JPS58185514A - 新規な局所用消炎鎮痛ゲル状クリ−ム剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドメタシンを含有する製剤的に優れた新規
な局所用消炎鎮痛ゲル状クリーム剤に関するものである
。現在、整形外科領域においては消炎鎮痛を目的とした
非ステロイド系消炎鎮痛剤が広く用いられている。その
中でも特にインドメタシンは経口剤及び坐剤において卓
越した臨床効用が認められており、非ステロイド系消炎
鎮痛剤の中でも薬効が大変優れている薬物の一つに挙げ
られているものである。しかし、薬効が優れている反面
、胃腸障害等の副作用報告が多く取りあげられ、問題点
の多い薬剤でもある。

そこで近年、これを局所的に適用し、副作用を少しでも
軽減させる為、インドメタシンのゲル軟膏剤等（特公昭
５６−１０８８６”）が開発されている。尚、ゲル製剤
が選択された理由はインドメタシンをグリコール類、低
級アルコール及び水の混合物に溶解し、経皮吸収の優れ
た軟膏剤とする為である。しかし、経皮吸収性に優れて
いるゲル製剤も）記に示す欠点を有しており、必ずしも
製剤的に満足すべきものではない。即ぢ、１；記ゲル献
膏剤の配合基剤においては、プロピレングリ：１−ルで
代表されるグリフール類、及びエチルアルコールで代表
される低級アルコールを用いて処方す１−１．ている。

プロピレングリコールはゲル軟膏剤の基剤成分として、
製品物性の安定を保持する為に使用されているものであ
るが、以前よりプロピレングリフールは皮膚に対する安
全性に疑問が持たね、最近特に皮膚刺激性に関して問題
となっており、人体の皮膚に使用するにで好ましいもの
とは言い難い。更に、インドメタシンは水及び通常の媒
体に溶は難く、軟膏基剤中に懸濁状態で存在したのでは
経皮吸収が悪く、治療効果も十分でないので、プロピレ
ングリコール、エタノール酸び水の混合物からなる媒体
に溶解させ、ゲル化させた軟膏剤が使用されている。、
特に、水とエタ／−ルを用いる場合においてもインドメ
タシンは難溶状態を呈することから、これを押し進める
為には多量のエタノールが必要である。従って、以に述
べた溶解性の問題から、プロピレングリフール。

エタノールを使用することにより、かぶれ等の副作用の
原因にもなっている。又、使用上、塗布向がべたつき、
使用感が悪いうえ衣服を汚し、衣服の着色の原因ともな
り、芳香性においてもアルコール性の強い独特な香りで
あるので好ましいものではない。以上、ゲル剤は皮膚吸
収性の効果を余りにも注目することから、他の欠点を黙
殺して、外皮用薬剤に適用されているが、上記欠点を克
服した外皮用薬剤の開発は従来から望まれていたことで
ある。

そこで本願発明者らは皮膚刺激の原因であるプロピレン
グリコール及びその類似化合物つまりグリコール類をま
ったく使用することなく、更にエタノールで代表される
低級アルコールの財を全く使用しないか又は極端に少な
く使イすることによｔ１１皮膚刺激等の副作用の緩和並
びに他の溶解剤を使用することにより、塗布時のべたつ
きがなく使用感にすぐれ、且つ従来のゲル剤と同等又は
それ以Ｉ―の経皮吸収にすぐれ、長期間保存における安
定性が保持されうる製剤に関し、鋭意研究を積み屯ねた
結果、インドメタシンを高級脂肪酸エステルガ″１．乳
化剤およびクロタミトンの混合物からなる媒体に溶解さ
せ、ゲル化剤を加えて膨潤させたゲル状クリーム剤を調
整すれば上記目的を達成することを見い出し本発明を完
成したのである。

即ち、本発明はグリコール類をまったく含有せず、史に
低級アルコールを全く含有しないか又は極めて少１Ｔｔ
Ａ’み、往つ十分なる経皮吸収性を有する局所用消炎鎮
痛ゲル状クリーム剤を提供するものである。

以下に本発明を詳述する。

本発明は、高級脂肪酸エステル類、乳化剤、クロタミト
ン、ゲル化剤、水溶性塩基性物質及び水からなるゲル状
クリーム基剤に、有効成分としてインドメタシンを配合
して成り、又、史に必要に応しては、低級アルコール、
吸収促進剤、保存剤７酸化防＋１−＾（ｊ等を適宜配合
してなるゲル状クリーム剤に関するものである。

