JPS62223119A

JPS62223119A - 外用クリ−ム製剤

Info

Publication number: JPS62223119A
Application number: JP4098786A
Authority: JP
Inventors: Akira Nakagawa; 晃中川; Tadanori Yano; 忠則矢野; Satoru Miyata; 悟宮田; Minoru Wada; 稔和田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1986-02-25
Publication date: 1987-10-01
Anticipated expiration: 2010-04-19
Also published as: JPH0735332B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は薬効成分としてケトチフェン（−船名）〔化学
名：４−（１−メチル−４−ビペリジデ７）−４８−ヘ
ンゾ（４，５）　シフｏへ７”夕（１，２−ｂ）チオフ
ェン−１０（９［（）−オン〕を含有する外用クリーム
製剤に関するものである。

更に詳しくは、抗ヒスタミン作用および抗５Ｒ３−Ａ作
用、並びに広範囲な抗アレルギー作用を有するケトチフ
ェンを局所適用することを目的とした外用クリーム製剤
に関するものである。

（ＩＩ）従来の技術ケトチフェンは（ｆれた抗ヒスタミン作用、抗５Ｒ３−
Ａ作用および広範囲な抗アレルギー作用を有し、ケトチ
フェンにフマル酸を付加した塩の形態で気管支喘息、鼻
アレルギー等の疾患の治療剤として使用されている経口
型の薬物である。

また、ケトチフェンおよびその塩を含有するクリーム製
剤に関する先行技術として、特開昭５１−３２７２４号
公報に脂肪族アルコール、陰イオン性界面活性剤、両性
界面活性剤および水からなるクリーム製剤、更に特開昭
５１−１４２５４３号公報においてワックス、炭化水素
および水からなるクリーム製剤に関する記載がなされて
いる。しかし、これらは未だ実用化されるに至っていな
いのは勿論、上記公知文献には本発明のクリーム製剤に
関する内容は何ら記載されておらず、また、それを示唆
する記載もないものである。

（ハ）発明が解決しようとする問題点現在、市販されているケトチフェン〔商品名：ヂジテン
〕の経口型製剤は、眠気、倦怠感等の神経系に対する副
作用、あるいは肝臓に対する副作用等の発現がみられ、
長期間服用する際は、特に慎重な配慮が必要であると言
われている。そこで、本発明者らは、上記副作用の軽減
を目的として当薬物の外用製剤の研究に着手したのであ
る。更に、公知の当薬物配合のクリーム製剤が、（１）！！！剤上の熱安定性（２）経皮吸収性（３）使用感（べたつき、のびまたはかわき等）（４）
薬効の持続性（５）基剤からの薬物放出性等において、満足しうる外用製剤とは言い難いものであ
るため、この問題を解決することが本発明の次の目的で
ある。尚、上記公知クリーム製剤の問題についてその原
因を本発明者らは下記の通り推察している。即ち、その
原因とはクリーム基剤そのものに起因するものと判断さ
れる。

更に詳細に説明すると、公知のクリーム基剤は室温で固
体のワックス、高級アルコール、および炭化水素等を多
量配合した基剤を用いるため、製剤における長期の保存
安定性、４０〜７０℃における苛酷条件下での物理化学
的熱安定性、また、基剤からの薬効成分の放出性、経皮
吸収性、薬効の持続性および使用域等に問題が生じてい
るものと察せられる。そこで、上記（１）〜（５）の要
件を満足しうるクリーム製剤を製剤上から種々検討した
ところ、従来の当該基剤成分であるワックスおよび室温
状態で固体の炭化水素等を配合することのない、新規組
成のクリーム製剤処方を見出し、本願発明を完成したの
である。

本願発明は、親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、
溶解補助剤、中和剤および水からなるクリーム基剤に、
薬効成分のケトチフェンを配合したところの新規組成よ
りなり、従来のクリーム製剤が具備した前述の欠点を克
服したものである。

