KR0168436B1 - 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 수중유형 유화 조성물 - Google Patents

비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 수중유형 유화 조성물 Download PDF

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Abstract

비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 안정한 수중유유화 조성물을 제공하는 유화제로서 모노알킬글리세릴에테르, 특히 이의 알킬 부분으로서 탄소원자수 12 내지 22의 알킬기를 함유하는 에테르 화합물과 친수성 계면활성제를 병용함으로써 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 안정한 수중유형의 유화조성물을 제공한다. 특히 상기한 약제가 염 형태로 있는 경우에는 HSO3 -, SO3 --또는 S2O5 --로 이루어진 이온을 추가로 공존시킴으로써 본 발명의 유화 조성물의 안정성을 높일수 있다.

Description

[발명의 명칭]
비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 수중유형 유화 조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 신규한 수중유형(이하, O/W형으로 칭한다) 유화 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명의 조성물은 모노알킬글리세릴에테르 및 친수성 계면활성제를 필수성분으로 함유함으로써 피부외용제로서 적절한 안정된 유화 조성물을 제공하는 것이다.
[배경 기술]
비스테로이드계 소염진통제(또는 항염증제)는 일반적으로 경구투여나 좌제 투여할 때에 염려되는 부작용을 해소할 목적으로 국부적으로 직접 투여하는 다양한 피부외용제가 개발되고 있다. 이러한 피부외용제의 제제로는 비스테로이드계 소염진통제의 대부분이 물이나 유분에 용해되기 어려우므로 저급 알콜, 다가알콜, 지방산 에스테르, 글로타미톤, 계면활성제 등을 병용하여 약물을 용해시키거나 결정 그대로 미분말 상태에서 매체에 분산시키고 분산체의 안정화를 도모하기 위해서 카복시 중합체 등의 수용성 고분자 화합물을 배합하여 증점시키는 것이 많다. 또한 비스테로이드계 소염진통제의 염 화합물이 나트륨염의 형태로 되어 있어도 물에 대해 근소한 용해성밖에 나타내지 않으므로 여러 가지 수법을 이용하는 제제화가 시도되고 있다.
이들의 구체적인 예로서는 약물을 용해하기 위해 저급알콜이나 프로필렌글리콜 등의 다가 알콜을 다량으로 배합하면 일반적으로 피부 안정성이 낮아지는 것을 고려하여 저급 알콜을 배합하지 않는 수 계통의 유화제제가 제안되고 있다(참조:일본국 공개특허공보 제(소) 57-98209호, 제(소) 58-185514호, 제(소) 59-116212호 및 제(소) 61-215320호). 이들 발명은 어느것도 수용성 고분자 화합물로 증점되는 것이 대부분이며 약물의 경시 석출이나 약물 방출성의 관점에서 제제 내에서 약물의 열역학적 활동도를 높이는 것은 대단히 곤란하다. 또한, 수용성 고분자 화합물을 다량으로 배합하기 위해 끈적거리며 사용할 때에 촉감적 측면에서는 바람직하다고 할 수 없다. 한편 약물의 기제로부터의 방출성을 높일 목적으로 약물을 포화상태에서 안정되게 제제화시키는 발명(참조:일본국 공개특허공보(소) 63-150221호)이 공개되어 있지만 고급 알콜이 배합되어 있으므로 약물과 에스테르화 반응을 일으키기 쉬우며 약물의 안정성을 손상시키는 단점이 있다. 특히 약물의 안정 pH영역이 낮으면 고급 알콜과의 에스테르화 반응을 일으키기 쉽고 물의 배합량이 많을수록 반응이 일어나기 쉽다. 다른 한편, 비스테로이드제가 염(또는 염 형태 화합물)인 경우에도 물에 대한 용해성이 나쁘므로 유성 연고(참조:일본국 공개특허공보 제(소) 59-33211호)로 하는 발명이 공지되어 있지만 이것은 기름기가 많으며 사용감이 나쁜 점 외에 의복을 오염시키기도 하므로 반드시 바람직한 것은 아니다. 또한 크림제(참조:일본국 공개특허공보 제(소) 64-13020호)나 액제(참조:일본국 공개특허공보 제(평) 1-242521호)의 발명이 공지되어 있지만, 특히 크림 제제화의 경우에 수용성 고분자 화합물이나 고급 알콜을 사용하므로 이러한 화합물을 사용하는 상기 조성물과 공통된 과제가 수반된다.
