JPH0228569B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有効成分としてケトプロフエンを含有
する消炎鎮痛クリーム剤に関するものである。更
に詳細には、内服薬として既に公知のケトプロフ
エンを有効成分とすることにより内用の場合と同
様な消炎鎮痛効果を有し、且つ内用に於ける副作
用を全く解消したところの、消炎鎮痛クリーム剤
を提供せんとするものである。 ケトプロフエンは式（） で表わされるフエニルプロピオン酸誘導体であ
り、優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ス
テロイド性消炎鎮痛剤であつて、特に慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、外傷ならびに手術後の鎮
痛消炎及びその他各科領域の炎症性疾患等の治療
に汎用されている薬物である。 処で、従来非ステロイド系消炎鎮痛剤はカプセ
ル剤、錠剤等の剤型で経口投与することによつて
用いることが一般的となつており、臨床的にも卓
越した結果を発揮している。処が、その反面これ
らの経口投与の連用による胃腸、肝、腎障害等の
副作用が問題となつており、係る副作用を軽減す
ることを目的として坐剤及びその他の製剤上の工
夫が試みられているが、今だに満足すべき結果は
得られていない。 特に、非ステロイド性消炎鎮痛剤は他の消炎鎮
痛剤に比して経皮吸収が極めて悪いことが一般的
に知られており、外用剤として用いられた例が幾
つかは見られるもののこれらの吸収効果は何れも
満足できるものではない。又、局所有効性と安全
性からみた有用性において充分な外用剤は極めて
少ない。 以上詳述した理由から、経皮吸収が優れ且つ薬
効的にも優れ、更に安全性のより高い外用消炎鎮
痛剤の開発が要望されているのが現状である。 そこで、本発明者等は前記要望を満たすことの
できる外用消炎鎮痛剤を求めて鋭意研究を重ねた
結果、ケトプロフエンを含有することを特徴とす
る本発明のクリーム剤が内用の場合と同様、消炎
効果が奏されることは勿論、内用における副作用
が全く解消され安全性がより高いことを、又既に
公知のブフエキサマツク含有クリーム等の他の製
剤に比較して非常に経皮吸収及び消炎効果が優れ
ていることを見出し本発明を完成した。 本発明のクリーム剤は、ケトプロフエン及び高
級アルコール類、炭化水素類、乳化剤、防腐剤よ
りなる混合物と水とを均一に乳化することにより
製造される。尚、所望により吸収促進剤、保湿
剤、油脂類、脂肪酸、中和剤、紫外線吸収剤等を
配合することもできる。 更に詳細には、本発明に使用される高級アルコ
ール類としては、セタノール、、ステアリルアル
コール、セトステアリルアルコール、ヘキシルデ
カノール、オクチルドデカノール等が、炭化水素
類としては白色ワセリン、流動パラフイン等が、
又乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンアルキルフエニルエーテル類が適してお
り、ラウリルエーテル、セチルエーテル、ステア
リルエーテル、オレイルエーテル、ベヘニルエー
テル等が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ
安息香酸エステルが好ましい。 又、これらの含有量は高級アルコール類が５〜
15重量％、炭化水素類が10〜20重量％、乳化剤が
１〜３重量％、防腐剤が0.1〜0.5重量％とするの
が好ましい。尚、水の配合量は51.5〜82.4重量％
とするのが好ましい。 次に、吸収促進剤としては炭酸プロピレン、ジ
エチルセバケート、ジイソプロピルアジペート等