特に、その中でも本願発明のクリーム製剤は、基剤とし
て親水性ポリマーを配合することにより、著しく熱安定
性に優れた製剤であるということを主張することができ
る。

尚、本発明のクリーム製剤およびその配合組成は全く文
献未載の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結果
、初めで見出されたものである。

（＝）問題を解決するための手段本発明は薬効成分としてケトチフェンまたはその薬学的
に許容される塩をクリーム基剤中に含有せしめてなる外
用クリーム製剤に関するものである。

尚、ケトチフヱンの薬学的に許容される塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩等の無機塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。

ケトチフェンまたはその塩の薬理学的に許容される塩は
、クリーム製剤の全体量中、０．０１〜５重量％配合さ
れる。また本発明の外用製剤に用いられるクリーム基剤
としては、当薬効成分を製剤的に安定に保持し、かつ経
皮適用にあたっては薬効成分を充分に放出可能なりリー
ム基剤が選択され、これらの基剤は親水性ポリマー、非
イオン性界面活性剤、溶解補助剤、中和剤および水から
なる配合組成物である。また、本発明の配合組成比とし
て、親水性ポリマー０．１〜３重量％、非イオン性界面
活性剤０．５〜１０重量％、溶解補助剤５〜４０重量％
、中和剤０．２〜３重量％および水５０〜９０重量％か
らなるクリーム基剤中に薬効成分のケトチフェンが０．
０１〜５重量％配合された製剤に関するものである。

次に、本発明の基剤成分について、更に具体的に説明す
る。

親木性ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマー（
例えば、グ・７ドリソチケミ力ル社製のカーボボール９
３４．９４０．９４１あるいは和光純薬社製のハイビス
和光１０３．１０４．１０５等）、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
アルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンメチルセルロース、アルギン酸プロピレング
リコールエステル等が挙げられるが、その中でも力。

ルボキシビニルボリマーが最適である。また、これらの
親水性ポリマーは１種もしくは２種以上の配合処方でも
って、クリーム剤の調度および使用感、あるいは物理的
熱安定性等の条件を十分に考慮した配合量、つまり、０
．１〜３重量％、好ましくは０．２〜１．５重量％配合
するのが良い。

非イオン界面活性剤としては、エステル系の非イオン性
界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセ
リン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。また、エーテル
系の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキ
ルフェニルエーテル等が挙げられる。これらの非イオン
性界面活性剤は１種もしくは２種以上の配合処方でもっ
て、薬物の放出、使用感または乳化の条件等を十分に考
慮した配合量、つまり、０．５〜１０重量％、好ましく
は１〜５重量％配合される。

溶解補助剤としては、クロタミトン、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコール、サリチル酸メチル、サ
リチル酸グリコール、パノカ油、ｌ−メントール、炭素
数０４〜Ｃ，Ａのモノカルボン酸のＣ３〜Ｃ６のアルコ
ールエステル（例えば、パルミチン酸イソプロピル、ミ
リスチン酸イソプロピル等）、あるいは炭素数Ｃ４〜Ｃ
１゜のジカルボン酸のＣ１〜Ｇ、のアルコールのジエス
テル（例えば、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸
ジイソプロピル等）、グリセリンまたはプロピレングリ
コールのモノ、ジまたはトリ脂肪酸エステル（例えば、
モノカプリン酸グリセリン、シカプリン酸プロピレング
リコール、トリカプリル酸グリセリン等）、あるいは高
級脂肪酸エタノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジェ
タノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、
ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸ジェタノ
ールアミド、ミリスチン酸ジェタノールアミド、ミリス
チン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸ジェタノー
ルアミド、オレイン酸ジェタノールアミド等）、あるい
は液状の高級アルコール（例えば、２−オクチルドデカ
ノール、オレイルアルコール、２−へキシルデカノール
等）、あるいは多価アルコール（例えば、グリセリン、
プロピレングリコール、エチレングリコール、１．３−
ブチレングリコール等）、あるいは室温で液状のスクワ
ランまたは流動パラフィン等が挙げられる。尚、これら
の溶解補助剤は単一または２種以上の配合でもって使用
され、薬効成分の経皮吸収性、製剤の熱安定性、使用感
または薬効成分の溶解性等を十分に考慮したうえで、５
〜４０重量％、好ましくは１０〜２０重量％配合される
。

