JPS62223118A

JPS62223118A - 外用クリ−ム組成物

Info

Publication number: JPS62223118A
Application number: JP5581786A
Authority: JP
Inventors: Akira Nakagawa; 晃中川; Satoru Miyata; 悟宮田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1986-03-12
Publication date: 1987-10-01
Anticipated expiration: 2010-04-19
Also published as: JPH0735330B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は有効成分としてイブプロフェンピコノール（−
船名）〔化学名：２−（Ｐ−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸−２−ピリジンメチルエステル〕を含有する外
用クリーム組成物に関するものである。

更に詳しくは、急性湿疹、接触皮膚炎、アトピー皮膚炎
、慢性湿疹、酒餞様皮膚炎、四囲皮膚炎、帯状庖疹、痩
庶等の皮膚疾患の治療を目的とした外用クリーム組成物
に関するものである。

（０）従来の技術有効成分であるイブプロフェンピコノールは本出願人に
おいて合成された新規化合物である。（特公昭５７−４
２６２７号公報、特公昭５８−２６７４４号公報）また
、現在イブプロフェンピコノールを有効成分として製剤
処方した軟膏およびクリーム製剤を、皮膚疾患を対象と
した治療剤として市販するに至った。

尚、市販のクリーム製剤における製剤処方としては脂肪
族高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ヘキサ
デシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルア
ルコール等）　、油状物’ｆｆ　（例エバ、流動パラフ
ィン、アイソパー■、シリコン油、スクワレン、固形パ
ラフィン、ワセリン、白色ワセリン、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、クロタミトン、ベンジル
アルコール等）、非イオン性界面活性剤及び水より処方
された製剤である。しかしながら、このクリーム製剤は
特に長期経時的安定性及び熱安定性の点で満足しうるち
のではなく、例えば５０℃以上の保存条件下では不安定
で短期間で液分離又は稠度変化を生じ易い欠点を有して
いる。更に皮膚疾患の中でも特に圧疹にキビ）の治療を
目的とする場合、皮脂線から出る油性または水性の分泌
物との親和性が重要な要因となる。その為には基剤中に
おける水分保持効果又は保湿効果が充分満たされている
ことが必要であるが、まだこれらの効果は充分満たされ
ていないものである。

（ハ）発明が解決しようとする問題点本発明者らは、公知の該有効成分配合クリーム製剤が、（１）！！！刑上の長期経時的安定性（２）製剤上の熱安定性（３）経皮吸収性（４）使用域（のび、べたつきまたばかわき等）（５）
薬効の持続性（６）薬効の速効性（７）基剤からの有効成分放出性（８）水分保持能力又は水分保湿能力等において満足しうるクリーム製剤とは言い難いもので
あるため、この問題を解決することが本発明の次の目的
である。

尚、上記公知のクリーム製剤の問題についてその原因を
本発明者らは下記の通り推察している。

即ち、その原因とはクリーム基剤そのものに起因するも
のと判断される。

更に詳細に説明すると、公知のクリーム基剤として、（
ａｌ一般に、クリーム製剤処方として、水中油型（〇へ
型）及び油中木型（ｗ１０型）の二つのクイズが知られ
ている。この両者はいずれも相溶しない油相と水相とを
界面活性剤の存在下に分散、乳化したもので、時間の経
過と共に分離が生じるものである。従って、乳化液を充
分に基剤中に取り込み、又物理的に安定に保持可能な基
剤の配慮が不充分であること。ｔｂ＋有効成分であるイ
ブプロフェンピコノールはエステル体で、しかモ非常に
高脂溶性を存する油状物質であり、基剤との相溶性、そ
の中でも特に水との相溶性に問題があること。（Ｃ）ワ
ックス又は白色ワセリン等の炭化水素系の基剤を多量配
合していること。

