів жирних кислот, у яких середня кількість прореагованого етиленоксиду у синтезі цих речовини становить від 50 до 150 моль, і одночасно співвідношення 65 між компонентами б) та г) становить від 0,1:1 до 10:1; де вищезгаданий відсоток може сягати 100905;
і після розведення водою 1:1 за об'ємом в'язкість композиції збільшується принаймні у 5 разів порівняно з нерозведеною композицією.
Винахід також пропонує застосування композиції згідно з другим аспектом цього винаходу для одержання дозованої форми для введення речовини класу ІМ.
Несподівано було виявлено, що висока біоакумуляція циклоспоринів та таксанів після перорального введення може бути досягнута Через застосування системи, в основі якої не лежать ні рідкі кристали, ані мікроемульсія. Було також виявлено, що система, одержана згідно з даним винаходом, в результаті не дає дисперсії емульсійного типу. Несподівано було виявлено, що частинки, утворені спонтанно або майже спонтанно 7/0 при змішуванні фаз, мають несферичну форму. Водночас не було виявлено ніяких ознак анізотропних угруповань молекул, навіть коли утворені частинки виявляли значне збільшення в'язкості. Ці спостереження дозволяють твердити, що це дисперсія у воді з частинками, які мають гелеподібні властивості.
У даному описі під частинками гелеподібного характеру слід розуміти частинки, стійка форма або структура яких у дисперсії є несферичною. Несферичними частинками є частинки, які мають принаймні два різні розміри по /5 перпендикулярних напрямках.
У даному описі під гелевою емульсією (СЕМ) слід розуміти дисперсію частинок гелевого характеру у водній фазі.
Під попереднім концентратом гелевої емульсії (РКО-СЕМ) слід розуміти композицію, яка в результаті дає гелеву емульсію після розведення або у контакті з водною фазою.
Утворення гелевих частинок викликається взаємодією між гідрофільним гелеутворювачем (агентом, який викликає утворення гелю) та ліпофільною гелеутворювальною фазою. Така композиція може містити компоненти, які беруть участь в утворенні макрочастинкової гелевої структури і які сприяють спонтанній дисперсії у водному середовищі. Вона також може містити компоненти, які забезпечують окиснювальну або мікробну стабільність, приховують смак, коректують зовнішній вигляд або сприяють розчиненню активних с ов інгредієнтів у суміші. Композиція також може містити компоненти, які регулюють в'язкість.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом застосовують для формулювання активних речовин і) класу ІМ згідно з біофармацевтичною класифікацією. Вигідним також є застосування речовин класу ІІ та ПІ.
Згідно з третім аспектом даного винаходу, фармацевтична композиція для перорального або місцевого введення включає «о зо а) від 0,1 до 30,095 одного або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; б) від 0,1 до 60,095 одного або кількох гелеутворювачів, вибраних із групи, яка складається з: естерів з с жирними кислотами полігліцерину; б в) від 0,1 до 60,095 однієї або кількох гелеутворювальних речовин, вибраних із групи, яка складається з: естерів полігліцерину з жирними кислотами та/або ненасичених жирних спиртів; о г) від 1,0 до 6095 однієї або кількох співгелеутворювачів вибраних із групи, яка складається з: ї- макроголгліцеринестерів жирних кислот, макроголгліцеринестерів рослинних олій, макроголестерів жирних кислот, моно- та димакроголестерів моно-, ді- та триацилгліцеринів. д) від 5,0 до 3095 одного або кількох Со-С. спиртів; де вищезгаданий відсоток може сягати 100905; « і після розведення водою композиція утворює дисперсію поліморфних гелевих частинок, що мають розмір від ств) с 0,2 до 500мкм.
Відсотки та кількість, вказані у даному описі, подано за масою, якщо спеціально не вказано іншого. з В оптимальних композиціях співвідношення а:в та/або а:д становить від 0,001:1 до 10:1.
На відміну від вищезгаданих, частинки в рідинно-рідинних емульсіях мають здебільшого сферичну форму.
Серед частинок даного винаходу значну частку, наприклад, більше половини, можуть складати частинки -І несферичної, наприклад, еліпсоїдної, стрижнеподібної або ниткоподібної форми. В оптимальному варіанті більше половини частинок за масою складають видовжені частинки, які мають довжину, яка більше, ніж удвічі о перевищує їхню ширину або діаметр. Композиції цього винаходу можуть мати гранулометричний склад частинок
Ге) із середнім розміром у межах від 1 до 100мкм, в оптимальному варіанті - від 5 до 20мкм. Композиції можуть містити окремі частинки розміром до 10 мкм або більше, наприклад, від 20 до 50мкм. ю Композиції даного винаходу можуть бути одержані шляхом змішування, наприклад, шляхом перемішування
Ф вручну або збовтування іп міїго. Рідкі композиції змішують з водою, молоком або іншим напоєм перед введенням.
Перемішування на більшій швидкості є менш зручним, але воно може бути застосоване, зокрема, для забезпечення, у разі необхідності, меншого розміру частинок, наприклад, приблизно 20Онм.
Дозовані форми, які включають попередній концентрат гелевої емульсії, наприклад, у капсулах, змішуються з водною фазою у шлунково-кишковому тракті. У шлунково-кишковому тракті діє достатнє зсувне зусилля для (Ф, утворення поліморфних частинок даного винаходу. ка Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть характеризуватися тим, що після розведення шляхом змішування з водною фазою у співвідношенні від приблизно 1:5 (композиція:водна фаза) до приблизно бо 17100 одержують дисперсію частинок гелю у воді з середнім розміром частинок 0,2-500мкм. Таку дисперсію можна назвати гелевою емульсією (СЕМ).
Попередні концентрати гелевої емульсії (РКО-ЗЕМ) можуть вводитись у формі попереднього концентрату або у формі одиничної дози, наприклад, капсули.
Компонент а) включає біологічно активні інгредієнти, які є недостатньо розчинними у воді для традиційної 65 композиції, а отже, мають низьку біоакумуляцію. Згідно з цією біофармацевтичною класифікацією, вони є речовинами групи 2 та 4 з низькою розчинністю у воді. До цих речовин належать імунопригнічувальні,
протипухлинні хіміотерапевтичні агенти, речовини, які впливають на метаболізм сахаридів, пептидів та ліпідів, агенти, які впливають на кальцієві канали, нестероїдні антифлогісти та вітаміни.
