ES2311077T3 - Composiciones farmaceuticas para administracion oral y topica. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica para administración oral o tópica que incluye: a) 0,1 a 30,0% de uno o más ingredientes activos hidrófobos; b) 0,1 a 60,0% de uno o más gelificantes seleccionados entre ésteres de poliglicerina de ácidos grasos de la fórmula (1): CH2OR - CHOR - CH2O - [CH2 - CHOR - CH2O]nCH2 - CHOR - CH2OR (I) donde n es un entero de 4 a 13 y R es H ó CO.R'' donde R'' es alquilo de C8 - 22 saturado, insaturado ó hidroxilado y donde al menos un grupo R no es hidrógeno; que tiene un valor de HLB (equilibrio hidrófilo lipófilo) no inferior a 10 c) 0,1 a 60,0% de una o más substancias que forman gel seleccionadas entre ésteres de poliglicerilo de ácidos grasos y/o ácidos grasos insaturados de fórmula (2) CH2OR - CHOR - CH2O - [CH2 - CHOR - CH2O]nCH2 - CHOR - CH2OR (2) donde n es un entero de 0 a 10 y R es igual a H o CO.R'' donde R'' es alquilo de C8 - 22 saturado, insaturado o hidroxilado y donde al menos un grupo R no es hidrógeno, que tiene un valor del HLB no superior a 9. d) 1,0 a 60,0% de una o más substancias co-gelificantes seleccionadas entre ésteres triglicéridos de macrogol glicerina, glicéridos parciales de ácidos grasos o ésteres de macrogol de ácidos grasos en los que la cantidad media de óxido de etileno que reacciona en la síntesis de estas substancias varía entre 50 y 150 moles y al mismo tiempo la relación entre componentes b) y d) es de 0,1:1 a 10:1; e) 5,0 a 30% de uno o más alcoholes de C2 a C4; donde los anteriores porcentajes se seleccionan sobre un total de 100%; y donde, al diluir con agua, la formulación forma una dispersión de partículas de gel polimorfas que tienen una dimensión de 0,2 a 500 mum.
Description
Composiciones farmacéuticas para administración
oral y tópica.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que incluyen, como ingrediente activo, substancias
que son poco solubles en agua, por ejemplo ciclosporinas, taxoides y
taxanos, terapéuticamente activos.
Las ciclosporinas constituyen un grupo de
undecapéptidos poli-N-metilados
monocíclicos que se producen de forma natural como metabolitos
secundarios por ciertos hongos fibrosos, especialmente
Tolypocladium y Cylindrocarpon en general. Algunas
ciclosporinas terapéuticamente útiles se pueden preparar por
síntesis parcial o por procedimientos especiales de
fermentación.
La ciclosporina (Ciclosporina A) es la primera
substancia natural que tiene efecto inmunosupresor selectivo sobre
células linfoides, especialmente linfocitos T. También influye en
gran medida sobre las funciones de otras células del sistema
inmune.
La ciclosporina administrada sistémicamente se
utiliza terapéuticamente en transplantes de órganos o transplantes
de médula ósea. La ciclosporina se puede emplear para tratar una
amplia variedad de enfermedades autoinmunes con etiología
inflamatoria y también como agentes
anti-parasitarios.
Ciertas ciclosporinas sin actividad
inmunosupresora exhiben un efecto inhibidor hacia la replicación
del virus de VIH-1 y se pueden emplear en terapia
para tratamiento y prevención del SIDA o complejos relacionados con
SIDA. El grupo de ciclosporinas incluye también quimiomoduladores
útiles para influenciar la resistencia cruzada de células
tumorales a citostáticos.
La biodisponibilidad de ciclosporina está
influida, por otra parte, por propiedades específicas de este grupo
de substancias, pero también por la composición y propiedades de la
forma de dosificación particular. Un papel importante en la
formulación de composiciones terapéuticas que contienen
ciclosporina lo juega su alta lipofilicidad.
La hidrosolubilidad de estas substancias activas
no sobrepasa típicamente los 25 \mug/ml, valor que es
aproximadamente 100 veces más bajo que el necesario para absorción
regular en el organismo. La marcada lipofilicidad de la
ciclosporina se pone en evidencia por los valores de sus
coeficientes de reparto P en el sistema
n-octanol/agua. Para la ciclosporina, han sido
señalado los valores de log P = 2,08 a 2,99.
Para conseguir una biodisponibilidad aceptable
de las formulaciones de ciclosporina que se utilizan en la práctica
se forman sistemas de dispersión que se caracterizan por la
presencia de una fase hidrófila, una fase hidrófoba y un componente
tensioactivo. Las dispersiones resultantes son emulsiones clásicas o
microemulsiones ópticamente transparentes. Las composiciones
comercialmente disponibles para administración oral se conocen bajo
los nombres comerciales de Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral,
Consupren®, Implanta®, Imusporin® como se describe en las Patentes
GB-A-2015339,
GB-A-2222770,
GB-A-2270842 y
GB-A-2278780.
En la Patente
GB-A-2228198 se describen
modificaciones de los sistemas precedentes, donde la base hidrófila
es omitida y reemplazada por ésteres parciales de ácidos grasos con
polialcoholes como propilen glicol, glicerina o sorbita.
La Patente
DE-A-4322826 describe, como sistema
vehículo para fármacos poco solubles en agua, una composición que
contiene ésteres poliglicerílicos de ácidos grasos como
co-agente tensioactivo para agentes tensioactivos
no-iónicos que tienen HLB (equilibrio
hidrófilo-lipófilo) más alto de 10, en la presencia
de una tri-acil glicerina como componente
lipófilo.
Las formulaciones que contienen ciclosporinas en
un vehículo que comprende propilen glicol, mono, di- y
tri-glicéridos mixtos y un agente tensioactivo
hidrófilo, descritas en la patente
GB-A-2248615, son
pre-concentrados en microemulsión típicos del tipo
aceite-en-agua.