以上の点が上記の（１）〜（８）の要件の障害になって
いるものと察せられる。

そこで、上記（１）〜（８）の要件を充分に満足しうる
クリーム製剤を製剤上から種々検討したところ、従来の
当該基剤成分であるワセリン又は白色ワセリンを配合す
ることなく、しかも高級溶性の有効成分と基剤、特に水
との分子ｔｋ、乳化した）８液を充分に取り込み、又物
理的に安定に保持し、且つ水分を多量含存でき、保湿能
力を有する基剤を見出し、本発明の新規組成によるクリ
ーム製剤処方を完成したのである。

本願発明は親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油
状物質、ｐＨ調節剤及び水からなるクリーム基剤に有効
成分のイブプロフェンピコノールを配合したところの新
規組成よりなり、従来のクリーム製剤が具備した前述の
欠点を克服したものである。

特に、その中でも本願発明のクリーム製剤は、基剤とし
て親水性ポリマーを配合することにより、製剤における
液分離又は稠度変化を生ずることなく、著しく熱安定性
に優れた製剤となすことができる。又、充分な水分保持
及び保湿能力を具備し、皮Ｉｆｆ疾患の治療効果をより
以上促進させるものである。

尚、本発明のクリーム製剤及びその配合組成は全く文献
未載の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結果、
初めて見出されたものである。

（ニ）問題点を解決するための手段本発明は有効成分としてイブプロフェンピコノールをク
リーム基剤中に含有せしめてなる外用クリーム組成物に
関するものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

有効成分のイブプロフェンピコノールは、クリーム製剤
の全体量中０．１〜６重世％、好ましくは０．５〜３重
世％配合される。

また本発明のクリーム基剤としては、当有効成分を製剤
的に安定に保持し、かつ経皮適用にあたっては有効成分
を充分に放出可能なりリーム基剤が選択され、これらの
基剤は親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油状物
質、ｐｏ調節剤および水からなる配合組成物である。

また、本発明の配合組成比として、親水性ポリマー０．
１〜５重量％、非イオン性界面活性剤０．５〜１０重量
％、油状物質３〜４０重量％、ｐＨ調節剤０．０５〜３
重量％および水６５〜９５重量％からなる。

クリーム基剤中に有効成分のイブプロフェンピコノール
が０．１〜６重量％配合された製剤に関するものである
。

次に本発明の基剤成分について、更に具体的に説明する
。

親水性ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマー（
例えば、グツドリッチケミカル社製のカーボボール９３
４．９４１あるいは和光純薬社製のハイビス和光１０３
．１０４．１０５等）、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸プロピレン
グリコールエステル等が挙げられるが、その中でもカル
ボキシビニルポリマーが最適である。

また、これらの親水性ポリマーは１種もしくは２種以上
の配合処方でもって、クリーム剤の物理的熱安定性、稠
度および使用感等の条件を充分に考慮した配合量、つま
り０．１〜５重１％、好ましくは０．３〜１．５重量％
配合するのが良い。

非イオン界面活性剤としては、エステル系の非イオン性
界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセ
リン脂肪酸エステル、デカグリセリンＤＦｆ＝肪酸エス
テル、プロピレングリコールＦｌｉｄｌｊ５酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマ
シ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる
。また、エーテル系の非イオン界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテル等が挙げられる。こ
れらの非イオン界面活性剤は１種もしくは２種以上の配
合処方でもって使用されるが、特に乳化の条件を充分考
慮したＩＩＬＢ値（非イオン界面活性剤分子の親水基と
親油基の水−油共存系に対する相対的親和力の比）の高
い界面活性剤が好ましく、その配合量は０．５〜１０重
量％、好ましくは１〜３重量％配合される。