Імунопригнічувальні агенти є гідрофобними сполуками і включають М-метильовані циклічні ундекапептиди. В оптимальному варіанті застосовують циклоспорини, зокрема сісіозрогіп (також відомий як Сісіозрогіп або
Циклоспорин А), (Мма)? - сісіоврогіп (циклоспорин С) та (Меїе|" - сісіоврогіп. Також можуть застосовуватися неімунопригнічувальні циклоспорини, наприклад, (З'єетоМмВтід -(МаЦ-сісіоврогіп. У різних фармакопеях назви цих сполук подаються в різних варіантах написання. У даному описі ці сполуки та їх похідні для зручності авторами представлено під назвою циклоспорин. Також можуть застосовуватися й інші імунопригнічувальні 70 агенти, наприклад, макроліди, які виробляються грам-позитивними бактеріями Зігеріоотусез (гаратусіпе,
Іасгоїїтив) або їх похідні.
До протипухлинних хіміотерапевтичних агентів належать таксани, в оптимальному варіанті - доцетаксель або паклітаксель.
Інші біологічно активні інгредієнти, які можуть входити до складу згідно з цим винаходом, вибирають 75 з-поміж диклофенаку, ібупрофену, ніфедипіну, триамцинолону, токоферолу і т. ін. Згідно з даним винаходом, композиції можуть містити 3090 активного інгредієнта.
Компонент б), який може розглядатися як гелеутворювач, вибирають з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот загальної формули (1)
СНоОВ-СНОВ-СН 20-ІСНоСНОВ-СН20-|МСНоСНОВ-СНоОВ (1) де п є цілим числом від 4-13, і К-Н або СО, дев! є Св.»о насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і принаймні одна група К не є воднем.
Оптимальні компоненти б) є полігліцериновими естерами та частковими естерами середньо- або су довголанцюгових жирних кислот. Вони в оптимальному варіанті мають значення НІ В не менше 10.
Полігліцеринові естери з жирними кислотами як правило, одержують шляхом часткової або повної і) естерифікації полігліцеринів відповідними жирними кислотами або транс-естерифікації рослинних олій полігліцерином. Кожен полігліцериновий моноестер може характеризуватися числом омилення. Рівень полімеризації найкраще визначається гідроксильним числом. Полігліцеринові естери зі значенням НІВ, більшим, «о ніж приблизно 10, можуть вважатися гідрофільними. Полігліцеринові естери зі значенням НІВ, меншим, ніж приблизно 9, можуть вважатися ліпофільними. До речовин, придатних для компонентів б), належать такі: с (22)
Назва (ІМСІ)
Полігліцерин-б6-монолаурат б 14,5 Щео,
Полігліцерил-10о-монолаурат 10 15,5 ч-
Полігліцерил-10о-мономіристат 10 14,0
Полігліцерил-1О-моностеарат 10 12,0
Полігліцерил-10-моно-діолеат 10 11,0
Полігліцерил-10-діїзостеарат 10 10,0 «
Полігліцерил-б-мономіристат б 171,0 8 с Полігліцерил-8-моноолеат 8 110 ч Полігліцерил-10-моноолеат 10 12,0 и?
Вищезгадані полігліцеринові естери отримували від Мікко Спетісаів Со під торговою назвою МІККОЇ, БитгКее
Еоодз під торговою назвою 5 АМТОМЕ та від ТА. Соїдзсптіді під товарним знаком ІЗОЇ АМ або Абі(ес Согр під -І торговою назвою САРКОЇ. Полігліцерилові естери серійного виробництва можуть бути сумішами, що містять переважно зазначений естер або суміш естерів, що мають аналогічні властивості, які визначаються, наприклад, іні гідроксильним числом.
Ге) Полігліцеринові естери компонентів б) та в) для застосування у композиціях даного винаходу в оптимальному варіанті відповідають таким вимогам очищення: ді кислотне число - макс. б; вміст важких металів - макс. їОмлн"!; вміст води - макс. 290; вміст натрієвих 4) солей жирних кислот - макс. 2905 (як Ма стеарат); загальна зольність - макс. 1965.
Оптимальні гелеутворювальні сполуки б) вибирають з-поміж полігліцерилових естерів С.і22о2 насичених, ненасичених або гідроксильованих жирних кислот, які включають міристат, лаурат, олеати, стеарат, лінолеат та лінолат. Особливу перевагу віддають С-іє-22 кислотам. Найкращими є Сівиа. тобто стеарат, олеати, лаурат, лінолеат та лінолат. Можуть бути застосовані суміші. Найкращими є олеатні естери або їх суміші.
ІФ) Зокрема, придатними виявили себе тригліцерилові естери цих кислот, у яких М-1, особливо, для композицій ко циклоспоринів.
Компонент в), який може розглядатись як гелеутворювальна речовина, вибирають з-поміж полігліцеринових 60 естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних спиртів і в оптимальному варіанті має загальну формулу (2)
СНоОВ-СНОВ-СН о0-ІСНоСНОВ-СНоО|МСНо-СНОВ-СНоОВ (2) де п є цілим числом від 0 до 10, і К-Н або СО.К", де КК" є Со» насиченим, ненасиченим або 65 гідроксильованим алкілом, і при цьому принаймні одна група К не є воднем.
Оптимальними компонентами в) є полігліцеринові естери та часткові естери жирних кислот та/або жирних спиртів. Оптимальні компоненти в) мають значення НІ В не більше 9. До речовин, придатних для компонентів в), належать такі:
Назва (ІМСІ) Кількість гліцеринових одиниць НІВ
Полігліцерил-З-моноолеат З 6,5
Полігліцерил-б-діолеат б 8,5
Полігліцерил-10-тетраолеат 10 6,2
Полігліцерил-10-декаолеат 10 3,5
Полігліцерил-2-моностеарат 2 50
Полігліцерил-10-пентастеарат 10 3,5
Вищезгадані полігліцеринові естери отримували від Мікко Спетісаів Со під назвою МІККОЇ ; або Абігес Согр під торговою назвою САРКОЇ.
Оптимальні компоненти в) включають гелеутворювальні речовини, вибрані з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних спиртів згідно з даним винаходом є речовиною, вибраною, зокрема, з-поміж Своо ненасичених жирних спиртів. В оптимальному варіанті застосовують олеїловий спирт (9-октадецен-1-ол), який відповідає, наприклад, таким вимогам очищення:
Мг - 268,49; коефіцієнт заломлення - 1,458-1,460; кислотне число «1; гідроксильне число - 205-215; йодне число - 85-95.
