JPH0495023A

JPH0495023A - 徐放性貼付製剤

Info

Publication number: JPH0495023A
Application number: JP21263990A
Authority: JP
Inventors: Yoshihisa Nakano; 善久仲野; Yoshiji Unosawa; 宇野沢　宣司; Takamitsu Muraoka; 崇光村岡
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1992-03-27
Anticipated expiration: 2014-03-10
Also published as: JP2869167B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は薬物を経皮的に徐々に生体内投与する徐放性貼
付製剤に関するものである。

〈従来の技術〉近年、薬物を生体内に投与する手段として、皮膚面を通
して投与する経皮投与方法が持続的な薬効の発現、生物
学的な利用率の向上、副作用の低減などの長所から盛ん
に開発されている。

通常、このような方法を採用する貼付製剤の基本構造は
、プラスチックフィルムや不織布なとの担持体上に薬物
を含有する粘着剤層を形成させたものであり、薬物含有
層を種々工夫することによって薬物放出をコントロール
しようとするものである。

例えば、特公昭５４−１６５６６号公報には薬物の放出
をコントロールするために、薬物含有層と皮膚貼付面と
の間に放出制御膜を設けた製剤や薬物の放出を制御する
マイクロカプセルを粘着剤中に分散させた貼付製剤が開
示されている。

〈発明が解決しようとする課題〉しかしながら、このような製剤は放出制御手段を別途必
要とするので、構成が複雑となって製造上の煩雑さか生
しる。また、薬物放出制御膜やマイクロカプセルを利用
して薬物の放出制御を行っているが、これらを通過する
過程が律速過程となって必要充分量の薬物の放出が得ら
れなかったり、含有薬物の有効利用率が充分でなかった
りする。

さらに、これらの膜やマイクロカプセルに僅かの欠損部
があっても厳格な放出制御が行われなくなり、また、こ
のような製剤では保存中に薬物が粘着剤層中に移行して
しまうので、貼付使用時には放出制御膜による徐放効果
が充分に得られないことがある。

近年、循環器系統をはじめとして各種慢性疾患を有する
人が徐々に増加しており、優れた持続的薬理効果を発揮
する製剤の開発が切望されている。

しかし、このような要望を充分に満たす製剤が開発され
ていないのが実情である。

また、その他の貼付製剤の例としては、特開昭５１−１
０４０２１号公報、特開昭５１−２０１２９号公報（特
公昭６１−１４５２６号公報）、特開昭５６−１２５３
１１号公報などにみられるが、これらは本発明と同様、
ポリ、イソフチレンをヘースポリマーとして用いたもの
である。これらの製剤は粘着性基材中に薬物の溶解およ
び放出のための担体（キャリヤー）として鉱油を必須成
分として含有したものであり、薬物と鉱油もしくは鉱油
中の不純物成分との相互作用により製剤中の薬物の経時
的な安定性が低下することが懸念される。また、液状物
質である鉱油を薬物の担体として使用するために、製剤
中からの薬物の放出が極めて速くなるので、ゑ、激な血
中濃度の上昇に伴う重篤な副作用が発現したり、貼付製
剤の利点である薬効の持続性に欠けるという問題を生し
、鉱油を含有する上記基材は薬物の徐放を目的とする貼
付製剤としては、決して良好な基材とは云い難いもので
あった。

〈課題を解決するための手段〉本発明は上記従来から徐放性貼付製剤が有する問題点を
解決するためのものであって、その目的とするところは
有効成分としての薬物を持続的に、かつ効果的に経皮吸
収させて優れた薬効を発現させうる徐放性貼付製剤を提
供することにある。

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結
果、合成ゴムであるポリイソブチレンと熱可塑性樹脂か
らなる基材が薬物保持用および皮膚面貼着用の粘着性基
材として好適であり、鉱油などの薬物保持用および放出
用担体を含有させずとも、直接粘着性基材中に薬物を含
有させた場合に、薬物の長時間にわたる持続放出性およ
び安定性が良好となることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。なお、ポリイソブチレンに代えて粘着性基
材として一般に用いられているアクリル系粘着剤を用い
、これに熱可塑性樹脂を組み合わせたところ、長時間に
わたって持続的に薬物の放出が得られない場合があった
。

