MX2011009509A - Formulacion farmaceutica que comprende quetoprofeno y un ester de polixialquileno de un acido graso hidroxi. - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende quetoprofeno y un ester de polixialquileno de un acido graso hidroxi.

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende (i) quetoprofeno, (ii) al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi, (iii) al menos un compuesto orgánico sustituido por hidroxi seleccionado a partir del grupo que consiste en al menos un alcohol, al menos un poliol y mezcla de los mismos, y (iv) agua.

Description

"FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE QUETOPROFENO Y UN ESTER DE POLIOXIALQUILENO DE UN ÁCIDO GRASO HIDROXI" Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende quetoprofeno.
Más en particular, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende quetoprofeno para la aplicación tópica que tiene propiedades mejoradas de permeación y biodisponibilidad.
Antecedentes de la Invención Quetoprofeno es un miembro del grupo del ácido arilpropiónico de fármacos antiinflamatorios no esteroides ("NSAID" - non-steroidal anti-inflammatory drug), con el nombre químico de 2-(3-benzoilfenil)ácido propiónico (CAS RN: 22071-15-4) que tiene notables propiedades analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas y antireumáticas. La dosis útil para quetoprofeno, la cual normalmente se administra en forma de ácido, es de dos dosis diarias de 100 mg o tres dosis diarias de 50 mg. Se desconoce el metabolismo exacto del quetoprofeno, sin embargo, se ha determinado que también se metaboliza ampliamente en el hígado.
El quetoprofeno se introdujo en 1986, ha obtenido una gran aceptación y se utiliza para el alivio de indicios y síntomas de artritis reumatoide y osteoartritis y para el tratamiento de la dismenorrea. El quetoprofeno se utiliza solo o como un complemento en el tratamiento de cólico biliar agudo, dolor debido a cólico renal, dolor asociado con cirugía oral, dolor de posparto severo y fiebre. (PDR Generics, 1996, Segunda Edición, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg . 1 812). El quetoprofeno puede utilizarse para la regeneración ósea (Alfano, M.C. ; Troullos, E.S.; No. de Patente de E.U. 5,902, 1 10).
Sin embargo, es muy difícil suministrar niveles terapéuticamente eficaces de plasma de este tipo de fármacos en el huésped por formulación, debido a la tasa lenta de penetración cutánea.
El quetoprofeno generalmente se toma oralmente en forma de tabletas normales o tabletas cubiertas con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, o rectalmente, o por inyección, o tópicamente. La administración oral del quetoprofeno puede ocasionar efectos secundarios graves muy particularmente trastornos gastrointestinales tales como dispepsia, sangrado gastroduodenal, ulceraciones gástricas, y gastritis, particularmente después de un uso prolongado.
Por lo tanto, en un esfuerzo por minimizar los efectos secundarios asociados con la administración oral, se ha investigado ampliamente el suministro no oral de quetoprofeno en años recientes.
Las formulaciones tópicas son opciones atractivas porque evitan el metabolismo de primer paso hepático, reducen los efectos secundarios asociados con la administración oral, se encuentran asociados con una mayor adaptabilidad de los pacientes y, en algunos casos, mejoran la eficacia terapéutica del fármaco.
Sin embargo, la eficacia de la administración tópica del quetoprofeno se encuentra limitada por la dificultad de este fármaco para permear la piel y por su baja solubilidad en agua.
Varios patentes y solicitudes de patente intentaron solucionar los problemas anteriormente mencionados por medio de formulaciones tópicas que contienen varios ingredientes a fin de mejorar la permeación del quetoprofeno.
La patente US 5,654,337 describe una composición farmacéutica para el suministro de NSAID como el ibuprofeno o quetoprofeno a través de la piel lo cual comprende un solvente orgánico biocompatible, un líquido polar, un agente tensioactivo, agua, urea y el NSAI D a ser suministrado, a un pH de aproximadamente 6.0 a 8.0, donde el l íq uido polar es lecitina o fosfatidilcolina, el solvente orgánico biocompatible es un éster de isopropilo, seleccionado a partir del grupo que consiste en miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo, y la urea se encuentra presente en una concentración de aproximadamente 5 a 20% en masa de la composición final.