기타 크림이나 연고제류를 제공하는 것으로서 α-모노글리세릴에테르와 페이스트 상태를 나타내는 오일상물질의 조합으로 이루어지고 경피 흡수될 수 있는 생리 활성물질을 함유하는 피부외용제(참조:일본국 공개특허공보 제(평)(2-44815호)나 N-장쇄 아실산성아미노산과 글리세린모노알킬에테르로 이루어진 수중유 유화 안정제(참조:일본국 공개특허공보 제(소) 53-113787호)가 공지되어 있다. 전자는 함유된 약물의 경피 흡수성을 높이는 것을 목적으로 하며 피부 폐쇄성을 높이는 점에 특징을 갖는다. 따라서 유화제형으로는 주로 유중수(W/O)에 속하는 제제를 제공한다. 이러한 제제는 어느 정도 개선되어 있다고 말할 수 있으며 W/O형 특유의 기름기가 있으며 또한 친유성의 활성제만을 사용하므로 약물을 용해할 목적으로 극성이 높은 기름 성분을 많이 사용하면 활성제를 용해하도록 되어져서 유화가 대단히 곤란해진다. 따라서 특정의 약물, 예를 들면, 디크로페낙나트륨과 같은 염 형태의 약물을 고농도로 안정하게 유지하는 것이 곤란하다. 후자는 유화 조성물 자체는 안정하다고 말할 수 있지만 산성 영역에서 안정성이 의문시되는 약물에의 적용은 이의 조성에서 명백한 바와 같이 반드시 만족할 만한 효과를 나타내지 않는다.
상기한 각 유화 조성물 또는 약제용 제제는 각각 일정한 과제를 해결하고 있지만 사용감, 유화 조성물의 안정성, 특히 특정한 약물 함유물이 높은 경우에 이의 안정성 및 약물 자체의 안정성이라는 관점에서 보면 충분하다고 할 수 없다.
따라서, 본 발명은 일반적으로 사용감이 우수한 O/W형에 속하는 유화 조성물이며 비스테로이드계 소염진통제를 함유하고 피부외용제로서 적합한 안정된 조성물의 제공을 목적으로 한다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하려고 연구를 거듭한 결과, 의외로 모노알킬글리세릴에테르와 친수성 계면활성제를 조합시벼 이루어진 유화 조성물이 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 안정된 유화 조성물을 제공할 뿐만 아니라 특히 약제 자체를 안정하게 지속시킬 수 있다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성했다.
즉, 상기한 과제는 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 수중유형 유화 조성물로서 모노알킬글리세릴에테르 및 친수성 계면 활성제를 함유하여 이루어진 조성물에 의해 해결된다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 조성물에 함유된 비스테로이드계 소염진통제로는 발명의 목적에 따라 한정되며 그 종류를 불문하지만 특히 분자내에 카복실기를 갖는 화합물, 예를 들면, 인도메타신, 푸루루비프로펜, 이브프로펜, 푸르페날산, 메페남산, 디클로페낙, 케토프로펜 및 롤루페남산, 티아노프로펜산이 적절한 것으로서 열거될 수 있으며 이중에서 염 형태로 사용되는 디클로페낙, 롤루메틴, 안페낙, 푸루페남산, 페노프로펜, 메클로멘 및 록소프로펜 등과 같은 알칼리 금속염(예:나트륨염 또는 칼륨염 등)이 적절하다.
본 발명의 조성물에서 비스테로이드계 소염진통제 또는 이의 염의 함유량은 제형 및 사용하는 약물의 종류에 따라 이의 최적량이 변동되므로 제한하는 것은 아니지만 약리작용을 발현시키는 양이면 양호하며 일반적으로 0.1내지 10증량%이며 바람직하게는 0.5내지 5.0중량%이다.
본 발명의 필수 성분의 하나인 모노알킬글리세릴에테르는 통상적으로 화장품 등의 크림 제제 기술분야에서 고급 알콜과 동일하게 물과 수화시켜 고화제(크림화제)로서 작용하는 화합물로서 공지되어 있다. 이와 같은 에테로류의 비스테로이드계 소염진통제에 대한 적용은 크림을 조제할 때에 매우 유용하지만 겔 제제 및 로숀 형태의 제제를 현저하게 안정화시키는 효과를 나타낸다. 한정시키는 것은 아니지만 유용한 모노알킬글리세릴에테르로서는 이러한 일킬기가 탄소원자를 12내지 22개 갖는 직쇄 에테르류를 열거할 수 있다. 따라서 이러한 에테르가 갖는 알킬기로는 예를 들면, 라우릴기, 미리스틸기, 팔미틸기, 스테아릴기, 아라키돌기 및 베헤닐기 등이 포함된다. 이들 에테르 알킬기의 쇄길이는 너무 짧으면 고화작용이 열등하며 역으로 너무 길면 소수성이 증가하여 물과의 수화가 약해지고 고화작용이 열등하므로 바람직하지 않다. 더구나 일본국 특허공보 제(평) 2-44815호에 기재된 발명에서 사용되는 측쇄나 불포화 결합을 갖는-모노글리세릴에테르는 크림의 고화작용을 전혀 나타내지 않으므로 바라직하지 않다. 따라서 본 발명에서 특히 바람직한 에테르류로서는 탄소원자수 16 또는 18의 팔미틸기 또는 스테아릴기를 알킬부분으로서 각각 갖는 헥사데실글리세릴에테르(키밀 알콜) 및 옥타데실글리세릴에테르(바틸 알콜)을 열거할 수 있다. 이러한 모노알킬글리세릴에테르는 단독 또는 임의의 혼합물로서 사용할 수 있다. 그리고, 일반적으로 제제 속에서 0.5내지 10중량%, 바람직하게는 1.0내지 5.0중량%의 비율로 배합된다.
