JP3340126B2 - 非ステロイド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物 - Google Patents
非ステロイド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛薬を含む新規な水
中油型（以下、o/w型と称することもある）乳化組成物
に関する。より具体的には、本発明の組成物は（１）キ
ミルアルコールまたはバチルアルコール、および（２）
親水性界面活性剤を必須成分として含むことにより、外
皮用剤として適する安定な乳化組成物を提供する。
中油型（以下、o/w型と称することもある）乳化組成物
に関する。より具体的には、本発明の組成物は（１）キ
ミルアルコールまたはバチルアルコール、および（２）
親水性界面活性剤を必須成分として含むことにより、外
皮用剤として適する安定な乳化組成物を提供する。
非ステロイド系消炎鎮痛薬（または抗炎症薬）は、一
般に経口投与や坐剤投与に際して懸念される副作用を解
消する目的で、局所に直接投与する多種多様な外皮用剤
が開発されてきた。これらの外皮用剤の製剤では、非ス
テロイド系消炎鎮痛薬の殆どが水や油分に溶解しにくい
ことから、低級アルコール、多価アルコール、脂肪酸エ
ステル、クロタミトン、界面活性剤などを併用して薬物
を溶解させるか、あるいは結晶のまま微粉末状で媒体に
分散し、そして分散体の安定化を図るためカルボキシポ
リマーなどの水溶性高分子化合物を配合して増粘してい
るものが多い。また、非ステロイド系消炎鎮痛薬の塩化
合物がナトリウム塩の形態になっていても水に対して僅
かな溶解性しか示さないことからさまざまな手法を用い
る製剤化が試みられている。
般に経口投与や坐剤投与に際して懸念される副作用を解
消する目的で、局所に直接投与する多種多様な外皮用剤
が開発されてきた。これらの外皮用剤の製剤では、非ス
テロイド系消炎鎮痛薬の殆どが水や油分に溶解しにくい
ことから、低級アルコール、多価アルコール、脂肪酸エ
ステル、クロタミトン、界面活性剤などを併用して薬物
を溶解させるか、あるいは結晶のまま微粉末状で媒体に
分散し、そして分散体の安定化を図るためカルボキシポ
リマーなどの水溶性高分子化合物を配合して増粘してい
るものが多い。また、非ステロイド系消炎鎮痛薬の塩化
合物がナトリウム塩の形態になっていても水に対して僅
かな溶解性しか示さないことからさまざまな手法を用い
る製剤化が試みられている。
これらの具体的なものとしては、薬物を溶解するため
に低級アルコールやプロピレングリコールなどの多価ア
ルコールを多量に配合すると、一般に皮膚安全性が低く
なることを考慮して低級アルコールを配合しない水系の
乳化製剤が提案されている（例えば、特開昭57−98209
号、同58−185514号、同59−116212号および同61−2153
20号公報参照）。これらの発明はいずれも水溶性高分子
化合物で増粘したものが殆どであり、薬物の経時での析
出や、薬物の放出性の観点から製剤中での薬物の熱力学
的活動度を高めることは非常に困難であった。また、水
溶性高分子化合物を多く配合するために、べたつきがあ
り使用の触感的側面からは好ましいものといえない。一
方、薬物の基剤からの放出性を高める目的で薬物を飽和
の状態で安定に製剤化する発明（特開昭63−150221号公
報参照）が公表されているが、高級アルコールが配合さ
れているために薬物とエステル化反応をおこして著しく
薬物の安定性を損う欠点があった。特に、薬物の安定pH
領域が低いものでは、高級アルコールとのエステル化反
応を起し易く、水の配合量が多いほど反応が起こり易
い。他方、非ステロイド剤が塩（または塩形態化合物）
の場合でも水に対する溶解性が悪いことから油性軟膏
（特開昭59−33211号公報参照）にする発明が知られて
いるが、このものは油ぽく、使用感が悪いうえに衣服を
汚したりするので必ずしも好ましいものではない。ま
た、クリーム剤（特開昭64−13020号公報参照）や液剤
（特開平１−242521号公報参照）の発明が公表されてい
るが、特にクリーム製剤化に際し水溶性高分子化合物や
高級アルコールを用いるため、これらの化合物を使用す
る上記組成物と共通する課題が随伴する。
に低級アルコールやプロピレングリコールなどの多価ア
ルコールを多量に配合すると、一般に皮膚安全性が低く
なることを考慮して低級アルコールを配合しない水系の
乳化製剤が提案されている（例えば、特開昭57−98209
号、同58−185514号、同59−116212号および同61−2153
20号公報参照）。これらの発明はいずれも水溶性高分子
化合物で増粘したものが殆どであり、薬物の経時での析
出や、薬物の放出性の観点から製剤中での薬物の熱力学
的活動度を高めることは非常に困難であった。また、水
溶性高分子化合物を多く配合するために、べたつきがあ
り使用の触感的側面からは好ましいものといえない。一