La patente US 5,885,597 describe una composición tópica que comprende un analgésico de tipo ácido arilpropiónico, como iba un proceso o quetoprofeno, y una cantidad eficaz para incrementar la permeación cutánea de al menos un fosfolípido, tal como una lecitina, y al menos un copolímero de polioxietilenopolioxipropileno.
La patente US 6,083,996 describe una composición farmacéutica acuosa de una consistencia semisolida para la aplicación tópica de NSAI Ds, como quetoprofeno, que comprende (i) un potenciador de penetración cutánea polimérico no básico seleccionado a partir de un polímero de ácido dispersable en agua, una, de polisacáridos, y una mezcla de los mismos y (ii) y una mezcla de solventes I ipof íl icos de un C2 a C8 alcohol alifático y un Cs a C30 éster alifático.
Las patentes US 6,759,056 y US 6,946, 144 describen un sistema de suministro transdérmico que comprende una mezcla de un NSAI D tal como quetoprofeno, un aceite etoxilado, un alcohol y un aditivo acuoso tal como agua o extractos de Aloe Vera.
La patente EP 756 870 describe y reivindica una composición de atomizador farmacéutico para uso tópico que comprende una solución hidroalcohólica de quetoprofeno, propilenglicol, poloxámeros o aceite de ricino polioxietilado, polivinilpirrolidinona, y etanolamina. El aceite de ricino es un aceite de triglicérido vegetal que comprende ácidos grasos no saturados, en el cual aproximadamente noventa por ciento de las cadenas de ácido graso son ácido ricinoléico, con cantidades pequeñas pero significativas de ácidos oléico y linoléico. El aceite de ricino polioxietilado es el producto de reacción del aceite de ricino con óxido de etileno, donde los grupos hidroxilo del triglicérido de aceite de ricino se han etoxilado con óxido de etileno para formar éteres de polietilenglicol. El agente de ricino polioxietileno se encuentra comercialmente disponible bajo la marca registrada Cremophor EL de BASF Corp.
La patente EP 707 847 describe un gel de liposoma de quetoprofeno y un proceso para su preparación que se distingue por un método sencillo de preparación por formación espontánea de quetoprofeno que contiene liposomas derivados de fosfolípidos o anfifilos no iónicos (tales como Cremophor RH 40, un aceite de ricino hidrogenado polioxietilado comercialmente disponible por BASF Corp).
Una formulación tópica en gel que comprende quetoprofeno se vende en toda Europa por Cyathus Exquirere PharmaforschungsGmbH bajo la marca registrada Ketospray™. La formulación comprende lecitina de soya como solubilizador y alcoholes y glicoles como cosolventes. Detalles adicionales sobre la formulación pueden encontrarse en la patente US 5,958,379, la cual describe una composición farmacéutica l íquida atomizable que contiene al menos una sustancia activa, al menos un agente de formación de gel de un fosfol ípido o una mezcla de fosfolípidos, un alcohol o una mezcla de alcoholes fácilmente vaporizable, y agua.
Breve Descripción de la Invención El Solicitante ha percibido que a pesar de los diversos esfuerzos realizados en la materia, existe aún la necesidad de desarrollar una formulación farmacéutica para la administración tópica de quetoprofeno que tenga propiedades mejoradas de permeación y biodisponibilidad.
El Solicitante también ha percibido que aún existe la necesidad de una formulación farmacéutica para la administración tópica de quetoprofeno que comprendae una alta concentración de quetoprofeno, tal como, por ejemplo, más del 5% p/v, e incluso tan alta como 10% p/v o más, en forma de una formulación l íquida capaz de atomizarse y/o nebulización sobre la piel y/o superficie mucosa a tratarse.
El Solicitante ha descubierto que los problemas mencionados con anterioridad pueden superarse por una formulación farmacéutica que comprende (i) quetoprofeno, (ii) al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi, (iii) al menos un compuesto orgánico sustituido con hidroxi seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoholes, polioles o una mezcla de los mismos, y (iv) agua.
El Solicitante ha descubierto sorprendentemente que la formulación farmacéutica de la presente invención ha mejorado las propiedades de permeación y biodisponibilidad .
