JPH0225891B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

イブプロフエン（２−（４−イソブチルフエニ
ル）−プロピオン酸）は公知物質であつて（メル
クインデツクス、第９版、1976、4796）、主とし
て変質性や炎症性の関節症や軟部リウマチに対し
て抗リウマチ剤／抗炎症剤及び鎮痛剤として広範
囲に使用されている。 イブプロフエンの投与は主として錠剤及び坐剤
の形態で行われている。しかし乍ら、イブプロフ
エンの様な全身的作用医薬物質においては、経口
投与では勿論、直腸投与でも胃腸の不快感、眩
暈、催吐、頭痛の如き副作用がある。胃潰瘍や十
二指腸潰瘍を有する患者にはイブプロフエンを経
口投与することはできない。 局所適用では、経口が直腸投与で避けることの
できない初回通過効果（First−Pass−Effekt）
即ち肝臓での最初の物質代謝を受けることなし
に、医薬物質が直接目的臓器に達する。こうする
ことによつて、経口や直腸投与で生ずる欠点を軽
減することができる。 局所に適用するためには、活性物質を、例えば
クリーム、軟膏またはゲル中に入れ込まなければ
ならない。イブプロフエンのクリームは、イブプ
ロフエンが水や通常の媒質に極めて僅かしか溶け
ないので、クリームの製造に用いられている様な
通常の方法によつては製造することはできない。
言うまでもなくその様なクリームを製造しようと
する試みか既に行われた。即ち市販されている10
％イブプロフエンクリームを顕微鏡観察したとこ
ろによると相当量の活性物質が溶けないままで、
微細針状結晶として存在している
（L′Informatore Farmaceutico1981，Ａ−107参
照）。ところで、このクリームはこれまで広く使
用されるに到つていない。その理由は、局所に適
用される薬剤はその活性物質が皮膚を通して良
好、且つ迅速に浸透して始めて良好かつ速やかに
作用することができるのだという点にあると見る
ことができるからである。ところで、良好、且つ
迅速に浸透するためには活性物質が溶けているこ
とが必要である。 本発明は担体中に有効量のイブプロフエンを含
有する外用薬剤の提供を課題とするものである。
この課題は、中級指肪酸のトリグリセライド、グ
リセリンモノステアレート−ポリオキシエチレン
ステアレート混合物及びポリオキシエチレン脂肪
酸からなる混合物にイブプロフエンを溶解するこ
とによつて解決されている。そのイブプロフエン
の溶液は次いで他の添加剤を用いて自体公知の手
段でクリーム、軟膏又はゲルにあと処理すること
ができる。この溶液を原料としてクリームを製造
するのが好ましい。クリームの水性相には１，２
−プロパンジオールの如き添加剤、４−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステル・ナトリウムの如き保
存剤及びキサンタンガムの如き増粘剤を加えるこ
とができる。 かくして、本出願の対象は30乃至50重量部の中
級指肪酸のトリグリセライド、４乃至10重量部の
グリセリンモノステアレート−ポリオキシエチレ
ンステアレート混合物及び２乃至10重量部のポリ
オキシエチレン脂肪酸エステルからなる混合物に
２乃至12重量部のイブプロフエンを溶解した状態
で含むことを特徴とする担体中に有効量のイブプ
ロフエンを含有する外用薬剤並びに該薬剤の製造
方法である。イブプロフエンの有効量は２乃至12
重量部、好ましくは４乃至８重量部である。良好
な溶解と良好な吸収とはイブプロフエンを上記の
量の上記の３つの成分に溶解したときに観察され