方、薬物の基剤からの放出性を高める目的で薬物を飽和
の状態で安定に製剤化する発明（特開昭63−150221号公
報参照）が公表されているが、高級アルコールが配合さ
れているために薬物とエステル化反応をおこして著しく
薬物の安定性を損う欠点があった。特に、薬物の安定pH
領域が低いものでは、高級アルコールとのエステル化反
応を起し易く、水の配合量が多いほど反応が起こり易
い。他方、非ステロイド剤が塩（または塩形態化合物）
の場合でも水に対する溶解性が悪いことから油性軟膏
（特開昭59−33211号公報参照）にする発明が知られて
いるが、このものは油ぽく、使用感が悪いうえに衣服を
汚したりするので必ずしも好ましいものではない。ま
た、クリーム剤（特開昭64−13020号公報参照）や液剤
（特開平１−242521号公報参照）の発明が公表されてい
るが、特にクリーム製剤化に際し水溶性高分子化合物や
高級アルコールを用いるため、これらの化合物を使用す
る上記組成物と共通する課題が随伴する。
その他、クリームや軟膏類を提供するものとして、α
−モノグリセリルエーテルとペースト状態を呈する油状
物質の組み合わせからなり、経皮吸収されうる生理活物
質を含有する皮膚外用剤（特公平２−44815号公報参
照）やＮ−長鎖アシル酸性アミノ酸とグリセリンモノア
ルキルエーテルからなる水中油乳化安定剤（特開昭53−
113787号公報参照）が知られている。前者は含有する薬
物の経皮吸収性を高めることを目的とし、皮膚閉塞性を
高めた点に特徴を有する。従って、乳化剤型としては主
として油中水（w/o）に属する製剤を提供する。この製
剤は、ある程度改善されているとはいえ、w/o型特有の
油ぽさを示し、その上親油性の活性剤のみを用いるので
薬物を溶解する目的で極性の高い油成分を多く用いると
活性剤をも溶解するようになり乳化が非常に困難とな
る。したがって、特定の薬物、例えば、ジクロフェナッ
クナトリウムのような塩形態の薬物を高濃度で安定に維
持することが困難である。後者は、乳化組成物自体は安
定であるとはいうものの、酸性域での安定性が疑問視さ
れる薬物への適用は、その組成から明らかなごとく必ず
しも満足できる効果を奏しない。
−モノグリセリルエーテルとペースト状態を呈する油状
物質の組み合わせからなり、経皮吸収されうる生理活物
質を含有する皮膚外用剤（特公平２−44815号公報参
照）やＮ−長鎖アシル酸性アミノ酸とグリセリンモノア
ルキルエーテルからなる水中油乳化安定剤（特開昭53−
113787号公報参照）が知られている。前者は含有する薬
物の経皮吸収性を高めることを目的とし、皮膚閉塞性を
高めた点に特徴を有する。従って、乳化剤型としては主
として油中水（w/o）に属する製剤を提供する。この製
剤は、ある程度改善されているとはいえ、w/o型特有の
油ぽさを示し、その上親油性の活性剤のみを用いるので
薬物を溶解する目的で極性の高い油成分を多く用いると
活性剤をも溶解するようになり乳化が非常に困難とな
る。したがって、特定の薬物、例えば、ジクロフェナッ
クナトリウムのような塩形態の薬物を高濃度で安定に維
持することが困難である。後者は、乳化組成物自体は安
定であるとはいうものの、酸性域での安定性が疑問視さ
れる薬物への適用は、その組成から明らかなごとく必ず
しも満足できる効果を奏しない。
上述の各乳化組成物または医薬製剤は、それぞれ一定
の課題を解決しているものの、使用感、乳化組成物の安
定性、特に、特定の薬物を高含有率で有する場合のその
安定性および薬物自体の安定性の観点に立てば十分なも
のとはいえない。
の課題を解決しているものの、使用感、乳化組成物の安
定性、特に、特定の薬物を高含有率で有する場合のその
安定性および薬物自体の安定性の観点に立てば十分なも
のとはいえない。
そこで、本発明は、一般的に使用感に優れるo/w型に
属する乳化組成物であって、非ステロイド系消炎鎮痛薬
を含み、皮膚外用剤として適する安定な組成物の提供を
目的とする。
属する乳化組成物であって、非ステロイド系消炎鎮痛薬
を含み、皮膚外用剤として適する安定な組成物の提供を
目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結
果、意外にも、（１）キミルアルコール（ヘキサデシル
グリセリルエーテル）またはバチルアルコール（オクタ
デシルグリセリルエーテル）と、（２）親水性界面活性
剤の組み合わせからなる乳化組成物が、非ステロイド系
消炎鎮痛薬を含有する安定な乳化組成物を提供するだけ
でなく、特に、薬物自体の安定な持続を可能にすること
を見い出し本発明を完成した。
果、意外にも、（１）キミルアルコール（ヘキサデシル
グリセリルエーテル）またはバチルアルコール（オクタ
デシルグリセリルエーテル）と、（２）親水性界面活性
剤の組み合わせからなる乳化組成物が、非ステロイド系
消炎鎮痛薬を含有する安定な乳化組成物を提供するだけ
でなく、特に、薬物自体の安定な持続を可能にすること
