WO2004035054A1

WO2004035054A1 - フェンタニル経皮外用貼付剤

Info

Publication number: WO2004035054A1
Application number: PCT/JP2003/013292
Authority: WO
Inventors: Takeshi Ito; Tetsuro Tateishi; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-10-17
Publication date: 2004-04-29
Also published as: CN1705482A; AU2003301397A1; JPWO2004035054A1; KR100995696B1; JP4542429B2; TWI296531B; US20060013865A1; CA2502220A1; CA2502220C; TW200413034A; US7718188B2; EP1552835A1; EP1552835B1; ES2386891T3; EP1552835A4; CN1298326C; KR20050062627A

Abstract

本発明は、支持体お上び該支持体の一側面に粘着剤層を有する経皮外用貼付剤であって、該粘着剤層中にポリイソブチレン、鉱油および活性成分としてフェンタニルを含有し、ポリイソブチレンおよびフェンタニルの配合量は粘着剤層中それぞれ75.2～94.2質量%および1～6質量%であり、鉱油はポリイソブチレンに対して0.25～0.05質量部である貼付剤に関し、製造方法が簡易であり、かつ長期持続性を有し、さらに皮膚への付着性および追従性に優れる。

Description

曰月糸田 β フェン夕二ル経皮外用貼付剤

技術分野

本発明は、フェン夕ニルを 2日以上の長期投与を可能とし、安定性、皮膚透過性、製造コス卜の低減を図ることを目的とする貼付剤に関する。具体的には、粘着剤として、ポリイソプチレン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピルおよびフェン夕ニルを含有したことを特徴とする経皮外用貼付剤に関する。

背景技術

従来のフェン夕ニル貼付剤としては、リザーバ一夕イブのフヱン夕ニル貼付剤が存在する（例えば特許文献 1参照）。しかし、リザーバータイプの貼付剤は、薬物貯蔵層に溶液または半固体として薬物を封入するため、その内容物の揮発および漏れが生じないように、精度の高い製造工程が要求されること、並びに構造上薬物放出速度制御膜を必須とするため、製剤を構成するパーツ数が多くなることなどによって、製造方法が複雑にならざるを得ないという欠点を有している。

また、薬物塩と有機酸塩とを含有するイオンペアを利用したフェン夕ニル貼付剤であって、 S I Sおよび P I Βを含有する混合粘着基剤がそれぞれ開示されている（例えば特許文献 2及び特許文献 3参照）。しかし、イオンペアタイプの貼付剤についても、安定なイオン対を形成するために多量の有機酸塩を添加する必要があるため、製造工程（粉碎、混合、成膜、乾燥）に対して条件の制限が多く、製造方法が複雑であること、および薬物放出性または吸収性が高いため、薬物適用中の薬物の枯渴の進行が早く、 1日を越える長期の薬効持続に適さないなどの欠点を有している。

さらに、粘着剤としてポリイソプチレン、鉱油を含有するモノリシヅクタイプのフヱン夕ニル貼付剤も開示されているが（例えば、特許文献 1 )、該ポリイソブチレン粘着剤層は、 1 0〜3 0 %ものフヱン夕ニルを粘着剤層中に含むものであり、かかる場合には時間の経過とともに製剤中でフェン夕ニルの結晶化を引き起こすことが懸念され、主として粘着物性や薬物放出性の観点から現実的ではない。

一方、ポリイソブチレンを接着剤とするものも公知となっているが、例えば特許文献 4では、該ポリイソプチレンポリマーは、油性で非極性の液体活性物質を経皮投与するための接着剤であり、本発明のフェン夕ニルのような常温で固体の活性物質の経皮外用貼付剤を開示するものではなく、また、鉱油を含むものでもないため（例えば、非特許文献 1参照)、粘着性等に問題を有する。特許文献 1