中和剤はクリーム製剤ＯｐＨ値を調整するために０．２
〜３重量％の範囲内で使用され、例えば水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、アンモニア水等の無機塩基、トリ
エチルアミン、アルギニン、トリエタノールアミン、ト
リイソプロパツールアミン、ジェタノールアミン、ジイ
ソプロパツールアミン等の有機塩基が挙げられる。尚、
この中和剤はクリーム製剤のｐｉｔ値が中性付近、つま
りｐｌ（値５〜９、好ましくはρ１１値６〜８．５にな
るよう調整すべく添加する方が、薬効成分の基剤中にお
ける安定性、基剤からの放出性、経皮吸収、あるいは皮
膚刺激性の点から最も好ましいものである。

また、必要に応じ防腐剤が配合される。例えばメチルパ
ラベン、エチルパラベン、プロビルバラベンまたはブチ
ルパラベン等のバラヘン類、ヂモール、クロルクレゾー
ル、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフ
ェノール等のフェノール類、あるいはピオニン等が３重
量％以下でもって添加される。また、必要に応じジブチ
ルヒドロキシＩ・ルエン、ｄｌ−α−トコフェロール等
の抗酸化剤も添加することができる。

次に本発明のクリーム製剤の製造法について、その−例
を説明する。

本発明のクリーム製剤を製造するには、まず（八）ケト
チフェン、溶解補助剤、非イオン性界面活性剤、または
必要に応じ防腐剤を加えて、加熱溶解する。一方（Ｂ）
親水性ポリマーを水に溶解し、この中に（Ａ）の油相を
加え、適度な速度で攪拌しながら乳化せしめ、次いで、
これに中和剤−水の溶液を徐々に加え、ｐＨ値が５〜９
の範囲内に収まるよう調整し、均一な々リーム製剤処方
になるよう攪拌することにより本発明の目的とするクリ
ーム製剤を製造することができる。また、上記の製造法
においては、（Ａ）の油相の中に（Ｂ）の水相を加える
等の逆の方法でも製造可能であり、製造工程の順序は特
に限定されるものでなく、他の方法でもっても製造可能
である。

（ネ）実施例以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが
、勿論、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるもの
ではない。

実施例１ケトチフェン１ｇにクロタミトン２ｇ、ミリスチン酸イ
ソプロピル１０ｇ、オレイルアルコール５ｇ、ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート５ｇ、
メチルパラベン０．１ｇおよびプロピルパラベン０．１
ｇを加え７０℃に加熱して溶解する。一方、カルボキシ
ビニルポリマー０．８ｇを水６５ｇに？容解する。この
カルボキシビニルポリマー水溶液に先の油相を攪拌しな
がら加え乳化する。

次に、これにジイソプロパツールアミン１ｇを水Ｌｏｇ
に溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌してクリーム
製剤を得た。

実施例２ケトチフェン０．０１　ｇにアジピン酸ジイソプロピル
２ｇ，ポリオキシエチレン（４５）モノステアレート３
ｇ，プロピレングリコールシカブリレート１０ｇ，プロ
ピレングリコール５ｇおよびビオニン０、００２　ｇを
加え７０°Ｃに加熱し溶解する。一方、カルボキシビニ
ルポリマー０．８ｇを水６８．２ｇに溶解する。このカ
ルボキシビニルポリマー水溶液に先の油相を撹拌しなが
ら加え乳化する。次に、これにトリエタノールアミン１
ｇを水Ｌｏｇに溶解した溶液を加え、均一になるまで攪
拌してクリーム製剤を得た。

