KR20020059367A

KR20020059367A - 경구 및 국소 투여용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20020059367A
Application number: KR1020027002109A
Authority: KR
Inventors: 안드리섹토마스; 스터츠릭밀란; 브라나알레스; 제고로브알렉산드르; 스터츠릭조세프; 마사블라디미르
Original assignee: 루보스마르코빅; 아이벡스-씨알 에이.에스.
Priority date: 1999-08-17
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2002-07-12
Also published as: SK286083B6; JP2004238399A; PL192769B1; UA72539C2; SA00210487B1; HUP0203236A2; RU2003133451A; EE200300371A; CN101406453A; AR043106A2; CN1382061A; ES2311077T3; CA2380951A1; RU2279895C2; CA2380951C; AU6461300A; HRP20020154A2; PT1210119E; RU2279894C2; NO20020760D0

Abstract

본 발명은 다음 물질들을 배합하는 단계를 포함하는 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형의 점성도를 증가시키는 방법에 관한 것이다:

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분의 유효량;

b) 6 - 15 글리세롤 유닛을 갖는 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %;

c) 2 - 12 글리세롤 유닛을 갖는 지방산 및/또는 불포화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %;

d) 트리글리세리드 마크로골 글리세롤 에스테르, 부분 글리세리드나 지방산 또는 지방산의 마크로골 에스테르 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 % 및 동시에 성분 b) 와 d) 사이의 비율은 0.1 : 1 내지 10 : 1 이며 ; 물 1 : 1 부피로 희석 시 희석하지 않은 조성물과 비교하여 제제형의 점성도가 적어도 5 배 만큼 증가하였다.

Description

경구 및 국소 투여용 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL AND TOPICAL ADMINISTRATION}

본 발명은 불안전한 수용성을 나타내는 활성 성분, 물질로서 예를 들어 치료학적으로 활성인 사이클로스포린, 탁소이드 및 탁산을 포함한 약학적 제제에 관한 것이다.

사이클로스포린류는 특정 섬유상 균류- 특히, 일반적 톨리포클라디움 (Tolypocladium) 및 실린드로카르폰(Cylindrocarpon)에 의해 2 차 대사산물을 자연적으로 형성하는 단일 고리, 폴리-N-메틸화된 운데카펩티드 군이다. 몇몇 치료학적으로 유용한 사이클로스포린은 부분 합성 또는 특정한 발효 과정에 의해 제조될 수 있다.

사이클로스포린(사이클로스포린 A)은 림프계 세포, 특히 T 림프구에 선택적 면역 억제 효과를 나타내는 첫 번째 천연 물질이다. 이는 또한 다른 세포의 면역 시스템에 크게 영향을 미친다.

전신성 투여용 사이클로스포린은 기관 이식 또는 골수 이식에서 치료학적으로 사용된다. 사이클로스포린은 염증성 인자에 의한 다양한 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있으며 항 - 기생충성 제제로서 또한 사용할 수 있다.

면역 억제 활성이 없는 특정 사이클로스포린은 HIV-1 바이러스의 복제에 관한 저해 효과를 나타내며 AIDS 또는 AIDS 관련 복합체의 치료 및 예방 요법에 사용할 수 있다. 사이클로스포린 군은 또한 세포 증식 억지제에 대한 종양 세포의 교차 내성에 영향을 미치는데 유용한 화학적 활성 조절인자를 포함한다.

사이클로스포린의 생체내이용효율은 물질의 그룹의 특이적 성질 뿐만 아니라 조성물 및 특정한 투여 형태의 특성에 의해 영향을 받는다. 사이클로스포린을 함유한 치료용 조성물을 제형화하는데 있어서 중요한 역할은 그들의 높은 지방친화성에 의한 것이다.

물에서 이러한 활성 물질의 용해도는 전형적으로 25 ㎍/ml 를 초과하지 않으며 이 값은 유기체에서 정규적으로 흡수되는데 필요한 것 보다 대략 100 배 정도 낮다. 사이클로스포린의 정해진 지방친화성은 시스템 n - 옥탄올/물에서 분배 계수 P 의 값으로 명시된다. 사이클로스포린의 경우에, log P 의 값은 2.08 내지 2.99 로 보고되었다.

실제적으로 사용되는 사이클로스포린 제제형의 이용가능한 생체내이용효율을 얻기 위해 분산계를 형성하였으며 친수성상, 소수성상 및 장력활성(tensoactive) 성분이 존재하는 것이 특징이다. 결과적으로 생성된 분산액은 전형적인 에멀젼이거나 광학적으로 투명한 마이크로에멀젼이다. 통상적으로 이용가능한 경구 투여용 조성물은 제 GB-A-2015339 호, 제 GB-A-2222770 호, 제 GB-A-2270842 호 및 제 GB-A-2278780 호에 기재된 바와 같이 상표명 Sandimunn^?, Sandimunn^?- Neoral, Consupren^?, Implanta^?, Imusporin^?으로 공지되어 있다.

친수성 염기가 생략되고 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 폴리올을 가지고 있는 지방산의 부분 에스테르로 치환되는 곳에서의 상기 시스템의 변형은 제 GB-A-2228198 호에 기재되어 있다.

물에서 낮은 용해도를 나타내는 약물에 대한 담체계로서, 제 DE-A-4322826 호에는 지방친화성 성분으로서 트리아실 글리세롤의 존재 하에 10 보다 높은 HLB 를 갖는 비 - 이온성 텐시드(tenside)에 대한 공 - 텐시드로서 지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 함유한 조성물에 관해 서술하고 있다.

제 GB-A-2248615 호에 서술되어 있는, 프로필렌 글리콜, 혼합된 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 친수성 텐시드를 포함한 부형제 내의 사이클로스포린을 함유한 제제형은 수중유형의 전형적인 마이크로에멀젼 전농축물(preconcentrate)이다.

생약학적 분류에 따라, 사이클로스포린류는 IV 류에 속하며 즉, 물에서의 용해도가 저조하고 생체내이용효율이 낮은 물질을 뜻한다(G L Amidon, Biopharmaceutics Drug Classification 및 International Drug Regulation, Capsgel Library, Bornem 1996, p 15 - 30).