本発明に使用される高級脂肪酸エステル類としては、ミ
リスチン酸イソプロピル、）ぜルミチル酸イソプロピル
、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオク
タン酸セチル等が、低級アルコールとしてはエタノール
、インプロパツール等か、乳化剤としてはポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウレ
ート、モノパルミテート、モノステアレート、モノオレ
エート等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例
えば、七チルエーテル、ステアリルエーテル。

オレイルエーテル等）、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル（例えば１モノラウレート、モノステアレート
等）等が、ゲル化剤としてはカルボキシビニル重合体、
ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロース等が
、水溶性塩基性物質としては、例えば、メチルアミン、
エチルアミン。

７０ピルアミン等のアルキルアミン０．ジメチルアミン
、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のジーｔ’ルキ
ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン等のトリアルキルアミン、メタノールア
ミン、エタノールアミン、プロパツールアミン等のアル
カノールアミシ、ノメタノールアミン、ジェタノールア
ミン、ジイソプロパツールアミン、ジェタノールアミン
等のジアルカノールアミン、トリエタノールアミン及び
トリメチロールアミノメタン等の有機アミン類、アンモ
ニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基
類、天然の蛋白質であるコラーゲンアルブミン、ヒスト
ン、プロタミン等をプロテアーゼ等の蛋白分解酵素や塩
酸で部分加水分解し、イオン交換樹脂で塩基性ポリペプ
チドのみを吸着させ、アンモニアで溶出し、その後濃縮
又は凍結乾燥して得られる塩基性ポリペプチド等が好ま
しい１゜又、吸収促進剤としては炭酸プロピレン、ジイ
ソピロピルアジペート等が、保存剤としてはバラオギキ
シ安息香酸のメチル、エチル、プロピル等のエステル飽
“ｈチモール、クロロブタノール、ベンジルアルコール
、ソルビン酸、サリチルｆ％、安息香酸す）　ＩＪウム
、ホウ酸等が、酸化防止剤としてはブチルヒドロキシア
ニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロー
ル、　没食子酸アルキルエステル、チオジプロピオン酸
、ノルジヒドログアイアレチン酸等が使用可能である。

次Ｇ、？、本願発明の配合量は高級脂肪酸エステル類が
５〜２５重量％、好ましくは５〜１５重に％、低級アル
コールが０〜１０重量％、好ましくは０〜５重＠％、乳
化剤が１〜１０重量％、好ましくは２〜５重量％、クロ
タミトンが２〜１０重に％。

好ましくは２〜５重量％である。更にクリーム剤にゲル
の特性を持たせるためにゲル化剤を０５〜３０重量％、
好ましくは０，５〜１．５重置％、水溶性塩基性物質を
０．１〜３重量％、好ましくは０２〜１．０重量％配合
される。尚、ｐＨは３〜７に調整され、好ましくはｐＨ
４，５〜６．０の範囲である。有効成分のインドメタシ
ンは０．５〜５．０重量％で十分にその治療効果は期待
できる。また、吸収促進剤、保存剤及び酸化防止剤は必
要に応じ適宜、適ｉ□［添加されるものである。

次に、本願発明のゲル状クリーム剤の製造方法について
その一例を述べる。

（Ａ）インドメタシンを高級脂肪酸エステルと乳ｆＬ剤
、クロタミトンに混合し、４０〜８０゛←て加温。

攪拌して均一に溶解した後冷却して室温に戻し、一方（
Ｂ）水と低級アルコールの混合液にゲル化剤を加えて膨
潤させ、次いで（４）を（Ｂ）に加えてホモミキサーで
均一に乳化させ、乳化後、水溶性塩基性物質を添加して
＋−ｐＨを３〜７に調整することによりＲ＆白色クリー
ム剤が得られる。

ｆｌ−Ｕシ、以にの方法は例示にすぎず、組成物の配合
順序、方法等は他の製剤学的に考察されるＪｊ法によっ
て容易に製造できるものであるつ次に、本願発明のゲル
状クリーム剤の効果について述べる。本願のゲル状クリ
ーム剤は、高級脂肪酸エステル及び乳化剤、クロタミト
ンの新規なる配合において、難溶性のインドメタシンを
容易に溶解し、更に全くエタノールを使用しないか、Ｙ
使用したとしても極く少量のエタノールを使用するため
、塗布時の使用感がよく、皮膚刺激がなく、経皮吸収が
促進されるものである１、特にクロタミトンは新油性で
あり、インドメタシンの溶剤として極めて好適である。