が挙げられる。又、保湿剤としてはグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビトール等が挙げら
れる。本発明の有効成分であるケトプロフエンは
0.5〜５重量％で充分にその効果が期待できる。 本発明のケトプロフエンクリーム剤は、例えば
(A)水を70℃に保ち、一方(B)高級アルコール類、乳
化剤、炭化水素類にケトプロフエン、防腐剤を加
えて加熱融解し70℃に保つ。次に(B)を(A)に加えて
ホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後撹拌下に
30℃まで冷却することにより得られる。尚、上記
方法において配合物の配合順序等を若干変更して
も本発明のクリーム剤は得られる。 以上の如くして製造された本発明のクリーム剤
は、長期間保存しても安定であると共に皮膚に塗
布して使用するとき、後述の実験例において示す
如く鎮痛、消炎の優れた治療効果を奏するもので
ある。 以下に、本発明のクリーム剤塗布時のケトプロ
フエンの経皮吸収及び抗炎症作用を薬理実験によ
つて示す。 実験例 １ 経皮吸収試験 健康な成人男子５名を被験者とし、前腕屈側の
皮膚５個所に粘着テープで1.4cm×1.4cmの区画を
作成した。次いで、２種の製剤を1.3cm×1.3cmの
アルミホイルに20mgずつ正確に量り取り露出部に
塗布した後粘着テープで固定した。投与後４時間
に粘着テープを剥離した後50mlメスフラスコ中に
挿入した。又、投与部位に残存する薬物は投与物
位に漏斗を押しあてアンダームクリームは漏斗脚
より少量のエーテルを注入し数回洗つて回収した
後、0.4％塩化第二鉄／エタノール溶液１mlを加
えてエタノールで50mlの定容となし、ダブルビー
ム・スペクトロフオトメーターUV―200（Double
beam spectrophotometer(株)島津製作所製）を用
いて526mμの波長で吸光度を測定した。定量は薬
物の各種既知濃度の吸光度から作成した検量線を
用いた。 ケトプロフエンクリームはメタノールで回収し
50mlの定容となした後、１mlをN₂ガスで蒸発乾
固させてｎ―ヘキサン―エタノール―酢酸
（100：４：１）２mlに再溶解し、液体クロマトグ
ラフイーで測定した。定量は各種既知濃度のピー
クの高さから作成した検量線を用いた。又、別の
健康な成人男子１名の皮膚に同様に投与し投与後
０時間の回収量を測定した。 吸収量の算出は次式により行なつた。 吸収量(%)＝１−投与後４時間の回収量／投与後０時間
の回収量×100 試験結果を表１に示す。

【表】 実験例 ２ カラゲニン−ラツト皮膚浮腫での外用抗炎症作
用 90〜110ｇのウイスター系雄ラツト（４週令）
の背部をエバクレーム〔商品名：東京田辺製薬(株)
製〕で除毛後、一夜置いて使用した。 １％カラゲニン（ピクニンＡ：パスコ・イソタ
ーナシヨナル・コンパニー製）−注射用生理食塩
液、及び生理食塩液をそれぞれ0.1ml／siteずつ背
柱対称になるように皮内注射し、前者に被験薬剤
を各々0.1mlずつ塗布したパツチテスト用絆創膏
〔鳥居薬品(株)製Small size〕を直ちに貼付した。
2.5時間後に１％ポンタミンスカイブルー（PSB）
−生理食塩液0.5ml／100ｇを尾静脈より注射し、
更に30分後に放血致死させた。皮膚を剥離して直
ちに皮内注射部位の厚みを厚み計〔dial
thickness gauge(株)尾崎製作所製：測定圧40ｇ〕
で測定し、次式により浮腫率を求めた。 浮腫率（％）＝カラゲニン注射部位の厚み−生理食塩液
注射部位の厚み／生理食塩液注射部位の厚み×100 又、色素浸出部の長径と短径の積を求めて色素
浸出面積とし、Harada et al（Harada，M.，
Takeuchi，M.Fukao，T.＆ Katagiri，K.：J.