Según la clasificación biofarmacéutica, las
ciclosporinas pertenecen a la clase IV, es decir, son substancias
cuya solubilidad en agua es baja y la biodisponibilidad es pobre (G
L Amidon, Biopharmaceutics Drug Clasification and International
Drug Regulation, Capsgel Library, Bornem 1996, p
15-30).
Los taxoides son un grupo de substancias
naturales aisladas de algunas cepas de Taxus. Los taxoides
muestran efectos antineoplásicos por influir en la mitosis celular.
Son substancias diterpénicas que contienen agrupación cíclica
taxánica con un anillo oxitánico de 4 eslabones y una cadena lateral
estérica en posición C_{13}. El paclitaxel natural y su derivado
semisintético docetaxel se utilizan para el tratamiento de tumores.
Los taxanos son aún menos solubles en agua que las ciclosporinas.
Inmediatamente después de la preparación, la solubilidad del
paclitaxel en agua alcanza a aproximadamente 5 \mug/ml, sin
embargo, los hidratos de paclitaxel que se forman al reposar tienen
una concentración en el equilibrio más baja en orden de magnitud
(0,3-0,6 \mug/ml).
Las composiciones basadas en ésteres acílicos de
poliglicerina son conocidos por la bibliografía de patentes, por
ejemplo la Patente WO 98/05309. Están descritas composiciones
farmacéuticas para aplicación interna que contienen ciclosporina
como ingrediente activo y un vehículo que consiste en uno o más
ésteres parciales de ácidos grasos con di- a decaglicerina y
ésteres acílicos parciales de pentaglicerina a pentadecaglicerina.
Las composiciones así preparadas permiten a un especialista preparar
una dispersión del tipo emulsión con un tamaño medio de partícula
de aproximadamente 1-2 \mum después de diluir. Las
partículas son de carácter esférico como se muestra en la Figura 1.
Sin embargo, queda todavía el problema de conseguir una alta
biodisponibilidad.
De forma similar, la Patente WO 97/26003
describe la utilización de ésteres acílicos de poliglicerina. Junto
con los ésteres de poliglicerina antes mencionados, el vehículo
contiene monoacilésteres de glicerina y substancias opcionales
seleccionadas a partir de derivados anhidrohexodimetílicos y/o
polietilen glicerinas. La formulación puede contener también otras
substancias que mejoran la estabilidad del vehículo y lipoamino
ácidos que son especialmente adecuados para productos de aplicación
tópica. Estas composiciones proporcionan sistemas de dispersión
ligera que contienen partículas esféricas.
Otros sistemas que utilizan ésteres de
poliglicerina con ácidos grasos son microemulsiones. En la Patente
EP-A-670715 ó
EP-A-334777, se utilizan ésteres de
ácidos grasos con poliglicerinas para microemulsiones farmacéuticas
o cosméticas o composiciones que forman microemulsiones. Como se
define, por ejemplo por Lachman y col. en "Teoría y Práctica de
Farmacia Industrial" (Theory and Practice of Industrial
Pharmacy), Lea & Febiger, Filadelfia 1970, página 463, una
microemulsión es una dispersión transparente de
aceite-en-agua o
agua.-en-aceite que tiene un tamaño de partículas
dispersas en el intervalo de 100-600 \ring{A}. Las
partículas dispersas en una microemulsión se componen de
nano-gotas o agregados micelares de la fase dispersa
en el medio de dispersión. La forma de las partículas dispersas es
la mayor parte de las veces esférica.
De manera similar, la Patente
CZ-A-283516 describe el uso de
ésteres acílicos de glicerina como uno de los componentes del
vehículo que forma cristales líquidos liotrópicos en contacto con
una fase acuosa. De acuerdo con esta memoria descriptiva y otras
patentes (por ejemplo EP-A-314689 o
EP-A-126751), solo las
composiciones farmacéuticas basadas en sistemas que proporcionan
cristales líquidos liotrópicos son adecuadas y ventajosas para
formulaciones de substancias biológicamente activas que se disuelven
en el sistema dado y/o tienen carácter hidrófobo. Al mismo tiempo,
la capacidad de formación de una fase de cristal líquido in
vivo tras la aplicación al tracto gastrointestinal está asociada
con una alta biodisponibilidad de las composiciones farmacéuticas
hidrófobas.
Según la parte preliminar del artículo
"Cyclosporine Modified Capsulas" para la Farmacopea
estadounidense USP 23, publicado en Pharmacopeial Forum Volumen 24,
Número 3, 1998, página 6155, la alta biodisponibilidad de la
ciclosporina es causada por la dispersión de una composición
farmacéutica en la forma de un pre-concentrado
después de la administración de una microemulsión al tracto
gastrointestinal (GI). En esa parte se recomienda probar si la
dispersión que se obtiene después de la dilución de esta composición
proporciona partículas de tamaño medio de 50 nm en la fase
dispersa. Este tópico está discutido en varias patentes que, sin
embargo, no describen el empleo de ésteres de poliglicerina de
ácidos grasos superiores.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a una formulación farmacéutica para administración oral o
tópica que incluye:
a) 0,1 a 30,0% de uno o más
ingredientes hidrófobos activos,
b) 0,1 a 60,0% de uno o más
gelificantes seleccionados entre ésteres de poliglicerina de ácidos
grasos de fórmula (1)
(1)CH_{2}OR-CHOR-CH_{2}O-[CH_{2}-CHOR-CH_{2}O]_{n}CH_{2}-CHOR-CH_{2}OR
donde n es un entero de 4 a 13 y R
es H o CO.R' donde R' es alquilo de C_{8-22}
saturado, insaturado o hidroxilado y donde al menos un grupo R no
es hidrógeno, que tiene un valor de HLB (equilibrio hidrófilo
lipófilo) no inferior a
10;
c) 0,1 a 60,0% de una o más substancias
que forman gel seleccionadas entre ésteres de poliglicerilo de
ácidos grasos y/o, ácidos grasos insaturados de fórmula (2)
(2)CH_{2}OR-CHOR-CH_{2}O-[CH_{2}-CHOR-CH_{2}O]_{n}CH_{2}-CHOR-CH_{2}OR
donde n es un entero de 0 a 10 y R
es igual a H ó COR' donde R' es un alquilo de
C_{8-22} saturado, insaturado o hidroxilado y
donde al menos un grupo R no es hidrógeno; teniendo un valor de HLB
(equilibrio hidrófilo-lipófilo) no superior a
9
d) 1,0 a 60,0% de uno o más substancias
co-gelificantes seleccionadas entre ésteres de
glicerina triglicéridos de macrogo, glicéridos parciales de ácidos
grasos o ésteres de macrogol de ácidos grasos en los que la cantidad
media de óxido de etileno que reacciona en la síntesis de estas
substancias varía entre 50 y 150 moles y al mismo tiempo la
relación entre componentes b) y d) es de 0,1:1 a 10:1;
e) 5,0 a 30% de uno o más alcoholes de
C_{2} a C_{4}
donde los anteriores porcentajes se basan en un
total de 100%;
y donde al diluir con agua la formulación forma
una dispersión de partículas de gel polimorfas que tienen una
dimensión de 0,2 a 500 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
En un modo de realización preferido, la relación
de a:c y/o a:e está en el intervalo de 0,001:1 a 10:1
En otro modo de realización preferido, R' es
alquilo de C_{16-18} saturado o insaturado.