実施例３ケトチフェン０．１ｇにアジピン酸ジイソプロピル２ｇ
，ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ，オレイルアルコー
ル５ｇ，ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノス
テアレート５ｇおよびメチルパラベン０．２ｇを加え７
０℃に加熱して溶解する。一方、カルボキシビニルポリ
マー解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液に先の油
相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これにジイソプ
ロパツールアミン１．２ｇを水１０ｇに溶解した溶液を
加え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例４ケトチフェン０．３ｇにセバシン酸ジイソプロピル５１
Ｔ，プロピレングリコールシカプリレート５ｇ。

２−オクチルドデカノール５ｇ，ポリオキシエチレン（
６０）硬化ヒマシ油３ｇ．およびイソプロピルメチルフ
ェノール０．１ｇを加え７０℃に加熱して溶解する。一
方、カルボキシビニルポリマー０．８ｇを水７０ｇに溶
解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液に先の油
相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これにトリエタ
ノールアミン０．８ｇを水Ｌｏｇに溶解した溶液を加え
、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例５ケトチフェン０．０１　ｇにヘンシルアルコール２ｇ。

グリセリントリカブリレーＨＯｇ、　　プロピレングリ
コール５ｇおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタ
ンモノラウレート３ｇを加え７０℃に加温して溶解する
。一方、カルボキシビニルポリマ−１，３ｇを水６７．
７ｇに溶解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液
に先の油相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これに
ジイソプロパツールアミン１ｇを水１０ｇに溶解した溶
液を加え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た
。

実施例６ケトチフェン０．１ｇにクロタミトン２ｇ、ミリスチン
酸イソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソル
ビタンモノステアレート３ｇ、スクワラン５ｇ、メチル
パラベン０．１８　ｇおよびプロピルパラベン０．０２
ｇを加え、７０℃に加熱して溶解する。

一方、カルボキシビニルポリマー０．７ｇを水７３ｇに
）岩屑する。このカルボキシビニルポリマー水溶液に先
の油相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これにトリ
イソプロパツールアミンＩｇを水１０ｇに溶解した溶液
を加え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例７ケトチフェン０．５ｇにクロタミトン３ｇ、セバシン酸
ジイソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチ
ルエーテル２ｇおよびメチルパラベン０．２ｇを加え、
７０℃に加熱して溶解する。一方、カルボキシビニルポ
リマー０．６ｇを水７７．６ｇに溶解する。このカルボ
キシビニルポリマー水溶液を先の油相に撹拌しながら加
え乳化する。次に、これにジイソプロパツールアミン１
．１ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、均一になるま
で攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例８カルボキシビニルポリマー０．５ｇを水４７．６　ｇに
溶解する。このカルボキシビニルポリマー水？８　？＆
にジイソプロパツールアミン屑した溶液を加え攪拌する。一方、ケトチフェン３ｇに
クロタミトン３ｇ２　ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ
，２−へキシルデカノール４ｇ，１．３−ブチレングリ
コール１５ｇ，ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
モノステアレート６ｇおよびメチルパラベン０．２ｇを
加え、７０℃に加温して溶解する。

この油相を先の水相に攪拌しながら加え、更に均一にな
るまで撹拌してクリーム製剤を得た。

参考例１ウールワックス６３ｇ，液体パラフィン１５　ｇ　ヲ７
５°Ｃに加温し溶解した。一方、ケトチフェン・フマル
酸塩０．００６ｇに水２２ｇを加え７５℃に加温して溶
解した。次に、先の油相に水相を攪拌しながら加えて乳
化し、室温まで攪拌しながら冷却してクリーム製剤を得
た。

試験例１　　熱安定性試験〔実験方法〕　：実施例１および参考例１のり１７一ム
製剤薬３ｇを４ｍｌ透明試料瓶に充填密栓後、６０℃の
恒温器に保存して外観変化を観察した。