本発明のゲル状クリーム剤は均一な製剤であり、保存中
、又は皮青に塗布したとき結晶が析出することはない。

又、このゲル状クリーム剤を皮膚表面に塗布すると、皮
膚表面に存在する。あるいは分泌される汗に含まれるわ
ずかな塩化す）　ＩＪウム等の塩類によって急激に粘性
が低下して液下し、クリーム化剤およびゲル化剤からな
る薄膜が形成せられる。従って塗布面がべとつかず、不
快感がなく、また衣服等を汚染するおそれがなく、更に
、展延性、展着性がよくまた有効成分の体内へ°の吸収
が良好である。

処で、有効成分の経皮吸収が本願発明において良好な理
由は、本願のゲル、クリーム剤が薄膜を形成することを
始め、上記詳述した基剤の各種配合成分の相加、相乗作
用に起因するものと推察さ第１る。

尚、前記基剤組成は勿論、これをインドメタシンに適用
した点は、本願発明者が鋭意研究の末、屍先に見い出し
たことであり、全く新規な技術思想である。更に、上記
のクロタミトンをインドメタシンに適用したことも、本
願発明者が新しく艶い出したことである。

以に、詳述した妬く本願発明は従来のゲル剤が持ってい
る欠点を全て看破し、史に有効成分の経皮吸収性もゲル
剤と同等又はそれ以上有するもので、新規なインドメタ
シン含有外皮用薬剤として産業、Ｌ非常に有用なもので
ある。

以Ｆに、実験例を示し一ト記した本発明のゲル状クリー
ム剤の効果について説明する。

実験例１　　経皮吸収試験 健康な成人５名を被験者とし、前腕層側の皮膚に粘着テ
ープで１．４　Ｘ　１．４　ａｍの区画を作成し、露出
部に被験薬物を２０−ずつ塗布し、塗布部は粘着テープ
で密封固定した。塗布後４時間及び８時間ニ粘着テープ
を剥離し、２５−のメスフラスコ中に挿入した。又、塗
布部位に残存する薬物は本発明のインドメタシン製剤の
場合は、塗布部位にロートを当て、ロート脚より少鼠の
メタノールを注入し、数回洗滌を繰り返し、未吸収の薬
物を回収した。イドメシン軟膏（興和■製）は粘着テー
プ剥離後メタノールで湿らしたガーゼで塗布物に残存す
る薬物を２〜３回軽く拭き取った後、−１−記と同様に
操作して薬物を回収した。回収したメタノールは２５−
の定容とし、その内の５−を試験管に取り１水浴上で蒸
発乾固した後、ジアゾメタンでメチル化し、内部標準物
質として、インドメタシンのプロピルエステルを溶解し
たアセトン２００−に、再溶解したものをガスクロマト
グラフィーで測定した。測定値は既知濃度の内部標準物
質の高さ比より求め、吸収率の算出は次式により行なっ
た。

試験結果を次の表１に示す。

表１ 実験例２　　急性毒性 体【Ｒ１９〜２０９のｄｄＹ系雌雄マウス及び休暇１０
２〜１３０９のウィスター系雌雄ラットをいずれも１群
１０匹として使用した。インドメタシンクリーム製剤は
両種ともに最大塗布可能μである１５ｇ／に９を電気バ
リカンにて除りした背部に塗布し一、１４日後までの致
死を調べた。

試験結果を表２に示す。

表２ 実験例３　　カラゲニン−ラット皮膚浮腫での外用抗炎
症作用 ９０〜１１０ｇのウィスター系雄ラット　（４周令）の
背部をエバクリーム〔商品名：東京田辺製薬■製〕で除
毛後、−装置いて使用した。

１％カラゲニン（ビクニンＡ：パスコ・インターナショ
ナルコンパニー製）−注射用生理食塩液及び生理食塩液
をそれぞれ０．１１ｎｌ／　Ｓｊ、ｊｅ！ずつ背柱対称
になるように陵内注射し、前者に被験製剤を各々１００
〜塗布したパッチテスト用絆創膏〔（，５居薬品■製　
Ｓｍａｌｌ　５ｉｚｅ　）を直ちに貼付した。

２、ｓ時間後に１％ボンタミンスカイブルー（ＰＳＢ−
生理食塩液０．５ｍｌ／　１００９を尾静脈より注射し
、史に３０分後に放血致死させた。皮膚を剥離して直ち
に色素漏出部を指標として、樹内注射部位の厚みを厚み
計［ｄｉａｌ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｇａｕｇｅ　■尾
崎製作所製：測定圧４０ｇ〕で測定し、次式により浮腫
率を求めた。