En aún otro modo de realización preferido R se
selecciona del grupo que consiste en oleatos, linoleato, estearato,
linolato, miristato, laurato y mezclas de ellos.
En otro modo de realización preferido, el
componente b) se selecciona entre ésteres de
poliglicerilo-10 de ácidos grasos.
En aún otro modo de realización preferido R'' es
alquilo de C_{16-18} saturado o insaturado.
En otro modo de realización preferido, R se
selecciona del grupo que consiste en oleato, linoleato, estearato
e isoestearato, linolato, miristato, laurato y mezclas de ellos.
En aún otro modo de realización preferido, el
componente c) se selecciona entre ésteres de
poliglicerilo-3 de ácido oleico.
En otro modo de realización preferido, el
componente d) es aceite de ricino hidrogenado macrogol
glicerina.
En aún otro modo de realización preferido, el
componente b) se selecciona entre ésteres-10 de
poliglicerilo de ácido oleico, el componente c) se selecciona de
ésteres-3 de poliglicerilo de ácido oleico y el
componente d) es aceite de ricino hidrogenado macrogol (1760)
glicerina)
En otro modo de realización preferido, el
componente a) se selecciona de ciclosporinas, especialmente
ciclosporina A, ciclosporina D o ciclosporina G, donde la relación
de componentes a: c+e es 1,001:1 a 1,5:1
En aún otro modo de realización preferido, el
alcohol es etanol.
En otro modo de realización preferido, la
formulación farmacéutica incluye además, excipientes para modificar
las propiedades físicas, químicas, de estabilidad microbiana,
organolépticas o físicas del procesado de la formulación.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a una forma farmacéutica de dosificación que comprende una
cápsula de gelatina que contiene una formulación como la descrita
aquí antes.
En las formulaciones preferidas se utiliza un
número de excipientes mínimo. Esto repercute en la economía de la
manufactura y requerimientos de las normas reguladoras. Se prefiere
un solo compuesto de cada grupo b) a e).
La invención también proporciona la utilización
de una formulación de acuerdo con el segundo aspecto de esta
invención para la preparación de una forma de dosificación para la
administración de una substancia de clase IV.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que se
puede conseguir una alta biodisponibilidad de ciclosporinas y
taxanos tras la aplicación oral utilizando un sistema no basado ni
en cristales líquidos ni en microemulsión. Se ha encontrado que un
sistema preparado de acuerdo con la presente invención,
inesperadamente, no da lugar a dispersión del tipo emulsión,
encontrándose que las partículas que se forman espontáneamente o
casi espontáneamente al mezclar las fases tienen un carácter
no-esférico. Al mismo tiempo, no se han encontrado
signos de agrupamiento anisotrópico de moléculas incluso si las
partículas formadas presentan un incremento extraordinario en la
viscosidad De estos hallazgos se deduce que se trata de una
dispersión acuosa de partículas que tienen propiedades tipo
gel.
En esta memoria descriptiva, se entiende como
partículas de carácter tipo gel aquellas cuya forma estable o
conformación en la dispersión no es esférica. Las partículas
no-esféricas son aquellas que tienen al menos dos
dimensiones perpendiculares diferentes.
En esta memoria descriptiva una emulsión de gel
(GEM) se refiere a una dispersión de partículas de carácter gel en
una fase acuosa.
Por pre-concentrado de emulsión
de gel (PRO-GEM) se entiende una composición que da
por resultado una emulsión gel después de su dilución o mezclado
con una fase acuosa.
En esta memoria, descriptiva, la formación de
partículas tipo gel es debida a la interacción entre un gelificante
hidrófilo (un agente que da lugar a la formación de gel) y una fase
de creación de gel lipófilo. Esta composición puede contener
componentes que participan en la formación de una estructura de gel
en partículas y que facilita la dispersión espontánea en un medio
acuoso. Puede contener también componentes que aseguren la
estabilidad oxidante o microbiana, agentes de enmascaramiento del
sabor, de ajuste del aspecto o que faciliten la disolución de los
ingredientes activos en la mezcla. La composición puede contener
también componentes de ajuste de la viscosidad.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención se pueden utilizar para formular substancias
activas de la clase IV según la clasificación biofarmacéutica.
También se obtienen ventajas cuando se emplean substancias de las
clases II y III.
Los porcentajes y cantidades utilizados en esta
memoria descriptiva se dan en peso a menos que se indique otra
cosa.