Оптимальні гелеутворювальні компоненти в) вибирають з-поміж полігліцерилових естерів Св» насичених, ненасичених або гідроксильованих жирних кислот, які включають міристат, лаурат, олеати, стеарат, лінолеат та лінолат. Перевагу віддають Св.8 кислотам, ще більшу перевагу віддають Св.46 кислотам, включаючи лаурат, олеати та міристат. Можуть бути застосовані суміші. Найбільшу перевагу віддають олеатові. ре Полігліцерил-10-естери цих кислот, де М-8, виявили себе найбільш придатними, зокрема для композицій с циклоспоринів. (о)
Компонент г), який може розглядатися як співгелеутворювач, вибирають з-поміж: макроголгліцеринових естерів жирних кислот. До них належать естери Со» насичених або ненасичених жирних кислот з макроголгліцеринами. с 20 Особливу перевагу віддають макроголгліцеринам з рослинними оліями наприклад, рициновою олією, як гідрогенізованою, так і негідрогенізованою, мигдалевою або кукурудзяною олією. їх, як правило, одержують с шляхом реакції різних кількостей етиленоксиду та відповідного типу олії за відомих умов. Особливу перевагу ФУ віддають представленим нижче речовинам, які характеризуються кількістю моль прореагованого етиленоксиду (Інтяепехнут) та значенням НІ В. ІФ) 3о (тнтпепехвуї?) НІВ в макрогол(1540) гліцерид рицинової олії 5 12-14 макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії до 12,5-16 макрогол(2200) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 50 13,5 « 20 макрогол(2640) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 516) 14,5 ш-в макрогол(3520) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії во 15 с макрогол(4400) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 100 16,5 :з» макрогол(2640) гліцерид мигдалевої олії 516) 15 макрогол(2640) гліцерид кукурудзяної олії 516) 15 395 Визначальними фізичними та хімічними параметрами вищезгаданих речовин є: -і ЩІ - щи ж. - «вм . кислотне число 12; гідроксильне число - 40-60; йодне число «17; число омилення - 40-70; вміст води «395; 1 С- для макрогол(1540) гліцериду рицинової олії - 28-32). с Ці речовини серійно виробляються, наприклад, під торговими назвами Стеторпог, Міккої, Зітиїзої, Мареад,
СтомоїЇ. ко 20 Придатними також є змішані моно- та димакроголестери моно-, ді- та триацилгліцерину, які серійно
Ф виробляються під торговою назвою Сеїсшсіге. Найкращі продукти продаються під назвою (зеїЇйсіге 50/13 та 44/14.
Оптимальними фізико-хімічними властивостями є: кислотне число « 2,00; число омилення - 65-95; йодне число «2; гідроксильне число - 36-56; пероксидне число «6; лужні включення «ВОмлн"!; вільний гліцерин «З3,0090.
Альтернативними оптимальними для застосування як сполука г) композиціями є макроголестери жирних (Ф) кислот наприклад, макрогол(б60)-12-гідроксистеарат серійного виробництва під торговою назвою Зоіціо! НЗ 15, ко які мають кислотне число «1; вміст води «0,590; число омилення - 53-63 та гідроксильне число - 90-110.
Компонент г) зазвичай є присутнім у композиціях у кількості 1-6096, в оптимальному варіанті - у межах від во 5 до 5095, краще - 15 - 5090, і найкраще - 15-40905.
Компонент д) вибирають з-поміж Со-С, алканолів, в оптимальному варіанті це етиловий спирт фармацевтичної якості. Альтернативними алканолами є ізомери пропенолу та бутеролу. Можуть бути застосовані суміші. Для місцевого введення оптимальними є пропан-2-ол або 2-метил-1-пропанол.
Іншими інертними наповнювачами, які застосовують у композиціях даного винаходу, є такі, що впливають на 65 фізико-хімічну та мікробну стабільність (наприклад, антиоксиданти, протимікробні додатки, такі, як токоферол, метилпарабен), органолептичні властивості (наприклад, регулятори смаку на основі природних або ідентичних природних ароматів) або фізичні властивості, які можуть обмежувати обробку (наприклад, в'язкість або точка плавлення). До цих речовин можуть належати такі: вода або інші фармацевтично прийнятні розчинники, гідрофільні колоїди, наприклад, вибрані з-поміж похідних целюлози, хітозанів, альгінату, полікарбофілу і т. ін.
Композиції на основі гелевого попереднього концентрату можуть характеризуватися тим, що вони диспергуються на частинки гелевого характеру, здебільшого неправильної форми, після внесення у водне середовище. Висока біоакумуляція таких композицій пов'язана з біоадгезією. В результаті своєї амфілічності ці частинки є менш схильними до коалесценції і можуть бути гомогенно дисперговані у водному середовищі. У контакті з ліпофільною поверхнею вони залишаються на поверхні і таким чином забезпечують градієнт 7/о Концентрації, достатній для проникнення ліків крізь мембрану завдяки їх в'язкості та клейкості.
Винахід також описано за допомогою прикладів, які ніяким чином не обмежують його, і з посиланням на супровідні фігури, серед яких:
Фігура 1 є фотомікрографією дисперсії згідно з М/О98/05309;
Фігура 2 є фотомікрографією дисперсії згідно з даним винаходом;
Фігура З є графіком, на якому показано рівень циклоспорину в крові у Прикладі 6; і
Фігури з 4 по 8 є фотомікрографіями інших дисперсій згідно з цим винаходом.
Приклад 1
Циклоспоринвмісний розчин для перорального або місцевого введення:
Використовували такі інгредієнти. а) циклоспорин А збоООг б) полігліцерин-10-моно-діолеат 7200г в) олеїловий спирт 7200г г) макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 14400Ог с
Д) Етанол добог 5)
Е) бе-токоферол 180г
Композицію а) змішували з композиціями д) та в). Усю суміш після цього гомогенізували до розчинення активного інгредієнта. Потім додавали композиції б) та г) та будь-які інші допоміжні інгредієнти. Після «со повної гомогенізації одержаний в результаті розчин фільтрували крізь гідрофобну мембрану СМНР (МіпШіроге) з розміром пор 0,2-5,0мкм у газонепроникну посудину в інертній атмосфері. Якщо вимагалося для застосування, с фільтрований розчин в інертній атмосфері розфасовували по 5О0мл флаконах, оснащених газонепроникними Фо пробками.