即ち、本発明の徐放性貼付製剤は、薬物を感圧性接着剤
中に含有させてなる基材層が担持体上に形成され、かつ
該感圧性接着剤がポリイソブチレンおよび熱可塑性樹脂
を主体として構成されていることを特徴とするものであ
る。

本発明における感圧性接着剤はポリイソブチレンおよび
熱可塑性樹脂を生体とするものであり、ポリイソブチレ
ンとしては５００〜４０００の粘度平均分子量を有する
第一ポリイソブチレンと、１００００〜２０００００の
粘度平均分子量を有する第二ポリイソブチレンと、９０
００００〜２１０００００の粘度平均分子量を有する第
三ポリイソブチレンの群から選ばれる二種以上のポリイ
ソブチレンの混合物であるものを用いることが好適であ
る。

本発明において、上記第一ポリイソブチレンは感圧性接
着剤層に適度な柔軟性および接着性を付与し、第三ポリ
イソブチレンは感圧性接着剤層に適度な凝集力および薬
物の良好な放出特性を付与するものであり、第二ポリイ
ソブチレンは上記両者の中間特性を付与するものである
。

上記各ポリイソブチレンは薬物の放出性や皮膚接着性の
点から第三ポリイソブチレンを必須成分として１０〜８
０重量％、好ましくは２０〜５０重量％含有し、第一ポ
リイソブチレンを０〜８０重量％、好ましくは１０〜６
０重量％、第二ポリイソフナレンを０〜９０重量％、好
ましくは１０〜８０重量％の範囲で配合することが好ま
しい。

また、本発明における感圧性接着剤に用いるポリイソブ
チレンは、ポリイソブチレンを主成分としてイソプレン
ゴムを含有する、所謂ブチルゴムを用いても差支えなく
、本発明の目的を充分に達成できるものである。さらに
、本発明における上記感圧性接着剤には熱可塑性樹脂を
含有する。該熱可塑性樹脂を上記ポリイソブチレンと共
に感圧性接着剤層中に含有させることによって、感圧性
接着剤層中で薬物が拡散移動する際に適度な拡散障害と
して作用し、持続的にかつ効率的に薬物が皮膚面へ放出
され、生体内へ長時間にわたって経皮吸収して効力の持
続化が達成できるものである。

このような熱可塑性樹脂としては、例えば常温で固体状
態、好ましくは結晶状態のものが採用され、軟化点とし
ては５０〜２５０°Ｃのものが好ましくミ具体的にはロ
ジンまたはその誘導体、テルペン樹脂、テルペン・フェ
ノール樹脂、石油樹脂、アルキル・フェノール樹脂、キ
シレン樹脂などの所謂粘着付与性樹脂が挙げられる。こ
れらの樹脂は一種もしくは二種以上を５０重量％以下、
好ましくは５〜４０重量％の範囲で配合する。

本発明において上記ポリイソブチレンおよび熱可塑性樹
脂を主体とする感圧性接着剤は、薬物を溶解または分散
状態にて含有する薬物保持体として機能し、また該接着
剤からなる層は、含有する薬物を適度な速度で拡散移動
させることによって適用する皮膚面へ持続的に放出し、
生体内へ経皮吸収させる放出コントロール層としても機
能するものである。このように薬物が感圧性接着剤中に
含有されて、かつその中を徐々に拡散移動することによ
って本発明の徐放性貼付製剤は、長時間にわたってその
薬効を発揮するものである。