を見い出し本発明を完成した。
すなわち、上記課題は、非ステロイド系消炎鎮痛薬を
含む水中油型乳化組成物であって、（１）キミルアルコ
ールまたはバチルアルコール、および（２）親水性界面
活性剤を含んでなる組成物、によって解決される。
含む水中油型乳化組成物であって、（１）キミルアルコ
ールまたはバチルアルコール、および（２）親水性界面
活性剤を含んでなる組成物、によって解決される。
本発明の組成物に含められる非ステロイド系消炎鎮痛
薬としては、発明の目的に沿う限りその種類を問わない
が、特に、分子中にカルボキシル基を有する化合物、例
えばインドメタシン、フルルビプロフェン、イブプロフ
ェン、フルフェナル酸、メフェナム酸、ジクロフェナッ
ク、ケトプロフェン、およびトルフェナム酸、チアノプ
ロフェン酸が適するものとして挙げられ、就中、塩形態
で施用されるジクロフェナック、トルメチン、アンフェ
ナック、フルフェナム酸、フェノプロフェン、メクロメ
ンおよびロキソプロフェンなどのようなアルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）が適す
る。
薬としては、発明の目的に沿う限りその種類を問わない
が、特に、分子中にカルボキシル基を有する化合物、例
えばインドメタシン、フルルビプロフェン、イブプロフ
ェン、フルフェナル酸、メフェナム酸、ジクロフェナッ
ク、ケトプロフェン、およびトルフェナム酸、チアノプ
ロフェン酸が適するものとして挙げられ、就中、塩形態
で施用されるジクロフェナック、トルメチン、アンフェ
ナック、フルフェナム酸、フェノプロフェン、メクロメ
ンおよびロキソプロフェンなどのようなアルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）が適す
る。
本発明の組成物における非ステロイド系消炎鎮痛薬ま
たはその塩の含有量は、剤形および使用する薬物の種類
によりその最適量が変動するので制限されるものでない
が、薬理作用を発現する量であればよく、一般に0.1〜1
0重量％、好ましくは0.5〜5.0重量％である。
たはその塩の含有量は、剤形および使用する薬物の種類
によりその最適量が変動するので制限されるものでない
が、薬理作用を発現する量であればよく、一般に0.1〜1
0重量％、好ましくは0.5〜5.0重量％である。
本発明の必須成分の一つであるキミルアルコールおよ
びバチルアルコールは、通常、化粧料等のクリーム製剤
の技術分野で高級アルコールと同様に水と水和して固化
剤（クリーム化剤）として作用する化合物として知られ
ている。このようなエーテル類の非ステロイド系消炎鎮
痛薬への適用は、クリームの調製に際して極めて有用で
あるが、ゲル製剤およびローションタイプの製剤をも著
しく安定化する効果を奏する。エーテルのアルキル基の
鎖長はあまり短かすぎると固化作用が劣り、逆に長すぎ
ると疎水性が増して水との水和が弱まり固化作用が劣る
ので好ましくない。ましてや特公平２−44815号公報記
載の発明で用いられている分岐や不飽和結合を有するα
−モノグリセリルエーテルはクリームの固化作用を全く
示さないので好ましくない。本発明のキミルアルコール
およびバチルアルコールは、単独でまたは任意の混合物
として使用することができる。そして、一般に製剤中へ
0.5〜10重量％、好ましくは1.0〜5.0重量％の割合で配
合される。
びバチルアルコールは、通常、化粧料等のクリーム製剤
の技術分野で高級アルコールと同様に水と水和して固化
剤（クリーム化剤）として作用する化合物として知られ
ている。このようなエーテル類の非ステロイド系消炎鎮
痛薬への適用は、クリームの調製に際して極めて有用で
あるが、ゲル製剤およびローションタイプの製剤をも著
しく安定化する効果を奏する。エーテルのアルキル基の
鎖長はあまり短かすぎると固化作用が劣り、逆に長すぎ
ると疎水性が増して水との水和が弱まり固化作用が劣る
ので好ましくない。ましてや特公平２−44815号公報記
載の発明で用いられている分岐や不飽和結合を有するα
−モノグリセリルエーテルはクリームの固化作用を全く
示さないので好ましくない。本発明のキミルアルコール
およびバチルアルコールは、単独でまたは任意の混合物
として使用することができる。そして、一般に製剤中へ
0.5〜10重量％、好ましくは1.0〜5.0重量％の割合で配
合される。
もう一つの本発明の必須成分は、本発明の組成物をo/
w型に属せしめる親水性界面活性剤である。このような
界面活性剤としては非イオン性界面活性剤またはイオン
性界面活性剤のいずれのタイプも用いることができる。
使用できる非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、シュガーエスルなどが挙げられる。一
方、イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキル硫
酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ア
ルキルリン酸塩、アルキルスルホンカルボン酸塩、トリ
エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、塩基性アミノ酸であるリジン、アルギニ
ンなどのアミン塩が挙げられる。このうち、広範な薬物
の安定性の観点からは、非イオン性界面活性剤が好まし
い。このような界面活性剤は、一般に本発明の組成物中
0.05〜20重量％、好ましくはこのような界面活性剤は、
一般に本発明の組成物中0.05〜20重量％、好ましくは0.
1〜10重量％の範囲内で含めることができる。
w型に属せしめる親水性界面活性剤である。このような
界面活性剤としては非イオン性界面活性剤またはイオン
性界面活性剤のいずれのタイプも用いることができる。
使用できる非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、シュガーエスルなどが挙げられる。一
方、イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキル硫
酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ア
ルキルリン酸塩、アルキルスルホンカルボン酸塩、トリ
エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、塩基性アミノ酸であるリジン、アルギニ
ンなどのアミン塩が挙げられる。このうち、広範な薬物
の安定性の観点からは、非イオン性界面活性剤が好まし
い。このような界面活性剤は、一般に本発明の組成物中
0.05〜20重量％、好ましくはこのような界面活性剤は、
一般に本発明の組成物中0.05〜20重量％、好ましくは0.
1〜10重量％の範囲内で含めることができる。
発明によれば、上記非ステロイド系消炎鎮痛薬のいず
れについても安定な乳化組成物を提供するが、それらが
上述のように塩形態で施用されるタイプの薬物の場合に
は、HSO3 -,SO3 --およびS2O5 --から選ばれるイオンを少
なくとも１種生ずる硫黄含有化合物をさらに含むことで
その薬物自体の安定性をさらに高めることができる。こ
れらの添加は、本発明の乳化組成物の着色を有意に防止
する。このような硫黄含有化合物としては、化合物、例
えば亜硫酸水素塩（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素
カリウムなどの亜硫酸水素アルカリ金属、亜硫酸水素ア
ンモニウム）、亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カ
リウム等の亜硫酸アルカリ金属、亜硫酸カルシウム、亜
流酸バリウム等の亜硫酸アルカリ土類金属）、ピロ亜硫
酸塩（ピロ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの
ピロ亜硫酸アルカリ金属）などがあげられる。これらの
変色防止剤の配合量は、系のpHにも左右されるが製剤の
0.02重量％〜0.5重量％、好ましくは0.05重量％〜0.2重
量％がよい。なお、これらの配合量が0.5重量％を越え
ると乳化が困難になり好ましくない。
れについても安定な乳化組成物を提供するが、それらが
上述のように塩形態で施用されるタイプの薬物の場合に
は、HSO3 -,SO3 --およびS2O5 --から選ばれるイオンを少
なくとも１種生ずる硫黄含有化合物をさらに含むことで
その薬物自体の安定性をさらに高めることができる。こ
れらの添加は、本発明の乳化組成物の着色を有意に防止
する。このような硫黄含有化合物としては、化合物、例
えば亜硫酸水素塩（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素
カリウムなどの亜硫酸水素アルカリ金属、亜硫酸水素ア
ンモニウム）、亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カ
リウム等の亜硫酸アルカリ金属、亜硫酸カルシウム、亜
流酸バリウム等の亜硫酸アルカリ土類金属）、ピロ亜硫
酸塩（ピロ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの
ピロ亜硫酸アルカリ金属）などがあげられる。これらの
変色防止剤の配合量は、系のpHにも左右されるが製剤の
0.02重量％〜0.5重量％、好ましくは0.05重量％〜0.2重
量％がよい。なお、これらの配合量が0.5重量％を越え
ると乳化が困難になり好ましくない。
また、本発明の組成物は、一般的な乳化組成物に添加
されるその他の成分を含めることもできる。このような
成分の代表的なものとしては、極性の高い油成分を挙げ
ることができる。このような油分は、一般的に本発明組
成物中の薬物含有量を高めるのに寄与すると共に組成物