特閧昭 6 1 - 3 7 7 2 5号公報（第:！〜 1 0頁）

特許文献 2

特開平 1 0— 4 5 5 7 0号公報（第 1〜1 0頁）

特許文献 3

特開 2 0 0 0— 4 4 4 7 6号公報（第 1〜8頁）

特許文献 4

特表平 5— 5 0 7 6 8 2号公報（第 1〜6頁）

非特許文献 1

サミール 'ディ一 'ロイらによる（Samir D Roy et al.) 「ジャーナルォブファーマシューティカルサイエンス (Journal of Pharmaceutical Sciences) j (米国）、 1 9 9 6年 5月、第 5号 8 5卷、 p 4 9 1 発明の開示

したがって、本発明の課題は、製造方法が簡易であるため製造コストの低減が可能であり、かつ製剤の付着性および追従性が従来品よりも改善され、製剤安定性も高く、さらに皮膚透過性にも優れる持続性のフェン夕二ル経皮外用貼付剤を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 P I B、鉱油およびフヱン夕ニルの混合比を最適化することによって上記課題が解決されることを見出し本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は支持体および該支持体の一側面に粘着剤層を有する経皮外用貼付剤であって、該粘着剤層中にポリイソプチレン、鉱油および活性成分としてフェン夕ニルを含有し、ポリイソプチレンおよびフヱン夕ニルの配合量は粘着剤層中それそれ 7 5 . 2〜9 4 . 2質量％および 1〜6質量％であり、鉱油はポリイソプチレンに対して 0 . 2 5〜0 . 0 5質量部である、前記貼付剤に関する

また、本発明は、ポリイソプチレンが平均分子量 8 0 0 , 0 0 0〜1 , 6 0 0 , 0 0 0の範囲である高分子量ポリイソプチレンおよび平均分子量 3 0 , 0 0 0〜8 0 , 0 0 0の範囲である低分子量ポリイソプチレンの混合物である、前記貼付剤に関する。

さらに、本発明は、高分子量ポリイソプチレンと低分子量ポリイソプチレンの質量比が 1 ： 9〜2 ： 3である、前記貼付剤に関する。

また、本発明は、鉱油が、流動パラフィンである、前記貼付剤に関する。さらに、本発明は、粘着剤層が、さらに経皮吸収促進剤を含む、前記貼付剤に関する。

また、本発明は、経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸ソルビ夕ン、ォレイルアルコールからなる群から選択される 1種または 2種以上である、前記貼付剤に関する。

またさらに、本発明は、適用時に 5〜8 0 c m²の面積を有する、前記貼付剤に関する。

前記のとおり、本発明のフェン夕二ル経皮外用貼付剤は、支持体上に粘着剤を有し、該粘着剤は、 P I Bおよび鉱油を、特定の濃度、すなわち 1 : 0 . 2 5〜1 ： 0 . 0 5の質量比で混合せしめたことを特徴とする。かかる構成をとることによって、フェン夕ニルの長期間投与が可能となる。すなわち、本発明の貼付剤によれば、適用 4 8〜7 2時間後においても、フヱン夕二ルの血中濃度を 1 n gZm l以上に保つことができる。また、本発明の貼付剤においては、粘着剤の凝集および膏体残りがないため、長期間投与による患者の負担を軽減することができる。

さらに、本発明の貼付剤は、リザ一バ一タイプ貼付剤のように薬物放出速度制御膜粘着層を必要とせず、また、イオンペアタイプ貼付剤より、製造工程（混合、成膜、乾燥）の条件を容易に設定可能であるため、従来のフェンタニル経皮外用貼付剤より簡便な製造方法によつて製造することができる。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の貼付剤（実施例 5 ) を貼付した際の雌ゥサギにおけるフエン夕ニルの血漿中濃度の推移を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明のフヱン夕二ル経皮外用貼付剤についてさらに詳しく説明する。本発明のフェン夕二ル経皮外用貼付剤における薬理活性物質は、フェン夕二ル自体であって、その塩は含まない。該フヱン夕ニルは、粘着剤層に含有される o