탁소이드는 탁수스(Taxus) 의 몇몇 계통으로부터 분리된 천연 물질로 이루어진 군이다. 탁소이드는 세포성 유사분열에 영향을 미치는 항종양 효과에 관해서 입증되고 있다. 이들은 위치 C₁₃에서 에스테르 곁사슬 및 4 - 중심고리원자를 갖는 옥시탄 고리(oxitanic ring)로 이루어진 탁산의 고리 그룹을 함유한 디테르펜 물질이다. 천연의 파클리탁셀 및 그것의 반합성 유도체인 도세탁셀은 종양 치료에 사용하였다. 탁산이 사이클로스포린 보다 물에서 훨씬 덜 용해된다. 제조 후에바로, 물에서의 파클리탁셀 용해도의 범위는 약 5 ㎍/ml 이며 지속기간에 형성된 파클리탁셀 수화물은 0.3 - 0.6 ㎍/ml 크기의 차수 만큼 낮은 평형 농도를 갖는다.

폴리글리세롤 아실에스테르 기저 조성물은 특허 문헌 예를 들어, 제 WO 98/05309 호에 공지되어 있다. 활성 성분으로서의 사이클로스포린 및 디글리세롤에서 테카글리세롤과 펜타글리세롤에서 펜타데카글리세롤 아실에스테르로 이루어진 지방산의 하나 또는 그 이상의 부분 에스테르로 이루어진 담체를 함유한 내복용 약학적 조성물에 관해 서술되어 있다. 이러한 방법으로 제조된 조성물은 본 분야의 숙련자에 의해 희석 후에 약 1 - 2 ㎛ 평균 입자 크기로 에멀젼 타입을 분산시키는 것이 가능해졌다. 입자는 도 1 에 나타난 바와 같이 구형이다. 그러나, 여전히 높은 생체내이용효율의 획득이 문제로 남아있다.

유사하게, 제 WO 97/26003 호에는 폴리글리세롤 아실에스테르의 사용에 관해 기술되어 있다. 상기 언급한 폴리글리세롤에스테르 뿐만 아니라 부형제는 무수헥소디메틸 유도체 및/또는 폴리에틸렌 글리세롤 중에서 선택한 물질 및 글리세롤 모노아실에스테르를 함유한다. 제제형은 또한 부형제 및 국소적 산물에 특이적으로 적합한 리포아미노산의 안정성을 향상시키는 그밖의 다른 물질을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 구형의 입자를 함유한 분산계를 제공한다.

지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 이용한 다른 분산계는 마이크로에멀젼이다. 제 EP-A-670715 호 또는 제 EP-A-334777 호에서 폴리글리세롤로 이루어진 지방산의 에스테르는 약학적 또는 미용학적 마이크로에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물에 사용된다. Lachman 등의 ; Theory 및 Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia 1970, p 463 에 규정된 바와 같이 마이크로에멀젼은 100 - 600 Å 범위의 입자 크기로 분산된 수중유형 또는 유중수형의 투명한 분산액이다. 마이크로에멀젼에서 분산된 입자는 분산매에서 분산상의 나노드롭(nanodrop) 또는 미셀 응집체로 이루어져 있다. 분산된 입자의 형태는 대부분 구형이다.

유사하게, 제 CZ-A-283516 호에는 수상과 접촉하여 액방성 액정을 형성하는 부형제의 하나의 성분으로서 폴리글리세롤 아실에스테르의 사용에 관해 기술되어 있다. 본 발명의 명세서 및 다른 특허 문헌(예를 들어 제 EP-A-314689 호 또는 제 EP-A-126751 호)에 따라, 액방성 액정을 제공하는 시스템에 기초를 둔 약학적 조성물만이 특정 시스템에서 용해되고/되거나 소수성을 나타내는 생물학적으로 활성인 물질의 제제형에 적합하고 유리하다. 동시에 위장관 투여 후에 생체내에서의 액정상 형성능력은 소수성의 약학적 조성물의 높은 생체내이용효율과 관련되어 있다.

Pharmaceopeial Forum Volume 24, Number 3, 1998, p 6155 에 공개된 USP 23 에 대한 사이클로스포린 변형 캡슐에 관한 논문의 초안에 따라, 위장관에 마이크로에멀젼을 투여한 후에 전 - 농축물의 형태로 약학적 조성물의 분산에 의해 사이클로스포린의 높은 생체내이용효율이 야기된다. 상기 조성물의 희석 후에 분산이 일어나는지를 시험하기 위해 사용된 초안은 분산 상에서 평균 50 nm 크기의 입자를 제공한다. 이러한 일반적 원칙은 몇몇 특허 문헌에 논의되어 있으나 고도의 지방산의 폴리글리세롤의 에스테르 사용에 관해서는 기재되어 있지 않다.

본 발명의 첫 번째 양상에 따라 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형의 점성도를 증가시키는 방법은 다음의 단계를 결합함을 포함한다 :

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분의 유효량 ;

b) 화학식 1 의 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %

여기에서, n 은 정수 4 내지 13 이고 R 은 H 또는 CO.R' 이고 R' 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다 ;

c) 화학식 2 의 지방산 및/또는 불포화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %

여기에서, n 은 정수 0 - 10 이고 R = H 또는 CO.R" 이고 R" 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다 ;

d) 트리글리세리드 마크로골 글리세롤 에스테르, 부분 글리세리드나 지방산 또는 지방산의 마크로골 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 % 로서 이러한 물질의 합성에서 반응하는 산화 에틸렌의 평균 양은 50 내지 150 몰이고 성분 b) 와 d) 사이의 비율은 동시에 0.1 : 1 내지 10 : 1 이며 ;

여기에서, 상기 백분율은 총 100 % 에 대한 비율로 기재하였으며 ;

물 1 : 1 부피로 희석 시 제제형의 점성도는 희석하지 않은 조성물과 비교하여 적어도 5 배 만큼 증가하였다.

바람직한 제제형에 있어서, 최소의 부형제를 사용하였다. 이러한 결과 제조 및 조절 조건에 있어 경제적이다. 각각의 성분 b) 내지 e) 로부터의 단일 화합물이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 양상에 따라 다음을 포함하는 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형을 제공한다 :

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분의 유효량 ;

화학식 1

화학식 2

d) 트리글리세리드 마크로골 글리세롤 에스테르, 부분 글리세리드나 지방산 또는 지방산의 마크로골 에스테르 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 % 로서 이러한 물질의 합성에서 반응하는 산화 에틸렌의 평균 양은 50 내지 150 몰이고 성분 b) 와 d) 사이의 비율은 동시에 0.1 : 1 내지 10 : 1 이며 ;

여기에서 상기 백분율은 총 100 % 에 대한 비율로 기재하였으며 ;

물 1 : 1 부피로 희석시 제제형의 점성도는 희석하지 않은 조성물과 비교하여 적어도 5 배 만큼 증가하였다.