En las formulaciones preferidas la relación de
a:c y/o a:e están en el intervalo de 0,001:1 a 10:1
En contraste con esto, las partículas de las
emulsiones líquido-líquido son por lo general de
forma esférica. Las partículas de la presente invención pueden tener
una proporción substancial, por ejemplo más de la mitad, de forma
no esférica, por ejemplo elipsoide, tipo varilla o de forma de
cuerda. Preferiblemente, más de la mitad en peso de las partículas
son alargadas teniendo una longitud de más del doble de su anchura
o diámetro. Las formulaciones de esta invención pueden tener una
distribución de tamaños de partícula con una dimensión de media en
el intervalo de 1 a 100 \mum preferiblemente 5 a 20 \mum. Las
formulaciones pueden contener partículas individuales con una
dimensión de hasta 10 \mum o más, por ejemplo 20 a 50 \mum.
Las formulaciones de la presente invención se
pueden hacer por mezclado, por ejemplo por agitación manual o
sacudida in vitro. Las formulaciones líquidas se pueden
mezclar con agua, leche u otra bebida, antes de su administración.
Una agitación a velocidad más alta es menos conveniente pero puede
emplearse, en particular para obtener menores tamaños de partícula,
por ejemplo de aproximadamente 200 nm si se desea.
Las formas de dosificación que comprenden un
pre-concentrado de emulsión de gel, por ejemplo en
cápsulas, se mezclan con la fase acuosa en el tracto
gastrointestinal. En el tracto gastrointestinal se aplica la
suficiente fuerza de cizalla como para que se formen las partículas
polimorfas de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención se caracterizan porque después de la dilución
por mezclado con una fase acuosa en una relación de aproximadamente
1:5 (composición:fase acuosa) a aproximadamente1:100, se obtiene
una dispersión de partículas de gel en agua con un tamaño medio de
partícula entre 0,2-500 \mum. Esta dispersión se
puede designar como una emulsión gel (GEM).
Los pre-concentrados de emulsión
de gel (PRO-GEM) se pueden administrar en la forma
de un pre-concentrado o en formas de dosificación
unitaria tales como cápsulas.
El componente a) incluye ingredientes
biológicamente activos que son insuficientemente solubles en agua
para formulación convencional y por eso su biodisponibilidad es
baja. Según la clasificación biofarmacéutica, éstas son substancias
de los grupos 2 y 4, con baja solubilidad en agua. Estas substancias
incluyen inmunosupresores, agentes quimioterapéuticos antitumor,
substancias que influyen en el metabolismo de sacáridos, péptidos y
lípidos, agentes que influyen en el canal del calcio,
antiflogísticos no esteroidales y vitaminas.
Los inmunosupresores son compuestos hidrófobos e
incluyen undecapéptidos cíclicos N-metilados.
Preferiblemente se utilizan las ciclosporinas especialmente la
ciclosporina (que se conoce también como Ciclosporina o Ciclosporina
A), [Nva]^{2}-ciclosporina (ciclosporina
G) y [Melle]^{4}-ciclosporina. Se pueden
emplear también ciclosporinas no-inmunosupresoras,
por ejemplo
[3'cetoMBmt]^{1}-[Val]^{2}-ciclosporina.
Varias farmacopeas hacen referencia a estos compuestos con
diferentes denominaciones. En esta memoria descriptiva estos
compuestos y derivados de los mismos se citan por conveniencia con
el nombre ciclosporina. Se pueden emplear también otros
inmunosupresores, por ejemplo macrólidos producidos por bacterias
grampositivas Streptomices (rapamicina, tacrolimus) o sus
derivados.
Los agentes quimioterapéuticos antitumor
incluyen taxanos, preferiblemente docetaxel o paclitaxel.
Otros ingredientes biológicamente activos que se
pueden formular de acuerdo con esta invención se pueden seleccionar
entre: diclofenac, ibuprofen, nifedipina, triamcinolona, tocoferol,
etc. De acuerdo con la presente invención, las composiciones pueden
contener hasta un 30% del ingrediente activo.
El componente b) que puede considerarse como un
gelificante se selecciona entre ésteres de poliglicerina de ácidos
grasos de la fórmula general (I)
(1)CH_{2}OR-CHOR-CH_{2}O-[CH_{2}-CHOR-CH_{2}O]_{n}CH_{2}-CHOR-CH_{2}OR
donde n es un entero de 4 - 13 y R
= H o CO.R' donde R' es alquilo de C_{8-22}
saturado, insaturado o hidroxilado y donde al menos un grupo R no
es
hidrógeno.
\newpage
Los componentes b) preferidos son ésteres de
poliglicerina y ésteres parciales de ácidos grasos de cadena media
o larga. Estos tienen preferiblemente un valor de HLB no inferior a
10.
Los ésteres de poliglicerina con ácidos grasos
se preparan por lo general por esterificación parcial o total de
poliglicerinas por los correspondientes ácidos grasos o
trans-esterificación de aceites vegetales con
poliglicerina. Cada monoéster de poliglicerina se puede caracterizar
por un índice de saponificación. El nivel de polimerización se
expresa mejor por el indice de hidroxilo. Los ésteres de
poliglicerina con valor de HLB mayor de aproximadamente 10 se
pueden considerar hidrófilos. Los ésteres de poliglicerina con valor
de HLB menor de aproximadamente 9 se pueden considerar lipófilos.
Las substancias adecuadas para los componentes b) incluyen los
siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres de poliglicerinas antes mencionados
son de Nikko Chemicals Co., bajo el nombre comercial de NIKKOL®, de
Durkee Foods bajo el nombre comercial de SANTONE® y de Th
Goldschmidt bajo la marca comercial ISOLAN® o Abitec Corp. bajo el
nombre comercial de CAPROL®. Los ésteres poliglicerílicos
comerciales pueden ser mezclas que contienen predominantemente el
éster nombrado o una mezcla de ésteres con propiedades equivalentes
determinadas por ejemplo por el índice de hidroxilo.