Приклад 2 Іо)
Тверді желатинові капсули розміру "Еіопдаїейа С" їч-
Використовували такі інгредієнти. а) циклоспорин А 50,Омг
Б) полігліцерил-10-моноолеат 100,Омг « 20 в) полігліцерил'з-"Ммонослеат | І Шо 15,Омг ш-в г) макрогол(2640) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 140,Омг с Д) етанол 80,Омг ;»
Наповнювач для твердих желатинові капсули одержували, застосовуючи робочу процедуру, ідентичну описаній у Прикладі 1, і заповнювали ним тверді желатинові капсули розміру "ЕС".
Приклад З - Циклоспоринвмісний розчин для перорального введення с Використовували такі інгредієнти. со а) Циклоспорин 5,00г ко 20 Б) Полі гліцерин(іЮ) олеат 9,50г в) Полі гліцерил(З) олеат 15,50г м. г) РОК(40) гідрогенізована рицинова олія 14,бОг (макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії)
Д) абсолютний етанол б,бог
ГФ! Компоненти змішували й гомогенізували до розчинення активного інгредієнта, після чого здійснювали фільтрацію та фасування по 5Омл флаконах, як описано у Прикладі 1, для одержання розчину перорального ю призначення з дозою 100мг/мл.
Приклад 4 бо М'які желатинові капсули Використовували такі інгредієнти. Склад наповнювача: а) циклоспорин 100,00Омг б) полігліцерин(10) олеати 210,00мг в) полігліцерин(3) олеати 350,00мг б5 г) РОК(40) гідрогенізована рицинова олія. 315,00мг д) етанол 135,00мг
Наповнювач для м'яких желатинових капсул одержували, застосовуючи процедуру, подібну до описаної у
Прикладі 1. Желатинові капсули одержували шляхом змішування очищеної води, гліцерину, сорбіту та желатину.
Гомогенізацію розчину, додавання барвників та виробництво капсул з дозою 100мг здійснювали традиційним 9 способом.
Приклад 5
М'які желатинові капсули розміру ОБіопа 20:
Використовували такі інгредієнти. 70 а) циклоспорин А 100,Омг б) полігліцерил-б-монолаурат 120,0мг в) полігліцерил-10-тетраолеат 410,Омг г) СеІйсіге 50/13 ЗО00,Омг д) етанол 170,Омг
Наповнювач для м'яких желатинових капсул одержували, застосовуючи процедуру, подібну до описаної у
Прикладі 1. Наповнювач фільтрували у 20-літрову посудину з нержавіючої сталі, оснащену газонепроникною кришкою. Наповнювач між фільтрацією та інкапсулюванням тримали в інертній атмосфері.
Інкапсулювання здійснювали з застосуванням традиційної процедури у желатинову суміш стандартного типу.
Приклад 6
Тверді НРМС капсули (Зпіоподі Опцаїїсарв) розміру З:
Використовували такі інгредієнти. а) циклоспорин А 25,0мг с б) полігліцерил-10-міристат 50,Омг ге) в) полігліцерил-10-пентастеарат 70,Омг г) макрогол(2640) гліцерид мигдалевої олії 75,0мг діетанол ЗО0,Омг (Се)
Композицію а) змішували з композиціями д) та б). Суміш нагрівали до 40-50 922 і гомогенізували до сч розчинення композиції а). Потім додавали композицію г). І нарешті, додавали композицію в). Суміш безперервно перемішували. Температура суміші під час приготування не перевищувала 602С. Після повного розчинення та б» гомогенізації всіх інгредієнтів продукт фільтрують крізь попередній фільтр і наповнюють ним тверді целюлозні ю капсули (наприклад, від зупіарпагт) розміру 3.
Зо Приклад 7 в.
Візуалізайія гелевої емульсії
Кожен з попередніх концентратів згідно з патентною заявкою МУО98/05309, Приклад 1, і описані у Прикладі 1 цього винаходу розводили водою у співвідношенні 1:20 (продукт.вода) і диспергували на лабораторному « струшувачі (ІКА Н5 - В20) протягом 10 хвилин при температурі 25 -12С. Знімки диспергованих зразків було зроблено за допомогою камери СОНИ, під'єднаної до оптичного мікроскопа. Знімки аналізували за допомогою З с програми ГШСІА (І арогаогу Ітадіпуд Іпс). Фотомікрографію дисперсії емульсійного типу згідно з МУО98/05309 з» показано на Фігурі 1. Фотомікрографію дисперсії типу гелевої емульсії, одержаної з попереднього концентрату згідно з Прикладом 1 даного винаходу, представлено на Фігурі 2.
Приклад 8
Перевірка біоакумуляйїї лікарських продуктів на основі попереднього кониентрат у гелевої емульсії це. Композицію згідно з Приклад 1 порівнювали з розчином перорального призначення мікроемульсійного «сл продукту серійного виробництва Меогаї. Композиції згідно з Прикладом 1 було присвоєно клінічний код 1363, розчин перорального призначення Меога! випробували під кодом І 352. ее, Фармакокінетику порівнювали після введення однієї дози 100мг циклоспорину п'ятьом собакам породи бігль у ко 20 двофазному експерименті. Псам віком 12-36 місяців і масою 9-15кг давали стандартний раціон у формі гранул у кількості ЗООг на день з водою у необмеженій кількості. Продукт вводили після 18-годинного голодування. м. Зразки крові забирали з антебрахіальної вени з інтервалами 0, 1, 2, 3, 5, 8,12 та 24 годин. Зразки крові стабілізували, застосовуючи комплексон, і зберігали у холодильнику до здійснення неспецифічного радіоїмунного аналізу. Порівняння середніх показників бісакумуляції, представлених середніми показниками 22 концентрації циклоспорину А в крові показано на Фігурі 3. З порівняння стає зрозуміло, що біоакумуляція
Ф! продуктів на основі попереднього концентрату гелевої емульсії, які утворювали дисперсію несферичних частинок середнього розміру 0,2-500мкм після розведення водою, була порівнюваною або вищою за о біоакумуляцію продуктів, які утворюють мікроемульсію з середнім розміром частинок приблизно 10Онм.