なお、フヱン夕ニルは、本発明の貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、 1〜 6 %で配合することが好ましい。配合量を 1質量％以上にすることによつて、経皮外用貼付剤として充分な透過量を得ることが容易になり、 6質量％以下にすることによって、結晶析出による製剤自体の物性に対する悪影響を確実に排除することができる。

フェン夕ニルの配合量が 1〜 6質量％であれば、高い血中濃度を達成できるので好ましい。また、フェン夕ニルの配合量が 1 . 5〜2 . 5質量％の場合、製剤物性及び付着性の面でも特に好ましい。

また、本発明の貼付剤の粘着剤は、 P I Bからなり、 P I Bの配合量は 7 5 . 2 - 9 4 . 2質量％であり、好ましくは 8 0〜9 4 . 2質量％であり、より好ましくは 8 5〜9 0質量％である。卩 1 8配合量を7 5 . 2質量％以上にすることによって十分な粘着性を得ることが可能になり、 9 4 . 2質量％以下にすることによって、粘着剤の凝集および膏体残りを避けることができる。

P I Bが、高分子量 P I Bと低分子量 P I Bとを含むと、粘着剤としての機能を有するようになり粘着物性の面で好適である。

高分子量 P I Bの粘度平均分子量（Flory) は、好ましくは 8 0 0， 0 0 0〜 1, 600, 000であり、さらに好ましくは 900, 000〜1， 500， 000、特に好ましくは、 1， 000, 000〜 400, 000である。また、低分子量 P I Bの粘度平均分子量（Flory) は、好ましくは 30, 00 0〜80, 000であり、さらに好ましくは 35, 000〜 70, 000、特に好ましくは 35， 000〜60， 000である。

また、高分子量ポリィソプチレンと低分子量ポリィソプチレンの質量比は 1 ： 9〜2 ： 3が好ましく、さらに好ましくは、 1 ： 7〜1 ： 5である。

高分子量ポリィソプチレンと低分子量ポリィソプチレンを上記混合比とすることにより、粘着剤層の凝集および膏体残りを避けることができる。

なお、上記平均分子量は、粘度法により測定された粘度平均分子量 (Flory)である。

粘着剤には、前記の通り P I 3Bに加えて鉱油を混合せしめるが、それらの濃度比は 1 : 0. 25〜 1 : 0. 05、好ましくは 1 : 0. 15〜 1 : 0. 05、さらに好ましくは 1 : 0. 1〜1 : 0. 05である。該配合量で鉱油を混合せしめることによって、本発明の目的である長期投与に適した貼付剤の粘着力が得られる。該鉱油としては、前記目的にかなうものであればいずれのものでもよいが、流動パラフィンが好ましい。

なお、本発明の貼付剤の粘着剤には、フェン夕二ルの経皮吸収促進剤を含んでもよい。該経皮吸収促進剤は、薬剤の経皮吸収促進作用が認められている 1 種または 2種以上の化合物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数 6 〜20の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、アルキルエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、ァリールエーテルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン (Az one) またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビ夕ン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。

好ましい例としては、力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノレミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸ソルビタン、ゲラニオール、チモール、ォィゲノール、テルビネオール、 1—メントール、ボルネオ一ル、 d—リモネン、イソオイゲノ一ル、ィソボルネオール、ネ口ール、 d 1—カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビ夕ンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、ポリエチレングリコールモノラウレ一ト、ポリエチレングリコ一ルモノステアレート、 HCO— 60 (硬化ヒマシ油）、 1一 [2— (デシルチオ)ェチル]ァザシクロペンタン一 2—オン（以下、「ピロチォデカン」と略記する。）が挙げられるが、特に脂肪酸エステルおよび脂肪族アルコールは好ましい。中でも、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ィソプロピル、モノォレイン酸ソルビ夕ンおよびォレイルアルコールは好ましい。