油状物質としては、クログミ１−ン、ヘンシルアルコー
ル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、ハツカ油、Ｐ−メントール、シリコーン油、ビタ
ミンＥ、炭素数０４〜ＣＩ４のモノカルボン酸のＣ３〜
Ｃｓのアルコールエステル（例えば、パルミチン酸イソ
プスビル、ミリスチン酸イソプロピル等）、あるいは炭
素数０４〜ＣＩＯのジカルボン酸の０１〜Ｃ３のアルコ
ールのジエステル（例えば、アジピン酸ジイソプロピル
、セバシン酸ジイソプロピル等）、グリセリンまたはプ
ロピレングリコールのモノ、ジまたはトリ脂肪酸エステ
ル（例えば、モノカプリン酸グリセリン、シカプリン酸
プロピレングリコール、トリカプリル酸グリセリン等）
、あるいは高級脂肪酸エタノールアミド（例えば、ヤシ
油脂肪酸ジェタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノ
ールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリ
ン酸ジェタノールアミド、ミリスチン酸ジェタノールア
ミド、ミリステチン酸モノエタノールアミド、ステアリ
ン酸ジェタノールアミド、オレイン酸ジェタノールアミ
ド等）、あるいは液状の高級アルコール（例えば、２−
オクチルドデカノール、オレイルアルコール、２−へキ
シルデカノール等）、あるいは多価アルコール（例えば
、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコ
ール、Ｌ３−ブチレングリコール等）、あるいは室温で
液状のスクワランまたは流動パラフィン、またはオリー
ブ油、アボカド油等の油脂等が挙げられる。尚、これら
の油状物質は単独または２種以上の配合でもって使用さ
れ、製剤の熱安定性、使用域または薬効成分の経皮吸収
性等を充分に考慮したうえで、３〜４０重贋％、好まし
くは５〜２０重量％配合される。

ｐＨ調節剤はクリーム製剤のｐｎ値を調整するために０
．０５〜３重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％の
配合■で使用され、例えば水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、アンモニア水等の無機塩基、トリエチルアミン
、アルギニン、トリエタノールアミン、Ｉ−ジイソプロ
パツールアミン、ジェタノールアミン、ジイソプロパツ
ールアミン等の有機塩基が挙げられる。尚、この中和剤
はクリーム製剤のｐＨ値が４〜９の範囲になるように調
整すべく添加する方が、有効成分の基剤中における安定
性、基剤からの放出性、経皮吸収、あるいは皮Ｊ５刺激
性の点から最も好ましいものである。

また、必要に応じ防腐剤が配合される。例えばメチルパ
ラベン、エチルバラヘン、プロピルバラヘン、ブチルパ
ラベン等のパラベン類、チモール、クロルクレゾール、
オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノ
ール等のフェノール類、安息香酸の低級アルキルエステ
ル類、あるいはピオニン等又は通常使用される公知の防
腐剤が添加される。また必要に応じ通常使用される公知
の酸化防止剤又は紫外線防止剤も添加することができ゛
る。

次に本発明のクリーム製剤の製造方法について、その−
例を説明する。

本発明のクリーム製剤を製造するには、まず（Ａ）イブ
プロフェンピコノール、非イオン界面活性剤、油状物質
を室温又は加温溶解する。

一方（Ｂ）　！水性ポリマーを水に溶解し、コノ中に（
Ａ）の油層を加え適度な速度で攪拌しながら乳化せしめ
、次いで、これにρ１１調節剤−水の溶液を徐々に加え
、ｐＨ値が４〜９の範囲内に収まるよう調整し、均一な
りリーム製剤処方になるよう攪拌することにより本発明
の目的とするクリーム製剤を製造することができる。ま
た、上記の製造法においては、（Ａ）の油相の中に（Ｂ
）の水相を加える逆の方法、あるいはｐＨ値４〜９に処
方された基剤中に有効成分のイブプロフェンピコノール
を最後に加える方法でも製造可能であり、製造工程の順
序は特に限定されるものでなく、他の方法でもっても！
！！造可能である。