또하나의 본 발명 필수 성분은 본 발명의 조성물을 O/W형에 속하게 하는 친수성 계면활성제이다. 이와 같은 계면활성제는 비이온성 계면활성제 또는 이온성 계면활성제 어느것도 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산에스테르, 폴리에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리글리세린 지방산에스테르, 슈가에스테르 등을 열거할 수 있다. 한편, 이온성 계면활성제로서는, 예를 들면, 알킬황산염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염, 알킬인산염, 알킬설폰카복실산염, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 염기성 아미노산인 라이신, 알기닌 등의 아민염을 열거할 수 있다. 이중에서 광범위한 약물의 안정성이라는 관점에서는 비이온선 계면활성제가 바람직하다. 이와 같은 계면활성제는 일반적으로 본 발명의 조성물내에 0.05 내지 20중량%, 바람직하게는 0.1내지 10중량%의 범위내에서 함유될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기한 비스테로이드계 소염진통제의 어느 것에 대해서도 안정된 유화 조성물을 제공하지만 이들이 상기한 바와 같이 염 형태로 사용되는 형태의 약물인 경우에는 HSO3 -, SO3 --또는 S2O5 --중에서 선택된 이온을 하나 이상 생성시키는 황 함유 화합물을 추가로 함유하는 것으로 이러한 약물 자체의 안정성을 보다 높일 수 있다. 이러한 첨가는 본 발명 유화 조성물의 착색을 유의하게 방지한다. 이와 같은 황함유 화합물로서는 화합물, 예를 들면, 아황산수소염 (아황산수소나트륨, 아황산수소칼륨 등의 아황산수소 알칼리 금속, 아황산수소암모늄), 아황산염(아황산나트륨, 아황산칼륨 등의 아황산 알칼리 금속, 아황산칼슘, 아황산바륨 등의 아황산 알칼리 토금속), 피로아황산염(피로황산나트륨, 피로아황산칼륨 등의 피로아황산 알칼리 금속) 등을 들수 있다. 이들 변색방지제의 배합량은 시스템의 pH에도 좌우되지만 제제의 0.02중량% 내지 0.5중량%이며 바람직하게는 0.05중량% 내지 0.2중량%가 양호하다. 또한 이들의 배합량이 0.5중량%를 초과하면 유화가 곤란해지며 바람직하지 않다.
또한, 본 발명의 조성물은 일반적인 유화 조성물에 첨가되는 기타 성분을 함유할 수도 있다. 이와 같은 성분의 대표적인 것으로는 극성이 높은 기름 성분을 열거할 수 있다. 이와 같은 유분은 일반적으로 본 발명 조성물 내의 약물 함유량을 높이는데 기여하는 동시에 조성물의 안정성에 악영향을 미치지 않는다. 이와 같은 기름 성분의 구체적인 예로는 카복실산디알킬에스테르, 예를 들면, 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 이소프로필미리스테이트, 아젤라산디이소프로필, 아디프산디이소프로필, 아디프산디부틸, 아디프산디이소부틸, 세바크산디에틸, 세바크산디부틸 등의 전체 탄소수가 12 내지 22인 아디프산디알킬에스테르, 전체 탄소수가 13내지 23인 피메르산디알킬에스테르, 전체 탄소수가 14 내지 24인 스베르산디알킬에스테르, 전체 탄소수가 13 내지 21인 아젤라산디알킬에스테르, 전체탄소수가 14 내지 22인 세바크산디알킬에스테르 및 전체 탄소수가 12 내지 24인 프탈산디알킬에스테르를 열거할 수 있으며 특히 바람직한 것으로는 아디프산디에틸, 아디프산디이소프로필, 아디프산디부틸, 세바크산디에틸, 세바크산디부틸 등을 열거할 수 있다. 이들의 사용량은 목적에 따라 광범위하게 선택할 수 있지만 일반적으로 5 내지 50중량%, 바람직하게는 10내지 30중량%의 범위 내에서 사용할 수 있다.