試験結果を表３に示す。

表３ １印は無処置対照群に対して、Ｐ＜０．０１で有実験例
４　　健康人でのパッチテスト ３０名の健康男子にてパッチテストを用材ら（用材太部
他二日皮会誌８０，３０１．１９６９）の方法に準じて
行なった。即ち、被検化合物を０、１−宛塗布したパッ
チテスト用絆創膏を被験者のト腕内側に２４時間閉塞貼
付した。剥Ｍ後３０分及び２４時間に貼付部皮膚所見を
下記判定基準に従い肉眼的に判定した。

試験結果を表４に示す。

表４ 以］−の薬理実験及び人での刺激性試験の結果より、本
発明のクリーム製剤は皮膚吸収が優れ、１１゜つ薬効的
に非常に有効で、且つ安全性の高い製剤であることが判
明した。

以ドに、実施例を挙けて本発明を具体的に説明するが、
これらは実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ミリスチン酷イソプロピル１ｏ部、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノステアレード〔ニラコールＴＳ−１０（
）］光ケミカルズ社製）〕３部、クロタミトン４部、ジ
イソプロピルアジペート２部。

バラオキシ安息香酸メチル０．２部に、インドメタ７・
２１部を混合し、４０〜８０℃に加温、攪拌して溶解し
た後冷却して室温に戻す。一方、カルボキシビニルポリ
マー〔ハイビースワコー１０４（和光紬薬工業製）〕１
部を水６３．３部とエタノール５部に膨潤させた。これ
に前記のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキサー
で均一に乳化する。乳化後、ジイソプロパツールアミン
ｏ、　ｓ　Ｍ　ヲ水１０部に溶解したものを添加し、全
体が均一になるまで十分に攪拌して消炎鎮痛ゲル状クリ
ーム剤を得た。

実施例２ パルミチン酸イソプロピル１０部）ポリオキシエチレン
セチルエーテル〔ニラコールＢｅ−２０’Ｉ’Ｘ（日光
ケミカルズ社製）〕５部、クロタミトシ５部、ジイソプ
ロピルアジペート２部、チモール２部にインドメタシン
１部を混合し、４０〜ｓｏ”ｃに加温、攪拌して均一に
溶解した後冷却して室温に戻す１．一方、カルボキンビ
ニルポリマー〔カーポボール９４０　（グツドリッチケ
ミカルｒＩ製）〕１部を水５８．５部をエタノール５部
に膨潤させた。これに前記のインドメタシン混合液を添
加し、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、トリエ
タノールアミン０５部と水１０部を混合した液を添加し
、全体が均一になるまで１分に攪指して消炎鎮痛ゲル状
クリーム剤を得た。一実施例３ ミスチリン酸イソプロピル１５部、ポリエチレンクリコ
ールモノステアレー）　［＝　ｙ　：＋　−／ｌ／　７
１．　’ｌＳ−５５（１：Ｉｔケミカルズ社製）〕３部
、クロタミトン５部、パラオキシ安息香酸メチル０．２
部にインドメタシン０．５部を混合し、４０〜ｓ　ｏ　
”ｃ　ニ加温、攪拌して均一に溶解した後冷却して室温
に戻ｔ、−・方、カルボキシビニルポリマー（実施例１
のものと同じ）１部を水６５部に膨潤させた。

これに前記のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキ
サーで均一に乳化する。乳化後、水酸化カリウム０．３
部を水１０部に溶解したものを添加し、・卜体が均一に
なるまで十分に攪拌して消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を得
た〇 実施例４ ラウリン酸ヘキシル１５部、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノステアレート〔エタノールＴＳ−１０（日光ケ
ミカルズ社製）１５部、クロタミトン８部、ジイソプロ
ピルアジペート２部、パラオキシ安息香酸メチル０．２
部にインドメタシン２部を混合し、４０〜８０℃に加温
、攪拌して均一に溶解した後冷却して室温に戻す。一方
、カルボキシビニルポリマー（実施例１のものと同じ）
１部を水５１部とエタノール５部に膨潤させた。これに
前記のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキサーで
均一に乳化する。乳化後、ジイソプロパツールアミン０
．８部を水１０部に溶解したものを添加し、全体が均一
になるまで十分に攪拌して消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を
得た。

実施例５ ミリスチン酸イソプロピル２０部、ポリオギンエチレン
セチルエーテル〔エタノールＢＣ−２５ＴＸ（＋（光ケ
ミカルズ社製）〕８部、クロタミトン４部、ジイソプロ
ピルアジペート２部、チモール２部にインドメタシン３
部を混合し、４０〜８０　”Ｃに加温攪拌して均一に溶
解した後、冷却して室温に戻す、−））　％カルボキシ
ビニルポリマー（実施例１のものと同じ）１．５部を水
３８５部とエタノール１０部に膨潤させた。これに前記
のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキサーで均一
に乳化する。乳化後、ジイソプロパツールアミン１部を
水１０部に溶解したものを添加し、全体が均一になるま
で１部分に攪拌して消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を得た。