Приклад 9 бо Наповнювач для м'яких желатинових капсул, шо містить паклітаксель:
Використовували такі інгредієнти. а) Паклітаксель 78,75мг б) Полі гліцерил-10-моно-діолеат 205,00мг б5 в) Полі гліцерил-З-моноолеат 129,50мг в) олеїловий спирт 205,00мг г) макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 302,00мг д) Етанол 129,50мг 9 Приклад 10
Композиція м'яких желатинових капсул
Використовували такі інгредієнти. а) Паклітаксель 78,75мг то а) (З'єеєтомВті 1-(Ма!|2-циклоспорин 52,50мМг б) Полі гліцерил-10-моно-діолеат 187,50мг в) олеїловий спирт 187,50мг в) Полі гліцерил-З-моноолеат 112,50мг г) макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 302,00мг д) Етанол 129,50мг
Приклад 11
Наповнювач для м'яких желатинових капсул, шо містить ніфедипін Використовували такі інгредієнти. а) Ніфедипін 20,00мг б) Полі гліцерил-10-моно-діолеат 205,00мг в) Полі гліцерил-З-моноолеат 129,50мг в) олеїловий спирт 205,00мг г) макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 302,00мг сч 29 Етанол 129,50мг Ге)
Приклади 12-17
У Таблиці подано інші приклади композицій, які ілюструють винахід. Спосіб одержання був ідентичним способові з Прикладу 1. о сч сек БВ /Компонент (є) ви зв яв пооизолео во вого, м « ле фол лм). ват змизо 70 Гл воолою во во ото н- - У Прикладах 10-17 використовували таку сировину: "» А -циклоспорин А
В -полігліцерил-10-моно-діолеат (суміш моно- та діолеатів)
С. -олеїловий спирт -і Со -полігліцерил-З-моноолеат
О -макрогол(1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії і-й Е -етанол (се) Приклад 18
Оцінка біоакумуляйїї та гранулометричного складу частинок по У дослідженні біоакумуляції, яке здійснювали на 12 здорових добровольцях, порівнювали біосакумуляцію двох 4) різних композицій у м'яких желатинових капсулах, кожна з яких містила 100мг циклоспорину (Композиції
А-СЕМТ101 та Композиції В-СЕМЗ304). Вони утворювали дисперсію у межах 1-15О0мкм з капсулами Могеа| по 100мг (Композиція В). Здійснювали візуальне спостереження за новою системою доставления ліків та точну оцінку гранулометричного складу частинок.
На основі візуального спостереження нову систему було визначено як СЕМ (емульсія на основі гелю). о Композиція циклоспорину, шо містить наповнювачі капсул: іме) Композиція А- СЕМ 101: 60 а) циклоспорин А 1020г б) полігліцерил-10-моноолеат 2040г в) полігліцерил-З-моноолеат зЗ8ог г) макрогол (1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії ЗО0Ог д) етанол 1330г б5
Композиція В -СЕМ 304:
а) циклоспорин А 1020г б) полігліцерил-10-моноолеат 2630г в) полігліцерил-З-моноолеат 1580г в) олеїловий спирт 11о5г г) макрогол (1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 2450г д) етанол 1300г
Гранулометричний склад частинок то Гранулометричний склад частинок нових ЗСЕМ-композицій визначали, застосовуючи Мазвіегзігег Місго, версія 2,18 (Маїмегп Іпвігитепів Ц4). Гістограми гранулометричного складу частинок Композиції А (ЗЕМ'101) та
Композиції В (304) показали, що ефективний діаметр Композиції А (відпов. В), виведений з гістограми, становив 92,05мкм (36,2Змкм).
План дослідження біоеквівалентності то План відкритого рандомізованого З-періодного перехресного дослідження було розроблено для 12 здорових добровольців-кавказців чоловічої статі віком 18-45 років з масою тіла 41095 від ідеальної маси. Тестові медикаменти та контрольні медикаменти вводили натщесерце у випадковій послідовності як одиничні пероральні дози. Кожна доза містила 200мг циклоспорину (дві капсули по 100мг). Тривалість періоду вимивання 20 між введеннями становила щонайменше 7 днів. У кожному періоді дослідження забирали 14 зразків крові перед введенням і через 20, 40, бОхв і через 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 та 24 годин після введення. Протягом усього дослідження відстежували побічний вплив.
Кров забирали з ліктьової вени у пластмасові пробірки з ЕЮОТА (Загвіведі Мопомецевз). Зразки сильно заморожували (-202С). сч 25 Концентрацію циклоспорину в суцільній крові визначали за допомогою специфічного КІА. АОС(о) та Стах визначали як первинні змінні для оцінки бісакумуляції. Вторинними змінними були А!ШС 04), тах, 1/2. (8)
На основі даних концентрації/часу для вихідної сполуки визначали фармакокінетичні параметри для кожного окремого набору даних за допомогою аналізу з застосуванням Торбнїї 2,0.
Стах та (тах брали безпосередньо на основі спостережених даних концентрації--асу. Сталу коефіцієнта со зо елімінації (ке) розраховували шляхом аналізу логарифмічної регресії найменших квадратів кінцевої частини кривої концентрація у плазмі - час. Площу під кривою концентрація-ч-ас (АОСОЮ розраховували до останньої с вимірної точки концентрація-ч-ас () за формулою трапецій. Екстраполяцію до безкінечності (АОСОЇ, АОСО) Ф виконували шляхом ділення останньої спостереженої концентрації на сталу коефіцієнта елімінації.
Зведення фармакокінетичних даних: т) 35 : і -
Вемеищя хі 010100 « ю З с
І» Компицяїв 17111 - с
Ф Композиця С/Контаь 00111001 я. з т
Приклад 19 іФ) Візуалізайія різних композицій ко Шляхом розсіювання композицій, описаних у цій заявці, можна одержувати частинки різної форми.
Нижчевказані композиції у розведеному вигляді дають дисперсії поліморфних гелевих частинок. Візуалізацію бо Здійснювали способом, описаним у Прикладі 5.
Візуалізували Композиції А та В з Прикладу 18. Розбіжність між виміряними (Мазвіегзігег Місго: приклад 18) та спостереженими розмірами частинок була викликана застосуванням різних технологій розсіювання та усередненням виміряних величин. Якщо зразок, який вимірювали за допомогою Мазвіегзігег Місго, безперервно перемішували у високошвидкісному змішувачі, то зразок, який спостерігали за допомогою оптичного мікроскопа, 65 перед поміщенням під оптичний мікроскоп злегка струшували вручну.