기타 사용할 수 있는 첨가제로는 각종 피부외용제에 통상적으로 사용되는 비즈 왁스, 스테아르산, 수첨 경화유 등의 고형 유분; 와세린, 라놀린, 우지, 돈지, 경화유 등의 반고형 유분, 유동 파라핀, 스크알렌, 실리콘, 올리브유, 참깨 기름 등의 식물유:프필렌글리콜, 글리세린, 폴리글리세린, 1,3-부틸렌글리콜 등의 보습제; 저급 알콜; 벤토나이트, 카복시비닐 중합체 등의 수용성 고분자; 레시틴 등의 증정제; 방부제, 완충제 및 항산화제 등을 제형에 따라 적절하게 첨가할 수 있다.
본 발명의 유화 조성물의 조제는 당해 기술분야에서 공지된 각종 제제 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들면, 상기한 비스테로이드계 소염진통제를 클로타미톤, 세바크산디에스테르 등의 극성유에 미리 50 내지 60℃로 가열용해시킨다. 또한 스테아르산, 바틸알콜, 경화유, 경질유동파라핀, 계면활성제, 방부제를 75-80℃로 가열용해시키고 70℃로 온도를 조절한 다음에 미리 조제한 약물상을 첨가하여 오일상으로 한다.
한편 정제수에 글리세린, 1, 1-부틸렌글리콜, 완충제, 수산화칼륨, 카복시비닐 중합체, 필요에 따라 아황산나트륨을 첨가한 다음에 70℃에서 가열교반, 용해하여 수상으로 한다. 교반하면서 오일상을 수상에 서서히 첨가하여 예비 유화를 실시한 다음, 균질 혼합기로 처리한 다음, 교반 냉각시킴으로써 안정된 O/W형 크림을 수득할 수 있다.
또한 기제 내의 약물의 열역학적 유동도를 높이고 싶은 경우에는 2단계 유화법(참조 : 일본국 공개특허공보 제(소) 63-150221호)에 따라 사용하는 고급 알콜 대신에 모노알킬글리세릴에테르를 사용하면 경피 흡수성이 우수한 안정한 제제를 만들 수 있다.
[실시예]
다음에, 실시예에 따라 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이로써 조금도 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[크림제제]
[제제화 및 안정성 시험]
[인도메타신 크림의 조제법]
인도메타신 1.0%를 클로타미톤 2.0%, 파나세트 875 15%에 첨가하여 60 내지 70℃로 가열 용해시킨다. 또한, 경질 유동파라핀 4%, 스테아르산 4.5%, 경화유 5%, 바틸알콜 1.7%, 계면활성제 5.0%,에틸파라벤 0.2%를 70 내지 80℃로 가열하여 교반 용해를 실시한 다음에 미리 용해시킨 인도메타신상을 첨가하고 702℃로 온도 조절하여 오일상으로 한다. 한편, 글리세린 10%, 솔비톨 5.0%, 아황산나트륨 0.1%를 정제수에 첨가하고 가열 용해시키며 702℃로 온도 조절하여 교반하면서 오일상을 수상에 서서히 첨가하여 예비 유화를 실시한 다음에 균질 혼합기 처리를 한 다음, 교반 냉각하여 O/W형 크림을 수득한다.
[인도메타신의 정량법]
제제 0.5g을 청량하여 내부표준으로서 팔레로페논 5ml 및 메탄올을 가하여 시료를 조제하고 이동상에 아세토니트릴+물(55 : 45)을 사용하며 칼럼 캡슐 백 C18을 사용하여 HPLC에서 인도메타신을 정량한다. 결과를 하기에 기재한다.