る。 担体のC_6-12カルボン酸トリグリセリドの構成
要素（中級鎖トリグリセリド類）としてはカプロ
ン酸、カプリル酸、カプリン酸またはラウリン酸
のトリグリセリド類が、カプリル酸、カプリン酸
トリグリセリド同様挙げられる（Miglyol 812、
ヂナミツト・ノーベル・アーゲー西ドイツ）。 ポリオキシエチレン−脂肪酸エステルは好まし
くはC_12-18カルボン酸、例えばミリスチン酸又は
パルミチン酸のエステルを含んでいる。ポリオキ
シエチル基のオキシエチレンユニツトは約６ない
し約100の間、好ましくは約８ないし約12の間で
ある。（Arlatone 983、アトラスケミカルイン
ヅストリー社） グリセリンモノステアレート−ポリオキシエチ
レン混合物の適当な例は、Arlacel 165（アトラ
スケミカルインヅストリー社）である。 本発明の外用薬剤クリーム中、水性相は基材
100重量部につき40乃至60重量部の量である。 本発明によるクリーム中には通常の添加物質、
例えば活面活性剤、溶剤、結合剤、保存剤及び香
料を含有することができる。 本発明のクリームの製造及び組成を以下に詳細
に説明するが、その成分はクリームの典型的な処
方であるにすぎない。 イブプロフエン 4.0−5.5ｇ 中級指肪酸のトリグリセライド （DAB ８） 35.0−42.0ｇ グリセリンモノステアレートポリ オキシエチレンステアレート混合物6.0−8.0ｇ ポリオキシエチレン脂肪酸エステル4.0−6.0ｇ １，２−プロパンジオール 4.0−6.0ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル・ナトリウム 0.1−0.4ｇ キサンタンガム 0.2−0.5ｇ 水 その都度全量を100.0ｇとする これらのクリームの製造を以下実施例により詳
述に説明する。 実施例 １ イブプロフエンを含む担体は、次のような方法
で作られる。 中級指肪酸のトリグリセライド（Miglyol
812、ヂナミツト・ノーベル・アーゲー社）42.00
ｇ、グリセリンモノステアレート−ポリオキシエ
チレンステアレート混合物（Arlacel 165）、
7.80ｇ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
（Arlatone 983、）5.20ｇを60−65℃で加温する。
適当に撹拌しながら実際上全部のイブプロフエン
が溶けるまで、上記混合物にイブプロフエン5.00
ｇを溶解する。水性相は、１，２−プロパンジオ
ール5.00ｇ４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル（ナトリウム塩）0.15ｇ、キサンタンガム0.40
ｇ、水34.45ｇを混合して作る。この混合物を60
−65℃まで加温し、その水性相を次いで撹拌しな
がら少しづつ担体に加える。最後の水性相を添加
したのち、このバツチを均一に混合して室温にま
で冷却させる。 実施例 ２ ラツテ脚部のカラゲニン浮腫に対する作用 各々80乃至100ｇの雄SD−ラツテの背部の毛を
短かく切つて、１％カラゲニン溶液0.1mlを左後
脚の蹠に注射して浮腫を感作した。注射30分後、
動物の毛を刈つた背部にイブプロフエン100mg／
Kg体重に相当するクリームを塗擦した、塗擦面は
各々15乃至20cm²であつた。注入直後及び塗擦後１
時間毎に脚体積を測定した。浮腫抑制度はクリー
ムで処置していない対照群（54匹）と比較して算
出した。 表１に示すとおり、本発明のクリームの作用は
市販品による、より極めて早く発現し、且つ強力
である。