Pharm.Pharmacol23，218，1971）の方法でポン
タミンスカイブルーを抽出し分光光度計で測定し
て浸出色素量を求めた。 試験結果を表２に示す。

【表】 〓 〓内の数値は対照群に対する抑制率を表わして
いる。
実験例 ３ 骨折によるラツト足蹠浮腫での外用抗炎症作用 130ｇ前後のウイスター系雄ラツト（５週令）
一群８匹を使用した。 左側の足脚へ被験薬剤100mgを丹念にすりこみ、
ラツトがなめるのを防止するため塗布部位をサラ
ンラツプで包んだ。又、頭部にデイスポーザブ
ル・ビーカー（Disposable Beaker：DB−１，
for Automatic Blood Cell Counter：TOA
Medical Electrouics Co.，Ltd製）をかぶせて
ゴムで固定した。３時間後ラツトをエーテルで麻
酔し、ゴムチユーブを付したコツヘル鉗子にて被
験薬剤適用足脚部位をはさんで中足骨に線状骨折
を惹起させた。その後直ちに同部位へ再び被験薬
剤100mgを塗布し同様の処置を行なつた。判定は
骨折後３時間で行ない、藤平らの方法（藤平栄
一：応用薬理５，119〜，1971）で骨折前、骨折
後３時間の足容積を測定して浮腫率を計算し、
student−test（杉本暉道：例解医学統計：医学書
院1968）により統計処理した。 試験結果を表３に示す。

【表】 実験例 ４ アジユバント関節炎治療作用 体重250ｇ前後のスプラグ・ダウリー系雄ラツ
ト（８週令）の尾根部皮内に結核死菌を流動パラ
フインに懸濁したアジユバントを0.6mg／0.1ml注
射し、その15日後に後肢関節に十分な２次炎症が
発現しているラツトを選び出し、１群６匹として
実験に使用した。 被験薬剤はアジユバント注射後、15日目より21
日目まで右後肢関節に１日１回100mgを塗布した。
22日目に各群の動物の足容積を測定し浮腫率を計
算し、student−test（杉本暉道：例解医学統計：
医学書院1968）により統計処理した。 試験結果を表４に示す。

【表】 実験例 ５ ラツト胃粘膜障害作用 体重約200ｇのウイスター系雄性ラツトを自由
給水下に24時間絶食した後、被検化合物を投与し
た。被検化合物の適用は、クリーム製剤は電気カ
ミソリで剃毛したラツト背部に同剤0.1ml塗布し
たパツチテスト用絆創膏を貼付し、又ケトプロフ
エン原末は0.5％トラガントガム生理食塩液に懸
濁して経口投与した。投与後６時間に動物を屠殺
して胃を摘出し、大湾に沿つて切開して胃粘膜の
潰瘍の有無を肉眼的に観察して、次式によつて潰
瘍発生率を算出した。 潰瘍発生率（％）＝潰瘍発生動物数／実験に供した動
物数×100 試験結果を表５に示す。

【表】 実験例 ６ 急性毒性 体重19〜26ｇのddY系雌雄マウス及び体重102
〜130ｇのウイスター系雌雄ラツトをいずれも１
群10匹として使用した。被験化合物（ケトプロフ
エンを５％含有するクリーム製剤）は両種ともに
最大塗布可能量である15000mg／Kgを電気バリカ
ンにて除毛した背部に塗布し、14日後までの致死
を調べた。 試験結果を表６に示す。

【表】 以上の薬理実験の結果より、本発明の乳剤性基
剤のクリーム剤は皮膚吸収が著しく優れ、且つ薬
効的にも非常に有効であり、更に安全性が高いこ
とが判明した。 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらは実施例のみに限定されるものでは
ない。 尚、以下の記載で部とあるのは重量部を意味す
る。 実施例 １ セタノール４部、ステアリルアルコール４部、
ポリオキシエチレンセチルエーテル〔ニツコール
BC−20TX（日光ケミカルズ社製）〕２部、白色
ワセリン15部、流動パラフイン４部、ケトプロフ
エン１部、パラオキシ安息香酸メチル0.2部を混
合し加熱融解して70℃に保つ。一方、水69.8部を
70℃に保ち前記の融解液をこれに加えホモミキサ
ーで均一に乳化する。乳化後、よく撹拌しながら
30℃まで冷却して乳剤性基剤の消炎鎮痛クリーム
剤を得た。 実施例 ２ セトステアリルアルコール〔NAA−48（日本