[실시예 2]
겔 제제
디클로페낙나트륨 2.0g을 상기한 조성의 이소스테아르산, 세바크산디에틸, 클로타미톤, 에탈파라벤 및 경질 유동 파라핀 혼합물에 첨가하고 70 내지 75℃에서 가열 용해시킨 다음, 실온까지 냉각하여 오일상으로 한다. 한편 POE(60몰) 경화피마자유를 글리세린에 상기한 비율로 첨가하여 가열 용해시킨 다음, 정제수를 일부 가하여 유화시키고 이어서 균질 혼합기로써 12000 rpm으로 3분 동안 처리하여 유화 베이스를 조제한다. 한편, 하이비스 와코-104(상품명, 카복시비닐 중합체)를 정제수의 일부에 분산 용해시킨 다음, 디이소프로판올아민을 가하여 중화시킨 다음에 미리 조제한 유화 베이스를 가하여 균일해질때까지 충분히 교반하고 최후에 정제수의 일부에 안정화제를 완전하게 용해시킨 것을 첨가하여 겔 제제를 수득한다[또한, 유용성의 안정화제, BHT 및 토코페롤(비교실시예)은 오일상으로 첨가한다]. 이러한 겔 연고 25g을 알루미늄 튜브에 충전시킨 다음, 50℃, 실온, 40℃ 및 0℃에서 2개월 동안 보존시켜 색의 변화를 관찰한다. 결과를 하기에 기재한다.
×× 변색이 편저하게 확인된다.
× 변색이 확인된다.
○ 변색이 확인되지 않는다.
△ 변색이 약간 확인된다.
[실시예 3]
[크림제제]
디클로페낙나트륨 3g을 이소스테아르산 8g, 디에틸세바케이트 20g, 클로타미톤 2.0g, 옥틸데실옥틸트리 글리세라이드(ODO) 25g, 스쿠알렌 3g, 경화유 5g, 바틸알콜 2g 및 에틸파라벤 0.2g에 가열 용해시키고 50℃로 온도 조절하여 오일상으로 한다. 한편 POE(60몰) 경화 피마자유 유도체 3.5g을 글리세린 8g 및 프로필렌글리콜 7g에 가열 용해시켜 정제수의 일부를 가하고 50℃로 온도 조절하여 수상으로 하고 미리 조제한 오일상을 아지호모믹서(가부시키가이샤 도쿠슈카고제)를 사용하며 서서히 첨가하여 유화를 실시하고 별도로 정제수의 일부에 용해시킨 아황산나트륨 0.1g 및 잔여 정제수를 가하며 전량을 100g으로 하여 디클로페낙나트륨 크림제를 수득한다. 금속 튜브 및 유리 용기에 각각을 충전시켜 50℃에서 2개월 동안 보존시킨바, 어느 것도 착색 변화는 전혀 확인되지 않았다.
[실시예 4]
[크림 제제]
디클로페낙나트륨 2.0g, 올레산 4.0g, 클로타미톤 2.0g, 디이소프로필아디페이트 13.0g, 스쿠알렌 6.0g, 항산화제 적량을 가하여 가열 용해시키고 50°2°로 온도 조절하여 오일상으로 한다. POE(45몰) 스테아릴에테르 1.0g, 데카글리세란모노올레이트 0.5g, 글리세린 5.0g을 정제수 25g에 가하여 40℃로 가열하고 미리 조제한 오일상을 가하여 유화를 수행하며 이어서 진한 베이스의 에멀젼을 수득한다. 한편 스테아르산 5.0g, 경화유 4.0g, 바틸알콜 2.0g, 유동 파라핀(경질) 3.0g, POE(45몰) 스테아릴에테르 1.0g, 스테아르산모노스테아레이트 5.0g, 에틸파라벤 0.1g을 70내지 80℃로 가열 용해시킨 다음에 70℃로 변온 조절하여 오일상으로 한다. 또한 아황산나트륨 0.1g, 수산화나트륨 0.2g을 정제수에 가하여 70℃로 가열하고 교반을 하면서 오일상을 서서히 가하고 이어서 예비 유화를 실시한 다음에 균질 혼합기 처리를 실시하며 다시 전에 조제한 진한 베이스의 에멀젼을 가하고 균질 혼합기 처리를 실시한 다음, 냉각하여 안정된 O/W형 크림을 수득한다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명에 따르면 피부외용제로서 이용할 수 있는 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 안정된 수중유(O/W)형 유화 조성물이 제공된다. 이러한 안정성은 모노알킬글리세릴에테르 및 친수성 계면활성제를 유화에 이용함으로써 달성된다.

Claims (5)

  1. 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 수중유형 유화 조성물에 있어서, 모노알킬글리세릴에테르 및 친수성 계면활성제를 함유하여 이루어진 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비스테로이드계 소염진통제가 염 형태로 존재할 수 있는 화합물인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 모노알킬글리세릴에테르가 이의 알킬부분으로서 탄소원자수 12내지 22의 알킬기를 갖는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 모노알킬글리세릴에테로가 키밀알콜 또는 바틸알콜인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 필수성분으로서 추가로 HSO3 -, SO3 --및 S2O5--로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이온을 하나 이상 생성시키는 황 함유 화합물을 함유하는 조성물.
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