Los ésteres de poliglicerinas de los componentes
b) y c) para usar en las composiciones de esta invención satisfacen
preferiblemente los siguientes requerimientos de pureza:
- índice de ácido = max. 6; contenido de metales pesados = max. 10 ppm; contenido de agua = max. 2%; contenido de sales de Na de ácidos grasos= max. 2% (como estearato de Na); total de cenizas = max. 1%.
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Los compuestos gelificantes preferidos b) se
seleccionan entre ésteres poliglicerílicos de ácidos grasos de
C_{12-22} saturados, insaturados o hidroxilados
que incluyen miristato, laurato, oleatos, estearato, linoleato y
linolato. Los ácidos de C_{16-22} son los
especialmente preferidos. Más preferiblemente son de
C_{16-18}, es decir, estearato, oleatos, laurato,
linoleato y linolato. Se pueden emplear mezclas. Los más preferidos
son ésteres oleato o sus mezclas.
Se ha encontrado que los ésteres triglicerílicos
de estos ácidos, en los que n = 1, son particularmente adecuados,
especialmente para formulación de ciclosporinas.
El componente c), que se puede considerar como
una substancia que forma gel, se selecciona de ésteres de
poliglicerina y ácidos grasos y/o alcoholes grasos insaturados, y
es, preferiblemente de la fórmula general (2)
(2)CH_{2}OR-CHOR-CH_{2}O-[CH_{2}-CHOR-CH_{2}O]_{n}CH_{2}-CHOR-CH_{2}OR
donde n es un entero de 0 - 10 y R
= H ó CO.R'' donde R'' es alquilo de C_{8-22}
saturado, insaturado o hidroxilado, y donde al menos un grupo R no
es
hidrógeno.
\newpage
Los componentes preferidos c) son ésteres de
poliglicerina y ésteres parciales de ácidos grasos y/o alcoholes
grasos. Los componentes preferidos c) tienen un valor de HLB no
superior a 9. Las substancias adecuadas para componentes c)
incluyen las siguientes:
Los ésteres de poliglicerina antes mencionados
son de Nikko Chemicals Co., bajo el nombre de NIKKOL®; o de Abitec
Corp bajo el nombre comercial de CAPROL®.
Los componentes c) preferidos incluyen
substancias formadoras de gel seleccionadas entre ésteres de
poliglicerina de ácidos grasos y/o alcoholes grasos no saturados. De
acuerdo con la presente invención, una sustancia especialmente
adecuada es la seleccionada entre alcoholes grasos insaturados de
C_{8-22}. Preferiblemente, se puede utilizar
alcohol oleílico
(9-octadecen-1-ol) q
por ejemplo, el cual satisface los siguientes requerimientos de
pureza:
- Mr = 268,49; índice de refracción = 1,458 - 1,460; índice de ácido < 1; índice de hidroxilo = 205-215; índice de yodo = 85 - 95.
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Los componentes formadores de gel c) preferidos
se seleccionan entre ésteres de poliglicerina de ácidos grasos
saturados, insaturados o hidroxilados, de C_{8-22}
que incluyen miristato, laurato, oleatos, estearato, linoleato y
linolato. Los preferidos son los ácidos de
C_{8-18}, siendo los más preferidos los ácidos de
C_{8-16}, que incluyen laurato, oleatos y
miristato. Se pueden emplear también mezclas. El oleato es el
preferido en primer lugar.
Se ha encontrado que los 10-ésteres de
poliglicerilo de estos ácidos, en los que n = 8, son particularmente
adecuados, especialmente para formulación de ciclosporinas.
El componente d), que puede ser considerado como
un co-gelificante, se puede seleccionar de: ésteres
macrogolglicerílicos de ácidos grasos. Estos incluyen ésteres de
ácidos grasos de C_{8-22} saturados o insaturados
con macrogol glicerinas.
Especialmente preferidas son las macrogol
glicerinas con aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino,
tanto hidrogenado como no-hidrogenado, aceite de
almendras o aceite de maíz. Se preparan generalmente por reacción
de diversas cantidades de óxido de etileno y el tipo de aceite
apropiado bajo condiciones conocidas. Especialmente preferidas son
las siguientes sustancias caracterizadas por el número de moles de
óxido de etileno que reaccionan (1+m+n+x+y+z) y el valor del
HLB.
Los parámetros de las características físicas y
químicas de las substancias antes mencionadas son:
- índice de ácido \leq 2; índice de hidroxilo = 40-60; índice de yodo < 1º; índice de saponificación = 40 - 70; contenido de agua < 3%; (º- para glicérido de macrogol(1540)ricino-oleico = 28-32).
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Estas substancias se encuentran en el comercio
bajo los nombres comerciales de, por ejemplo, Cremophor®, Nikkol®,
Simulsol®, Mapeg®, Crovol®.
También se prefieren los ésteres mixtos
especiales de mono- y di-imacrogol de mono-, di y
tri-acilglicerina que se encuentran en el comercio
con el nombre comercial de Gelucire®. Productos especialmente
preferidos son los que se encuentran bajo el nombre comercial de
Gelucire® 50/13 y 44/14. Las propiedades
físico-químicas preferidas son:
- índice de ácido < 2,00; índice de saponificación = 65-95; índice de yodo <2; índice de hidroxilo = 36-56; índice de peróxido <6; impurezas alcalinas <80 ppm; glicerina libre< 3,00%.
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Composiciones alternativas preferidas para uso
como compuesto d) son los ésteres de macrogol de ácidos grasos por
ejemplo 12-hidroxiestearato de macrogol(660)
comercialmente disponible bajo el nombre de Solutol® HS 15 que
tiene un índice de ácido < 1, un contenido de agua < 0,5%;
índice de saponificación = 53-63 e índice de
hidroxilo = 90-110.
El componente d) está normalmente presente en la
composición en una cantidad de 1-60%,
preferiblemente en el intervalo de 5-50% y más
preferiblemente 15-50% y lo más preferiblemente
15-40%.