본 발명은 본 발명의 두 번째 양상에 따라 IV 류 물질을 투여하기 위한 투여 형태의 제조방법에 대한 제제형의 용도를 제공한다.

경구 투여 후에 액정도 마이크로에멀젼에도 기초를 두지 않은 시스템을 이용하여 놀랍게도 사이클로스포린 및 탁산의 높은 생체내이용효율을 성취할 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명에 따라 제조한 시스템은 에멀젼 형태의 분산액이 되지 않는다. 뜻밖에 비 - 구형의 형질을 갖는 상을 혼합하면서 자연적으로 형성되는 입자를 발견하였다. 동시에, 형성된 입자가 점성도에서의 극적 증가를 나타내더라도 분자의 불균등성 그룹화(grouping) 의 어떤 신호도 발견하지 못했다. 이러한 사실로부터 겔 - 유사 특성을 갖는 입자의 물에서의 분산을 알 수 있었다.

본 발명의 명세서에서 겔 - 유사 형질의 입자는 분산액에서 비 - 구형인 안정한 형태 또는 입체적 구조 형태로서 인지된다. 비 - 구형의 입자는 적어도 두 개의 상이한 수직의 부피를 가지고 있다.

본 발명의 명세서에서 겔 에멀젼(GEM) 은 수상에서 겔 형질의 입자로 이루어진 분산액으로 인지된다.

겔 에멀젼의 전 - 농축물(PRO-GEM) 은 희석 또는 수상과 접촉한 후에 겔 에멀젼이 되는 조성물 형태로 인지된다.

친수성 겔화제(겔 형성을 야기하는 제제) 와 지방친화성 겔 - 형성 상 사이의 상호작용에 의해 겔 입자가 형성되었다. 상기 조성물은 입자 상 물질의 겔 구조를 형성하며 수성 매질에서 자연적 분산을 촉진하는 성분을 함유할 것이다. 또한 조성물은 산화성 또는 미생물 안정성을 보장하고, 좋지 않은 맛을 가리고 외형을 조절하며 혼합물에서 활성 성분의 융해를 촉진하는 성분을 포함할 것이다. 조성물은 또한 점성도를 조절하는 성분을 함유할 것이다.

본 발명에 따라 약학적 조성물은 생약물학적 분류에 따른 IV 류의 활성 물질을 제형화하는데 사용될 것이다. 또한 Ⅱ 및 Ⅲ 류의 물질을 사용할 경우에 편리한 점이 있다.

본 발명의 세 번째 양상에 따라 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형은 다음을 포함한다 :

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분 0.1 내지 30.0 % ;

b) 폴리글리세롤의 지방산 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 겔화제 0.1 내지 60.0 % ;

c) 지방산 및/또는 불포화 지방 알콜을 갖는 폴리글리세롤의 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 겔 - 형성 물질 0.1 내지 60.0 % ;

d) 지방산의 마크로골 글리세롤에스테르, 식물유의 마크로골 글리세롤에스테르, 지방산의 마크로골 에스테르, 모노-, 디- 및 트리 - 아실글리세롤의 모노- 및 디- 마크로골 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 공 - 겔화제 1.0 내지 60 % ;

e) 하나 또는 그 이상의 C₂내지 C₄알콜 5.0 내지 30 % ;

여기에서, 상기 백분율은 총 100 % 에 대한 비율로 기재하였으며 ; 물로 희석 시 제제형은 0.2 내지 500 ㎛ 의 크기를 갖는 다형태의 겔 입자의 분산액을 형성하였다.

본 발명의 명세서에서 사용된 백분율 및 양은 별다른 지시사항이 없다면 중량을 기준으로 나타낸 것이다.

바람직한 제제형에 있어서 a : c 및/또는 a : e 의 비율은 0.001 : 1 내지 10 : 1 의 범위이다.

액체 - 액체에서의 입자와는 달리, 에멀젼은 일반적으로 형태상 구형을 나타낸다. 본 발명의 입자는 예를 들어 타원형, 로드 - 유사형 또는 줄 모양과 같은 비 - 구형의 1/2 이상의 실질적 부분을 함유할 것이다. 바람직하게 중량에 대한 1/2 이상의 입자는 넓이 또는지름의 두 배 이상의 길이를 갖도록 연장되었다. 본 발명의 제제형은 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 5 내지 20 ㎛ 범위의 평균 크기를 갖는 입자 크기 분포를 나타낼 것이다. 제제형은 10 ㎛ 까지 또는 그 이상(예를 들어, 20 내지 50 ㎛) 의 크기를 갖는 각각의 입자를 함유할 것이다.

본 발명의 제제형은 예를 들어 생체내에서 수동 교반 또는 진탕에 의해 혼합함으로써 제조될 것이다. 액상 제제형은 투여하기 전에 물, 우유 또는 그밖의 다른 음료수와 혼합될 것이다. 고속의 교반은 덜 편리하며 소형의 입자(바람직하다면 약 200 nm) 를 사용할 것이다.

예를 들어 캡슐 내에 겔 - 에멀젼 전 농축물을 포함한 투여 형태는 위장관에서 수상과 혼합된다. 본 발명의 다형태 입자를 형성하도록 위장관에서 충분한 전단력(Shear force) 을 사용하였다.

본 발명의 약학적 조성물은 약 1 : 5 (조성물 : 수상) 내지 약 1 : 100 의 비로 수상과 혼합함으로써 희석시킨 후 0.2 - 500 ㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는 겔 입자를 물에 분산시킨다는 점에 그 특징이 있다. 이러한 분산액을 겔 에멀젼(gel emulsion, GEM) 이라 언급할 수 있다.

겔 에멀젼 전 - 농축물(PRO-GEM) 은 전 - 농축물 또는 캡슐과 같은 단일 투여 형태로 투여될 수 있다.