Además, el Solicitante ha descubierto sorprendentemente que la formulación farmacéutica de la presente invención siempre reduce la formación del precipitado cuando se almacena a una baja temperatura cercana a 0 °C.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra los perfiles de difusión de las formulaciones farmacéuticas 1 (línea 1 ) y 2 (línea 2) descritos en los Ejemplos. Los valores en ordenadas representan la cantidad acumulativa permeada expresada en miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2), los valores en abscisa representan el tiempo transcurrido expresado en horas (h).
Descripción Detallada de la Invención La formulación farmacéutica de la presente invención puede mostrar una o más de las características preferidas descritas con anterioridad.
La concentración de quetoprofeno en la formulación farmacéutica de la presente invención se encuentra preferentemente entre 2% y 1 5% (p/v), más preferentemente entre 5% y 10% (p/v). Ventajosamente, la concentración de quetoprofeno en la formulación farmacéutica de la presente invención es de aproximadamente 10% (p/v).
Preferentemente, se obtiene dicho al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi a partir de la esterificación de un ácido graso hidroxi que tiene desde 8 hasta 30 átomos de carbono, preferentemente desde 14 hasta 24 átomos de carbono, con un polioxialquileno que tiene un peso molecular que varía desde 200 hasta 6,000, preferentemente desde 400 hasta 1 ,500.
Ventajosamente, dichos ácidos grasos hidroxi se seleccionan a partir del grupo que comprende cadenas saturadas, tales como ácido hidroxicaprílico, ácido hidroxicáprico, ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalm ítico, ácido hidroxiesteárico, ácido hidroxiaraquídico, ácido hidroxibehénico, ácido hidroxilignocérico, y cadenas insaturadas, tales como ácido hidroximiristoléico, ácido hidroxipalmitoléico, ácido hidroxiolóico, ácido hidroxilinoléico, ácido hidroxilinolénico, ácido hidroxiaraquidónico, ácido hidroxieicosapentaenóico, ácido hidroxierúcico, y ácido hidroxidocosahexaenóico.
Los ácidos grasos hidroxi particularmente útiles se seleccionan a partir del grupo de ácidos grasos hidroxi saturados que comprenden ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalm ítico, ácido hidroxiesteárico y ácido hidroxiaraquídico. El Solicitante ha descubierto que el uso de ácidos grasos hidroxi saturados es preferible, porque la presencia de insaturación en las cadenas de ácido graso puede favorecer la degradación por oxidación y reducir la vida útil de la formulación farmacéutica. Un ácido graso hidroxi particularmente preferido es el ácido hidroxiesteárico.
Ventajosamente, dicho polioxialquileno se selecciona a partir del grupo que comprende polietilenglicol 200 (PEG 200), polietilenglicol 300 (PEG 300), polietilenglicol 400 (PEG 400), polietilenglicol 600 (PEG 600), polietilenglicol 660 (PEG 660), polietilenglicol 1000 (PEG 1000), polietilenglicol 1 500 (PEG 1 500), polietilenglicol 3000 (PEG 3000), polietilenglicol 3350 (PEG 3350), polietilenglicol 4000 (PEG 4000), polietilenglicol 6000 (PEG 6000), y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una modalidad preferida, dicho polioxialquileno comprende polietilenglicol 400 (PEG 400), polietilenglicol 600 (PEG 600), polietilenglicol 660 (PEG 660), polietilenglicol 1000 (PEG 1 000), polietilenglicol 1500 (PEG 1500), y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, dicho al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi se selecciona a partir del grupo de Solutol™ HS 15 (hidroxiestearato de polietilenglicol 660 - Ph. Eur. Nombre: Macrogol 1 5 Hidroxiestearato), un éster de poliglicol de polietilenglicol y ácido 12-hidroxiesteárico, y mezclas de los mismos.
Solutol HS 1 5 es un hidroxiestearato de polietilenglicol 660 fabricado por BASF (Parsippany, N.J. ). Además del polietilenglicol libre y sus monoésteres, también son detectables los diésteres. De acuerdo con el fabricante, un lote típico de Solutol HS 1 5 contiene aproximadamente 30% de polietilenglicol libre y 70% de ésteres de polietilenglicol.
La concentración de dicho al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi en la formulación farmacéutica de la presente invención se encuentra preferentemente desde 1 % hasta 20% (p/v), más preferentemente desde 2% hasta 15% (p/v), y muy preferentemente desde 5% hasta 1 5% (p/v). Ventajosamente, la concentración del éster de ácido graso hidroxi de polioxialquileno se encuentra desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%.