〔実験結果〕　：実施例１および参考例１のりＩＪ−ム
製剤を６０℃に保存した時の外観変化を表１に示す。

表１　熱安定性試験以上の試験結果で明らかな如く、本発明のクリーム製剤
は長期間にわたり熱安定性が大変優れていることが判明
した。

（へ）発明の作用・効果本発明のクリーム製剤は、製剤自体の物理化学的安定性
、特にその中でも熱安定性に最も優れ、また、基剤から
の薬効成分の放出性が顕著である。

しかも、基剤として使用している親水性ポリマーが皮膜
形成能力を有しているため、使用部位に対する密封療法
（ＯＤＴ療法）的作用を発揮し、薬効成分の皮膚移行性
、即ち、経皮吸収効果を著しく促進させる等の外用剤と
して有用な効果を有する。更に、木製剤は皮膚に対する
のびも良く、また、べたつきもなく、しかも速乾性で使
用上、大変優れているという効果も有している。また、
木製剤はｐＨ値が中性付近に調整されているため、皮膚
刺激を与えることなく、基剤から充分に薬効成分が放出
され、しかも経皮吸収も充分に期待できる等の効果も有
するものである。

更に、本製剤は薬効成分の経皮吸収性が大変優れている
ため、顕著な薬理作用並びに治療効果が充分に期待でき
るものである。

又、本製剤は人体部位における皮膚、口腔、鼻腔、直腸
等の局所において使用可能であり、胃腸アレルギー、暮
麻疹、了ドビー性皮膚炎、鼻炎、気管支喘息、枯草熱、
湿疹、皮膚掻痒症等のアレルギー疾患の局所または全身
性の治療剤として医療上を用であり、且つ、経口型の製
剤が具備していた各種副作用が著しく軽減されるという
効果を有するものである。

手続補正書（、え、昭和６２年　４月１４日１、　事件の表示昭和６１年　特許願第４０９８７号２、発明の名称外用クリーム製剤３、補正をする者事件との関係　　　　特許出願人４、補正命令の日付　　　　　自発（１）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第７真上から第１２行目の「調度」とあるを、「稠度」
と訂正する。

（２）同書中、第９真下から第６行目よりの「液状の高
級アルコール」とあるを、「高級アルコール」と訂正す
る。

（３）　　同書中、第１８頁の下から第８行目の次に「
別紙１」を挿入する。

別紙１試験例２　　経皮吸収性試験〔試験方法〕ウィスター系雄性ラット（５週令、体重１１０〜１２５
ｇ）を１群４匹としてその剪毛背部に実施例１及び参考
例１で調製したクリーム製剤９０＋ｎｇを塗布し、その
上をアルミホイルで覆いテープで固定した。ラットは首
かせを付け、−匹づつ飼育ゲージに収容した。

塗布後、０．５．１，２，４．６，８．１２時間後に大
腿部動静豚切断により採血し、３０００　ｒ、ｐ、ｍで
遠心分離し血清を得た。この血清中のケトチフェンの含
有量を液体クロマトグラフ法により定量した。

結果を表２に示す。

［゛以上の結果より明らかな如く、本発明のクリーム製剤は
参考例のクリーム製剤に対し、高い血中濃度を示した。

このことは本発明のクリーム製剤が優れたケトチフェン
の放出性及び経皮吸収性を充分に示唆するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）有効成分としてケトチフェンまたはその塩、更に
基剤として親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、溶
解補助剤、中和剤および水からなる外用クリーム製剤。
（２）有効成分としてケトチフェンまたはその塩０．０
１〜５重量％、更に基剤として親水性ポリマー０．１〜
３重量％、非イオン性界面活性剤０．５〜１０重量％、
溶解補助剤５〜４０重量％、中和剤０．２〜３重量％お
よび水５０〜９０重量％からなる組成物である特許請求
の範囲第一項記載の外用クリーム製剤。