El componente e) se selecciona entre alcanoles
de C_{2}-C_{4}, preferiblemente alcohol etílico
de calidad de farmacopea. Entre los alcanoles alternativos se
incluyen isómeros de propenol y buterol. Se pueden emplear mezclas.
En aplicaciones tópicas, se prefieren
propan-2-ol ó
2-metil-1-propanol.
Otros excipientes que se pueden emplear en
composiciones de la presente invención son aquellos que influyen en
la estabilidad físicoquímica y microbiana (por ejemplo
antioxidantes, aditivos antimicrobianos tales como tocoferol, metil
parabeno), en las propiedades organolépticas (por ejemplo
correctores del sabor basados en aromas naturales o idénticos a los
naturales) o propiedades físicas que pueden limitar el procesado
(por ejemplo viscosidad o punto de fusión). Entre estas substancias
se pueden incluir las siguientes: agua u otros disolventes
farmacéuticamente aceptables, coloides hidrófilos, por ejemplo,
seleccionados de derivados de celulosa, quitosanos, alginato,
policarbofilo etc.
Las composiciones basadas en un
pre-concentrado de gel se pueden caracterizar porque
se dispersan en partículas de carácter gel, principalmente de
formas irregulares, después de la aplicación a un medio acuoso. La
alta biodisponibilidad de tales composiciones se asocia con la
bioadherencia. Como resultado de su amfifilidad, estas partículas
son menos tendentes a coalescencia y se pueden dispersar
homogéneamente en un medio acuoso. En contacto con una superficie
lipófila permanecen en la superficie proporcionando así un gradiente
de concentración suficiente para permitir la penetración del
fármaco a través de la membrana debido a su viscosidad y
adhesividad.
La invención se describe además por medio de
ejemplo, que no es limitativo en ningún sentido, con referencia a
los dibujos adjuntos, de los cuales:
La Figura 1 es una fotomicrografía de una
dispersión según WO98/05309;
La Figura 2 es una fotomicrografía de una
dispersión según la presente invención;
La Figura 3 es un gráfico que muestra los
niveles en sangre de la ciclosporina del Ejemplo 6; y las Figuras 4
a 8 son fotomicrografías de otras dispersiones según esta
invención.
Se emplearon los siguientes ingredientes:
Se mezcló la composición a) con las
composiciones e) y c). Se homogeneizó entonces toda la mezcla hasta
que se disolvió el ingrediente activo. Se añadieron entonces las
composiciones b) y d) y cualquier otro ingrediente auxiliar.
Después de una homogeneización completa, se filtró la solución
resultante a través de membrana hidrófoba GVHP (Millipore) de
porosidad 0,2-5,0 \mum en un recipiente estanco a
gas bajo atmósfera inerte. Cuando se requería para ser utilizada,
la solución filtrada era envasada bajo atmósfera inerte en frascos
de 50 ml con tapones estancos a gas.
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Se emplearon los siguientes ingredientes:
El relleno para las cápsulas de gelatina dura se
preparó utilizando un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 y se
introdujo en cápsulas de gelatina dura de tamaño "EO".
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Se emplearon los siguientes ingredientes:
Se mezclaron los componentes y se homogeneizaron
hasta que se disolvió el ingrediente activo, seguido de filtración
y envasado en frascos de 50 ml como se ha descrito en el Ejemplo 1,
para proporcionar una solución oral con dosificación de 100
mg/ml.
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Se emplearon los siguientes ingredientes
El relleno para cápsulas de gelatina blanda se
preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 1. Las cápsulas
de gelatina se prepararon mezclando agua purificada, glicerina,
sorbita y gelatina. La homogeneización de la solución, adición de
los agentes colorantes y producción de cápsulas de dosificación de
100 mg se hizo de la manera convencional.
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Se emplearon los siguientes ingredientes.
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Se preparó el relleno para las cápsulas de
gelatina blanda por un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1. El
relleno se filtró a un recipiente de acero inoxidable de 20 litros
provisto de tapón estanco al aire. Entre la filtración y la
encapsulación, el relleno se mantuvo en atmósfera inerte. La
encapsulación se llevó a cabo utilizando un procedimiento
convencional para obtener un tipo normal de mezcla de gelatina.
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Se emplearon los siguientes ingredientes:
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Se mezcló la composición a) con las
composiciones e) y b). Se calentó la mezcla a
40-50ºC y se homogeneizó hasta que se disolvió la
composición a). Se añadió entonces la composición d). Por último, se
añadió la composición c). Se continuó mezclando la mezcla. La
temperatura de la mezcla no sobrepasó los 60ºC durante la
preparación. Después de completada la disolución y homogeneización
de todos los ingredientes, se filtró el producto a través de un
pre-filtro y se introdujo en cápsulas de celulosa
duras (por ejemplo las suministradas por Syntapharm) del tamaño
3.
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Se diluyó con agua cada uno de los
pre-concentrados según el Ejemplo 1 de la solicitud
de Patente WO 98/05309 y como se ha descrito en el Ejemplo 1 de
esta invención, la dilución fue en una relación de 1:20
(producto:agua) y se dispersó en un sacudidor de laboratorio (IKA
HS-B20) durante 10 minutos a una temperatura de 25
\pm 1ºC. Se tomaron fotografías de las muestras dispersadas por
medio de una cámara COHU conectada a un microscopio óptico. Las
fotografías se evaluaron mediante el programa de ordenador
LUCIA^{TM} (Laboratory Imaging Inc.). En la Figura 1, se muestra
la fotomicrografía de una dispersión del tipo emulsión de acuerdo
con WO 98/05309. En la Figura 2 se muestra la fotomicrografía de una
dispersión del tipo de emulsión de gel que proviene de un
pre-concentrado según el Ejemplo 1 de la presente
invención.
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Se comparó la composición según el Ejemplo 1 con
el producto comercial de microemulsión solución oral de Neoral®. A
la composición según el Ejemplo 1 se le dio el código clínico L363;
la solución oral Neoral® se ensayó bajo el código 1.352.