前記吸収促進剤は、本発明の製剤の粘着層全体の質量に基づいて、 0. 01 ~20質量％、さらに 0. 1〜10質量％、特に 0. 5〜 3質量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量を 20質量％以下にすることによつて、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性を防ぐことが可能になり、 0. 01質量 %以上において吸収促進剤の配合の効果が得られる。

さらに、本発明の貼付剤において、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマ一としては、例えば、軽質無水ケィ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（CMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na)、メチルセルロース（MC；)、ヒドロキシプロピルメチルセル口一ル（H PMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシェチルセル口 —ス（HEC)：)、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（PV A)、ポリビニルピロリドン（PVP)、ポリ酢酸ビニル（VA)、カルボキシビニルポリマー（CVP)、ェチル酢酸ビニル共重合体（EVA)、オイドラギット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソプチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギ一ナン、アラビアガム、トラガント、カラャガム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケィ酸、セルロース誘導体（CMCNa、 HPMC、 HPC、 MC)、オイドラギットが好ましい。親水性ポリマ一は、本発明の貼付剤の粘着層全体の質量に基づいて、 0. 1〜20質量％、特に 0. 5〜10質量％配合することが好ましい。

また、本発明の貼付剤の粘着層には、所望により架橋剤、防腐剤、抗酸化剤等のその他の成分を配合することができる。架橋剤としては、ァミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシァネート化合物、ブロックイソシァネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸プチル等が好ましい。抗酸化剤としては、トコフエロールおよびそのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイァレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン (BHT)sプチルヒドロキシァ二ソ一ル（B HA)等が好ましい。なお、本発明の貼付剤の粘着層は、非水系の基剤からなることが好ましく、非水系の基剤とすることにより本発明の効果をより有効に得ることができる。

本発明の貼付剤の粘着層は、いずれの従来法によっても製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合されるポリマーの有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪袢後、支持体に展延し、乾燥させて本製剤を得ることができる。また、配合されるポリマーがホットメルト法により塗工可能であるものである場合には、高温でポリマー成分を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に展延して本製剤を得ることができる。

また、本発明の貼付剤は、粘着層が上記のような組成から構成され、それを支持する支持体を有するものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれの層から構成されるものであってもよい。例えば、本発明の貼付剤は、支持体および粘着層の他、粘着層上に設けられる剥離ライナ一層等を含むことができる。

前記支持体は、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ夕レート、ポリブチレンテレフ夕レート、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材からなることができる。

本発明の貼付剤によれば、フェン夕ニルが皮膚を経由して従来の経皮吸収製剤に比してより長期的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和のより有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができることは勿論である。

また、投与量についても、製剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。適用時の本発明の貼付剤の面積は特に限定されないが、 5〜80 cm²が好ましく、より好ましくは 5 〜70 cm²であり、さらに好ましくは 5〜45 cm²である。 80 cm²以下にすることによって適用時の扱いが好適なものになり、 5 cm²以上にすることによって、有効成分の十分な血中濃度を維持することが容易になる。

[実施例]

以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り「質量％」を意味するものである。実施例 1

高分子量 P IB 31. 0%

低分子量 P IB 62. 0%

流動パラフィン 5. 0%

フェン夕ニル 2. 0%

全量 100. 0% これらの組成中、流動パラフィンとフェン夕ニルを室温で撹拌した後、基剤のトルエン溶液を添加撹拌し、 PETフィルムに展延し、 110°Cで 15分間乾燥させ、 50〃mの粘着層を得て、常法により本発明の貼付剤を得た。

実施例 2〜6及び比較例 1〜3においては、それそれ高分子量 PIB、低分子量 P I B、流動パラフィン及びフェン夕ニルの含有量を下記及び表 1に示すとおりとし、他の成分の含有量をそれに応じて調整したこと以外は実施例 1と同様にして貼付剤を作製した。実施例 2

高分子量 P I B 27 0%

低分子量 P I B 63 0%

流動パラフィン 9 0%

フェン夕ニル 0%

100 0%

ο ο ο ο ο

ο ο ο ο οノ////

実施例 3

高分子量 P IB 17. 6%

低分子量 P IB 70. 4%

流動パラフィン 6. 0%

フェン夕ニル 6. 0%

100. 0% 実施例 4

高分子量 P I B 36.