성분 a) 는 물에서 통상적인 제제형으로 사용하기에는 불충분한 생물학적 활성 성분을 포함하므로 생체내이용효율이 낮다. 이러한 생약학적 분류에 따라, 이들은 낮은 가용성을 가지며 2 군 및 4 군의 물질에 속한다. 이러한 물질은 면역억제제, 항종양성 화학치료제, 당류 대사에 영향을 미치는 물질, 펩티드와 리피드 칼슘 채널에 영향을 미치는 약물, 비 - 스테로이드성 항플로지스틱스(antiflogistics) 및 비타민을 포함한다.

면역억제제는 소수성 화합물이며 N - 메틸화된 고리 운데카펩티드를 포함한다. 사이클로스포린을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 시클로스포린(ciclosporin) (시클로스포린이나 사이클로스포린 A 로도 알려짐), [Nva]²- 시클로스포린 (사이클로스포린 G) 및 [Melle]⁴- 시클로스포린을 사용하는 것이 바람직하다. 비 - 면역억제성 사이클로스포린, 예를 들어 [3' 케토MBmt]¹- [Val]²- 시클로스포린도 사용할 수 있다. 이 화합물을 언급할 때 각각의 약전에서 서로 다른 철자로 표기해 왔다. 이 명세서에서, 이들 화합물 및 그것의 유도체는 편리하게 사이클로스포린이라는 이름으로 언급한다. 기타 다른 면역억제제, 그람 양성 스트렙토마이세스 박테리아에 의해 생산되는 마크롤라이드 (라파마이신, 타크롤리무스) 또는 이의 유도체도 사용할 수 있다.

항종양성 화학치료제는 탁산, 바람직하게는 도세탁셀 또는 파클리탁셀을 포함한다.

본 발명에 따라 제형화되는 생물학적 활성 성분은 디클로페낙, 이부프로펜, 니페디핀, 트리암시놀론, 토코페롤 중에서 선택할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 30 % 정도의 활성 성분을 함유할 수 있다.

겔화제로 간주되는 성분 b) 는 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택하며 다음 화학식 1 을 갖는다 :

화학식 1

여기에서, n 은 정수 4 - 13 이고 R = H 또는 CO.R', R' 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며, 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다.

바람직한 성분 b) 는 긴 사슬 지방산이나 매질의 부분 에스테르류 또는 폴리글리세롤 에스테르류이다. 이들은 적어도 10 의 HLB 값을 갖는 것이 바람직하다.

지방산을 갖는 폴리글리세롤 에스테르류는 일반적으로 해당 지방산에 의한 폴리글리세롤의 부분적 또는 완전 에스테르화 또는 폴리글리세롤에 의한 식물유의 트랜스 - 에스테르화에 의해 제조된다. 각각의 폴리글리세롤 모노에스테르는 에스테르 가수분해 반응 수에 의해 특정화된다. 중합 반응 정도는 히드록시기의 수에 의해 가장 잘 알 수 있다. 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 폴리글리세롤 에스테르류는 친수성인 것으로 간주할 수 있다. 약 9 이하의 HLB 값을 갖는 폴리글리세롤 에스테르류는 지방친화성인 것으로 간주할 수 있다. 성분 b) 에 적당한 물질은 다음을 포함한다 :

상기 언급한 폴리글리세롤 에스테르류는 상표명 NIKKOL^?로 니코 케미칼스 콤파니에서, 상표명 SANTONE^?으로 더키 푸즈(Durkee Foods) 에서, 상표명 ISOLAN^?으로 골드슈미트(Goldschmidt) 에서 또는 상표명 CAPROL^?로 아비텍 코포레이션(Abitec Corp) 에서 입수할 수 있다. 통상적으로 입수가능한 폴리글리세릴 에스테르류는 예를 들어 히드록시 값에 의해 측정한 바와 동일한 성질을 갖는 명명된 에스테르 또는 혼합물을 주로 함유하는 혼합물일 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용하는 성분 b) 및 c) 의 폴리글리세롤 에스테르는 하기의 순도 조건을 만족한다 :

산성 no = 최대 6 ; 중금속 함량 = 최대 10 ppm ; 물 함량 = 최대 2 % ; 지방산의 Na 염 함량 = 최대 2 %(스테아르산염); 총 재 = 최대 1 %.

바람직한 겔화제 화합물 b) 는 미리스틴산염, 라우르산염, 올레산염, 스테아르산염, 리놀레산염 및 리놀산염을 함유한 C_12-22포화, 불포화 또는 히드록시화 지방산의 폴리글리세릴 에스테르류 중에서 선택하였다. 특히 C_16-22지방산이 바람직하다. C_16-18, 즉 스테아르산염, 올레산염, 라우르산염, 리놀레산염 및 리놀산염이 가장 바람직하다.

이러한 산의 트리글리세릴 에스테르류 (N = 1) 가 특히 적합한 것으로 밝혀졌으며 특히 사이클로스포린의 제제형에 적합하다.

겔 - 형성 물질로 간주되는 성분 c) 는 지방산 및/또는 불포화 지방 알콜의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택하였으며 화학식 2 가 바람직하다 :

화학식 2

여기에서, n 은 정수 0 - 10 이고 R = H 또는 CO.R" 이고 R" 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다.

바람직한 성분 c) 는 폴리글리세롤 에스테르 및 지방산 및/또는 지방 알콜의 부분 에스테르이다. 바람직한 성분 c) 는 9 보다 크지 않은 HLB 값을 갖고 있다. 성분 c) 에 적합한 물질은 다음을 포함한다 :

상기 언급된 폴리글리세롤 에스테르류는 NIKKOL^?명칭 하에 닉코 케미컬즈 코포레이션 ; 또는 CAPROL^?의 명칭 하에 아비텍 코포레이션에서 입수가능하다.

지방산 및/또는 불포화 지방 알콜의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 겔 - 형성 물질을 포함하는 바람직한 성분 c) 는 본 발명의 C_8-22불포화 지방 알콜류 중에서 선택한 물질이다. 바람직하게 올레일 알콜(9 - 옥타데칸 - 1 올) 은 예를 들어 하기의 순도 조건을 만족시키는 데 사용할 수 있다 ;

Mr = 268, 49 ; 굴절률 = 1,458 - 1,460 ; 산성 no < 1 ; 하이드록실 no = 205 - 215 ; 요오드 no = 85 - 95.