Спостерігали й візуалізували також такі композиції:
Композиція С а) циклоспорин А 9,590 б) полігліцерин-10о-моноолеат 40,090 в) полігліцерин-3-ізостеарат 10,096 г) макрогол (1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 28,095 д) Етанол 12,596
Композиція Ю а) циклоспорин А 10,096 б) полігліцерил-1о-монолаурат 10,096 в) полігліцерин-З-олеат 40,090 г) макрогол (1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 28,095 19 д) етанол 120965
Композиція Е а) циклоспорин А 10,096 20 б) полігліцерил-1о-монолаурат 27090 в) полігліцерин-З-гептаолеат 31090 г) макрогол (1760) гліцерид гідрогенізованої рицинової олії 20,095 д) етанол 120965 с 25 Приклад 20: о
Оцінка в'язкості виникаючих гелевих фаз.
Композиції, описані в даному описі, можуть виявляти збільшення в'язкості у контакті з водою або водними розчинами. Ця особливість є особливо важливою для забезпечення біоакумуляції активної речовини, яка міститься в такій композиції. В'язкість композицій Прикладів 18 та 19 оцінювали експериментально. (Се) 30 Реологічні властивості вибраних композицій досліджували на ротаційному віскозиметрі ВгоокПей ОМ-П за сч постійних умов (температура - 302С, шпиндель 5С 4 - 27, ультратермостат ВгоокКПеій ТС 500, програма
ЕНеосаїс, версія 1,3). (о)
Для порівняння здатності до утворення гелевої фази застосовували стандартне розведення. Кожен зразок ю розводили водою у співвідношенні 1:1 (за об'ємом). В'язкість розведеного зразка визначали, застосовуючи
Зо симетричну (ир/щдом/п) реологічну програму. Усі розведені зразки виявилися неньютонівськими рідинами. в.
Нерозведені зразки мали характеристики стандартних (ньютонівських) рідин. Зразки порівнювали за однакової швидкості зсуву. Показники подано нижче у таблиці:
Реологічні параметри за незмінної швидкості зсуву - 1,70сек": « о т; с з
Композиція Е (розведена) 00015380 -І с Було зроблено висновок, що в'язкість нових систем може бути збільшена принаймні у 5 разів при контакті з водою або водним розчином. Таке збільшення в'язкості може мати позитивний вплив на адгезію виникаючої со фази, а отже, забезпечує кращу біоакумуляцію. з 50
Ф
Claims (25)
1. Фармацевтична композиція для перорального або місцевого застосування, що включає активні інгредієнти та допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що включає: о а) від 0,1 до 30,095 одного або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; б) від 0,1 до 60,095 одного або кількох гелеутворювачів, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних ко кислот формули (1) сноОокК-сСнНОокК-СнНОО-ІСнНь.СнНОокК-СНоО-МСНо-СНОК-СНООК (1), бо де п є цілим числом від 4 до 13, і К є Н або СО.К, причому К' є Св» насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна група К не є воднем, що мають значення НІ В не менше 10; в) від 0,1 до 60,095 однієї або кількох гелеутворюючих речовин, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних кислот формули (2) сн»оК-СнНОокК-СНоО-ІСНЬСНОвК-СНоО)|ЮСнНо-СНОК-СНООК (2), 65 де п є цілим числом від 0 до 10, і К - Н або СО.К", причому К" є Св.» насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна група К не є воднем, що мають значення НІ В не більше 9;
г) від 1,0 до 6095 одного або кількох додаткових гелеутворюючих речовин, вибраних з-поміж тригліцериду макроголу та естерів гліцерину, часткових гліцеридів або жирних кислот або естерів жирних кислот з макроголом, у яких середня кількість прореагованого етиленоксиду у синтезі цих речовин становить від 50 до 150 моль, і водночас співвідношення між компонентами б) та г) становить від 0,1:1 до 10:1; д) від 5,0 до 3095 етанолу; де вищезгаданий відсоток у цілому становить 10095, і після розведення водою композиція утворює дисперсію частинок поліморфного гелю, які мають розмір від 0,2 до 500 мкм.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співвідношення компонентів а):в) та/або а):д) становить від 70 0,001:1 до 10:1.
3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що К' є С.6.18 насиченим або ненасиченим алкілом.
4. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що К є вибраним з групи, яка складається з олеатів, лінолеату стеарату, лінолату, міристату, лаурату та їх сумішей.
5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що компонент б) є вибраним з-поміж полігліцерил-10-естерів /5 жирних кислот.
6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що К" є С.6.18 насиченим або ненасиченим алкілом.
7. Композиція за п. б, яка відрізняється тим, що К є вибраним з групи олеату, лінолеату стеарату, ізостеарату, лінолату, міристату, лаурату та їх сумішей.
8. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-7, яка відрізняється тим, що компонент в) є вибраним з-поміж полігліцерил-З-естерів олеїнової кислоти.
9. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-8, яка відрізняється тим, що компонент г) є макроголгліколь- гідрогенізованою рициновою олією.
10. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-9, яка відрізняється тим, що компонент б) є вибраним з-поміж полігліцерил-10-естерів олеїнової кислоти, компонент в) є вибраним з-поміж полігліцерил-З-естерів олеїнової сч об Кислоти, і компонент г) є макрогол (1760) гліцерингідрогенізованою рициновою олією.
11. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-10, яка відрізняється тим, що компонент а) є вибраним і) з-поміж циклоспоринів, зокрема циклоспорину А, циклоспорину Ю або циклоспорину С, причому співвідношення компонентів а:в-д становить від 1,001:1 до 1,5:1.
12. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-11, яка відрізняється тим, що також включає наповнювачі для «я зо зміни фізичних, хімічних властивостей, стійкості до мікробів, органолептичних властивостей або властивостей композиції, що стосуються фізичної обробки. с
13. Фармацевтична дозована форма, яка включає желатинову капсулу, що містить композицію за будь-якимз (зу попередніх пунктів.