Ventajosamente, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende al menos un alcohol, o al menos un poliol o una mezcla de los mismos.
Preferentemente, dicho al menos un alcohol se selecciona a partir del grupo que comprende alcoholes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, dicho al menos un poliol se selecciona a partir del grupo que comprende polioles farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, y mezclas de los m ismos .
Ventajosamente, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende una mezcla de 2-propanol y glicerol. Más preferentemente, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende una mezcla de 2-propanol y propilenglicol.
La concentración de dicho al menos un alcohol en la formulación farmacéutica de la presente invención se encuentra preferentemente desde 1 % hasta 30% (p/v), más preferentemente desde 2% hasta 20% (p/v).
La concentración de dicho al menos un poliol en la formulación farmacéutica de la presente invención se encuentra preferentemente desde 1 % hasta 30% (p/v), más preferentemente desde 2% hasta 20% (p/v).
Ventajosamente, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende una mezcla de al menos un alcohol y al menos un poliol. Cuando se mezclan conjuntamente, la concentración total de dicho al menos un alcohol y dicho al menos un poliol en la formulación farmacéutica de la presente invención se encuentra preferentemente desde 1 % hasta 30% (p/v), más preferentemente desde 1 0% hasta 30% (p/v). En tal caso, ventajosamente, la concentración de dicho al menos un alcohol varía desde 5% hasta 1 5% (p/v) y la concentración de dicho al menos un poliol varía desde 5% hasta 1 5% (p/v).
El pH de la formulación farmacéutica de la presente invención varía preferentemente desde 6.5 hasta 8.5, más preferentemente desde 7.0 hasta 8.0. Ventajosamente, el pH de la formulación farmacéutica de la presente invención varía desde 7.3 hasta 7.6.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender además varios aditivos generalmente conocidos y utilizados en la materia. Tales aditivos no esenciales de la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención son, por ejemplo, estabilizadores, antioxidantes, correctores de pH, reguladores, agentes tensioactivos, colorantes y/o perfumes.
La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede formularse en una forma de preparación que se emplea comúnmente como una forma de preparación para la aplicación tópica. Ventajosamente, las formas de preparación útiles incluyen, pero no se limitan específicamente a, diversas soluciones, ungüentos, cremas, atomizadores, espumas, emplastos de cataplasma, y lo similar. Las preparaciones tópicas en forma de solución y atomizador son particularmente preferidas.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede utilizarse como analgésico para el tratamiento de diversos tipos de dolor, i ncluye ndo ta nto episod ios dolorosos crónicos como agudos, tales como, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos y de las articulaciones, como artritis reumatoide, osteoartritis, y espondilitis anquilosante; trastornos periarticulares, como bursitis y tendonitis; trastornos de tejido blando, como esguinces y estiramientos; y otros padecimientos dolorosos como aquellas derivadas de algunos procedimientos quirúrgicos.
Los siguientes ejemplos ilustrarán al menos una manera para llevar a cabo la invención, sin restricción alguna de la materia para la cual se busca protección la cual se define en las edificaciones anexas.
Ejemplo 1 La formulación farmacéutica de referencia 1 fue una formulación farmacéutica comercial vendida por Cyathus Exquirere PharmaforschungsGmbH bajo la marca registrada Ketospray™.
La formulación farmacéutica 2 de acuerdo con la invención contuvo los ingredientes de la siguiente Tabla 1 .
TABLA 1 Ingrediente Cantidad Quetoprofeno 10.0 g Solutol HS 1 5 7.5 g Propilenglicol 9.6 mi Alcohol isopropílico 1 3.3 mi NaH2P04*H20 0.25 NaH2P04*12H20 0.57 NaOH 10N 3.9 mi Aceite de menta 0.1 5 mi Agua purificada c.s. p. 100 mi pH final 7.4 La formulación farmacéutica 2 se preparó de la siguiente manera. En un recipiente proporcionado con agitación magnética, se introdujeron quetoprofeno, Solutol HS 15, propilenglicol y alcohol isopropílico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos obteniendo una masa homogénea (mezcla A).
En un recipiente separado proporcionado con una agitación magnética se introdujeron NaH2P04*H20, NaH2P04*12H20 y agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos obteniendo una solución transparente e incolora (mezcla B).