바람직한 겔 - 형성 성분 c) 는 미리스틴산염, 라우르산염, 올레산염, 스테아르산염, 리놀레산염 및 리놀산염을 포함하는 C_8-22포화, 불포화 또는 수산화 지방산의 폴리글리세릴 에스테르류 중에서 선택한 것이다. C_8-18지방산이 바람직하고, 라우르산염, 올레산염 및 미리스틴산염을 포함한 C_8-16지방산이 더 바람직하다. 혼합물도 사용할 것이다. 올레산염이 가장 바람직하다.

N = 8 인 이러한 산의 폴리글리세릴 - 10 - 에스테르류는 특히 사이클로스포린의 제제형에 적합한 것으로 밝혀졌다.

공 - 겔화제로 간주될 수 있는 성분 d) 는 지방산의 마크로골글리세롤 에스테르류 중에서 선택할 것이다.

특히 식물유, 예를 들어 수소화 및 비수소화된 리신유, 아몬드유 또는 옥수수유에 있는 마크로골 글리세롤이 바람직하다. 이들은 일반적으로 다량의 에틸렌 산화물 및 공지된 조건 하에서 오일의 적절한 유형과의 반응에 의해 제조된다. 특히 반응한 에틸렌 산화물 몰(1 + m + n + x + y + z) 및 HLB 의 값의 수치로 특정화된 하기 물질이 바람직하다.

상기 언급된 물질의 특징적인 물리학적, 화학학적 파라미터는 다음과 같다 ;

산성 no ≤ 2 ; 하이드록실 no = 40 - 60 ; 요드 no < 1^*; 비누화 no = 40 - 70 ; 물의 함량 < 3 % ; (^*- 마크로골(1540) 리신 - 올레인 글리세리드 = 28 - 32).

이 물질들은 예를들어 Cremophor^?, Nikkol^?, Simulsol^?, Mapeg^?, Crovol^?같은 상표명으로 상업적으로 이용될 수 있다.

상업적으로 이용할 수 있는 상표명이 Gelucire^?인 모노-, 디-, 트리아실글리세롤의 특정적으로 혼합된 모노-, 디 - 마크로골에스테르 또한 바람직하다. 특히 Gelucire^?50/13 및 44/14 가 바람직하다. 바람직한 물리화학적 특성은 다음과 같다 ;

산성 no < 2, 00 ; 비누화 no = 65 - 95 ; 요드 no < 2 ; 하이드록실 no = 36 - 56 ; 과산화물 no < 6 ; 알칼리성 혼합물 < 80 ppm ; 자유 글리세롤 < 3, 00 %.

성분 d) 로써 사용하기에 바람직한 대체적인 조성물은 상업적으로 이용되는 산성 no < 1 ; 물의 함량 < 0.5 % ; 비누화 no = 53 - 63 및 하이드록실 no = 90 - 110 를 가지는 상표명이 Solutol^?HS 15 인 마크로골(660) - 12 - 하이드록시스테아르산염 같은 지방산의 마크로골에스테르이다.

성분 d) 는 보통 1 - 60 % 의 총계인, 바람직하게는 5 - 50 % 의 범위이고 가장 바람직하게는 15 - 50 % 이고 가장 바람직하게는 15 - 40 % 인 조성물에 존재한다.

성분 e) 는 C2 - C4 알카놀, 바람직하게는 약전의 특징의 에틸 알콜로부터 선택된다. 대체적인 알카놀은 프로페놀 및 부테놀의 이성질체를 포함한다. 혼합물은 사용되었을 것이다. 원칙적인 출원에서는, 프로판 - 2 - 올, 또는 2 - 메틸 - 1 - 프로판올이 바람직하다.

현재 발명의 조성물에서 사용할수 있는 다른 부형제들은 물리화학적 및 미생물의 안정도(예를 들어 항산화제, 토코페롤 같은 항 미생물 중독성, 메틸파라벤), 관능검사 특성(예를 들어 자연적인 또는 자연과 동일한 향기에 기초한 미각 중화제), 또는 공정을 제안하는 물리적 특성(예를 들어 점성도 또는 녹는점) 에 영향을 미친다. 하기의 것은 이러한 물질 중에서 포함될 수 있다 : 물 또는 약학적으로 수락할 수 있는 용제, 친수성 콜로이드, 예를 들어 셀룰로오스, 키토산, 알긴산염, 폴리카보필등의 유도제로부터 선택되었다.

겔 전 - 농축물에 기초하는 조성물은 액체 배지로 적용시킨 후의 초기 불규칙한 모양의 겔 특징의 입자로 분산되는 것으로 특징지어질 것이다. 이러한 조성물의 높은 생체내이용효율은 점막부착에 연합된다. 이 양친매성의 결과에 따라, 유착에 대해 덜 책임을 지고 액체배지에서 상동적으로 흩어질 것이다. 지방친화성 표면에의 접촉에서 그것들은 표면에 남아있고 그들의 점성도와 흡착도로 인한 막을 통과하여 약의 침투가 가능한 충분한 농축 변화도가 제공된다.

본 발명은 실시예에 의해 상세히 설명되지만 수반되는 그림을 참조하는 일부의 한정적인 감성에서는 그렇지 않다 ;

도 1 은 WO 98/05309 에 따른 분산의 현미경 사진을 나타낸 것이다 ;

도 2 는 본 발명에 따른 분산의 현미경 사진을 나타낸 것이다 ;

도 3 은 실시예 6 에서의 사이클로시포린의 혈액 수준을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다 ;

도 4 부터 8 까지는 본발명에 따른 좀 더 상세한 분산의 현미경 사진을 나타낸 것이다.

실시예 1

경구 또는 국소 투여에서의 사이클로스포린을 함유한 용액 :

하기 성분이 사용되었다.

조성물 a) 는 조성물 e) 및 c) 와 혼합되었다. 모든 혼합물은 활성 성분이 용해될때까지 균질화되었다. 그런후에, 조성물 b) 와 c) 그리고 다른 보조성분들이 첨가되었다. 완전한 균질화후에 그 결과로 나타난 용액을 비활성환경에서 기밀도관으로 공극성 0.2 - 5.0 ㎛ 의 소수성 막 GVHP(Millipore ; 밀리포어) 를 통해 여과하였다. 여과된 용액의 사용이 요구될때 기밀마개가 장비된 50 ㎖ 병속으로 비활성환경에서 채웠다.

실시예 2

"Elongated 0 입자의 크기가 변하지 않는 크기의 경질 겔라틴 캡슐

하기 성분이 사용되었다.