低分子量 P IB 54.

流動パラフィン 7.

フェン夕ニル 3.

00. 実施例 5

高分子量 P I B 12. 8% 低分子量 P IB 76. 7% 流動パラフィン 5. 0% ミリスチン酸ィソプロピル 3. 0% フェン夕ニル 2. 5% 里 100. 0% 実施例 6

高分子量 P IB 63. 0% 低分子量 P I B 27. 0% 流動パラフィン 9. 0% フェン夕ニル 1. 0% 全量 100. 0% 比較例 1

高分子量 Pェ B 23. 3% 低分子量 P I B 46. 7% 流動パラフィン 28. 0% フェン夕ニル 2. 0% 全量 100. 0% 比較例 2

高分子量 P IB 18. 6% 低分子量 P IB 74. 4% 流動パラフィン 1. 0% フェン夕ニル 6. 0% 全量 100. 0% 比較例 3

高分子量 P IB 1 . 0%

低分子量 P IB 56. 0%

流動パラフィン 24. 0 %

フェン夕ニル 6. 0 %

全量 100. 0%

(試験例）

(方法） '

前記各製剤の皮膚透過性、粘着性、凝集性、付着性および膏体残り（プラセボ使用）を以下の方法によって評価した。また、同じ基準に基づいて、皮膚透過性及び製剤物性両面から製剤性能としての総合評価をした。

(皮膚透過性試験）

実施例 1 ~ 6及び比較例 1〜 3で得られた各貼付剤を用いて以下の試験を行つた。

まず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプ夕一側層として、 33°Cの温水を外周部に循環させたフロースル一セルに装着した。次に、皮膚の角質層側に貼付剤（製剤適用面積 5 cm²) を貼付し、レセプ夕一層として生理食塩水を用いて 1 Oml/hrで 1時間毎に 12時間までレセプ夕一溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの薬物透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度を求めた。試験開始から 12時間までの間に得られた薬物透過速度の最大値（最大皮膚透過速度）を表 1に示す。

(製剤物性試験）

実施例 1〜 6及び比較例 1 ~ 3の各貼付剤についてプローブ夕ヅクテスター及びピール試験機により粘着性を、クリープ測定機により凝集性、付着性をそれそれ測定した。以下の基準：〇：良好

△：適

X ：不適

に基づいて製剤物性を評価した。また、同じ基準に基づいて、皮膚透過性及び製剤物性両面から製剤性能としての総合評価をした。得られた結果を表 1に示す。

(付着性試験）

実施例 1〜 6及び比較例 1〜 3の各貼付剤について、それぞれ 40 c m²のプラセボ製剤を健常成人男子 10名に胸部に 3日間貼付し、剥離時に膏体残りの生じた場合には、その状態を記録した。

(ゥサギ血中動態試験法）

実施例 5にて得られた貼付剤を 8 cm²となるように裁断し、以下の通りゥサギの血中動態試験を行った。すなわち背部を剃毛した日本白色種ゥサギ（18 週齢、メス、体重約 3 kg) 4羽に上記製剤を各 1枚貼付し、 72時間後に剥離した。製剤貼付後 1、' 2、 4、 8、 12、 24、 48、 72、 74、 76、 80時間後に耳介静脈より採血を行い、得られた血漿中のフェン夕ニル濃度を L C/MSZMS法より定量した。測定された血漿中フェン夕ニル濃度の時間推移挙動を平均値士 S. D. として図 1に示した。

表 1

(結果)