の安定性に悪影響を及ぼさない。このような油成分の具
体例としては、カルボン酸ジアルキルエステル、例えば
フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、イソプロピルミ
リステート、アゼライン酸ジイソプロピル、アジピン酸
ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイ
ソプチル、セバシン酸ジエル、セバシン酸ジブチルなど
の全炭素数が12〜22のアジピン酸ジアルキルエステル、
全炭素数が13〜23のピメリン酸ジアルキルエステル、全
炭素数が14〜24のスベリン酸ジアルキルエステル、全炭
素数が13〜21のアゼライン酸ジアルキルエステル、全炭
素数が14〜22のセバシン酸ジアルキルエステル及び全炭
素数が12〜24のフタル酸ジアルキルエステルが挙げら
れ、特に好ましいものとしてはアジピン酸ジエチル、ア
ジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、セバシ
ン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルなどが挙げられる。
これらの使用量は目的によって広範に選ぶことができる
が、一般的に５〜50重量％、好ましくは10〜30重量％の
範囲内で使用することができる。
されるその他の成分を含めることもできる。このような
成分の代表的なものとしては、極性の高い油成分を挙げ
ることができる。このような油分は、一般的に本発明組
成物中の薬物含有量を高めるのに寄与すると共に組成物
の安定性に悪影響を及ぼさない。このような油成分の具
体例としては、カルボン酸ジアルキルエステル、例えば
フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、イソプロピルミ
リステート、アゼライン酸ジイソプロピル、アジピン酸
ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイ
ソプチル、セバシン酸ジエル、セバシン酸ジブチルなど
の全炭素数が12〜22のアジピン酸ジアルキルエステル、
全炭素数が13〜23のピメリン酸ジアルキルエステル、全
炭素数が14〜24のスベリン酸ジアルキルエステル、全炭
素数が13〜21のアゼライン酸ジアルキルエステル、全炭
素数が14〜22のセバシン酸ジアルキルエステル及び全炭
素数が12〜24のフタル酸ジアルキルエステルが挙げら
れ、特に好ましいものとしてはアジピン酸ジエチル、ア
ジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、セバシ
ン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルなどが挙げられる。
これらの使用量は目的によって広範に選ぶことができる
が、一般的に５〜50重量％、好ましくは10〜30重量％の
範囲内で使用することができる。
その他の使用できる添加剤としては、各種外皮用剤に
通常使用されるビースワックス、ステアリン酸、水添硬
化油などの固型油分；ワセリン、ラノリン、牛脂、豚
脂、硬化油などの半固型油分；流動パラフィン、スクワ
ラン、シリコン、オリブ油、ゴマ油などの植物油；プロ
ピレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、1,3
−ブチレングリコールなどの保湿剤；低級アルコール；
ベントナイト、カルボキシビニルポリマーなどの水溶性
高分子；レシチンなどの増粘剤；防腐剤、緩衝剤および
抗酸化剤などを、剤形に応じて適宜添加することもでき
る。
通常使用されるビースワックス、ステアリン酸、水添硬
化油などの固型油分；ワセリン、ラノリン、牛脂、豚
脂、硬化油などの半固型油分；流動パラフィン、スクワ
ラン、シリコン、オリブ油、ゴマ油などの植物油；プロ
ピレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、1,3
−ブチレングリコールなどの保湿剤；低級アルコール；
ベントナイト、カルボキシビニルポリマーなどの水溶性
高分子；レシチンなどの増粘剤；防腐剤、緩衝剤および
抗酸化剤などを、剤形に応じて適宜添加することもでき
る。
本発明の乳化組成物の調製は、当該技術分野で既知の
各種製剤方法により実施することができる。例えば、上
記非ステロイド系消炎鎮痛薬をクロタミトン、セバシン
酸ジエステルなどの極性油に予め50〜60℃に加熱溶解さ
せる。また、ステアリン酸、バチルアルコール、硬化
油、軽質流動パラフィン、界面活性剤、防腐剤を75〜80
℃に加熱溶解させ、70℃に温調した後に予め調製した薬
物相を添加して油相とする。
各種製剤方法により実施することができる。例えば、上
記非ステロイド系消炎鎮痛薬をクロタミトン、セバシン
酸ジエステルなどの極性油に予め50〜60℃に加熱溶解さ