本発明の徐放性貼付製剤において有効成分として用いる
薬物は、局所系や全身系に作用するものが使用でき、例
えば消炎鎮痛剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、降圧剤、抗
生物質、麻酔剤、抗菌剤、ビタミン剤、抗癲瘤剤、血管
拡張剤、抗ヒスタミン剤などが目的とする治療用途に応
じて適宜選択される。なお、本発明の薬物には気管支喘
息、慢性気管支炎、喘息性気管支炎等の気道閉塞性障害
の持続的な緩解を目的とするβ−刺刺激色してのッロブ
テロールを含まないものである。上記薬物のうち特に好
適な薬物としては分子量が低くて融点が低いものや脂溶
性の高い薬物が好適であり、脂溶性の高い薬物は経皮吸
収性が良好であり、本発明における徐放化の効果が高い
。これらの薬物は通常、感圧性接着剤中に０．１〜５０
重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲で溶解もしく
は分散状態にて含有することが望ましい。含有量が０゜
１重量％に満たない場合は、充分な薬効が期待できなか
ったり、持続的な薬効の発現が望めない場合がある。ま
た、５０重量％を超えて含有させた場合は、増量による
薬効および持続性の向上が望めないだけでなく、感圧性
接着剤層の皮膚接着性が低下する傾向を示し好ましくな
い。

本発明の徐放性貼付製剤に用いられる担持体としては、
特に限定されないが、皮膚面に貼着した際に著しい違和
感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、例
えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポ
リ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩
化ビニル、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン
などのプラスチックフィルム、アルミニウム箔、すず箔
などの金属箔、不織布、布、紙などからなる単層フィル
ムやこれらの積層フィルムが使用できる。

また、これらの担持体は前記基材層との密着性、投錨性
を向上させるために感圧性接着剤層形成面にコロナ放電
処理やプラズマ処理、酸化処理などを施こすことが好ま
しい。

本発明の徐放性貼付製剤は上記担持体の表面に前記感圧
性接着剤層を形成してなるものであるが、皮膚面への貼
着の直前までは基材層の露出面に、シリコーン樹脂やフ
ッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施した紙やプラ
スチックフィルムなどの離型ライナーにて被覆、保護す
ることが好ましい。

〈発明の効果〉本発明の徐放性貼付製剤は以上のように、含有する薬物
が皮膚を経由して直接循環血中に持続的に放出されるの
で、経口投与時に生じる肝臓での初回通過効果による代
謝を受けず、また−時的な血中濃度の上昇による副作用
も生じないものであり、製剤中に含有する薬物の生物学
的利用率が高まり、効率よく生体内へ投与できるもので
ある。

また、゛薬物を含有する感圧性接着剤層は、従来の貼付
製剤のように鉱油のような薬物の溶解用や放出用の担体
を含有しないので、含有する薬物との相互作用が少なく
、薬物の経時的な安定性が極めて良好なものである。

さらに、熱可塑性樹脂を感圧性接着剤に配合、含有させ
ているので、これが薬物の拡散移動障害として作用する
ものと推定され、持続的放出性がさらに向上するものと
なり、有効血中濃度の維持すなわち効果の持続性に優れ
るようになる。その結果、投与回数（単位時間当りの貼
付回数）も減少できるので、皮膚刺激性が緩和されるも
のである。

〈実施例〉以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する
。なお、実施例中、部および％とあるのは、それぞれ重
量部および重量％を意味するものである。

実施例１第三ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９００００、
ＶＩＳＴＡＮＥＸ　ＭＭＬ−８０、：Ｌ　り’／　７化
学社製）２８．５部、第二ポリイソブチレン（粘度平均
分子量６００００、ＨＩＭ叶６Ｈ１日本石油化学社製）
４３部、第一ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２６
０、ＨＶ−３００、日本石油化学社製）８．５部、脂環
族系石油樹脂（軟化点１００°Ｃ、アルコンＰ１００、
荒用化学工業社製）２０部をヘキサンに溶解して得た感
圧性接着剤溶液（固形分濃度３０％）に、β−遮断剤と
してのメトプロロールを添加混合し、離型ライナー上に
乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して感
圧性接着剤層を形成した。

次に、ポリエステルフィルム（厚み２５μｍ）に上記に
て得た感圧性接着剤層を転着して本発明の徐放性貼付製
剤（感圧性接着剤層中のメトプロロール含有量２０％）
を得た。

実施例２実施例１において薬物を消炎鎮痛剤としてのケトプロフ
ェンとした以外は実施例１と同様にして本発明の徐放性
貼付製剤（感圧性接着剤層中のケトプロフェン含有量２
０％）を得た。