경질 겔라틴 캡슐의 내용물은 실시예 1 과 동일한 작업진행으로 조제되었고 크기가 "EO" 인 경질 겔라틴 캡슐 안에 채워졌다.

실시예 3

경구투여에서의 사이클로스포린을 함유하는 용액

하기 성분이 사용되었다.

실시예 1 에 설명된 것처럼 50 ㎖ 병에 채우고 여과함에 따라 100 ㎎/㎖ 투약량의 경구용액이 제공됨에 따라 구성요소는 혼합되었고 활성성분이 용해될때까지 균질화되었다.

실시예 4

연질 겔라틴 캡슐

하기 성분이 사용되었다.

내용물의 조성물;

연질 겔라틴 캡슐의 내용물은 실시예 1 과 유사한 진행에 의해 조제된다. 겔라틴 캡슐은 순수한물, 글리세롤, 소비톨, 및 겔라틴의 혼합에 의해 조제된다. 용액의 균질화는 착색제의 첨가 및 전통적 방식으로 100 ㎎ 투여량의 캡슐 제조이다.

실시예 5

타원형 20 크기의 연질 겔라틴 캡슐

하기 성분이 사용되었다.

연질 겔라틴 캡슐의 내용물은 실시예 1 과 동일한 진행에 의해 제조된다. 이 내용물은 기밀 마개를 장비한 201 스테인레스강 도관으로 여과되었다. 이 내용물은 여과와 캡슐화 사이에서 비활성 환경을 유지하였다. 캡슐화는 겔라틴 혼합물의 표준형으로 전통적인 진행을 이용하여 실행되었다.

실시예 6

크기 3 의 경질 HPMC 캡슐 (Shionogi Oualicaos)

하기 성분이 사용되었다.

조성물 a) 는 조성물 e) 및 b) 와 혼합되었다. 혼합물은 40 - 50 ℃ 로 따뜻하게 했고 조성물 a) 가 용해될때까지 균질화하였다. 그다음, 조성물 d) 가 첨가되었다. 마지막으로 조성물 c) 가 첨가되었다. 혼합물은 계속해서 혼합되었다. 혼합물의 온도는 조제하는 동안 60 ℃ 를 넘으면 안된다. 모든 성분의 균질화 및 완전한 용해후에 생산물은 전처리 필터를 통해 여과되고 크기 3 의 경질 섬유소 캡슐(예를 들어 Syntapharm 에 의해서) 안에 채워진다.

실시예 7

겔 에멀전의 시각화

특허출원 WO 98/05309 실시예 1 에 따른 전 - 농축물 및 이 발명에서 나타난 전 - 농축물은 각각 물과 1 : 20 의 비율로 희석되었고 25 ± 1 ℃ 에서 10 분 동안 실험실 진탕기 (IKA HS - B20) 에서 분산되었다. 분산된 시료의 그림은 광학 망원경에 연결된 COHU 카메라로 표현되는 것에 의해 얻어진다. 이 그림은 소프트웨어 LUCIA™(Laboratory Imaging Inc) 에 의해 평가되었다. WO 98/05309 에 따른 에멀젼형태의 분산의 현미경 사진은 도 1 에 보여졌다. 현 발명의 실시예 1 에 따른 전 - 농축물 로부터 야기된 겔 에멀젼 형태의 분산의 현미경 사진은 도 2 에 나타냈다.

실시예 8

겔 에멀젼의 전 - 농축물에 기초하는 의약품 생산물의 생체내이용효율의 시각화

실시예 1 에 따르는 조성물은 상업적으로 이용할 수 있는 마이크로에멀젼 Neoral^?경구용액과 비교된다. 실시예 1 에 따르는 조성물은 임상부호 L363 가 주어지고, Neoral^?경구용액은 부호 L352 하에서 실험되었다.

약역학은 2 - 상 실험에서 5 마리의 비글에게 100 ㎎ 사이클로스포린의 1 회량 투여후에 비교되었다. 12 - 36 개월된 몸무게가 9 - 15 ㎏ 인 수컷들에게 물과 함께 임의로 하루에 300 g 씩의 분량으로 표준 펠렛 식이를 제공하였다. 혈액시료는 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 및24 시간 간격으로 전박 정맥으로부터 모아졌다. 혈액시료는 복합체를 이용하여 안정화되고 비 - 특이적 방사선면역측정법으로 수행되는 분석까지 냉장기에서 유지된다. 사이클로스포린 A 혈액 농축의 평균값에 의해 표현되는 평균 생체내이용효율의 비교는 도 3 에 보여진다. 이것은 10 nm 의 평균 크기의 마이크로에멀젼으로 구성된 생산물 보다 더 고등하거나 유사한, 물로 희석된 후에 0.2 - 500 ㎛ 중간 크기의 비 - 구형 입자의 야기된 분산인 겔 에멀젼 전 - 농축에 기초한 생산물의 생체내이용효율에서의 비교로부터 명확해진다.

실시예 9

파클리탁셀을 함유하는 연질 겔라틴 캡슐의 내용물

하기 성분이 사용되었다.

실시예 10

연질 겔라틴 캡슐의 조성물

하기 성분이 사용되었다.

실시예 11

니페디핀을 함유한 연질 겔라틴 캡슐의 내용물

하기 성분이 사용되었다.

실시예 12 - 17

표 1 은 실험준비를 설명하는 예이다. 준비방법은 실시예 1 과 동일하다.

다음의 정제하지 않은 물질들은 실시예 10 - 17 에서 사용되었다:

실시예 18

생체내이용효율의 평가와 입자의 크기 분포

12 명의 건강한 지원자들로의 생체내이용효율의 연구는 사이클로스포린이 100 ㎎ 씩 포함된 연질 겔라틴 캡슐에 있는 두 개의 다른 제제형의 생체내이용효율과 비교되었다(제제형 - A - GEM101 및 제제형 B - GEM304). Noreal^?100 ㎎ 캡슐을 가진 1 - 50 ㎛ 의 범위 안에서 분산이 나타났다(제제화 C). 새로운 약물 수송계의 시각 관찰 및 입자 크기 분포의 정확한 평가가 실행되었다.