Después, la mezcla B se añadió lentamente bajo agitación hasta lograr la mezcla A. La agitación continuó durante aproximadamente 1 0 minutos obteniendo una solución lechosa q ue tiene un pH de aproximadamente 4.7. El pH se corrigió a 7.4 con NaOH 1 0N para entregar una solución transparente. Finalmente se añadió aceite de menta a la solución y el volumen se l levó a 1 00 mi con agua purificada .
Para comparación de la permeación cutánea de q uetoprofeno, se realizaron experimentos de difusión convencional con célu las de difusión de tipo Franz a través de la piel porcina .
Análisis de H PLC Para la cuantificación de q uetoprofeno, se utilizó el método descrito en C. Valenta , M . Wanka, y J . Heid las, "Evaluation of novel-soja lecithin formulations for dermal use containing ketoprofen as a model drug " ("Evaluación de formulaciones novedosas de lecitina de soya para uso dérmico con contenido de quetoprofeno como fármaco modelo"), J . Contr. Reí. 63, 165- 1 73 (2000).
Se realizó el análisis por H PLC (Perkin Elmer, U S) q ue consiste en un autom uestreador automático ISS-200, una bomba y un detector de arreglos de diodos UV. La columna (240 mm * 4 mm ) empacada con Nucleosil 1 00 - 5C 1 8 se eluyeron a 45°C con una fase móvil que consiste en acetonitrilo y regulador de fosfato, pH 5 (40:60 v/v) a una velocidad de flujo de 1 .0 ml/min. La concentración de q uetoprofeno se estableció al comparar el área pico de lo desconocido con u na curva de calibración convencional . Las soluciones convencionales contuvieron entre 0.052 y 0.0065 mg/mililitros de quetoprofeno. El análisis de regresión lineal de las áreas pico entregó un coeficiente de correlación de 0.9965. Las muestras (20 µ?) se retiraron de la cámara receptora y se inyectaron directamente por el automuestreador.
Parámetros Solución base: 1 .042 mg/ml de metanol Columna: Nucleosil C1 8 Fase móvil: regulador de acetonitrilo/fosfato pH=5 (40:60/ v:v) Detección de UV Amáx: 260 nm Velocidad de flujo: 1 .0 ml/min Tiempo de retención aproximado de 5.5 min.
Preparación cutánea Se afeitó la piel abdominal porcina y se preparó después con un dermátomo (GB 228R, Aesculap) ajustado en 1 .1 mm. La piel se almacenó en un congelador a -20°C hasta su uso. Las muestras se descongelaron dos horas antes del experimento.
Preparación de células de difusión Se realizaron experimentos de difusión convencional utilizando células de difusión de tipo Franz (Permegear, EUA) con aproximadamente 1 cm2 de área de permeación y piel porcina. El compartimiento receptor se llenó con 2 mi de 0.012 M de regulador de fosfato (pH de 7.4). La piel extirpada se colocó en la célula, en la parte superior del estrato córneo, con el costado dérmico orientado hacia el compartimiento receptor. Las células de difusión se termoestatizaron con una temperatura de superficie cutánea de 32°C y se agitaron por barras magnéticas. En intervalos de tiempo definidos (2, 4, 6, 8 y 24 horas) el medio aceptor se eliminó para su análisis y se reemplazó con un medio aceptor fresco. Si fue necesario, se realizó adicionalmente una dilución adecuada con medio aceptor. Cada cantidad de formulación aplicada fue equivalente a 65 mg de quetoprofeno. Se realizaron tres pruebas paralelas para cada producto. Las siguientes Tablas y la Figura 1 ilustran los resultados promedio y la desviación estándar de las pruebas.
Tabla 2 Horas Promedio Desviación Promedio Desviación (mg/cm2) estándar (%) estándar 0 n.d. n.d. n.d. n.d . 2 3.292 0.392 5.1 1 7 0.643 4 5.957 1 .564 9.283 2.537 6 8.521 2.508 1 3.291 4.078 8 10.768 2.689 16.790 4.461 24 22.685 2.756 35.305 4.938 Tabla 3 Horas Promedio Desviación Promedio Desviación (mg/cm2) estándar (%) estándar 0 n.d. n.d . n.d. n.d. 2 3.988 1 .737 6.21 5 2.735 4 6.948 0.671 10.798 0.984 6 10.243 0.890 1 5.909 1 .1 1 0 8 14.550 1 .919 22.588 2.629 24 32.460 2.230 50.426 2.630 Los datos de las tablas 2 y 3 muestran claramente que la formulación 2 de la presente invención ha demostrado una permeación mejorada, en particular después de 8 y 24 horas de difusión, donde la cantidad de quetoprofeno permeada de la formulación 2 es de aproximadamente 140% la cantidad de formulación 1 de referencia.