実施例３第三ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２０００００
、ＶＩＳＴＡＮＥＸ　ＭＭＬ−１００、エクソン化学社
製）３３．５部、第二ポリイソブチレン（粘度平均分子
量４００００、旧ＭＯＬ　４部１日本石油化学社製）３
３．５部、第一ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２
６０、ＨＶ−３００、日本石油化学社製）１６．５部、
脂環族系石油樹脂（軟化点１０５°Ｃ、エスコレッツ５
３００、荒用化学工業社製）１６．５部をヘキサンに溶
解して得た感圧性接着剤溶液（固形分濃度３０％）に、
冠血管拡張剤としての硝酸イソソルビドを添加混合し、
離型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように
塗布、乾燥して感圧性接着剤層を形成した。

次に、ポリエステルフィルム（厚み２５μｍ）に上記に
て得た感圧性接着剤層を転着して本発明の徐放性貼付製
剤（感圧性接着剤層中の硝酸イソソルビド含有量１０％
）を得た。

比較例１実施例１において脂環族系石油樹脂を配合しなかった以
外は、実施例１と同様の比率にて各成分を配合して貼付
製剤（感圧性接着剤層中のメトプロロール含有量２０％
）を得た。

比較例２実施例２において脂環族系石油樹脂を配合しなかった以
外は、実施例２と同様の比率にて各成分を配合して貼付
製剤（感圧性接着剤層中のケトプロフェン含有量２０％
）を得た。

比較例３実施例３において脂環族系石油樹脂を配合しなかった以
外は、実施例３と同様の比率にて各成分を配合して貼付
製剤（感圧性接着剤層中の硝酸イソソルビド含有量１０
％）を得た。

比較例４アクリル酸２−エチルヘキシル６０部、アクリル酸２−
メトキシエチル４０部、過酸化ヘンジイル０．２部を重
合用フラスコに仕込み、不活性ガス雰囲気下にて重合反
応を行なった。

重合反応中、撹拌速度と外温温度の調節、および重合溶
媒としての酢酸エチルの滴下によって、反応温度を約６
０°Ｃに制御し、約１２時間の反応を行なってアクリル
酸エステル系共重合物溶液（固形分濃度２８．０％）を
得た。

この溶液の固形分８０部に対して脂環族系石油樹脂（軟
化点１００°Ｃ、アルコンＰ−１００、荒用化学工業社
製）２０部を添加して感圧性接着剤溶液とし、実施例１
と同様にメトプロロールを添加混合した以外は、実施例
１と同様にして貼付製剤（感圧性接着剤層中のメトプロ
ロール含有！２０％）を得た。

上記実施例１〜３および比較例１〜４にて得られた貼付
製剤を生体に適用し、適用後における各薬物の血中濃度
の推移を第１図〜第３図に示した。

なお、実施例１、比較例１および比較例４にて得られた
貼付製剤は５０ｃｍの大きさの試験片に、実施例２およ
び比較例２にて得られた貼付製剤は７０ｃｍ、実施例３
および比較例３にて得られた貼付製剤は１ｏｏｃ＋ａの
大きさの試験片に裁断して皮膚面に貼付し、ガスクロマ
トグラフ法によって血中濃度を測定した。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１、比較例１および比較例４にて得られ
た貼付製剤を皮膚適用した際の血中濃度の推移、第２図
は実施例２および比較例２にて得られた貼付製剤、第３
図は実施例３および比較例３にて得られた貼付製剤を皮
膚適用した際の血中濃度の推移を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）薬物を感圧性接着剤中に含有させてなる基材層が
担持体上に形成され、かつ該感圧性接着剤がポリイソブ
チレンおよび熱可塑性樹脂を主体として構成されている
ことを特徴とする徐放性貼付製剤。
（２）感圧性接着剤が、５００〜４０００の粘度平均分
子量を有する第一ポリイソブチレンと、１００００〜２
０００００の粘度平均分子量を有する第二ポリイソブチ
レンと、９０００００〜２１０００００の粘度平均分子
量を有する第三ポリイソブチレンの群から選ばれる二種
以上のポリイソブチレンの混合物である請求項（１）記
載の徐放性貼付製剤。