っ 実施例６ パルミチン酸イソプロピル１５部、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート〔エタノールＴｏ−１０（Ｉ
（尤ケミカルズ社製）〕５部、クロタミトン４部、ジイ
ソプロピルアジペート２部。

ベンジルアルコール１．８　部にインドメタシンを部を
混合し、４０〜８０℃に加温、攪拌して均一に溶解した
後、冷却して室温に戻す。一方、カルボキシビニルポリ
マー（実施例１のものと同じ）１２部を水５２４部とエ
タノール７部に膨潤させた、これに前記のインドメタシ
ン混合液を添加し、ホモミキサーで均一に乳化する。乳
化後、ジイソプロパツールアミン０，６部を水１０部に
溶解したものを添加し、全体が均一になるまで十分に攪
拌して消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を得た。

代表者　中冨傅隆ｉ、：、： 手続補正書（、Ｊｊ式） 昭和５７年８　月２５日 時相Ｉ“屍゛（若杉和夫殿 １　事ヂ１の表示 昭和５７年　特許間第　６８９８５　　号２発　明の名
称　　新規な局所用消炎鎮痛ゲル状りリーム削３、補正
をする者 ｌＪｒ　（’ｌとの関係　　　　　　特許　出願人件　
所　　　佐賀県鳥栖市ＩＢ代人官町４０８番地（（〒＞
　８４１）氏　　名　　　代表者　中　　冨　　止＝−
１１博　隆連絡先０９４２８■２１０１　　山川秀機５
　補正の対象　　明細占塗処 ６、補止の内容　　　明細書全文のタイプ印書による浄
書（内容に変更なし） 手続補正書（自船 昭和５８年　７月１９日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特許間第６８９８５号 ２、発明の名称 新規な局所用消炎鎮痛ゲル状クリーム剤３、補正をする
者 事件との関係　　特許出願人 ４、補正命令の日付　　　自発 ５、補正の対象 （１１明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の第６
頁上から第２行目より第３行目の［パルミチル酸イソプ
ロピル」を、ｒパルミチン酸イソプロピルｊと訂正する
。

（２）　　同書、第７頁下から第７行目より第６行目の
［ジイソピロピルアジペート」を、「ジイソプロピルア
ジペートｊと訂正する。

＋３）　　同書、第７頁下から第６行目より第５行目の
［バラオキキシ安息香酸」を、ｒバラオキシ安息香酸」
と訂正する。

（４）　　同書、第９頁下から第１行目の「新油性」を
、Ｃ親油性ｊと訂正する。

（５）同書、第１Ｏ頁上から第７行目の「液下し」を、
ｒ液化し」と訂正する。

（６）同書、第１０頁下から第８行目の「ゲル、クリー
ム剤」を、ｒゲル状クリーム剤１と訂正する。

（７）　　同書、第１１真下から第７行目のｒ２ＭＪを
、’　２０　）ｄＬ　Ｊと訂正する。

（８）同書、第１３頁の表１、第１５頁の表３．１１７
頁の表４中記載の「実施例１のクリーム剤」を、それぞ
れ「実施例１のゲル状クリーム剤１と訂正する。

（９）　　同書、第１７頁下から第３行目より第２行目
の［ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレード」
を、ｒポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）有効成分としてインドメタシンを含有する消炎鎮痛
   ゲル状クリーム剤。 ２）インドメタシン、高級脂肪酸エステル類、乳化剤、
   クロタミトン、ゲル化剤、水溶性塩基性物質水からなる
   特許請求の範囲第１項記４＆の消炎鎮痛ゲル状クリーム
   剤。 ３）インドメタシン０．５〜５０重に％、高級脂肪酸エ
   ステル類５〜２５重け％、乳化剤１〜１（）ＬＲｂｔ％
   、クロタミトン２〜１０重に％、ゲル化剤０５〜３．０
   　＋（ｊ　晴％、水溶性塩基性物質０１〜３、０　ｉ　
   ｌｉｔ　％　、水３０〜８０重績％よりなる特許請求の
   範囲第１項記載の消炎鎮痛ゲル状りＩＪ−ム削１． １）インドメタシン、高級脂肪酸エステル類、ＩＩＪ化
   剤、クロタミトン、ゲル化剤、水溶性塩基性物質、水に
   加えて、低級アルコール、吸収促進剤、保存剤、酸化防
   止剤からなる特許請求の範囲第１項記載の消炎鎮痛ゲル
   状クリーム剤１．