表 1に示すように、本発明の貼付剤は、粘着性、凝集性、付着性および膏体残りのいずれにおいても良好であった。これに対して、流動パラフィンの配合量が P I Bに対して多い比較例 1 ( P I B ：流動パラフィン二 1 : 0 . 4 ) は、膏体残りが発生し、少ない比較例 2 ( P I B ：流動パラフィン = 1 ： 0 . 0 1 ) では、粘着性が十分ではなかった。合計の P I B量が 7 5 . 2質量％より少ないと、物性面において劣るため、製剤化するのは困難である。

なお、粘着性、凝集性、付着性および膏体残りについては前記のとおり、フェン夕ニルを含有しないプラセボ間での比較である。しかしながら、フェン夕ニルがこれらの物理的性質に及ぼす影響は小さいから、フェン夕ニルを配合した本発明の貼付剤は、粘着性等においても良好であると考えられる。

また、本発明の貼付剤は、皮膚透過性の指標である最大皮膚透過速度も十分な値を示した（表 1 )。

以上の結果から、本発明の貼付剤は、フェン夕ニルの十分な皮膚透過性を与えるのみならず、粘着性、凝集性、付着性および膏体残りにおいても優れることが明らかになった。

本発明の貼付剤によってフェン夕ニルのゥサギ血漿中濃度は貼付後約 1 2時間で C_MAXに達し、貼付後 7 2時間が経過するまで 1 n g/m l以上の濃度が保たれた。この結果及びヒトに対してフェン夕ニル貼付剤を貼付した場合の吸収性及び血漿中濃度時間推移は、ゥサギに比べ、より穏やかであるという一般的知見（大塚ら、フェン夕二ルをゥサギに皮下および経皮投与後の体内動態、 Jpn Pharmacol Ther (薬理と治療) vol.29 no.ll 2001 887-897、水口ら、癌性疼痛に対するフェン夕ニルパッチ（KJK-4263 )の臨床評価（ 1 )、医薬ジャーナル Vol. 37， No.8, 2001/p.2389-2402)とから、本願発明の貼付剤により患者への適用 4 8 ~ 7 2時間後においてもフェン夕二ルの血中濃度を 1 n g/m 1以上に保つことができることが明らかになった。産業上の利用可能性

本発明によれば、製造方法が簡易であり、かつ長期持続性を有し、さらに皮膚への付着性および追従性に優れたフェン夕二ル経皮外用貼付剤としての適用が可能である。

Claims

言青求の範囲

1. 支持体および該支持体の一側面に粘着剤層を有する経皮外用貼付剤であつて、該粘着剤層中にポリイソプチレン、鉱油および活性成分としてフェン夕二ルを含有し、ポリイソプチレンおよびフヱン夕ニルの配合量は粘着剤層中それそれ 75. 2〜94. 2質量％および 1〜 6質量％であり、鉱油はポリイソブチレンに対して 0. 25〜0. 05質量部である、前記貼付剤。

2. ポリイソプチレンが平均分子量 800， 000〜1, 600， 000の範囲である高分子量ポリイソプチレンおよび平均分子量 30 , 000〜80, 0 00の範囲である低分子量ポリィソプチレンの混合物である、請求項 1に記載の貼付剤。

3. 高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソプチレンの質量比が 1 ： 9 〜2 ： 3である、請求項 2に記載の貼付剤。

4. 鉱油が、流動パラフィンである、請求項 1〜3のいずれかに記載の貼付剤。

5. 粘着剤層が、さらに経皮吸収促進剤を含む、請求項 1〜4のいずれかに記載の貼付剤。

6. 経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸ィソプ口ピル、ノレミチン酸ィソプロピル、モノォレイン酸ソルビ夕ン、ォレイルアルコールからなる群から選択される 1種または 2種以上である、請求項 5に記載の貼付剤。

7. 適用時に 5〜80 cm²の面積を有する、請求項 1〜 6のいずれかに記載の貼付剤。