せる。また、ステアリン酸、バチルアルコール、硬化
油、軽質流動パラフィン、界面活性剤、防腐剤を75〜80
℃に加熱溶解させ、70℃に温調した後に予め調製した薬
物相を添加して油相とする。
一方、精製水にグリセリン、1,3−ブチレングリコー
ル、緩衝剤、水酸化カリウム、カルボキシビニルポリマ
ー、必要により亜硫酸ナトリウムを添加し、次いで70℃
にて加熱撹拌溶解し水相とする。撹拌しながら油相を水
相に徐々に添加して予備乳化を行った後、ホモミキサー
処理を行い、次いで撹拌冷却することにより安定なo/w
型クリームが得られる。
ル、緩衝剤、水酸化カリウム、カルボキシビニルポリマ
ー、必要により亜硫酸ナトリウムを添加し、次いで70℃
にて加熱撹拌溶解し水相とする。撹拌しながら油相を水
相に徐々に添加して予備乳化を行った後、ホモミキサー
処理を行い、次いで撹拌冷却することにより安定なo/w
型クリームが得られる。
さらに、基剤中の薬物の熱力学的流動度を高めたい場
合には、２段階乳化法（特開昭63−150221号公報参照）
により、そこで用いる高級アルコールの代りにモノアル
キルグリセリルエーテルを用いれば経皮吸収性の優れた
安定な製剤をつくることができる。
合には、２段階乳化法（特開昭63−150221号公報参照）
により、そこで用いる高級アルコールの代りにモノアル
キルグリセリルエーテルを用いれば経皮吸収性の優れた
安定な製剤をつくることができる。
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが
本発明はこれらによって何等限定されるものではない。
本発明はこれらによって何等限定されるものではない。
製剤化および安定性試験 インドメタシンクリームの調製法 インドメタシン1.0％をクロタミトン2.0％、パナセー
ト875 15％に添加し、60〜70℃に加熱溶解させる。又軽
質流動パラフィン４％、ステアリン酸4.5％、硬化油５
％、バチルアルコール1.7％、界面活性剤5.0％、エチル
パラベン0.2％を70〜80℃に加熱して撹拌溶解を行った
後に予め溶解したインドメタシン相を添加し、70±２℃
に温調し、油相とする。一方、グリセリン10％、ソルビ
トール5.0％、亜硫酸ナトリウム0.1％を精製水に添加
し、加熱溶解して70±２℃に温調し、撹拌しながら油相
を水相に除々に添加し、予備乳化を行い、更にホモミキ
サー処理を行った後に撹拌冷却してo/w型クリームを得
た。
ト875 15％に添加し、60〜70℃に加熱溶解させる。又軽
質流動パラフィン４％、ステアリン酸4.5％、硬化油５
％、バチルアルコール1.7％、界面活性剤5.0％、エチル
パラベン0.2％を70〜80℃に加熱して撹拌溶解を行った
後に予め溶解したインドメタシン相を添加し、70±２℃
に温調し、油相とする。一方、グリセリン10％、ソルビ
トール5.0％、亜硫酸ナトリウム0.1％を精製水に添加
し、加熱溶解して70±２℃に温調し、撹拌しながら油相
を水相に除々に添加し、予備乳化を行い、更にホモミキ
サー処理を行った後に撹拌冷却してo/w型クリームを得
た。
インドメタシンの定量法 製剤0.5gを秤量し内部標準としてパレロフェノン5m
及びメタノールを加えて試料を調製して移動相にアセト
ニトリル＋水（55:45）を用い、カラムカルセプパックC
18を用いてHPLCにてインドメタシンを定量した。
及びメタノールを加えて試料を調製して移動相にアセト
ニトリル＋水（55:45）を用い、カラムカルセプパックC
18を用いてHPLCにてインドメタシンを定量した。
結果を下記に示す。
例２ ゲル製剤 組 成 ジクロフェナックナトリウム 2.0％ イソステアリン酸 5.0 セバシン酸ジエチル 15.0 クロタミトン 2.5 エチルパラベン 0.2 バチルアルコール 0.5 グリセリンモノステアレート 1.0 軽質流動パラフィン 2.0 POE（60モル）硬化ヒマシ油 1.5 グリセリン 5.0 ハイビスワコー104 （カルボキシビニルポリマー） 0.2 ジイソプロパノールアミン 0.2 安定化剤 ＊0.02〜0.2 精製水 100.0に調製（pH＝7.26） ＊安定化剤 BHT 0.02 ｄ−α−トコフェロール 0.05 亜硫酸ナトリウム 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 0.2 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.1 ジクロフェナックナトリウム2.0gを前記組成のイソス
テアリン酸、セバシン酸ジエチル、クロタミトン、エチ
ルパラベンおよび軽質流動パラフィン混合物に添加し、
70〜75℃にて加熱溶解させた後、室温まで冷却して油相
とした。一方、POE（60モル）硬化ヒマシ油をグリセリ
ンに前記割合で添加して加熱溶解させた後、精製水を一
部加えて乳化し、次いでホモミキサーにより12000rpmで
３分間処理して乳化ベースを調製した。他方、ハイビス