Dos muestras de 10 mi de formulaciones farmacéuticas 1 y 2 se almacenaron a 4°C para mejorar la precipitación. El precipitado resultante se filtró y pesó después de secarse. La formulación farmacéutica 1 entregó 134 mg de precipitado, mientras que la formulación farmacéutica 2 entregó únicamente 94 mg de precipitado con una reducción de aproximadamente 30% p/p.
Ejemplo 2 Las formulaciones farmacéuticas 3 a 7 contuvieron ingredientes de la siguiente Tabla 2.
TABLA 2 Formulación Ingrediente 3 4 5 6 7 Quetoprofeno (g) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Solutol HS 15 (g) 10.0 7.5 7.5 15.0 15.0 Propilenglicol (mi) 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 Alcohol etílico (mi) - - 3.1 3.1 3.1 Alcohol isopropílico (mi) 13.3 13.3 13.3 13.3 13.3 NaH2P04*H20 (g) 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 NaH2P04*12H20 (g) 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 NaOH 10 N (mi) 3.5 3.5 3.9 3.6 3.6 Aceite de menta (mi) 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 Agua purificada (mi) c.s.p. para 100 pH final 7.4 7.4 7.4 7.6 7.4 Las formulaciones farmacéuticas 3 a 7 se sometieron a la misma evaluación de permeación cutánea del ejemplo 1 en comparación con la formulación farmacéutica 1. Los resultados mostraron una mejora de permeación cutánea de formulaciones farmacéuticas 3 a 7 con respecto a la formulación farmacéutica 1.
Ejemplo 3 Las formulaciones farmacéuticas 8 a 10 contuvieron ingredientes de la siguiente Tabla 3. ingredientes de la siguiente Tabla 2.
TABLA 2 Formulación Ingrediente 3 4 5 6 7 Quetoprofeno (g) 1 0.0 10.0 1 0.0 1 0.0 10.0 Solutol HS 1 5 (g) 10.0 7.5 7.5 1 5.0 15.0 Propilenglicol (mi) 9.6 9.6 9.6 9.6 9.6 Alcohol etílico (mi) - - 3.1 3.1 3.1 Alcohol isopropílico (mi) 1 3.3 13.3 1 3.3 13.3 13.3 NaH2P04*H20 (g) 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 NaH2P04*12H20 (g) 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 NaOH 10 N (mi) 3.5 3.5 3.9 3.6 3.6 Aceite de menta (mi) 0.15 0.15 0.15 0.1 5 0.1 5 Agua purificada (mi) c.s.p. para 100 pH final 7.4 7.4 7.4 7.6 7.4 Las formulaciones farmacéuticas 3 a 7 se sometieron a la misma evaluación de permeación cutánea del ejemplo 1 en comparación con la formulación farmacéutica 1 . Los resultados mostraron una mejora de permeación cutánea de formulaciones farmacéuticas 3 a 7 con respecto a la formulación farmacéutica 1 .
Ejemplo 3 Las formulaciones farmacéuticas 8 a 10 contuvieron ingredientes de la siguiente Tabla 3.
TABLA 3 Ingrediente Formulación 8 9 10 Quetoprofeno (g) 10.0 1 0.0 10.0 Solutol HS 1 5 (g) 7.5 7.5 7.5 Propilenglicol (ml) 9.6 19.8 - Alcohol etílico (ml) 13.0 - - Alcohol isopropílico (ml) - - 26.0 NaH2P04*H20 (g) 0.25 0.25 0.25 NaH2P04*12H20 (g) 0.57 0.57 0.57 NaOH 10 N (ml) 2.0 3.9 3.9 Aceite de menta (ml) 0.15 0.15 0.1 5 Agua purificada (ml) c.s.p. para 100 pH final 7.4 7.4 7.4 Las formulaciones farmacéuticas 8 a 10 se sometieron a la misma evaluación de permeación cutánea del ejemplo 1 en comparación con la formulación farmacéutica 1 . Los resultados mostraron una mejora de la permeación cutánea de las formulaciones farmacéuticas 8 a 10 con respecto a la formulación farmacéutica 1 .