【表】 実施例 ３ 臨床試験 本発明のクリーム及び市販のクリームの作用を
任意に無作為でランダムに行つた研究を試験し
た。肩−腕−症候群の患者合わせて14人を無作為
に７人の群に分けて処置した。各々１日３乃至４
回クリームを痛部に５乃至10cmの帯状に塗り、皮
膚に広く擦り込んだ。処置３回の前後に安静痛、
運動痛並びに運動抑制及び握りの堅さを評価し
た。表２に示されるように、本発明のクリームで
は僅か半分量のイブプロフエンを用いたにも拘ら
ず、市販のクリームより良好な治療効果が得られ
た。その上全ての患者が市販のクリームによる処
置の継続を拒否した。即ち、市販品は擦り込みに
くく、長いこと塗擦して始めて皮膚に擦り込めた
からであつて。これに反して本発明のクリームは
良好に迅速に擦り込むことが出来、患者は迅速な
効果の発現を感じとるのである。

【表】

【表】 実施例 ４ イブプロフエンの血中濃度 ボランテイア８人の各々の皮ふ20×20cm²に本発
明のクリーム約６ｇを塗擦し、一定時間後に採血
し、イブプロフエン含量を測定した。各測定量の
平均値は時間によつて示されている。添付の図面
から明らかなように、本発明のクリーム中のイブ
プロフエンに２時間以内に極めて急速に吸収され
る。 上記のごとくイブプロフエンの量は担体の総重
量を基準にして約２乃至12重量部の間である。 総用量に関していえば、その総量は病気により
異なる。局部的は痛みを除去するための鎮痛外用
薬剤としては、イブプロフエンの量は約200〜400
mg／日である。その様な用量を用いる場合、上述
の実験はイブプロフエンが急速に血中に移行し、
且つ６時間以上血中濃度を持続することが判る。 通常患者に、クリームチユーブから約５〜10cm
しぼりだし、日に３〜６回局部に塗擦して治療す
る。 局部リユウマチ治療の外用薬剤としては１日に
約600〜3000mgのクリームを塗擦される。これも
やはり何回かに分割して塗る。 イブプロフエンを全身的に行き渡らせるための
外用薬剤治療用に既にクリーム状のものが知られ
ている。 しかし乍ら、これら公知の外用薬剤の場合、イ
ブプロフエンが不溶解性であるため、本発明によ
る実質的に完全に溶解しているものも比して極め
て多量のイブプロフエンを使用しなければならな
いのである。 適応症としては、変質性や炎症性の関節痛、軟
部リウマチ、腰痛、筋肉硬化症及び運動や事故に
よる外傷である。本発明による剤型を用いる場合
には、在来市販のクリームを使用する場合より、
少量の活性物質イブプロフエンですませることが
できる。この様な局部使用剤形は従つてイブプロ
フエンの使用を指示されているが、胃に起こる副
作用を避けなければならないようなケースの治療
を可能ならしめる。 この発明による薬物組成物を使う時、活性物質
としてイブプロフエンは現在市販されているクリ
ームに比して少量を用いるだけで充分である。

【図面の簡単な説明】

添付図面は、イブプロフエンの血中濃度を示す
ものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 30乃至50重量部の中級指肪酸のトリグリセラ
   イド、４乃至10重量部のグリセリンモノステアレ
   ート−ポリオキシエチレンステアレート混合物及
   び２乃至10重量部のポリオキシエチレン脂肪酸エ
   ステルからなる混合物中に２乃至12重量部のイブ
   プロフエンを溶解状態で含むことを特徴とする担
   体中に有効量のイブプロフエンを含有する外用薬
   剤。 ２ クリームの状態であることを特徴とする特許
   請求の範囲１による薬剤。 ３ クリームの水性相が２乃至12重量部の１，２
   −プロパンジオール、0.1乃至１重量部の４−ヒ
   ドロキシ安息香酸メチルエステル・ナトリウム及
   び0.1乃至１重量部のキサンタンガムを含有する
   ことを特徴とする特許請求の範囲２による薬剤。 ４ 30乃至50重量部の中級指肪酸のトリグリセラ
   イド、４乃至10重量部のグリセリンモノステアレ
   ート−ポリオキシエチレンステアレート混合物及
   び２乃至10重量部のポリオキシエチレン脂肪酸エ
   ステルからなる混合物に２乃至12重量部のイブプ
   ロフエンを加温下溶解し、自体公知の方法により
   クリーム、軟膏又はゲルに製剤化することを特徴
   とする担体中に有効量のイブプロフエンを含有す
   る外用薬剤の製造方法。 ５ ２乃至10重量部の１，２−プロパンジオー
   ル、0.1乃至１重量％の４−ヒドロキシ安息香酸
   メチルエステル・ナトリウム及び0.1乃至１重量
   部のキサンタンガムからなる水性溶液とイブプロ
   フエンの加温溶液とを撹拌下少しづつ混合し、撹
   拌しながら室温に冷却することを特徴とする特許
   請求の範囲４によるクリームの製造方法。