ワコー104（商品名、カルボキシビニルポリマー）を精
製水の一部に分散溶解させ、次いでジイソプロパノール
アミンを加えて中和した後、予め調製した乳化ベースを
加えて均一になるまで充分に撹拌し、最後に精製水の一
部に安定化剤を完全に溶解させたものを添加してゲル製
剤を得た〔なお、油溶性の安定化剤、BHTおよびトコフ
ェロール（比較例）は油相に添加した〕。
テアリン酸、セバシン酸ジエチル、クロタミトン、エチ
ルパラベンおよび軽質流動パラフィン混合物に添加し、
70〜75℃にて加熱溶解させた後、室温まで冷却して油相
とした。一方、POE（60モル）硬化ヒマシ油をグリセリ
ンに前記割合で添加して加熱溶解させた後、精製水を一
部加えて乳化し、次いでホモミキサーにより12000rpmで
３分間処理して乳化ベースを調製した。他方、ハイビス
ワコー104（商品名、カルボキシビニルポリマー）を精
製水の一部に分散溶解させ、次いでジイソプロパノール
アミンを加えて中和した後、予め調製した乳化ベースを
加えて均一になるまで充分に撹拌し、最後に精製水の一
部に安定化剤を完全に溶解させたものを添加してゲル製
剤を得た〔なお、油溶性の安定化剤、BHTおよびトコフ
ェロール（比較例）は油相に添加した〕。
これらのゲル軟膏25gをアルミニウムチューブに充填
した後、50℃、室温、40℃および０℃に２箇月間保存し
て色の変化を観察した。結果を下記に示す。
した後、50℃、室温、40℃および０℃に２箇月間保存し
て色の変化を観察した。結果を下記に示す。
例３ クリーム製剤 ジクロフェナックナトリウム3gをイソステアリン酸8
g、ジエチルセバケート20g、クロタミトン2.0g、オクチ
ルデシルオクチルトリグリセライド（ODO）25g、スクワ
ラン3g、硬化油5g、バチルアルコール2gおよびエチルパ
ラベン0.2gに加熱溶解させ50℃に温調して油相とした。
一方、POE（60モル）硬化ヒマシ油誘導体3.5gをグリセ
リン8gおよびプロピレングリコール7gに加熱溶解し、精
製水の一部を加えて50℃に温調して水相とし、予め調製
した油相をアジホモミキサー（株式会社特殊化工製）を
用いて徐々に添加して乳化を行い、別に精製水の一部に
溶解させておいた亜硫酸ナトリウム0.1gおよび残りの精
製水を加えて全量を100gとしてジクロフェナックナトリ
ウムクリーム剤を得た。金属チューブおよびガラス容器
にそれぞれ充填し、50℃で２ヶ月間保存したがいずれも
着色変化は全く認められなかった。
g、ジエチルセバケート20g、クロタミトン2.0g、オクチ
ルデシルオクチルトリグリセライド（ODO）25g、スクワ
ラン3g、硬化油5g、バチルアルコール2gおよびエチルパ
ラベン0.2gに加熱溶解させ50℃に温調して油相とした。
一方、POE（60モル）硬化ヒマシ油誘導体3.5gをグリセ
リン8gおよびプロピレングリコール7gに加熱溶解し、精
製水の一部を加えて50℃に温調して水相とし、予め調製
した油相をアジホモミキサー（株式会社特殊化工製）を
用いて徐々に添加して乳化を行い、別に精製水の一部に
溶解させておいた亜硫酸ナトリウム0.1gおよび残りの精
製水を加えて全量を100gとしてジクロフェナックナトリ
ウムクリーム剤を得た。金属チューブおよびガラス容器
にそれぞれ充填し、50℃で２ヶ月間保存したがいずれも
着色変化は全く認められなかった。
例４ クリーム製剤 ジクロフェナックナトリウム2.0g、オレイン酸4.0g、
クロタミトン2.0ジイソプロピルアジペート13.0g、スク
ワラン6.0g、抗酸化剤適量を加えて加熱溶解して50゜±
２゜に温調して油相とした。POE（45モル）ステアリル
エーテル1.0g、デカグリセリンモノオレート0.5gグリセ
リン5.0gを精製水25gに加えて40゜に加熱し、先に調製
した油相を加えて乳化を行い、次いでコンクベースエマ
ルジョンを得た。一方、ステアリン酸5.0g、硬化油4.0
g、バチルアルコール2.0g、流動パラフィン（軽質）3.0
g、POE（45モル）ステアリルエーテル1.0g、ステアリン
酸モノステアレート5.0gエチルパラベン0.1gを70〜80゜
に加熱溶解した後に70℃にて変温調して油相とした。又
亜硫酸ナトリウム0.1、水酸化ナトリウム0.2を精製水に
加えて70℃に加熱して撹拌を行いながら油相を徐々に加
え、次いで予備乳化を行った後にホモミキサー処理を行
い、更に、前に調製したコンクベースエマルジョンを加
えてホモミキサー処理を行い、次いで冷却して安定なo/
w型クリームを得た。
クロタミトン2.0ジイソプロピルアジペート13.0g、スク
ワラン6.0g、抗酸化剤適量を加えて加熱溶解して50゜±
２゜に温調して油相とした。POE（45モル）ステアリル
エーテル1.0g、デカグリセリンモノオレート0.5gグリセ
リン5.0gを精製水25gに加えて40゜に加熱し、先に調製
した油相を加えて乳化を行い、次いでコンクベースエマ
ルジョンを得た。一方、ステアリン酸5.0g、硬化油4.0