油脂社製）〕10部、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル〔ニツコールBL−25（日光ケミカルズ社
製）〕2.5部、白色ワセリン10部、流動パラフイン
５部、ケトプロフエン３部、パラオキシ安息香酸
メチル0.2部を混合し加熱融解して70℃に保つ。
一方、水69.3部を70℃に保ち前記の融解液をこれ
に加えホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、
よく撹拌しながら30℃まで冷却して乳剤性基剤の
消炎鎮痛クリーム剤を得た。 実施例 ３ セタノール４部、ステアリルアルコール４部、
ポリオキシエチレンセチルエーテル２部、白色ワ
セリン15部、流動パラフイン４部、ケトプロフエ
ン３部、パラオキシ安息香酸メチル0.2部を混合
し加熱融解して70℃に保つ。一方、水67.8部を70
℃に保ち前記の融解液をこれに加えホモミキサー
で均一に乳化する。乳化後、よく撹拌しながら30
℃まで冷却して乳剤性基剤の消炎鎮痛クリーム剤
を得た。 実施例 ４ セタノール４部、ステアリルアルコール４部、
ポリオキシエチレンセチルエーテル２部、白色ワ
セリン15部、流動パラフイン４部、ケトプロフエ
ン５部、パラオキシ安息香酸メチル0.2部を混合
し加熱融解して70℃に保つ。一方、水65.8部を70
℃に保ち前記の融解液をこれに加えホモミキサー
で均一に乳化する。乳化後、よく撹拌しながら30
℃まで冷却して乳剤性基剤の消炎鎮痛クリーム剤
を得た。 実施例 ５ セタノール４部、ステアリルアルコール５部、
ポリオキシエチレンオレイルエーテル〔ニツコー
ルBO−20（日光ケミカルズ社製）〕２部、白色ワ
セリン10部、流動パラフイン７部、ケトプロフエ
ン１部、パラオキシ安息香酸メチル0.2部を混合
し加熱融解して70℃に保つ。一方、水70.8部を70
℃に保ち前記の融解液をこれに加えホモミキサー
で均一に乳化する。乳化後、よく撹拌しながら30
℃まで冷却して乳剤性基剤の消炎鎮痛クリーム剤
を得た。 実施例 ６ セトステアリルアルコール〔NAA−48（日本
油脂社製）〕８部、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル２部、白色ワセリン15部、流動パラフイン
４部、ケトプロフエン３部、パラオキシ安息香酸
メチル0.2部を混合し加熱融解して70℃に保つ。
一方、水67.8部を70℃に保ち前記の融解液をこれ
に加えホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、
よく撹拌しながら30℃まで冷却して乳剤性基剤の
消炎鎮痛クリーム剤を得た。 実施例 ７ セタノール２部、ステアリルアルコール３部、
ポリオキシエチレンセチルエーテル２部、白色ワ
セリン15部、流動パラフイン５部、ケトプロフエ
ン３部、ミリスチン酸〔NAA−142（日本油脂社
製）〕４部、パラオキシ安息香酸メチル0.2部を混
合し加熱融解して70℃に保つ。一方、水65.8部を
70℃に保ち前記の融解液をこれに加えホモミキサ
ーで均一に乳化する。乳化後、よく撹拌しながら
30℃まで冷却して乳剤性基剤の消炎鎮痛クリーム
剤を得た。 実施例 ８ セタノール２部、ステアリルアルコール５部、
ポリオキシエチレンオレイルエーテル〔ニツコー
ルBO−20（日光ケミカルズ社製）〕２部、白色ワ
セリン10部、流動パラフイン７部、ケトプロフエ
ン１部、オキシベンゾン0.5部、パラオキシ安息
香酸メチル0.2部を混合し加熱融解して70℃に保
つ。一方、水70.3部を70℃に保ち前記の融解液を
これに加えホモミキサーで均一に乳化する。乳化
後、よく撹拌しながら30℃まで冷却して乳剤性基
剤の消炎鎮痛クリーム剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 高級アルコール類、炭化水素類、水、乳化剤
   及び防腐剤よりなる乳剤性基剤に有効成分として
   ケトプロフエンを含有してなる消炎鎮痛クリーム
   剤。