（ネ）実施例以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが
、これらの実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１イブプロフェンピコノール１ｇにカプリル酸プロピレン
グリコール５ｇ、スクヮラン１．５ｇ、ポリオキシエチ
レン（２０）ソルビタンモノステアレー１−５　ｇ、及
びメチルパラベン０．２ｇを加え、５０℃に加熱し均一
に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー１ｇを水
７５．９ｇに溶解した。先の油相を撹拌しながらカルボ
キシビニルポリマー水？容？（’ｉに加え乳化した。次
にこれにジイソプロパツールアミン０．４ｇを水１０ｇ
に溶解した溶液に加え均一になるまで撹拌してクリーム
製剤を得た。

実施例２イブプロフェンピコノール０．５ｇにカプリル酸グリセ
リン２ｇ、流動パラフィン１．５ｇ、ポリオキシエチレ
ン（２０）セチルエーテル１ｇ及びピオニン０．００２
ｇを加え７０℃に加熱し均一に溶解した。

一方、カルボキシビニルポリマー０．５ｇを水８４　、
３ｇに溶解した。上記油相を攪拌しながらカルボキシビ
ニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、これにトリ
エタノールアミン０．１５　ｇを水１０ｇにン容解した
溶液を加え均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た
。

実施例３イブプロフェンピコノール１ｇにミリスヂン酸イソプロ
ピル５ｇ１スクワラン５ｇ、ポリオキシエチレン（４０
）モノステアレート３ｇ、メチルパラヘン０．１ｇ、プ
ロピルパラヘン０．１ｇを加え７０°Ｃに加熱し均一に
溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー０．７ｇを
水７４．８ｇに溶解した。上記油相を攪拌しながらカル
ボキシビニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、こ
れにトリエタノールアミン０．３ｇを水Ｌｏｇに）岩屑
した？容ン夜を力■え均一になるまで攪拌してクリーム
製剤を得た。

実施例４イブプロフェンピコノール２．５ｇにミリスチン酸イソ
プロピル５ｇ、スクワラン１ｏｇ、プロピレングリコー
ル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル
２．５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びブチルパラヘン
０．１ｇを加え７０°Ｃに加熱して均一に溶解した。一
方、カルボキシビニルポリマー１．５ｇを水５７．９ｇ
に溶解した。このカルボキシビニルポリマー水溶液を攪
拌しながら先の油相に加え乳化した。次に、これにジイ
ソプロパツールアミン０．４ｇを水１０ｇに溶解した溶
液を加え均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例５イブプロフェンピコノール５ｇにカプリル酸プロピレン
グリコール５ｇ１ミリスチン酸オクチルドデシル５ｇ、
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレー
ト５ｇ及びイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加
え７０℃に加熱して均一に熔解した。一方、カルボキシ
ビニルポリマー１．２１Ｊを水６８．４ｇに溶解した。

先の油相を攪拌しながらカルボキシビニルポリマー水溶
液に加え乳化した。

次に、これにジイソプロパツールミン０．３ｇを水１０
ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌してクリー
ム製剤を得た。

実施例６イブプロフェンピコノール２ｇにアジピン酸ジイソプロ
ピル２ｇ、スクヮラン５ｇ、１，３−ブチレングリコー
ル３ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油３ｇ
及びメチルパラベン０．２ｇを加え５０°Ｃに加熱し、
均一に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー０．
７　ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２ｇを水７１
．８　ｇに溶解した。先の油相う攪拌しなから水相に加
え乳化した。次に、これにトリイソプロパツールアミン
０．３ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるま
で撹拌してクリーム製剤を得た。

実施例フイブプロフェンピコノール１ｇに２−オクチルドデカノ
ール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、アホカドン由１．５ｇ
、７Ｌ（ヒミリスチン２ｇ、ポリオキシエチレン（２０
）ソルビタンモノステアレート２ｇ１ソルビクンステア
レート０．５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びブチルパ
ラベン０．１ｇを加え７０℃に加熱し、均一に溶解した
。一方、カルボキシビニルポリマー０．８ｇを水７０．
３ｇに溶解した。先の油相を攪拌しながらカルボキシビ
ニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、これにＬ−
アルギニン１．５ｇ及びジイソプロパツールアミン０．
２ｇを水Ｌｏｇに溶解した溶液を加え均一になるまで攪
拌してクリーム製剤を得た。