Se compararon las farmacocinéticas después de la
administración de una dosis única de 100 mg de ciclosporina a cinco
perros sabuesos en un experimento en dos fases. Se alimentaron
machos de 12-36 meses de edad y
9-15 kg de peso utilizando una dieta de comprimidos
convencionales en una cantidad de 300 g por día con agua ad
libitum. El producto se administró después de 18 horas de
ayuno. Se recogieron muestras de sangre de la vena antebraquial a
intervalos de 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 y 24 horas. Las muestras de
sangre se estabilizaron utilizando complexona y se mantuvieron en
un frigorífico hasta su análisis que se realizó por
radioinmunoensayo no-específico. La comparación de
biodisponibilidades medias representadas por los valores medios de
concentración en sangre de ciclosporina A se muestra en la Figura 3.
De la comparación se deduce que la biodisponibilidad de productos
basados en un pre-concentrado de emulsión de gel que
genera una dispersión de partículas no esféricas de un tamaño medio
de 0,2-500 \mum después de dilución con agua era
comparable o más alta que la de los productos que forman
microemulsión de tamaño medio de aproximadamente 100 nm.
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Se emplearon los siguientes ingredientes:
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Se emplearon los siguientes ingredientes:
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Se emplearon los siguientes ingredientes
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Ejemplos
12-17
La Tabla 1 da, además, ejemplos de preparaciones
que ilustran la invención. El método de preparación fue idéntico al
del Ejemplo 1.
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En los Ejemplos 10-17 se
utilizaron los siguientes materiales de partida:
- A
- ciclosporina A
- B
- mono-dioleato (mezcla de mono y di-oleato) de 10-poliglicerilo
- C_{1}
- alcohol oleílico
- C_{2}
- monooleato de 3-poliglicerilo
- D
- glicérido de macrogol(1760)ricino oleico hidrogenado
- E
- etanol
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En un estudio de biodisponibilidad con 12
voluntarios sanos, se comparó la biodisponibilidad de dos
formulaciones diferentes en cápsulas de gelatina blanda conteniendo
cada una 100 mg de ciclosporina (Formulación
A-GEM101 y Formulación B-GEM304).
Estas dieron una dispersión dentro del intervalo
1-150 \mum con cápsulas de 100 mg de Noreal®
(Formulación C). Se llevó a cabo la observación visual del nuevo
sistema de suministro de fármaco y una evaluación precisa de las
distribuciones de tamaños de partícula.
Basándose en la observación visual, el nuevo
sistema se designa como una GEM (Emulsión basada en gel).
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Se evaluaron las distribuciones de tamaños de
partícula de las nuevas formulaciones GEM utilizando un Mastersize
Micro, versión 2.18 (Malvern Instruments Ltd). Los histogramas de
distribución de tamaños de partícula de la Formulación A (GEM101) y
Formulación B (304) mostraron que el diámetro eficaz de la
Formulación A (resp. B) deducido del histograma era 92.05 \mum
(36,23 \mum).
Se diseñó un estudio cruzado aleatorio de 3
períodos de referencia abierta para 12 hombres voluntarios sanos,
raza caucasiana, de 18-45 años de edad y con pesos
corporales de \pm 10% de sus pesos ideales. Se les administró las
medicaciones de ensayo y la medicación de referencia en una
secuencia al azar como única dosis oral en condiciones de ayuno.
Cada dosis contenía 200 mg de ciclosporina (dos cápsulas de 100 mg).
La duración del período de eliminación entre tratamientos fue de al
menos 7 días. En cada período de estudio, se tomaron 14 muestras de
sangre antes de la administración y 20, 40, 60 minutos, y 1, 5, 2,
2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración. Se
hizo seguimiento de los episodios adversos durante todo el
estudio.
Se tomó la sangre desde la vena antecubital en
tubos de plástico de EDTA (Sarstedt Monovettes). Las muestras se
congelaron en profundidad (-20ºC).
Se determinaron concentraciones en sangre
completa de ciclosporina por medio de un ensayo específico RIA. El
AUC_{(0-\-)} (área bajo la curva) y la Cmax se definieron como las
variables primarias para la evaluación de biodisponibilidad. El
AUC_{(0-t)}, t max, t1/2, eran variables
secundarias.
A partir de los datos concentración/tiempo del
compuesto origen, se determinaron los parámetros para cada juego de
datos individual por medio de análisis
no-compartimental utilizando TopFit 2,0.
La Cmax y el tmax se tomaron directamente de los
datos concentración-tiempo observados. La constante
de la velocidad de eliminación (k_{el}) se calculó por análisis de
regresión de mínimos cuadrados de llog-lineal de la
parte terminal de la curva concentración-tiempo en
plasma. El área bajo la curva de concentración.tiempo (AUC
0-t) se calculó hasta el último punto medible (t) de
concentración-tiempo por la regla trapezoidal
lineal. Se hizo la extrapolación a infinito (AUC
0-t, AUC 0-\infty) dividiendo la
última concentración observada por la constante de la velocidad de
eliminación.
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Por dispersión de las formulaciones descritas en
esta solicitud se pueden obtener diferentes formas de partículas.
Las siguientes composiciones, al diluir, dieron dispersiones de
partículas de gel polimórficas. La técnica de visualización fue la
descrita en el Ejemplo 5.
Se visualizaron formulaciones A y B del
Ejemplo 18. La discrepancia entre los tamaños de partícula medidos
(Mastersizer Micro: Ejemplo 18) y los tamaños de partícula
observados era debida al empleo de técnicas de dispersión
diferentes y al cálculo de la media de los valores medidos. Mientras
que la muestra medida por Mastersizer Micro se mezcla continuamente
con una mezcladora a alta velocidad, la muestra observada por un
microscopio óptico se sacudía suavemente a mano antes de ponerla
bajo el microscopio óptico.