시각 관찰에 기초한 새로운 계는 GEM(Gel based Ermulsion ; 에멀젼에 기초한 겔) 에 바람직하다

캡슐충전을 포함한 사이클로스포린의 조성물 :

제제형 A - GEM101 :

제제형 B - GEM304 :

입자 크기 분포

새로운 GEM 제제형의 입자 크기 분산은 마스터사이저 마이크로, 버전 2.18(말베른 기계 Ltd) 을 사용하여 평가되었다. 제제형 A(GEM101) 및 제제형 B(304) 의 입자 크기 분포의 히스토그램은 히스토그램에서 추론되는 제제형 A(각각 B) 의 효과적인 지름은 92.05 ㎛(36.23 ㎛) 임을 보여준다.

생물학적 등가성 연구 계획

12 명의 건강한 코카시아인 남성 자원자들에게 임의로 3 - 단계의 교차연구를 계획한, 개방 라벨은 18 - 45 세이고 그들의 이상적인 몸무게에서 ±10 % 이다. 시험약물과 창조약물은 금식상태에서 단독 경구투여로써 임의의 순서로 투여되었다. 각각의 투여는 200 ㎎ 의 사이클로스포린(100 ㎎ 캡슐 2 개) 을 포함했다. 치료 사이의 유실기간의 지속은 적어도 7 일이다. 각각의 연구단계에서, 14 개의 혈액 시료를 투여전에 채취하고 투여후 20, 40, 60 분 및 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24 시에 채취했다. 반대의 결과는 전체 연구 동안에 감시했다.

혈액은 전주 정액으로부터 EDTA 가 처리된 플라스틱 튜브(Sarstedt Monovettes) 로 채취되었다. 시료는 저온 냉동(-20 ℃) 되었다.

전체 혈액 농축의 사이클로스포린은 특정한 RIA 의 평균에 의해 결정됐다. AUC_(0-t)와 Cmax 는 생체내이용효율의 평가에서 첫번째의 변수로써 정의됐다. AUC_(0-t), Tmax, t1/2 는 두번째 변수이다.

근원 화합물의 농축/시간 자료로부터, 약역학적 파라메타는 탑피트(TopFit) 2.0 을 사용하는 비 - 구획 분석에 의한 각각 개개의 자료들에 의해 결정되었다.

Cmax 와 Tmax 는 관찰된 농축 - 시간 자료로부터 직접 얻어졌다. 배제율 상수(kel) 는 혈청 농축 - 시간 곡선의 끝부분의 로그 - 선형 최소제곱법 회귀분석에 의해 계산되어졌다. 농축 - 시간 곡선의 아래 부분 AUC_(0-t)는 선형 사다리골 공식에 의해 마지막까지 측정될 수 있는 농축 - 시간 지점(t) 에서 계산되었다. 무한대로의 외상법(AUC_0-t, AUC_0-∞) 은 배제율 상수에 의해 마지막으로 관찰된 농축을 나누는 것에 의해 끝나게 된다.

실시예 19

상이 제제형의 시각화

입자의 상이형은 이 출원에서 나타내는 제제형의 분산에 의해 얻어질 수 있다. 희석됐을때의 하기 조성물은 다형태의 겔 입자들의 분산에서 얻어졌다. 이 시각화 기술은 실시에 5 에서 설명되어있다.

실시예 18 에서의제제형 A 및 B는 시각화되었다. 측정하고(마스터사이저 마이크로 : 실시예 18) 관찰한 입자크기 사이의 불일치는 상이한 분산 기술의 사용 및 측정값의 평균에 의해 발생되었다. 마스터사이저 마이크로에 의해 측정된 시료는 고속 혼합기에서 계속해서 혼합되지만, 광학 현미경에 의해 관찰된 시료는 광학현미경 밑에 놓아지기 전에 손으로 부드럽게 흔들어준다.

하기 제제형 또한 관찰되고 시각화되었다.

제제형 C

제제형 D

제제형 E

실시예 20

arising 겔상의 점성률의 평가

이 특허설명서에 나타난 조성물은 물 또는 수성용액에서의 접촉에서 점성도의 증가를 나타낼것이다. 이 특징은 이러한 제제형에 결합하는 활성 물질의 생체내이용효율을 확고하게 하는것에 특히 중요하다. 실시예 18 및 19 로부터의 조성물의 점성도는 실험적으로 평가된다.

선택한 조성물의 유동학적 특징은 일정한 상태(온도 = 30 ℃,스핀들(Spindle) SC 4 - 27, 초항원기 브로크필드(Brookfield) TC 500, 레오칼크 (Rheocalc) 프로그램, 버전 1.3) 하에서 회전식 점도계 브로크필드 (Brookfield) DV - Ⅲ 에서 연구되었다.

표준희석은 겔상을 형성하는 능력을 비교하기 위해 사용되었다. 각각의 시료는 물로 1 : 1 (부피에 의해) 로 희석되었다. 희석된 시료의 점성도는 위/아래 규칙적인 유동학적 프로그램을 사용하여 평가되었다. 희석되지 않은 시료는 표준(뉴턴의학설의) 액체의 특징을 가진다. 이 시료들은 같은 전달속도에서 비교된다. 조사 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

물 또는 수성 액체와 접촉할때 새로운 계에서의 점성도는 5x 가 증가할 것이라는 결론을 내렸다. 이러한 점성도의 증가는 초기상의 점착에서의 명확한 효과를 가질것이고 따라서 발달된 생체내이용효율을 제공할것이다.

Claims

다음 물질들을 배합하는 단계를 포함하는 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형의 점성도를 증가시키는 방법 :

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분의 유효량 ;

b) 화학식 1 의 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %

화학식 1

여기에서, n 은 정수 4 내지 13 이고 R 은 H 또는 CO.R' 이고 R' 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다 ;

c) 화학식 2 의 지방산 및/또는 불포화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %

화학식 2

여기에서, n 은 정수 0 - 10 이고 R = H 또는 CO.R" 이고 R" 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다 ;

d) 트리글리세리드 마크로골 글리세롤 에스테르, 부분 글리세리드나 지방산 또는 지방산의 마크로골 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 % 로서 이러한 물질의 합성에서 반응하는 산화 에틸렌의 평균 양은 50 내지 150 몰이고 성분 b) 와 d) 사이의 비율은 동시에 0.1 : 1 내지 10 : 1 이며 ;

여기에서, 상기 백분율은 총 100 % 에 대한 비율로 기재하였으며 ;