参考例１イブプロフェンピコノール３ｇにポリオキシエチレン（
３０）セチルエーテル２ｇ、グリセリンモノステアレー
ト３ｇ、流動パラフィン５ｇ、ワセリン１５ｇ、セタノ
ール１０ｇ及びメチルパラヘン０．２ｇを加え８０°Ｃ
に加熱し溶解した。一方、水５６．８ｇにプロピレング
リコール５ｇを加え８０°Ｃに加熱シた。次に先の油相
を撹拌しなから水相に加え乳化し、更に撹拌しながら室
温まで冷却してクリーム製剤を得た。

試験例１　　熱安定性試験〔試験方法〕　：実施例１及び参考例１のクリーム製剤
約３ｇを４ｍｌ透明試料瓶に充填蜜栓後、５０°Ｃ及び
６０°Ｃの恒温器に保存して外観変化を観察した。

〔実験結果〕　：実施例１及び参考例１のクリーム製剤
を５０℃及び６０゛Ｃに保存した時の外観変化を表１に
示す。

表１　熱安定性試験以上の試験結果で明らかな如く、本発明のクリーム製剤
は長期間にわたり高温条件下で熱安定性が大変イｚれて
いることが判明した。

（へ）発明の作用・効果本発明のクリーム製剤は、製剤自体の物理化学的安定性
、特にその中でも熱安定性に最も優れ、また水分保持効
果、保湿効果、あるいは基剤からの有効成分の放出性が
顕著である。しかも、基剤として（土用している親水性
ポリマーが皮膜形成能力を有しているため、使用部位に
対する密封療法（ＯＤＴ療法）的作用及び外部からの雑
菌阻止作用を発揮し、有効成分の皮膚移行性、即ち、経
皮吸収効果を著しく促進させ、速効性を有する製剤とし
て有用な効力を有する。更に、本製剤は皮膚に対するの
びも良く、またべたつきもなく、しかも塗布表面上の速
乾性が、使用上、大変優れているという′効果も有して
いる。また、本製剤は有効成分がエステル体で加水分解
されやすい化合物にもかかわらず、本製剤処方において
は、加水分解が促進されにくいとい・う経時安定性の点
で優れた特徴を有するものである。

又、本製剤は気温の変化に左右されることなく、常に安
定した品質を保持し、商品価値の低下を招くことがない
等の経済的効果を有するものである。

更に、木製剤は薬効成分の経皮吸収性が大変優れている
ため、顕著薬理効果を示し、急性湿５、接触皮膚炎、ア
トピー皮膚炎、慢性湿疹、酒鼓様皮膚炎、口囲皮宥炎、
帯状庖疹、圧疹等の皮膚疾患の治療剤として医療上有用
な製剤である。

手続補正書。自え、昭和６２年　４月１４日１、　事件の表示昭和６１年　特許願第５５８１７号２、　発明の名称外用クリーム組成物３、補正をする者事件との関係　　　　特許出願人４、補正命令の日付　　　　　自発５、補正の対象（１）明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の第１
７真下から第８行目の「乳化ミリスチン」とあるを、「
乳化ミリスチルｊと訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）有効成分としてイブプロフェンピコノール、基剤
として親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油状物
質、ｐＨ調節剤及び水からなる外用クリーム組成物。
（２）有効成分としてイブプロフェンピコノール０．１
〜６重量％、基剤として親水性ポリマー０．１〜５重量
％、非イオン性界面活性剤０．５〜１０重量％、油状物
質３〜４０重量％、ｐＨ調節剤０．０５〜３重量％及び
水６５〜９５重量％を含有する特許請求の範囲第１項記
載の外用クリーム組成物。