g、バチルアルコール2.0g、流動パラフィン（軽質）3.0
g、POE（45モル）ステアリルエーテル1.0g、ステアリン
酸モノステアレート5.0gエチルパラベン0.1gを70〜80゜
に加熱溶解した後に70℃にて変温調して油相とした。又
亜硫酸ナトリウム0.1、水酸化ナトリウム0.2を精製水に
加えて70℃に加熱して撹拌を行いながら油相を徐々に加
え、次いで予備乳化を行った後にホモミキサー処理を行
い、更に、前に調製したコンクベースエマルジョンを加
えてホモミキサー処理を行い、次いで冷却して安定なo/
w型クリームを得た。
本発明によれば、外皮用剤として利用できる非ステロ
イド系消炎鎮痛薬を含む安定な水中油（o/w）型乳化組
成物が提供される。
イド系消炎鎮痛薬を含む安定な水中油（o/w）型乳化組
成物が提供される。
かかる安定性は、モノアルキルグリセリルエーテルお
よび親水性界面活性剤を乳化に用いることによって達成
される。
よび親水性界面活性剤を乳化に用いることによって達成
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−208927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−52734（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−39033（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−88419（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/08 A61K 9/107 A61K 31/192 A61K 31/405 A61K 47/10
Claims (3)
- 【請求項１】分子中にカルボキシル基を有する非ステロ
イド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物であって、
（１）キミルアルコールまたはバチルアルコール、およ
び（２）親水性界面活性剤を含んでなる組成物。 - 【請求項２】前記ステロイド系消炎鎮痛薬が、インドメ
タシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルフ
ェナル酸、メフェナム酸、ジクロフェナック、ケトプロ
フェン、トルフェナム酸、チアノプロフェン酸、トルメ
チン、アンフェナック、フルフェナム酸、フェノプロフ
ェン、メクロメンまたはロキソプロフェンである、請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項３】非ステロイド系消炎鎮痛薬が塩形態で存在
しうる化合物である請求項１または２に記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4945290 | 1990-03-02 | ||
| JP2-49452 | 1990-03-02 | ||
| PCT/JP1991/000280 WO1991012821A1 (en) | 1990-03-02 | 1991-03-02 | Oil-in-water emulsion composition containing nonsteroidal antiphlogistic analgesic |
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|---|---|
| JP3340126B2 true JP3340126B2 (ja) | 2002-11-05 |
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| JP (1) | JP3340126B2 (ja) |
| KR (1) | KR0168436B1 (ja) |
| AU (1) | AU634358B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69116257T2 (ja) |
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| WO (1) | WO1991012821A1 (ja) |
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| DE10150728A1 (de) * | 2001-10-13 | 2003-04-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen |
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-
1991
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