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende (i) quetoprofeno, (ii) al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi, (iii) al menos un compuesto orgánico sustituido por hidroxi seleccionado a partir del grupo que consiste en al menos un alcohol, al menos un poliol y mezcla de los mismos, y (iv) agua.
2. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi se obtiene a partir de la esterificación de un ácido graso hidroxi que tiene desde 8 hasta 30 átomos de carbono con un polioxialquileno que tiene un peso molecular que varía desde 200 hasta 6,000.
3. La formulación farmacéutica según la reivindicación 2, donde dicho al menos ácido graso hidroxi tiene desde 14 hasta 24 átomos de carbono, y dicho polioxialquileno que tiene un peso molecular que varía desde 400 hasta 1,500.
4. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, donde dicho ácido graso hidroxi es un ácido graso hidroxi saturado o insaturado seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido hidroxicaprílico, ácido hidroxicáprico, ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico, ácido hidroxiaraquídico, ácido hidroxibehénico, ácido hidroxilignocérico, ácido hidroximirístoléico, ácido hidroxipalmitoléico, ácido hidroxioléico, ácido hidroxilinoléico, ácido hidroxilinolénico, ácido hidroxiaraquidónico, ácido hidroxieicosapentaenóico, ácido hidroxierúcico, y ácido hidroxidocosahexaenóico.
5. La formulación farmacéutica según la reivindicación 4, donde dicho ácido graso hidroxi es un ácido graso hidroxi saturado seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico y ácido hidroxiaraqu ídico.
6. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde dicho polioxialquileno se selecciona a partir del grupo que consiste en polietilenglicol 200 (PEG 200), polietilenglicol 300 (PEG 300), polietilenglicol 400 (PEG 400), polietilenglicol 600 (PEG 600), polietilenglicol 660 (PEG 660), polietilenglicol 1000 (PEG 1000), polietilenglicol 1 500 (PEG 1 500), polietilenglicol 3000 (PEG 3000), polietilenglicol 3350 (PEG 3350), polietilenglicol 4000 (PEG 4000), polietilenglicol 6000 (PEG 6000), y mezclas de los mismos.
7. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde dicho al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi se selecciona a partir del grupo de Solutol™ HS 15 (hidroxiestearato de polietilenglicol 660), éster de poliglicoles de polietilenglicol y ácido 12-hidroxiesteárico, y mezclas de los mismos.
8. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho al menos un alcohol se seleccionado a partir del grupo que comprende etanol, 1 -propanol, 2-propanol, y mezclas de los mismos.
9. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho al menos un poliol se selecciona a partir del grupo que comprende glicerol, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, y mezclas de los mismos.
10. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha formulación comprende una cantidad de quetoprofeno que varía desde 2% hasta 1 5% (p/v), preferentemente entre 5% y 1 0% (p/v), y más preferentemente de aproximadamente 10% (p/v).
1 1 . La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha formulación comprende una cantidad de dicho al menos un éster de polioxialquileno de un ácido graso hidroxi que varía desde 1 % hasta 20% (p/v), preferentemente desde 2% hasta 1 5% (p/v), más preferentemente desde 5% hasta 1 5% (p/v), y muy preferentemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%.
12. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha formulación comprende una cantidad de dicho al menos un alcohol que varía desde 1 % hasta 30% (p/v), preferentemente desde 2% hasta 20% (p/v).
1 3. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha formulación comprende una cantidad de dicho al menos un poliol que varía desde 1 % hasta 30% (p/v), preferentemente desde 2% hasta 20% (p/v).
14. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha formulación comprende una mezcla de al menos un alcohol y al menos un poliol, donde la concentración de dicho al menos un alcohol varía desde 5% hasta 15% (p/v) y la concentración de dicho al menos un poliol varía desde 5% hasta 1 5% (p/v). 1 5. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha formulación tiene un valor de pH que varía desde 6.5 hasta 8.5, preferentemente desde 7.0 hasta 8.0.
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