14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції для перорального або місцевого застосування, який о зв Включає комбінування активних інгредієнтів та допоміжних речовин, який відрізняється тим, що комбінують М а) від 0,1 до 30,095 одного або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; б) від 0,1 до 60,095 одного або кількох гелеутворювачів, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот формули (1) сноов-сСнНОовВ-СнН.О-ІСНьСнНОвВ-СНоО-юСснНо-СНОВ-СНоОК,, (1) « де п є цілим числом від 4 до 13, і К є Н або СО.К, причому КК є Св» насиченим, ненасиченим або ств) с гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна група К не є воднем, що мають значення НІ В не менше 10; ;» в) від 0,1 до 60,095 однієї або кількох гелеутворюючих речовин, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних кислот формули (2) сноовВ-СнНОовК-СН.О-ІСНоСНОВ-СНоОІМСНо-СНОВК-СНоОК,, (2) -І де п є цілим числом від 0 до 10, К - Н або СО.К", причому К" є Своо» насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна група К не є воднем, що має значення НІ В не більше 9; о г) від 1,0 до 6095 одного або кількох додаткових гелеутворювальних речовин, вибраних з-поміж тригліцериду со макроголу та естерів гліцерину, часткових гліцеридів або жирних кислот або естерів жирних кислот з макроголом, у яких середня кількість прореагованого етиленоксиду у синтезі цих речовин становить від 50 до де 150 моль, і водночас співвідношення між компонентами б) та г) становить від 0,1:1 до 10:1; Ф д) від 5,0 до 3095 етанолу; де вищезгаданий відсоток у цілому становить 10095, причому після розведення водою композиція утворює дисперсію частинок поліморфного гелю, які мають розмір від 0,2 до 500 мкм.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що співвідношення компонентів а):в) та/або а):д) становить від 0,001:1 до 10:1. (Ф,
16. Спосіб за п. 14 або 15, який відрізняється тим, що К' є С.6.18 насиченим або ненасиченим алкілом. ка
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що К є вибраним з групи, яка складається з олеатів, лінолеату стеарату, лінолату, міристату, лаурату та їх сумішей. во
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що компонент б) вибирають з-поміж полігліцерил-10-естерів жирних кислот.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що К" є С46.18 насиченим або ненасиченим алкілом.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що К вибирають з групи олеату, лінолеату стеарату, ізостеарату, лінолату, міристату, лаурату та їх сумішей. 65
21. Спосіб за будь-яким з пп. 14-20, який відрізняється тим, що компонент в) вибирають з-поміж полігліцерил-З-естерів олеїнової кислоти.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 14-21, який відрізняється тим, що компонент г) є макроголгліколь- гідрогенізованою рициновою олією.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 14-22, який відрізняється тим, що компонент б) вибирають з-поміж полігліцерил-10-естерів олеїнової кислоти, компонент в) вибирають з-поміж полігліцерил-З-естерів олеїнової кислоти, а компонент г) є макрогол (1760) гліцерингідрогенізованою рициновою олією.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 14-23, який відрізняється тим, що компонент а) вибирають з-поміж циклоспоринів, зокрема циклоспорину А, циклоспорину ОО або циклоспорину С, причому співвідношення компонентів а):в) ж д) становить від 1,001:1 до 1,5:1. 70
25. Спосіб за будь-яким з пп. 14-24, який відрізняється тим, що також додають наповнювачі для зміни фізичних, хімічних властивостей, стійкості до мікробів, органолептичних властивостей або властивостей композиції, що стосуються фізичної обробки. с щі 6) (Се) с (о) ІФ)
м. -
с . и? -І 1 се) іме) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9919288A GB2355656B (en) | 1999-08-17 | 1999-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75926C2 true UA75926C2 (en) | 2006-06-15 |
Family
ID=10859192
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002032078A UA72539C2 (en) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Pharmaceutical formulation for oral or topical administration (variants) and method for its manufacture |
| UA20031212327A UA75926C2 (en) | 1999-08-17 | 2003-12-24 | Pharmaceutical composition for oral or local use and method for manufacture thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002032078A UA72539C2 (en) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Pharmaceutical formulation for oral or topical administration (variants) and method for its manufacture |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070190132A1 (uk) |
| EP (2) | EP1334717B1 (uk) |
| JP (2) | JP2003507343A (uk) |
| KR (2) | KR100828748B1 (uk) |
| CN (2) | CN1382061A (uk) |
| AR (2) | AR025324A1 (uk) |
| AT (2) | ATE402691T1 (uk) |
| AU (1) | AU777740B2 (uk) |
| BR (1) | BR0013385A (uk) |
| CA (2) | CA2452118A1 (uk) |
| CO (1) | CO5380014A1 (uk) |
| CY (1) | CY1105318T1 (uk) |
| CZ (2) | CZ296591B6 (uk) |
| DE (2) | DE60018081T2 (uk) |
| DK (2) | DK1334717T3 (uk) |
| EE (2) | EE04954B1 (uk) |
| EG (1) | EG23994A (uk) |
| ES (2) | ES2311077T3 (uk) |
| GB (1) | GB2355656B (uk) |
| HK (1) | HK1049629A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020154B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0203236A3 (uk) |
| IL (4) | IL158108A0 (uk) |
| JO (1) | JO2324B1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02001631A (uk) |
| NO (2) | NO20020760L (uk) |
| NZ (1) | NZ517271A (uk) |
| PE (1) | PE20010636A1 (uk) |
| PL (1) | PL192769B1 (uk) |
| PT (2) | PT1210119E (uk) |
| RU (2) | RU2279894C2 (uk) |
| SA (1) | SA00210487B1 (uk) |
| SG (1) | SG143019A1 (uk) |
| SI (1) | SI1210119T1 (uk) |
| SK (2) | SK286083B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN00173A1 (uk) |
| UA (2) | UA72539C2 (uk) |
| UY (1) | UY26303A1 (uk) |
| WO (1) | WO2001012229A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA200308221B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| FR2826261B1 (fr) * | 2001-06-26 | 2005-03-25 | Lmd | Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche |
| DE10154464B4 (de) * | 2001-11-08 | 2005-10-20 | Max Delbrueck Centrum | Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol |
| KR20030065831A (ko) * | 2002-02-01 | 2003-08-09 | 주식회사 태평양 | 사이클로스포린을 함유한 지속 방출형 약학적 조성물 |
| US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| EP1935407A1 (en) * | 2002-12-03 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| EP1582206A4 (en) * | 2002-12-04 | 2010-09-22 | Nisshin Pharma Inc | WATER-SOLUBLE COMPOSITION WITH COENZYM Q10 |
| JP4518042B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2010-08-04 | 日油株式会社 | コエンザイムｑ１０を含有する水溶性組成物の製造方法 |