물 1 : 1 부피로 희석 시 제제형의 점성도는 희석하지 않은 조성물과 비교하여 적어도 5 배 만큼 증가하였다.
다음 물질들을 배합하는 단계를 포함하는 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형 :

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분의 유효량 ;

b) 화학식 1 의 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %

화학식 1

여기에서, n 은 정수 4 내지 13 이고 R 은 H 또는 CO.R' 이고 R' 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다 ;

c) 화학식 2 의 지방산 및/또는 불포화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 화합물 5 내지 50 %

화학식 2

여기에서, n 은 정수 0 - 10 이고 R = H 또는 CO.R" 이고 R" 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다 ;

d) 트리글리세리드 마크로골 글리세롤 에스테르, 부분 글리세리드나 지방산 또는 지방산의 마크로골 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그이상의 화합물 5 내지 50 % 로서 이러한 물질의 합성에서 반응하는 산화 에틸렌의 평균 양은 50 내지 150 몰이고 성분 b) 와 d) 사이의 비율은 동시에 0.1 : 1 내지 10 : 1 이며 ;

여기에서, 상기 백분율은 총 100 % 에 대한 비율로 기재하였으며 ;

물 1 : 1 부피로 희석 시 제제형의 점성도는 희석하지 않은 조성물과 비교하여 적어도 5 배 만큼 증가하였다.
다음 물질들을 배합하는 단계를 포함하는 경구 또는 국소 투여용 약학적 제제형 :

a) 하나 또는 그 이상의 소수성 활성 성분 0.1 내지 30.0 % ;

b) 폴리글리세롤의 지방산 에스테르를 함유한 하나 또는 그 이상의 겔화제 0.1 내지 60.0 % ;

c) 지방산 및/또는 불포화 지방 알콜을 갖는 폴리글리세롤의 에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 겔 - 형성 물질 0.1 내지 60.0 % ;

d) 지방산의 마크로골글리세롤 에스테르, 식물유의 마크로골글리세롤 에스테르, 지방산의 마크로골에스테르, 모노-, 디- 및 트리- 아실글리세롤의 모노- 및 디- 마크로골에스테르류 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 공 - 겔화제 1.0 내지 60 % ;

e) 하나 또는 그 이상의 C₂내지 C₄알콜 5.0 내지 30 % ;

여기에서, 상기 백분율은 총 100 % 에 대한 비율로 기재하였으며 ;

물로 희석 시 제제형은 0.2 내지 500 ㎛ 의 크기를 갖는 다형태의 겔 입자의 분산액을 형성하였다.
상기 전 항 중 어느 한 항에 있어서, a : c 및/또는 a : e 의 비율이 0.001 : 1 내지 10 : 1 범위임을 특징으로 하는 방법 또는 약학적 제제형.
제 3 항에 있어서, 성분 b) 는 다음 화학식 1 의 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택함을 특징으로 하는 제제형 :

화학식 1

여기에서, n 은 정수 4 내지 13 이고 R 은 H 또는 CO.R' 이고 R' 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다.
제 5 항에 있어서, R' 은 C_16-18포화 또는 불포화 알킬임을 특징으로 하는 제제형.
제 6 항에 있어서, R 은 올레산염, 리놀레산염, 스테아르산염, 리놀산염, 미리스틴산염, 라우르산염 및 그의 혼합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 제제형.
제 7 항에 있어서, 성분 b) 는 지방산의 폴리글리세릴-10-에스테르류 중에서 선택함을 특징으로 하는 제제형.
제 3 항 내지 제 8 항에 있어서, 성분 c) 는 다음 화학식 2 의 지방산 및/또는 불포화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르류 중에서 선택함을 특징으로 하는 제제형 :

화학식 2

여기에서, n 은 정수 0 - 10 이고 R = H 또는 CO.R" 이고 R" 은 C_8-22포화, 불포화 또는 히드록시화 알킬이며 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다.
제 9 항에 있어서, R" 은 C_16-18포화 또는 불포화 알킬임을 특징으로 하는 제제형.
제 10 항에 있어서, R 은 올레산염, 리놀레산염, 스테아르산염, 이소스테아르산염, 리놀산염, 미리스틴산염, 라우르산염 및 그의 혼합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 제제형.
제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 c) 는 올레산의 폴리글리세릴-3-에스테르류 중에서 선택함을 특징으로 하는 제제형.
제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 d) 는 트리글리세리드 마크로골 글리세롤 에스테르, 부분 글리세리드나 지방산 또는 지방산의 마크로골 에스테르류 중에서 선택한 것이며 이러한 물질의 합성에서 반응하는 산화 에틸렌의 평균 양은 50 내지 150 몰이고 성분 b) 와 d) 사이의 비율은 동시에 0.1 : 1 내지 10 : 1 임을 특징으로 하는 제제형.
제 9 항에 있어서, 성분 d) 는 마크로골 글리콜 할로겐화 피마자유임을 특징으로 하는 제제형.
제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 b) 는 올레산의 폴리글리세릴-10-에스테르류 중에서 선택하고 ; 성분 c) 는 올레산의 폴리글리세릴-3-에스테르류 중에서 선택하며 ; 성분 d) 는 마크로골 (1760) 글리세롤 수소화 피마자유임을 특징으로 하는 제제형.
제 2 항에 있어서, 성분 a) 는 사이클로스포린류, 특히 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 D 또는 사이클로스포린 G 중에서 선택한 것이며 여기에서, 성분 a : c + e 의 비율이 1.001 : 1 내지 1.5 : 1 임을 특징으로 하는 방법 또는 제제형.
상기 전 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a) 는 탁산, 특히 도세탁셀 또는 파클리탁셀 중에서 선택한 것이며 여기에서, 성분 a : c + e 의 비율은 0.001 : 1 내지 1.5 : 1 임을 특징으로 하는 방법 또는 제제형.
상기 전 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a) 는 사이클로스포린을 포함한 그룹 중에서 선택한 적어도 하나의 물질 및 탁산을 포함한 그룹 중에서 선택한 적어도 하나의 물질을 함유함을 특징으로 하는 방법 또는 제제형.
상기 전 항 중 어느 한 항에 있어서, 물리적, 화학적, 미생물 안정성, 관능검사 또는 제제형의 물리적 공정 특성을 변형시키기 위해 부형제를 더 포함함을 특징으로 하는 방법 또는 제제형.
제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 제제형을 함유한 겔라틴 캡슐을 포함한 약학적 투여 형태.