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Se observaron y visualizaron también las
siguientes formulaciones.
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Las composiciones descritas en esta memoria
descriptiva pueden presentar un incremento en la viscosidad en
contacto con agua o soluciones acuosas. Esta característica es
importante en particular para asegurar la biodisponibilidad de una
substancia activa incorporada a tal formulación. Las viscosidades de
las composiciones de los Ejemplos 18 y 19 fueron evaluadas
experimentalmente.
Se estudiaron las propiedades reológicas de las
composiciones seleccionadas sobre un viscosímetro Brookfiel
rotatorio DV-III en condiciones constantes
(temperatura = 30ºC, huso SC 4-27, ultratermostato
Brookfield TC 500, programa Rheocalc, versión 1.3).
Se utilizó una dilución patrón para comparar la
capacidad de formación de una fase gel. Cada muestra se diluyó 1:1
(en volumen) con agua. La viscosidad de la muestra diluida se evaluó
utilizando un programa reológico simétrico ascendente/descendente.
Se encontró que todas las muestras diluidas eran líquidos
no-newtonianos. Las muestras sin diluir tenían
características de los líquidos patrón (newtonianos). Las muestras
se compararon a la misma velocidad de cizalla. Los resultados
hallados se recogen en la tabla siguiente:
Se llegó a la conclusión de que la viscosidad de
los nuevos sistemas podían incrementarse en al menos el quíntuple
cuando se ponían en contacto con agua o solución acuosa. Estos
aumentos de viscosidad pueden tener impacto positivo sobre la
adherencia de la fase naciente y proporcionar, como consecuencia,
una biodisponibilidad mejorada.
Claims (14)
1. Una formulación farmacéutica para
administración oral o tópica que incluye:
- a)
- 0,1 a 30,0% de uno o más ingredientes activos hidrófobos;
- b)
- 0,1 a 60,0% de uno o más gelificantes seleccionados entre ésteres de poliglicerina de ácidos grasos de la fórmula (1):
(I)CH_{2}OR-CHOR-CH_{2}O-[CH_{2}-CHOR-CH_{2}O]_{n}CH_{2}-CHOR-CH_{2}OR
donde n es un entero de 4 a 13 y R
es H ó CO.R' donde R' es alquilo de C_{8-22}
saturado, insaturado ó hidroxilado y donde al menos un grupo R no
es hidrógeno; que tiene un valor de HLB (equilibrio hidrófilo
lipófilo) no inferior
a 10
a 10
- c)
- 0,1 a 60,0% de una o más substancias que forman gel seleccionadas entre ésteres de poliglicerilo de ácidos grasos y/o ácidos grasos insaturados de fórmula (2)
(2)CH_{2}OR-CHOR-CH_{2}O-[CH_{2}-CHOR-CH_{2}O]_{n}CH_{2}-CHOR-CH_{2}OR
donde n es un entero de 0 a 10 y R
es igual a H o CO.R'' donde R'' es alquilo de
C_{8-22} saturado, insaturado o hidroxilado y
donde al menos un grupo R no es hidrógeno, que tiene un valor del
HLB no superior a
9.
- d)
- 1,0 a 60,0% de una o más substancias co-gelificantes seleccionadas entre ésteres triglicéridos de macrogol glicerina, glicéridos parciales de ácidos grasos o ésteres de macrogol de ácidos grasos en los que la cantidad media de óxido de etileno que reacciona en la síntesis de estas substancias varía entre 50 y 150 moles y al mismo tiempo la relación entre componentes b) y d) es de 0,1:1 a 10:1;
- e)
- 5,0 a 30% de uno o más alcoholes de C_{2} a C_{4};
donde los anteriores porcentajes se seleccionan
sobre un total de 100%; y donde, al diluir con agua, la formulación
forma una dispersión de partículas de gel polimorfas que tienen una
dimensión de 0,2 a 500 \mum.
2. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 donde la relación de a:c y/o a:e está en el
intervalo de 0,001:1 a 10:1.
3. Una formulación según la reivindicación
1 o la 2 donde R' es alquilo de C_{16-18}
saturado o insaturado.
4. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 3, donde R se selecciona del grupo que consiste en
oleatos, linoleato, estearato, linolato, miristato, laurato y
mezclas de ellos.
5. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 4 donde el componente b) se selecciona de ésteres de
10-poliglicerilo de ácidos grasos.
6. Una formulación según la reivindicación
5, donde R'' es alquilo de C _{16-18} saturado o
insaturado.
7. Una formulación según la reivindicación 6,
donde R se selecciona del grupo que consiste en oleato, linoleato,
estearato, isoestearato, linolato, miristato, laurato y mezclas de
ellos.
8. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el componente c) se selecciona
de ésteres de 3-poliglicerilo de ácido oleico.
9. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el componente d) es aceite de
ricino hidrogenado macrogol glicol.
10. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el componente b) se selecciona
de ésteres de 10- poliglicerilo de ácido oleico y el componente c)
se selecciona de ésteres de 3-poliglicerilo de
ácido oleico y el componente d) es aceite de ricino hidrogenado
macrogol (1760) glicerina.
11. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el compuesto a) se selecciona
de ciclosporinas especialmente ciclosporina A, ciclosporina D o
ciclosporina G, donde la relación de componentes a:c+e es 1,001:1 a
1,5:1.
12. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el alcohol es etanol.
\newpage
13. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde se incluyen además excipientes
para modificar las propiedades físicas, químicas, estabilidad
microbiana, propiedades organolépticas o físicas, de procesado de
la formulación.
14. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación
según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB9919288A GB2355656B (en) | 1999-08-17 | 1999-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
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Publications (1)
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Family Applications (2)
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| ES00951765T Expired - Lifetime ES2237443T3 (es) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Composiciones farmaceuticas para administracion oral y topica. |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| ES00951765T Expired - Lifetime ES2237443T3 (es) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Composiciones farmaceuticas para administracion oral y topica. |
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