| CN103405405A (zh) | 2002-12-09 | 2013-11-27 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| EP1806125B1 (en) * | 2004-10-20 | 2011-08-03 | Kao Corporation | Liquid compositions for oral cavity |
| WO2006091780A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof |
| EP2364140A1 (en) * | 2008-11-28 | 2011-09-14 | Advance Holdings Limited | Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester |
| NZ594646A (en) * | 2009-03-12 | 2013-12-20 | Lectio Pharmaentwicklungs Und Verwertungs Gmbh | Pharmaceutical formulation comprising ketoprofen and a polyoxyalkylene ester of a hydroxy fatty acid |
| KR101100933B1 (ko) * | 2009-04-23 | 2012-01-02 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | 솔더 볼 제거 장치 |
| US9867769B2 (en) | 2015-03-27 | 2018-01-16 | Arch Personal Care Products, Lp | Viscosity building composition for personal care products |
| CN112426403B (zh) * | 2020-12-09 | 2021-09-17 | 南京天纵易康生物科技股份有限公司 | 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
| CZ283516B6 (cs) * | 1996-09-12 | 1998-04-15 | Galena A.S. | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
| IL131609A0 (en) * | 1997-03-12 | 2001-01-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| WO1998040051A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Abbott Laboratories | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds |
| EP0999826B1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
-
1999
- 1999-08-17 GB GB9919288A patent/GB2355656B/en not_active Revoked
-
2000
- 2000-08-17 UY UY26303A patent/UY26303A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 HU HU0203236A patent/HUP0203236A3/hu unknown
- 2000-08-17 UA UA2002032078A patent/UA72539C2/uk unknown
- 2000-08-17 MX MXPA02001631A patent/MXPA02001631A/es active IP Right Grant
- 2000-08-17 DK DK03008447T patent/DK1334717T3/da active
- 2000-08-17 SG SG200305899-7A patent/SG143019A1/en unknown
- 2000-08-17 PL PL353445A patent/PL192769B1/pl unknown
- 2000-08-17 KR KR1020057015114A patent/KR100828748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 IL IL15810800A patent/IL158108A0/xx unknown
- 2000-08-17 AU AU64613/00A patent/AU777740B2/en not_active Ceased
- 2000-08-17 NZ NZ517271A patent/NZ517271A/en unknown
- 2000-08-17 AT AT03008447T patent/ATE402691T1/de active
- 2000-08-17 DE DE60018081T patent/DE60018081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 KR KR1020027002109A patent/KR100828747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 DK DK00951765T patent/DK1210119T3/da active
- 2000-08-17 EE EEP200200075A patent/EE04954B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 CZ CZ20032302A patent/CZ296591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 ES ES03008447T patent/ES2311077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 SI SI200030614T patent/SI1210119T1/xx unknown
- 2000-08-17 ZA ZA200308221A patent/ZA200308221B/xx unknown
- 2000-08-17 CA CA002452118A patent/CA2452118A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 TN TNTNSN00173A patent/TNSN00173A1/en unknown
- 2000-08-17 EP EP03008447A patent/EP1334717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 PE PE2000000842A patent/PE20010636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 SK SK1023-2003A patent/SK286083B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 EE EEP200300371A patent/EE04955B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 SK SK248-2002A patent/SK2482002A3/sk unknown
- 2000-08-17 RU RU2002106825/15A patent/RU2279894C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 AT AT00951765T patent/ATE288766T1/de active
- 2000-08-17 CN CN00813185A patent/CN1382061A/zh active Pending
- 2000-08-17 CO CO00061955A patent/CO5380014A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 BR BR0013385-0A patent/BR0013385A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 WO PCT/GB2000/003161 patent/WO2001012229A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-17 CZ CZ20020575A patent/CZ296170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 ES ES00951765T patent/ES2237443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 JO JO2000302A patent/JO2324B1/en active
- 2000-08-17 PT PT00951765T patent/PT1210119E/pt unknown
- 2000-08-17 CA CA2380951A patent/CA2380951C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 JP JP2001516572A patent/JP2003507343A/ja active Pending
- 2000-08-17 EP EP00951765A patent/EP1210119B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 CN CNA2008101094369A patent/CN101406453A/zh active Pending
- 2000-08-17 IL IL14820000A patent/IL148200A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-18 AR ARP000104281A patent/AR025324A1/es unknown
- 2000-08-19 EG EG20001069A patent/EG23994A/xx active
- 2000-11-01 SA SA00210487A patent/SA00210487B1/ar unknown
-
2002
- 2002-02-15 ZA ZA200201315A patent/ZA200201315B/en unknown
- 2002-02-15 NO NO20020760A patent/NO20020760L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-17 IL IL148200A patent/IL148200A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-17 IL IL158108A patent/IL158108A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 HR HR20020154A patent/HRP20020154B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-13 HK HK03101840.7A patent/HK1049629A1/zh unknown
- 2003-04-26 PT PT03008447T patent/PT1334717E/pt unknown
- 2003-08-17 DE DE60322454T patent/DE60322454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 AR ARP030103268A patent/AR043106A2/es unknown
- 2003-10-24 NO NO20034778A patent/NO20034778D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 RU RU2003133451/15A patent/RU2279895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 UA UA20031212327A patent/UA75926C2/uk unknown
-
2004
- 2004-03-31 JP JP2004106963A patent/JP2004238399A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-05 CY CY20051100574T patent/CY1105318T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-13 US US11/786,846 patent/US20070190132A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070190132A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| JPH06199683A (ja) | シクロスポリン含有医薬組成物 | |
| HU225535B1 (en) | Microemulsion pre-concentrate and microemulsion | |
| JP2818298B2 (ja) | サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物 | |
| TW200422057A (en) | Composition in form of emulsion or microemulsion pre-concentrate for oral administration and its uses | |
| JPH09118894A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN105125489B (zh) | 包含阿拉泊韦的药物组合物 | |
| EP0985412B1 (en) | Cyclosporin compositions | |
| AU2003254754B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| CN101048137A (zh) | 可自发分散的药物组合物 | |
| AU2006201547A1 (en) | Pharmaceutical compostions for oral and topical administration | |
| CZ426798A3 (cs) | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace |