WO2012060431A1 - 貼付剤 - Google Patents

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clonidine
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layer
molecular weight
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弘子 宇田川
義和 稲葉
幸彦 野田
久美 小端
寛人 寺島
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積水メディカル株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a crystallized preparation of clonidine, which relates to a patch having stable transdermal absorbability despite a temperature change during storage.
  • Clonidine is an ⁇ 2 receptor-stimulating central antihypertensive drug.
  • a patch comprising clonidine is commercially available in the form of a crystal precipitation formulation. Such a clonidine patch can maintain its efficacy over a long period of one week after it is applied to the skin.
  • a problem with clonidine patches is that transdermal absorbability changes due to temperature changes during storage. There is currently no effective countermeasure for this problem. Therefore, for example, medical sites are required to store clonidine patches under strict temperature control so as not to exceed 30 ° C. Therefore, the preservation of the clonidine patch places a heavy burden on the medical site.
  • Patent Document 1 includes polyisobutylene (PIB), mineral oil (MO: liquid paraffin), colloidal silica, and clonidine, has an MO / PIB ratio of 1.0 or more, and a viscosity of 1.5 ⁇ 10 7 poise.
  • PIB polyisobutylene
  • MO mineral oil
  • clonidine has an MO / PIB ratio of 1.0 or more, and a viscosity of 1.5 ⁇ 10 7 poise.
  • a clonidine patch in which desired skin permeability (percutaneous absorbability) and viscosity (cohesive force) are ensured by using the plaster layer as described above is disclosed.
  • the transdermal absorbability of the clonidine patch changes due to temperature changes during storage.
  • Patent Document 2 discloses a co-polymer which is formed on a support and contains (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group having an average carbon number of 4 or more and vinyl ester having a polar parameter of 0 or less as essential components.
  • a clonidine patch that uses a pressure-sensitive adhesive layer containing coalesced, dissolved clonidine, and dispersed clonidine organic acid salt to prevent reaction between clonidine and the pressure-sensitive adhesive, and to prevent clonidine crystals from precipitating. ing.
  • the technique disclosed in Patent Document 2 cannot be used for a clonidine patch that prescribes only free base clonidine.
  • An object of the present invention is to provide a crystallized preparation of clonidine, which has a stable transdermal absorbability despite temperature changes during storage.
  • One possible reason for the change in transdermal absorbability of the clonidine crystallized drug product due to changes in temperature during storage may be due to changes in the crystalline state of clonidine due to temperature changes.
  • the base of the clonidine patch stably retains clonidine, and when the patch is applied to the skin, the clonidine that is present in the crystalline state dissolves continuously into the plaster layer at a desired rate, and the skin surface It is necessary to have a function of diffusing into
  • it is also necessary that the temperature dependence of the dissolution and diffusion behavior of clonidine is small.
  • a certain amount of a polymer base having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more and a liquid additive capable of dissolving clonidine are contained.
  • the present inventors have found that it is effective to make the weight ratio of the liquid additive to the polymer base having a molecular weight of 800,000 or more within a certain range.
  • the patch of the present invention is a support and a plaster layer laminated and integrated on one surface of the support, and includes 5 to 30% by weight of clonidine containing clonidine in a crystalline state, and a viscosity average molecular weight of 800,000 or more. 25 to 90% by weight of the polymer base (A) and 5 to 60% by weight of a liquid additive capable of dissolving the clonidine, and the liquid addition to the polymer base (A)
  • the paste layer is characterized in that the weight ratio of the agent [liquid additive / polymer base (A)] is 0.1 to 2.0.
  • the plaster layer of the patch contains free base clonidine (2,6-dichloro-N-2-imidazolidinylidenebenzeneamine) as an active ingredient (main drug).
  • Free base type clonidine does not contain salts of clonidine such as clonidine hydrochloride and clonidine fumarate with inorganic acids or organic acids.
  • the content of clonidine in the plaster layer is limited to 5 to 30% by weight, preferably 5 to 25% by weight, more preferably 8 to 20% by weight, and more preferably 10 to 15% by weight.
  • the percutaneous absorption rate of clonidine will not last until the desired time, or the percutaneous absorption amount of clonidine will be insufficient, resulting in a large patch application area on the skin. Otherwise, the blood concentration of clonidine may not be raised to the desired range.
  • the content of clonidine in the plaster layer is large, clonidine crystals will precipitate excessively in the plaster layer, resulting in insufficient cohesive strength and adhesive strength of the plaster layer. There is a possibility that the plaster layer protrudes from the side of the patch or easily peels off from the support or the skin. Moreover, when the content of clonidine in the plaster layer is excessive, clonidine is wasted and it is uneconomical.
  • clonidine is contained in the mixture of the polymer base and the liquid additive in excess of the upper limit of the amount of clonidine that is soluble at room temperature. A part thereof is precipitated in a crystalline state, and the remaining part is dissolved in the polymer base and the liquid additive.
  • the clonidine in the dissolved state first diffuses and is absorbed into the skin, and the clonidine in the crystalline state gradually increases with the decrease in the clonidine in the dissolved state. Dissolves in base and liquid additives.
  • a paste layer forming solution described later In order to form a paste layer in which a part of clonidine is present in a crystalline state as described above, when a paste layer forming solution described later is manufactured, a polymer base and a liquid additive A paste layer forming solution containing clonidine exceeding the upper limit of the amount of clonidine that can be dissolved in the mixture at room temperature is prepared, and this paste layer forming solution is applied onto a suitable substrate such as a support or release paper. A method of working and drying is used. By such a method, it is possible to form a paste layer in which a part of clonidine is precipitated in a crystalline state.
  • clonidine in a crystalline state is present in the paste layer in the following manner.
  • the observation sample is observed with a polarizing microscope at a magnification of 100 times and photographed.
  • the presence or absence of clonidine in the crystalline state can be determined by observing the obtained photograph.
  • crystals having a crystal diameter of 1 ⁇ m or more are observed in the plaster layer, it is determined that clonidine in a crystalline state exists.
  • the crystal diameter means the diameter of a perfect circle that is the smallest diameter that can surround the crystal on the photograph.
  • Polymer base As the polymer base contained in the plaster layer of the patch of the present invention, a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more is used. It has been confirmed by the present inventors that when the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more is contained in the plaster layer at a certain ratio or more, the storage stability of clonidine is increased. Although the detailed mechanism by which such an effect is obtained is not clear, the crystalline state of clonidine contained in the paste layer can be stabilized. It is presumed as one of the mechanisms that clonidine existing in a crystalline state in the layer can be highly reduced from dissolving or precipitating.
  • the content of the polymer base (A) in the plaster layer is limited to 25 to 90% by weight, preferably 25 to 85% by weight, more preferably 25 to 50% by weight, and particularly preferably 25 to 45% by weight. .
  • the content of the polymer base (A) in the plaster layer is small, the cohesiveness of the plaster layer is lowered, and thus the paste layer protrudes during storage and the adhesive paste remains in the paste layer when applied. Not only is it likely to occur, but the above-described clonidine in the crystalline state is likely to be dissolved and precipitated, and accordingly, percutaneous absorbability is likely to change.
  • the content of the polymer base (A) in the plaster layer is large, the adhesive strength of the plaster layer is reduced or the diffusion rate of the drug or additive is slowed to obtain the desired blood clonidine concentration. There is a risk that it may become impossible.
  • the viscosity average molecular weight of the polymer base (A) is limited to 800,000 or more, but is preferably 900,000 to 4,000,000, more preferably 1,000,000 to 3,000,000, and particularly preferably 1,000,000 to 1,500,000.
  • the crystal state of clonidine in the plaster layer can be stabilized by using the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more.
  • the plaster layer preferably further includes a polymer base (B) having a viscosity average molecular weight of 10,000 or more and less than 800,000 in addition to the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more. .
  • a polymer base (B) having a viscosity average molecular weight of 10,000 or more and less than 800,000 in addition to the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more.
  • the content of the polymer base (B) in the plaster layer is preferably 1 to 69% by weight, more preferably 1 to 20% by weight, and particularly preferably 1 to 15% by weight.
  • the viscosity average molecular weight of the polymer base (B) is limited to 10,000 or more and less than 800,000, but is preferably 10,000 to 400,000, more preferably 20,000 to 100,000, and preferably 20,000 to 50,000. Particularly preferred. If the viscosity average molecular weight of the polymer base (B) is too small, the adhesive force of the plaster layer is insufficient, so that adhesive residue is likely to occur when the patch is peeled off. Moreover, when the viscosity average molecular weight of the polymer base (B) is too large, the plaster layer is hardened and easily peeled off, and the percutaneous absorbability of clonidine may be insufficient.
  • the viscosity average molecular weights of the polymer bases (A) and (B) are measured by, for example, obtaining the intrinsic viscosity [ ⁇ ] of the polymer diluted solution with a capillary viscometer, and using Staudinger's viscosity formula or the like. It can be performed by the method of calculating.
  • the polymer bases (A) and (B) are preferably pressure-sensitive adhesives such as rubber-based adhesives, acrylic-based adhesives, and silicone-based adhesives, but polymer groups that do not have pressure-sensitive adhesive properties. Agents can also be used.
  • a pressure-sensitive adhesive is preferably used because it has little change in reactivity and physical properties accompanying temperature change.
  • Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include polyisobutylene, polybutadiene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-isoprene-butadiene-styrene block copolymer, and natural rubber.
  • a commercially available product can be used as the rubber-based adhesive that can be used in the present invention.
  • Examples of commercially available rubber-based pressure-sensitive adhesives having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more include, for example, the trade name “Vistanex MML-80” (viscosity average molecular weight 990,000, manufactured by Exxon Chemical), and the trade name “Opanol B100” ( Viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF), trade name “Opanol B120” (viscosity average molecular weight 1,500,000, manufactured by BASF), and trade name “Vistanex MML-140” (viscosity average molecular weight 2) , 100,000, manufactured by Exxon Chemical Co., Ltd.).
  • Rubber-based pressure-sensitive adhesives having a viscosity average molecular weight of 10,000 or more and less than 800,000 are trade names “Opanol B10SFN” (viscosity average molecular weight 36,000, manufactured by BASF), and trade names “Hi-Mall 6H”. (Viscosity average molecular weight: 60,000, manufactured by Nippon Petrochemical Co., Ltd.).
  • Preferred examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive include a copolymer containing 60% by weight or more of an alkyl (meth) acrylate component having an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • an alkyl (meth) acrylate having 1 to 20 carbon atoms in the alkyl group is not particularly limited, and examples thereof include methyl acrylate, methyl methacrylate, hexyl acrylate, hexyl methacrylate, octyl acrylate, octyl methacrylate, 2- Examples include ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate decyl acrylate, decyl methacrylate, dodecyl acrylate, dodecyl methacrylate, tridecyl acrylate, tridecyl methacrylate, octadecyl acrylate, octadecyl methacrylate, and the
  • the copolymer may contain other monomer components other than alkyl (meth) acrylate having an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • Other monomers include, for example, polyfunctional monomers having two or more polymerizable functional groups in one molecule such as divinylbenzene, methylenebisacryloside, ethylene glycol dimethacrylate, and ethylene glycol diacrylate. Examples include acrylic acid, methacrylic acid, vinyl pyrrolidone, vinyl acetate, and (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester.
  • (meth) acrylic acid means acrylic acid or methacrylic acid.
  • a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer having no polar functional group is preferable from the viewpoint of adhesive properties and clonidine solubility, and an alkyl methacrylate component in which the alkyl group has 6 to 20 carbon atoms.
  • an alkyl methacrylate component in which the alkyl group has 6 to 20 carbon atoms is particularly preferable.
  • the polar functional group include a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group.
  • preferred examples of commercially available acrylic adhesives include DURO-TAK (registered trademark) 87-4098.
  • polymer bases that can be used include polyvinyl alkyl ethers, polyvinyl acetate, partially saponified products of polyvinyl acetate, and vinyl-based polymer materials such as polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
  • these polymer materials are effective in controlling the sticking property, the solubility of clonidine is relatively high. Therefore, if the content of the polymer material is too high, the clonidine in the crystalline state cannot be retained. Therefore, when the polymer material is blended in the plaster layer, the content of the polymer material in the plaster is preferably 1 to 20% by weight, and more preferably 1 to 10% by weight.
  • the polymer base (A) is a base that exhibits the effects of the present invention, is excellent in drug stability, and has little skin irritation.
  • (Meth) acrylic acid alkyl ester copolymer having no carbon atom is preferable, and polyisobutylene is more preferable.
  • the polymer base (B) is a base that exhibits the effects of the present invention sufficiently, has excellent drug stability, and has little skin irritation.
  • a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer having no functional group is preferred, and polyisobutylene is more preferred.
  • the plaster layer contains a liquid additive capable of dissolving clonidine in a predetermined amount or more, and further added to the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more in the plaster layer. It has been found that by setting the weight ratio of the preparation within a certain range, the percutaneous absorption rate of clonidine can be maintained constant, and further, the storage stability and adhesiveness of the plaster layer can be improved.
  • part of the clonidine contained in the plaster layer is precipitated in a crystalline state, and the remaining part is dissolved in the polymer base and the liquid additive.
  • the clonidine in the dissolved state is first diffused and absorbed in the skin, and the clonidine in the crystalline state is gradually dissolved in the plaster layer.
  • the dissolution rate and diffusion rate of clonidine are affected by the ratio of the polymer base (A) to the liquid additive. The higher the ratio of the liquid additive to the polymer base (A), the higher the dissolution rate and diffusion rate of clonidine, and the transdermal absorbability is improved.
  • the higher the ratio of the liquid additive the greater the change in clonidine solubility due to temperature changes during storage, and the clonidine dissolved at high temperatures moves to the surface of the plaster layer and the interface with the support and precipitates at low temperatures. Due to the phenomenon, the transdermal absorbability of clonidine may decrease during storage, or may increase on the contrary. Such a change in the properties of clonidine tends to be noticeable when the content of clonidine in the plaster layer is 5% by weight or more.
  • the weight ratio of the liquid additive to the polymer base (A) in the plaster layer [liquid additive / polymer base (A)] is limited to the range of 0.1 to 2.0, 0.5 to 1.9 is preferable, and 0.7 to 1.7 is more preferable. If the weight ratio [liquid additive / polymer base (A)] is less than 0.1, the transdermal absorbability of clonidine may be insufficient. On the other hand, when the weight ratio [liquid additive / polymer base (A)] exceeds 2.0, the cohesive force of the plaster layer is insufficient, and the percutaneous absorbability of clonidine may be easily changed. There is.
  • the content of the liquid additive in the plaster layer is limited to 5 to 60% by weight, preferably 10 to 50% by weight, and more preferably 25 to 50% by weight. If the content of the liquid additive is less than 5% by weight, the percutaneous absorbability and sustainability of clonidine may be insufficient. If the content of the liquid additive exceeds 60%, the cohesive force of the plaster layer is insufficient, and the plaster layer easily protrudes during storage or pasting. In addition, when the content of the liquid additive exceeds 60%, the change in the solubility of clonidine due to temperature change occurs remarkably, and the crystal state of clonidine tends to change during storage. Characteristics such as stickiness may change.
  • a liquid additive capable of dissolving clonidine is used for the plaster layer.
  • a liquid additive capable of dissolving 0.001 to 30 parts by weight of clonidine with respect to 100 parts by weight of the liquid additive at 25 ° C. is preferable.
  • Liquid additives that can dissolve clonidine include hydrocarbons such as liquid paraffin and squalane, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, glyceryl monolaurate, diethyl sebacate, medium chain fatty acid triglycerides and other monovalent or polyvalent fatty acids.
  • the plaster layer may contain additives such as a filler, a stabilizer, and an adhesive strength modifier in the plaster layer as long as the performance is not lost.
  • the filler can be added to adjust the sticking property of the plaster layer and the drug release property.
  • examples of such fillers include calcium carbonate, titanium oxide, lactose, crystalline cellulose, silicic anhydride, bentonite, and talc. Of these, anhydrous silicic acid is preferred, and light anhydrous silicic acid is more preferred, since the stability of clonidine and the adhesiveness of the plaster layer can be ensured.
  • the content of the filler in the paste layer is preferably 1 to 20% by weight, and more preferably 2 to 10% by weight.
  • Stabilizers are added for the purpose of suppressing drug degradation in the plaster layer, changes in physical properties of the polymer base, and color changes.
  • stabilizers include antioxidants such as butylhydroxytoluene, sorbic acid and tocopherol acetate, cyclodextrins, ethylenediaminetetraacetic acid and the like.
  • the content of the stabilizer in the plaster layer may be 0.05 to 10% by weight.
  • the thickness of the plaster layer is appropriately set within a range in which the amount of clonidine capable of maintaining absorbability can be secured and good adhesiveness can be realized, but is preferably 20 to 200 ⁇ m, more preferably 30 to 120 ⁇ m. If the thickness of the plaster layer is less than 20 ⁇ m, not only a sufficient amount of clonidine cannot be retained, but also sufficient adhesiveness may not be exhibited when it is applied to the skin. On the other hand, if the thickness of the plaster layer exceeds 200 ⁇ m, it will not only contain clonidine more than necessary, but it will be wasted, and the plaster layer will tend to protrude from the side during storage, and the patch from the packaging bag during use May be difficult to remove.
  • the plaster layer is laminated and integrated on one surface of the support. Only one plaster layer may be laminated and integrated on one surface of the support, or two or more plaster layers may be laminated and integrated.
  • the support As a patch in which two layers of plaster layers are laminated and integrated on one surface of the support, the support, a first plaster layer laminated and integrated on one surface of the support, and the first plaster A patch containing a second plaster layer laminated and integrated on one surface of the body layer is exemplified.
  • the speed and amount of clonidine transferred from the paste layer to the skin can be easily controlled within a desired range.
  • the first plaster layer is prepared by dissolving 10 to 30% by weight of clonidine containing clonidine in a crystalline state, 25 to 50% by weight of the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more, and the clonidine. And 30 to 55% by weight of a liquid additive, and the weight ratio of the liquid additive to the polymer base (A) [liquid additive / polymer base (A)] is 0. It is preferably 5 to 2.0.
  • the second plaster layer comprises 5% by weight or more and less than 10% by weight of clonidine containing clonidine in a crystalline state, 25-50% by weight of the polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more, 30 to 55% by weight of a liquid additive capable of dissolving clonidine, and the weight ratio of the liquid additive to the polymer base (A) [liquid additive / polymer base (A)] Is preferably 0.5 to 2.0.
  • the first plaster layer and the second plaster layer may each contain other additives such as a filler, a stabilizer, and an adhesive strength modifier.
  • additives such as a filler, a stabilizer, and an adhesive strength modifier.
  • polymer base (A), polymer base (B), liquid additive, and other additives used for the first plaster layer and the second plaster layer As described above.
  • an adhesive layer having a smaller content (% by weight) of clonidine than the plaster layer is laminated and integrated on one surface of the plaster layer.
  • the adhesive layer is usually laminated and integrated on the side of the plaster layer facing the skin.
  • the composition of the adhesive layer is not particularly limited as long as it does not interfere with the transdermal absorbability from the plaster layer and achieves the purpose of enhancing the sticking property as a preparation.
  • it can be set as the composition which contains the same component as the plaster layer and the clonidine concentration is lowered to a more preferable range for stickability.
  • the adhesive layer preferably contains clonidine, a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more, and a liquid additive capable of dissolving clonidine. It is more preferable that the polymer base (B) having an average molecular weight of 10,000 or more and less than 800,000 is further contained.
  • the polymer base (A), the liquid additive and the polymer base (B) used for the adhesive layer those similar to the above-mentioned plaster layer can be used.
  • the content of clonidine in the adhesive layer is preferably 0.5 to 3% by weight, more preferably 0.7 to 2% by weight. If the content of clonidine in the adhesive layer is low, the percutaneous absorption rate of clonidine will not last until the desired time, or the percutaneous absorption amount of clonidine will be insufficient, so the area of the patch applied to the skin must be increased. There is a possibility that the blood concentration of clonidine cannot be increased to a desired range. Moreover, when there is much content of the clonidine in an adhesion layer, there exists a possibility that the adhesive force of an adhesion layer may fall.
  • the content of the polymer base (A) in the adhesive layer is preferably 25 to 90% by weight, more preferably 25 to 60% by weight, and particularly preferably 25 to 45% by weight.
  • the content of the polymer base (A) in the adhesive layer is small, the cohesiveness of the adhesive layer is lowered, so that the adhesive layer sticks out during storage and the adhesive layer remains during sticking.
  • the content of the polymer base (A) in the adhesive layer is large, the adhesive strength of the adhesive layer may be reduced, or the diffusion rate of the drug or additive may be slowed to obtain a desired clonidine blood concentration. There is a risk of being unable to do so.
  • the content of the polymer base (B) in the adhesive layer is preferably 1 to 25% by weight, more preferably 1 to 20% by weight, 1 to 15% by weight is particularly preferred.
  • the content of the polymer base (B) in an adhesion layer there exists a possibility that the adhesive force of an adhesion layer may fall.
  • the content of the polymer base (B) in the adhesive layer is large, the cohesiveness of the adhesive layer is lowered, so that the adhesive layer protrudes during storage and the adhesive layer remains in the adhesive layer during pasting. Become.
  • the content of the liquid additive in the adhesive layer is preferably 5 to 60% by weight, more preferably 10 to 50% by weight, and particularly preferably 30 to 50% by weight.
  • the content of the liquid additive in the adhesive layer is large, the cohesiveness of the adhesive layer is lowered, so that the adhesive layer protrudes during storage and the adhesive layer remains easily during sticking.
  • the weight ratio of the liquid additive to the polymer base (A) in the adhesive layer is preferably 0.1 to 2.0, and preferably 0.5 to 1.9. More preferred is 0.7 to 1.7. If the weight ratio [liquid additive / polymer base (A)] in the adhesive layer is less than 0.1, the percutaneous absorbability and sustainability of clonidine may be insufficient. In addition, when the weight ratio [liquid additive / polymer base (A)] in the adhesive layer exceeds 2.0, the cohesiveness of the adhesive layer decreases, so that the adhesive layer protrudes during storage and is applied. The adhesive residue of the adhesive layer is likely to occur.
  • the thickness of the adhesive layer is preferably 20 to 200 ⁇ m, more preferably 25 to 200 ⁇ m. There exists a possibility that the adhesive force of an adhesion layer may become inadequate that the thickness of an adhesion layer is less than 20 micrometers. Moreover, when the thickness of the adhesive layer exceeds 200 ⁇ m, the adhesive layer easily protrudes from the side surface of the patch during storage.
  • the adhesive layer may contain other additives such as a filler, a stabilizer, and an adhesive strength modifier.
  • a filler such as a filler, a stabilizer, and an adhesive strength modifier.
  • an adhesion layer the thing similar to a paste layer can be used.
  • Control layer When the patch of the present invention includes the first paste layer and the second paste layer described above, it is preferable to provide a control layer between the first paste layer and the second paste layer. .
  • the first plaster layer, the control layer, and the second plaster layer are used by being laminated and integrated on one surface of the support in this order. By providing the control layer in this way, it is possible to further increase the persistence of clonidine absorption.
  • the patch of the present invention includes the above-described adhesive layer
  • the control layer and the adhesive layer are laminated and integrated on one surface of the plaster layer in this order.
  • a polymer that does not affect the stability of clonidine and can ensure the adhesion between the paste layer and the adhesive layer, or the adhesion between the first paste layer and the second paste layer is suitably used. It is done. Specifically, polyethylene terephthalate, nylon, cellulose acetate, ethyl cellulose, rayon, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyolefin resin, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene- (meta ) Methyl acrylate copolymer, polyvinylidene chloride, polyvinyl alcohol and the like. These polymers can be used as a film having no pores or as a porous film having uniform pores. The thickness of the control layer, the size and number of the pores are appropriately adjusted according to the expected control level of the clonidine diffusion rate.
  • control layer a control layer made of the polymer and having a large number of through-holes penetrating over both surfaces and a liquid additive impregnated in the porous film is preferably used.
  • the control layer in which the porous film made of the polymer is impregnated with the liquid additive the clonidine diffusion rate can be controlled to suppress the change in the clonidine crystal state accompanying the change in temperature to a higher level.
  • a liquid additive the thing similar to a paste layer can be used as a liquid additive.
  • the porous membrane is preferably made of a polyolefin resin, and more preferably made of polyethylene or polypropylene.
  • a porous polyolefin resin film made of a polyolefin resin it is possible to improve the absorption persistence of clonidine.
  • the impregnation of the liquid additive into the porous film can be performed by filling the through hole of the porous film with the liquid additive.
  • the support is not particularly limited as long as it is flexible but can provide self-supporting property to the patch and prevent the loss of the drug.
  • Examples of the material constituting such a support include polyethylene terephthalate, nylon, cellulose acetate, ethyl cellulose, rayon, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyethylene, ethylene-acetic acid. Examples thereof include vinyl copolymers, ethylene-methyl (meth) acrylate copolymers, polyvinylidene chloride, aluminum, polyvinyl alcohol, and cotton. Polyethylene terephthalate is preferred.
  • the form of the support is not particularly limited, and examples thereof include cloth such as film, foam, nonwoven fabric, woven fabric, and knitted fabric.
  • a plurality of supports may be laminated and integrated.
  • a laminate film obtained by integrating a flexible resin film such as ethylene-vinyl acetate copolymer or a nonwoven fabric and a polyethylene terephthalate film can be used as the support.
  • the light-shielding property and barrier property of a support body can be improved by providing metal foil layers, such as aluminum, and a vapor deposition layer in at least one surface of a support body.
  • the method for laminating and integrating a plurality of supports is not particularly limited, and examples thereof include a method using an adhesive and a method using heat fusion.
  • a polyethylene terephthalate film is preferably used as the support because it can prevent the patch from being damaged.
  • the thickness of the support is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 15 to 100 ⁇ m.
  • release paper In order to prevent loss of clonidine in the plaster layer and adhesive layer, and to protect the plaster layer and adhesive layer, if the adhesive layer has an adhesive layer, put release paper on the surface of the adhesive layer. It is preferable to laminate so as to be peelable.
  • the release paper include resin films and paper made of polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and the like. It is preferable that a release treatment is performed on the surface of the release paper facing the plaster layer.
  • the release paper may be composed of a single layer or a plurality of layers. Further, for the purpose of improving the barrier property of the release paper, an aluminum foil or an aluminum vapor deposition layer may be provided on the release paper. Furthermore, when the release paper is made of paper, the release paper may be impregnated with a resin such as polyvinyl alcohol for the purpose of improving the barrier property of the release paper.
  • the method for producing the patch is not particularly limited, but a paste layer forming solution is prepared by adding the components constituting the paste layer and, if necessary, a solvent, etc., and mixing the mixture uniformly.
  • a method of spreading the solution on the support by a known coating method such as a solvent coating method, a hot melt method, or a calendar method to obtain a plaster layer is used.
  • a solvent coating method first, clonidine, the polymer base (A), a liquid additive, and other additives as necessary, and a solvent such as toluene are mixed and stirred until uniform. After the paste layer forming solution is prepared, the paste layer forming solution is applied to one side of the support with a coater and then dried to form a paste layer laminated and integrated on one side of the support. The method to obtain is used. Thereafter, it is preferable to laminate release paper that has been subjected to a release treatment with silicon or the like on one surface of the plaster layer so that the surface that has been subjected to the release treatment faces the plaster layer.
  • the paste layer forming solution was applied onto the surface on which the release paper was subjected to the release treatment by the same coating method as described above, and dried.
  • a paste layer is formed on the release paper, and a support is laminated and integrated with the paste layer.
  • an adhesive layer on one side of the plaster layer In order to form an adhesive layer on one side of the plaster layer, first, clonidine, the polymer base (A), a liquid additive, and other additives as required, and a solvent such as toluene are mixed and uniformly After preparing an adhesive layer forming solution by stirring until it becomes, by applying the adhesive layer forming solution on the surface of the release paper subjected to the release treatment by the same coating method as described above, and drying For example, a method of forming an adhesive layer on the release paper and then laminating and integrating the adhesive layer with the plaster layer is used.
  • the clonidine dissolved in the plaster layer is formed on the surface of the plaster layer by setting the weight ratio of the liquid additive within a specific range with respect to the polymer base (A). It becomes possible to suppress concentration. Even if a temperature change occurs during storage, this prevents the clonidine from excessively precipitating on the surface of the paste layer, and a part of the clonidine contained in the paste layer is formed as fine crystals. It is possible to maintain a state where it is uniformly deposited on the whole, and to improve the storage stability of the patch.
  • the patch of the present invention since a part of clonidine is uniformly deposited in a fine crystalline state on the entire plaster layer, according to the patch of the present invention, it is possible to continuously absorb a certain amount of clonidine to the skin. It becomes. Furthermore, the patch of the present invention has a high cohesive strength of the plaster layer, and is excellent in stickability and shape retention during storage.
  • the patch of the present invention has the above-described configuration, even if a temperature change occurs during storage in the clonidine crystallized preparation, the change in transdermal absorbability is suppressed, and the temperature during distribution and storage (Quality) management can be facilitated.
  • Example 1 39 parts by weight of a liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 13 parts by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The mixture was stirred until uniform. Furthermore, 28 parts by weight of a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more (high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name: Opanol B100) was added to the above mixed solution.
  • a liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.)
  • a layer forming solution was prepared.
  • the obtained plaster layer forming solution was coated on a 38 ⁇ m-thick polyethylene terephthalate (PET) release paper whose surface was siliconized so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, and an oven at 80 ° C.
  • the paste layer (thickness 50 ⁇ m) was obtained by drying in the container for 60 minutes. Thereafter, a PET film having a thickness of 25 ⁇ m was prepared as a support, and this PET film was laminated on the plaster layer surface and then pressed to integrate the support on the plaster layer surface. 1 patch was obtained.
  • Example 2 38 parts by weight of a liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 3 parts by weight of clonidine, 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform. Furthermore, 35 parts by weight of a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more (high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name Opanol B100) was added to the above mixed liquid.
  • a liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid
  • Aerosil 200 trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a PET release paper whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes, and the adhesive layer ( A thickness of 50 ⁇ m) was obtained.
  • a 25 ⁇ m-thick porous polypropylene film (manufactured by Celgard, trade name Selgard # 2400) preliminarily impregnated with 9 g / m 2 of a liquid additive (liquid paraffin, trade name High Coal M72) on the adhesive layer surface. ), And the paste layer excluding the PET release paper of Example 1 was bonded onto the porous polypropylene film to obtain a patch of Example 2. In addition, many through-holes penetrating over both surfaces were formed in the porous polypropylene film.
  • a liquid additive liquid paraffin, trade name High Coal M72
  • Example 3 47 parts by weight of liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 13 parts by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 13 parts by weight of clonidine
  • 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name: Opanol B100
  • Polymer base (B) having an average molecular weight of 10,000 or more and less than 800,000 low molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 36,000, manufactured by BASF, trade name Opanol B10SFN) 3 parts by weight is added, and the mixture is uniformly mixed.
  • a body layer forming solution was prepared.
  • the obtained plaster layer forming solution was coated on a polyethylene terephthalate release paper whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, and dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes.
  • a plaster layer (thickness 50 ⁇ m) was obtained.
  • a PET film having a thickness of 25 ⁇ m was prepared as a support, and this PET film was laminated on the surface of the plaster layer and then pressed to laminate and integrate the support on the surface of the plaster layer.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 3 parts by weight of clonidine
  • light anhydrous silicic acid trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • toluene A portion was taken and stirred until uniform to obtain a mixed solution.
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a PET release paper whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes, and the adhesive layer ( A thickness of 50 ⁇ m) was obtained.
  • porous polypropylene film manufactured by Celgard, trade name Celgard #
  • liquid additive liquid paraffin, trade name Hicoll M72
  • Example 4 39 parts by weight of a liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 1 part by weight of clonidine, 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform. Furthermore, 36 parts by weight of a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more (high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name: Opanol B100) was added to the above mixture.
  • a liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid
  • Aerosil 200 trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd
  • the patch of Example 4 was obtained by performing the same operation as in Example 2 except that this adhesive layer forming solution was used.
  • Example 5 28 parts by weight of a liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 13 parts by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • a liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 13 parts by weight of clonidine
  • 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF Corporation, trade name Opanol B100
  • the obtained plaster layer forming solution was coated on a polyethylene terephthalate release paper (thickness: 38 ⁇ m) whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, and the 90% in an oven at 80 ° C.
  • the paste layer (thickness 50 ⁇ m) was obtained by drying for a minute.
  • a PET film having a thickness of 25 ⁇ m was prepared as a support, and this PET film was laminated on the surface of the plaster layer and then pressed to laminate and integrate the support on the surface of the plaster layer.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corp., trade name: High Coal M72
  • clonidine 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid
  • toluene A portion was taken and stirred until uniform to obtain a mixed solution.
  • a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name: Opanol B100 was added to the above mixture.
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a PET release paper whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes, and the adhesive layer ( A thickness of 50 ⁇ m) was obtained.
  • porous polypropylene film manufactured by Celgard, trade name Celgard #
  • liquid additive liquid paraffin, trade name Hicoll M72
  • Table 4 shows the amounts of clonidine, polymer substrate (A), polymer substrate (B), liquid additive, and light anhydrous silicic acid in the plaster layer and the adhesive layer, and the thickness of the adhesive layer.
  • a patch was prepared in the same manner as in Example 5, except that the procedure was changed as described in 5 and 5.
  • Example 11 47 parts by weight of liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 1 part by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 1 part by weight of clonidine
  • 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF Corporation, trade name: Opanol B100
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a polyethylene terephthalate release paper (thickness 38 ⁇ m) whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying would be 50 ⁇ m, and 90 minutes in an oven at 80 ° C.
  • the adhesive layer (I) (thickness 50 ⁇ m) was obtained by drying.
  • a pressure-sensitive adhesive layer forming solution was prepared in the same manner as described above, and the obtained pressure-sensitive adhesive layer forming solution was dried on a polyethylene terephthalate release paper (thickness 38 ⁇ m) whose surface was siliconized. The coating was applied to a thickness of 30 ⁇ m and dried in an oven at 80 ° C. for 90 minutes to obtain an adhesive layer (II) (thickness 30 ⁇ m). Two adhesive layers (II) were prepared by such a procedure.
  • the two adhesive layers (II) excluding the PET release paper are respectively bonded to the surface of the adhesive layer (I) formed on the PET release paper, thereby providing an adhesive layer (thickness 110 ⁇ m).
  • Got. 25 ⁇ m thick porous polypropylene film manufactured by Celgard, trade name Celgard #
  • liquid additive liquid paraffin, trade name Hicoll M72
  • many through-holes penetrating over both surfaces were formed in the porous polypropylene film.
  • Example 12 47 parts by weight of liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 1 part by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 1 part by weight of clonidine
  • 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF Corporation, trade name: Opanol B100
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a polyethylene terephthalate release paper (thickness 38 ⁇ m) whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying would be 50 ⁇ m, and 90 minutes in an oven at 80 ° C.
  • the adhesive layer (I) (thickness 50 ⁇ m) was obtained by drying. Three adhesive layers (I) were produced by such a procedure.
  • Example 12 was obtained in the same manner as in Example 11 except that the adhesive layer thus prepared was used.
  • Example 13 47 parts by weight of liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 1 part by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 1 part by weight of clonidine
  • 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF Corporation, trade name: Opanol B100
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a polyethylene terephthalate release paper (thickness 38 ⁇ m) whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying would be 50 ⁇ m, and 90 minutes in an oven at 80 ° C.
  • the adhesive layer (I) (thickness 50 ⁇ m) was obtained by drying.
  • Four adhesive layers (I) were produced by such a procedure.
  • Example 13 was obtained in the same manner as in Example 11 except that the adhesive layer thus prepared was used.
  • Comparative Example 1 47 parts by weight of liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 13 parts by weight of clonidine, 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts of toluene are uniformly used. The mixture was stirred until Furthermore, 20 parts by weight of a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more (high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name: Opanol B100) was added to the liquid mixture.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 8 parts by weight of light anhydrous silicic acid
  • Aerosil 200 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • Polymer base (B) having a molecular weight of 10,000 or more and less than 800,000 (low molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 36,000, manufactured by BASF, trade name Opanol B10SFN) 12 parts by weight are added and mixed to obtain a paste.
  • a layer forming solution was prepared.
  • a patch of Comparative Example 1 was obtained in the same manner as in Example 1 except that this plaster layer forming solution was used.
  • Comparative Example 2 47 parts by weight of liquid additive (liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72), 3 parts by weight of clonidine, 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), and 560 parts by weight of toluene The resulting mixture was stirred until uniform. Further, 29 parts by weight of a polymer base (A) having a viscosity average molecular weight of 800,000 or more (high molecular weight polyisobutylene: viscosity average molecular weight 1,100,000, manufactured by BASF, trade name: Opanol B100) was added to the above mixed solution.
  • liquid additive liquid paraffin, manufactured by Kaneda Corporation, trade name: High Coal M72
  • clonidine 9 parts by weight of light anhydrous silicic acid (trade name: Aerosil 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.)
  • the obtained adhesive layer forming solution was coated on a 38 ⁇ m PET release paper whose surface was silicon-treated so that the thickness after drying would be 50 ⁇ m, dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes, and an adhesive layer ( A thickness of 50 ⁇ m) was obtained.
  • the plaster layer except for was bonded on a porous polypropylene film to obtain a patch of Comparative Example 2.
  • many through-holes penetrating over both surfaces were formed in the porous polypropylene film.
  • Example 1 and Example 3 were different from Comparative Example 1 in the crystal form of clonidine in the plaster layer immediately after production.
  • Example 1 and Example 3 the disappearance of clonidine crystals was negligible even after storage at 60 ° C. for 1 month, but in Comparative Example 1, the disappearance of clonidine crystals was evident.
  • Example 1 and Example 3 the difference in the crystal form of clonidine due to the difference in storage temperature was slight, but in Comparative Example 1, the change in the crystal form of clonidine was significantly different depending on the storage temperature. From the above, it was confirmed that in the plaster layer of the patch of the present invention, there was little change in the crystalline state of clonidine due to temperature change during storage.
  • Example 2 Example 4 and Example 3, the change in the amount of clonidine permeation due to the change in storage temperature was not observed or slight. On the other hand, in Comparative Example 2, the change in clonidine permeation amount due to the change in storage temperature was significant.
  • the plaster layer of the patch of the present invention improves the stability of absorption performance against temperature changes during storage.
  • the patches of Examples 5 to 8 and Comparative Example 3 were stored at 25 ° C., 2 weeks, or 60 ° C. for 2 weeks, and then each 1.8 cm rounded square test piece (patch) Area: 3 cm 2 ) was cut out.
  • the skin extracted from the back of a hairless mouse male, 8 weeks old was fixed to a Franz diffusion cell maintained at 37 ° C., and the test piece was adhered to the upper end of the skin after removing the release paper. Affixed by layer.
  • the physiological saline adjusted to pH 7.2 was used as a receptor solution, and the lower end of the skin was immersed in the receptor solution.
  • Example 5 In calculating the amount of clonidine permeation, since the receptor solution was collected before that, the amount of collected receptor solution was corrected.
  • the results of Example 5 and Comparative Example 3 are shown in FIG. 4, the results of Examples 6 and 7 are shown in FIG. 5, and the result of Example 8 is shown in FIG.
  • the patches of Examples 9 to 13 were stored at 25 ° C. for 2 weeks, and then a 1.8 cm rounded square test piece (applied area: 3 cm 2 ) was cut from each of the above patches.
  • the skin extracted from the back of a hairless mouse male, 8 weeks old
  • was fixed to a Franz diffusion cell maintained at 37 ° C. and the test piece was adhered to the upper end of the skin after removing the release paper. Affixed by layer.
  • the physiological saline adjusted to pH 7.2 was used as a receptor solution, and the lower end of the skin was immersed in the receptor solution.
  • test pieces each having a rectangular shape of 2.5 ⁇ 5.0 cm were cut out from the adhesive layer before bonding, and the release paper was removed.
  • One end of the removed test piece in the horizontal direction is attached to a stainless steel test plate (sticking surface 2.5 ⁇ 2.5 cm), and a 2 kg rubber roller is reciprocated once on the test piece at a speed of 5 mm / sec.
  • the test piece was pressure-bonded to the test plate and then left at 40 ° C. for 20 minutes. Attach a 300g weight to the other end of the test piece in the horizontal direction, and support the weight so that no load is applied to the test piece. While raising the test plate and the test piece vertically, release the weight support.
  • Example 2 Evaluation of adhesive properties; ball tack test
  • Example 3 Example 3, and Comparative Example 2
  • rectangular test pieces each having a length of 3 cm and a width of 4 cm were cut out from the pressure-sensitive adhesive layers before bonding, and the release paper was removed from the test pieces. Then, the test piece was fixed to the 30 ° inclined surface of the ball tack tester so that only the intermediate portion (width 3 cm ⁇ length 3 cm) in the lateral direction of the adhesive layer was exposed.
  • a steel ball in accordance with JIS Z0237 was rolled from the upper side 10 cm away along the inclined surface from the upper end of the exposed adhesive layer in the test piece, and whether or not the steel ball stopped on the test piece was observed.
  • Example 2 It was found that the steel ball stopped on the test pieces of Example 2 and Example 3 had a sufficient tack force although it was smaller than the test piece of Comparative Example 2. From the above, it was confirmed that the patch of the present invention has adhesiveness comparable to that of the patch of Comparative Example 2.
  • a patch in which the dissolution / precipitation behavior of clonidine existing in a crystalline state in the plaster layer due to temperature change during storage is stabilized.
  • a patch can facilitate temperature (quality) management during distribution and storage.

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Abstract

　クロニジンの結晶析出製剤において、保存中の温度変化にもかかわらず経皮吸収性の安定した貼付剤を提供する。本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化され、結晶状態のクロニジンを含むクロニジン５～３０重量％と、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）２５～９０重量％と、上記クロニジンを溶解させることができる液状添加剤５～６０重量％とを含有し、且つ上記高分子基剤（Ａ）に対する上記液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が、０．１～２．０である膏体層とを含むことを特徴とする。

Description

貼付剤
　本発明は、クロニジンの結晶析出製剤であって、保存中の温度変化にもかかわらず経皮吸収性が安定した貼付剤に関する。
　クロニジンはα２受容体刺激性の中枢性降圧薬である。クロニジンを用いてなる貼付剤は、結晶析出製剤の形態で市販されている。このようなクロニジン貼付剤は、これを肌へ貼付した後に１週間と長期間に亘って薬効を持続することができる。しかし、クロニジン貼付剤では、保存中の温度変化によって経皮吸収性が変化することが問題となっている。この問題に対する効果的な対策は現時点では無い。そのため、例えば、３０℃を超えないように厳密な温度管理下でクロニジン貼付剤を保存することが医療現場に求められている。したがって、クロニジン貼付剤の保存には、医療現場へ大きな負担をかけている。
　特許文献１には、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ミネラルオイル（ＭＯ：流動パラフィン）、コロイダルシリカ、及びクロニジンを含み、ＭＯ／ＰＩＢ比が１．０以上であり、粘度が１．５×１０7ポアズ以上である膏体層を用いることによって、所望の皮膚透過性（経皮吸収性）と粘度（凝集力）が確保されたクロニジン貼付剤が開示されている。しかし、保存中の温度変化によってクロニジン貼付剤の経皮吸収性が変化することについては言及されていない。
　特許文献２には、支持体上に形成されてなり、アルキル基の平均炭素数４以上である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと極性パラメータが０以下であるビニルエステルとを必須成分とする共重合体、溶解したクロニジン、及び分散したクロニジン有機酸塩を含有する粘着剤層を用いることにより、クロニジンと粘着剤との反応を防ぎ、クロニジンの結晶が析出することを防止したクロニジン貼付剤が開示されている。しかし、特許文献２で開示されている技術を、遊離塩基型のクロニジンのみを処方するクロニジン貼付剤に用いることはできない。
特開昭５９－２０６３０７号公報 特開平６－１７２１７４号公報
　本発明は、クロニジンの結晶析出製剤であって、保存中の温度変化にもかかわらず経皮吸収性が安定した貼付剤を提供することを課題とする。
　保存中の温度変化によってクロニジンの結晶析出製剤の経皮吸収性の変化が起きる理由の一つとして、温度変化によるクロニジンの結晶状態の変化が関与していることが考えられる。クロニジン貼付剤における基剤には、クロニジンを安定的に保持すると共に、皮膚に貼付剤を貼付した際に結晶状態で存在するクロニジンが望ましい速度で持続的に膏体層中へ溶解し、皮膚表面へ拡散していく機能を有することが必要とされる。一方、本発明の課題である温度変化による結晶状態の変化を防ぐためには、クロニジンの溶解及び拡散挙動の温度依存性が少ないことも必要である。これらを同時に実現するためには、基剤として、粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤と、クロニジンを溶解させることが可能な液状添加剤とを一定量含有させ、さらに、上記粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤に対する液状添加剤の重量比を一定の範囲内にすることが有効であることを本発明者等は見出した。
　本発明の貼付剤は、支持体、及び、上記支持体の一面に積層一体化された膏体層であり、結晶状態のクロニジンを含むクロニジン５～３０重量％と、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）２５～９０重量％と、上記クロニジンを溶解させることができる液状添加剤５～６０重量％とを含有し、且つ上記高分子基剤（Ａ）に対する上記液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が、０．１～２．０である上記膏体層を含むことを特徴とする。
　（クロニジン）
　貼付剤の膏体層には、有効成分（主薬）として遊離塩基型のクロニジン（２，６－ジクロロ－Ｎ－２－イミダゾリジニリデンベンゼンアミン）が含有されている。遊離塩基型のクロニジンは、クロニジン塩酸塩及びクロニジンフマル酸塩などのクロニジンと、無機酸又は有機酸との塩を含まない。
　膏体層におけるクロニジンの含有量は、５～３０重量％に限定されるが、５～２５重量％が好ましく、８～２０重量％がより好ましく、１０～１５重量％がより好ましい。
　膏体層中におけるクロニジンの含有量が少ないと、クロニジンの経皮吸収速度が所望の時間まで持続しなかったり、クロニジンの経皮吸収量が不足して、貼付剤の皮膚への貼付面積を大きくしないとクロニジンの血中濃度を所望の範囲まで上昇させることができなかったりする虞れがある。一方、膏体層中におけるクロニジンの含有量が多いと、膏体層中にクロニジンの結晶が過剰に析出して膏体層の凝集力や粘着力が不足するために、保存中や貼付中に貼付剤側面へ膏体層がはみ出したり、支持体や皮膚からはがれたりしやすくなる虞れがある。また、膏体層中におけるクロニジンの含有量が過剰であるとクロニジンが無駄になり不経済である。
　膏体層中には、高分子基剤及び液状添加剤の混合物に常温下にて溶けるクロニジンの量の上限を超えてクロニジンが含まれているため、膏体層に含まれているクロニジンは、その一部分は結晶状態となって析出していると共に、残余部分は高分子基剤及び液状添加剤に溶解している。貼付剤が皮膚に適用された際、膏体層中では、まず溶解状態のクロニジンが拡散して皮膚に吸収されると共に、溶解状態のクロニジンの減少に伴って結晶状態のクロニジンが徐々に高分子基剤及び液状添加剤に溶解する。このように一部のクロニジンが結晶状態となって存在している膏体層を形成するためには、後述する膏体層形成用溶液を製造する際に、高分子基剤及び液状添加剤の混合物に常温下にて溶けるクロニジンの量の上限を超えてクロニジンを含む膏体層形成用溶液を作製し、この膏体層形成用溶液を支持体や離型紙上など適当な基材上に塗工し乾燥させる方法が用いられる。このような方法により、一部のクロニジンが結晶状態となって析出している膏体層を形成することができる。
　なお、本発明において、膏体層中に結晶状態のクロニジンが存在するか否かは下記の要領で確認することができる。まず、貼付剤から膏体層のみを取り出し、この膏体層を一辺が２ｃｍの正方形状に切断して観察用試料を得る。次に、観察用試料を１００倍の倍率で偏光顕微鏡にて観察し、写真撮影を行う。そして、得られた写真を観察することにより結晶状態のクロニジンの有無を判断することができる。膏体層中に結晶径が１μｍ以上の結晶が観察された場合、結晶状態のクロニジンが存在していると判断する。なお、結晶径とは、写真上において結晶を包囲し得る最小径の真円の直径を意味する。
　（高分子基剤）
　本発明の貼付剤の膏体層に含有させる高分子基剤としては、粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤（Ａ）が用いられる。粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤（Ａ）が一定以上の割合で膏体層中に含有される場合、クロニジンの保存安定性が高まることが本発明者らにより確認されている。このような効果が得られる詳細な機構は、明らかではないが、膏体層中に含まれているクロニジンの結晶状態を安定化することができ、これにより、保存時の温度変化によって、膏体層中で、結晶状態で存在するクロニジンが溶解したり析出したりすることを高く低減できることがメカニズムの一つとして推測される。
　膏体層における高分子基剤（Ａ）の含有量は、２５～９０重量％に限定され、２５～８５重量％が好ましく、２５～５０重量％がより好ましく、２５～４５重量％が特に好ましい。
　膏体層における高分子基剤（Ａ）の含有量が少ないと、膏体層の凝集性が低下するために、保存時の膏体層のはみ出し、及び貼付時の膏体層の糊残りが起こり易いだけでなく、上述した結晶状態のクロニジンの溶解や析出が起こり易く、これに伴って経皮吸収性の変化が起こり易くなる。一方、膏体層における高分子基剤（Ａ）の含有量が多いと、膏体層の粘着力が低下したり、薬物や添加剤の拡散速度が遅くなって所望のクロニジン血中濃度を得ることができなくなったりする虞れがある。
　また、高分子基剤（Ａ）の粘度平均分子量は、８０万以上に限定されるが、９０万～４００万が好ましく、１００万～３００万がより好ましく、１００万～１５０万が特に好ましい。上述の通り、粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤（Ａ）を用いることにより、膏体層中におけるクロニジンの結晶状態を安定化できる。
　膏体層は、粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤（Ａ）の他に、粘度平均分子量が１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）をさらに含んでいるのが好ましい。高分子基剤（Ｂ）を用いることにより、膏体層の貼付性とクロニジンの経皮吸収性の両方を良好に保持することができる。
　膏体層における高分子基剤（Ｂ）の含有量は、１～６９重量％が好ましく、１～２０重量％がより好ましく、１～１５重量％が特に好ましい。
　また、高分子基剤（Ｂ）の粘度平均分子量は、１万以上８０万未満に限定されるが、１万～４０万が好ましく、２万～１０万がより好ましく、２万～５万が特に好ましい。高分子基剤（Ｂ）の粘度平均分子量が小さ過ぎると、膏体層の凝集力が不足するために、貼付剤を剥離する際に糊残りが発生しやすくなる。また、高分子基剤（Ｂ）の粘度平均分子量が大き過ぎると、膏体層が固くなって剥がれやすくなるのに加え、クロニジンの経皮吸収性が不十分になる虞れがある。
　本発明において、高分子基剤（Ａ）及び（Ｂ）の粘度平均分子量の測定は、例えば、毛細管粘度計によりポリマー希釈溶液の固有粘度[η]を求め、シュタウディンガーの粘度式等を用いて算出する方法によって行うことができる。
　高分子基剤（Ａ）及び（Ｂ）としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤等の感圧接着性粘着剤が好ましいが、感圧接着性を有しない高分子基剤も用いることができる。感圧接着性粘着剤は温度変化に伴う反応性や物性の変化が少ないことから好ましく用いられる。
　ゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体および天然ゴム等が挙げられる。
　本発明に使用可能なゴム系粘着剤として市販品を用いることができる。粘度平均分子量が８０万以上のゴム系粘着剤の市販品としては、例えば、商品名「ビスタネックスＭＭＬ－８０」（粘度平均分子量９９０，０００、エクソン化学社製）、商品名「オパノールＢ１００」（粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製）、商品名「オパノールＢ１２０」（粘度平均分子量１，５００，０００、ＢＡＳＦ社製）、及び商品名「ビスタネックスＭＭＬ－１４０」（粘度平均分子量２，１００，０００、エクソン化学社製）などが挙げられる。また、粘度平均分子量が１万以上８０万未満のゴム系粘着剤の市販品としては、商品名「オパノールＢ１０ＳＦＮ」（粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製）、及び商品名「ハイモール６Ｈ」（粘度平均分子量：６０，０００、日本石油化学社製）などが挙げられる。
　アクリル系粘着剤としては、アルキル基の炭素数が１～２０であるアルキル（メタ）アクリレート成分を６０重量％以上含有する共重合体が好ましく挙げられる。このような、アルキル基の炭素数が１～２０であるアルキル（メタ）アクリレートとしては、特に限定されず、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、オクチルアクリレート、オクチルメタクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレートデシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、オクタデシルアクリレート、オクタデシルメタクリレートなどが挙げられる。なお、本発明において、（メタ）アクリレートとは、アクリレート又はメタクリレートを意味する。
　さらに、上記共重合体は、アルキル基の炭素数が１～２０であるアルキル（メタ）アクリレート以外の他の単量体成分を含んでいてもよい。他の単量体としては、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアシド、エチレングリコールジメタクリレート、及びエチレングリコールジアクリレートなどの重合性官能基を１分子中に２個以上有する多官能性単量体、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルなどが挙げられる。このような単量体を含有させることにより、膏体層中のクロニジンの溶解性や拡散性、貼付剤の粘着力を調節することができる。なお、本発明において、（メタ）アクリル酸とは、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。
　上記単量体の中でも、粘着物性やクロニジン溶解性の点から、極性官能基を持たない（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好ましく、アルキル基の炭素数が６～２０であるアルキルメタクリレート成分を６０重量％以上含有する共重合体がより好ましく、アルキル基の炭素数が６～２０であるアルキルメタクリレート成分を７０重量％以上含有する共重合体が特に好ましい。ここで、極性官能基としては、ヒドロキシル基、アミノ基及びカルボキシル基が挙げられる。その他、アクリル系粘着剤の市販品としては、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４０９８などが好ましく挙げられる。
　その他の高分子基剤としては、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化生成物、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンのようなビニルベースの高分子材料も用いることができる。これらの高分子材料は貼付性の調節に有効であるがクロニジンの溶解性が比較的高いので、高分子材料の含有量が高すぎると結晶状態のクロニジンを保持できなくなる。このため、高分子材料を膏体層中に配合する場合は、膏体中における高分子材料の含有量は、１～２０重量％が好ましく、１～１０重量％がより好ましい。
　なかでも、高分子基剤（Ａ）は、本発明の効果を充分に発揮し、さらに薬物の安定性に優れ、皮膚刺激性が少ない基剤であることから、ゴム系粘着剤及び極性官能基を持たない（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好ましく、ポリイソブチレンがより好ましい。
　また、高分子基剤（Ｂ）としても同様に、本発明の効果を充分に発揮し、さらに薬物の安定性に優れ、皮膚刺激性が少ない基剤であることから、ゴム系粘着剤及び極性官能基を持たない（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好ましく、ポリイソブチレンがより好ましく挙げられる。
　（液状添加剤）
　本発明の貼付剤には、その膏体層を皮膚に貼付することで、膏体層中に含有させているクロニジンを皮膚を介して吸収させ、クロニジンの経皮吸収速度を一定に持続できることが要求される。このようにクロニジンの経皮吸収速度を一定に保つためには、膏体層表面におけるクロニジンの溶解性及び拡散性を一定の状態に持続させることが必要となる。本発明では、膏体層にクロニジンを溶解させることができる液状添加剤を一定量以上含有させ、さらに、膏体層中における粘度平均分子量が８０万以上の高分子基剤（Ａ）に対する液状添加剤の重量比を一定の範囲内にすることにより、クロニジンの経皮吸収速度を一定に維持できること、さらには膏体層の保存安定性及び貼付性を良好にできることを見出した。
　膏体層に含まれているクロニジンは、上述の通り、一部が結晶状態として析出して存在し、残りの部分が高分子基剤及び液状添加剤中に溶解している。貼付剤が皮膚に適用された際、膏体層中では、まず溶解状態のクロニジンが拡散して皮膚に吸収されると共に、結晶状態のクロニジンが徐々に溶解する。この時、クロニジンの溶解速度及び拡散速度は高分子基剤（Ａ）と液状添加剤の比に影響を受ける。高分子基剤（Ａ）に対する液状添加剤の比が高くなるほどクロニジンの溶解速度及び拡散速度が高まって経皮吸収性が向上する。しかしながら、液状添加剤の割合が高いほど保存時の温度変化によってクロニジンの溶解性が大きく変化し、高温時に溶解したクロニジンが膏体層表面や支持体との界面部分に移動して低温時に析出する現象が起こるため、クロニジンの経皮吸収性が保存中に低下したり、逆に上昇したりする場合がある。このようなクロニジンの性状の変化は、膏体層におけるクロニジンの含有量が５重量％以上の場合に顕著に現れる傾向がある。
　膏体層における高分子基剤（Ａ）に対する液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］は、０．１～２．０の範囲に限定され、０．５～１．９が好ましく、０．７～１．７がより好ましい。重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が０．１未満であると、クロニジンの経皮吸収性が不十分となる虞れがある。また、重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が２．０を超えると、膏体層の凝集力が不足すると共に、クロニジンの経皮吸収性の変化が起き易くなる虞れがある。
　膏体層における液状添加剤の含有量は、５～６０重量％に限定され、１０～５０重量％が好ましく、２５～５０重量％がより好ましい。液状添加剤の含有量が５重量％未満であると、クロニジンの経皮吸収性や持続性が不十分となる虞れがある。液状添加剤の含有量が６０％を超えると、膏体層の凝集力が不足して、保存時や貼付時に膏体層がはみ出し易くなる。また、液状添加剤の含有量が６０％を超えると温度変化によるクロニジンの溶解性の変化が著しく生じて、保存中にクロニジンの結晶状態の変化が起き易く、膏体層の経皮吸収性や貼付性などの特性が変化する場合がある。
　また、膏体層には、クロニジンを溶解させることが可能な液状添加剤が用いられる。具体的には、２５℃の液状添加剤１００重量部に対して、０．００１～３０重量部のクロニジンが溶解できる液状添加剤が好ましい。
　クロニジンを溶解させることができる液状添加剤としては、流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノラウリン酸グリセリン、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸と１価または多価のアルコールとのエステル、オレイン酸、イソステアリン酸等の高級脂肪酸、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール等の高級アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレングリコール等の多価アルコール、その他オリーブ油、ヤシ油等の天然物由来の油脂等が挙げられる。
　（その他の成分）
　膏体層は、その性能を失わない範囲で、膏体層中に、充填剤、安定化剤、粘着力調整剤等の添加剤を含有していてもよい。例えば、充填剤としては、膏体層の貼付性の調整や、薬物放出性の調整のために添加することができる。このような充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、酸化チタン、乳糖、結晶セルロース、無水ケイ酸、ベントナイト、タルクなどが挙げられる。なかでも、クロニジンの安定性や膏体層の貼付性を確保することができることから、無水ケイ酸が好ましく、軽質無水ケイ酸がより好ましく挙げられる。
　膏体層における充填剤の含有量が少ないと、充填剤を膏体層中に添加した効果が発現しないことがある。一方、膏体層における充填剤の含有量が多いと、貼付性を低下させたり、或いは薬物の経皮吸収性や安定性に悪影響を与えたりすることがある。したがって、膏体層における充填剤の含有量は、１～２０重量％が好ましく、２～１０重量％がより好ましい。
　安定化剤は、膏体層中での薬物の分解や、高分子基剤の物性変化、あるいは着色変化を抑える目的で添加される。このような安定化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸、酢酸トコフェロールなどの酸化防止剤、シクロデキストリン、エチレンジアミン四酢酸などが挙げられる。膏体層における安定化剤の含有量は０．０５～１０重量％であればよい。
　膏体層の厚さは、吸収性を持続できるクロニジン量を確保でき、且つ良好な貼付性を実現できる範囲で適宜設定されるが、２０～２００μｍが好ましく、３０～１２０μｍがより好ましい。膏体層の厚さが２０μｍより薄いと、充分量のクロニジンを保持できないだけでなく、皮膚に貼付する際に充分な接着性を発現できない場合がある。一方、膏体層の厚さが２００μｍを超えると、必要以上にクロニジンを含有することになり無駄になるだけでなく、保存中に膏体層が側面にはみ出しやすく、使用時に包装袋から貼付剤を取り出しづらくなる場合がある。
　本発明の貼付剤では、支持体の一面に膏体層が積層一体化されている。支持体の一面には、１層の膏体層のみが積層一体化されてもよく、２層以上の膏体層が積層一体化されていてもよい。
　支持体の一面に２層の膏体層が積層一体化された貼付剤としては、支持体と、この支持体の一面に積層一体化された第１の膏体層と、この第１の膏体層の一面に積層一体化された第２の膏体層とを含む貼付剤が挙げられる。このようにして複数の膏体層が積層一体化されている貼付剤では、膏体層から皮膚に移行するクロニジンの速度や量を所望の範囲内に容易に制御することができる。
　第１の膏体層は、結晶状態のクロニジンを含むクロニジン１０～３０重量％と、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）２５～５０重量％と、上記クロニジンを溶解させることができる液状添加剤３０～５５重量％とを含有し、且つ上記高分子基剤（Ａ）に対する上記液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が、０．５～２．０であることが好ましい。
　第２の膏体層は、結晶状態のクロニジンを含むクロニジン５重量％以上且つ１０重量％未満と、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）２５～５０重量％と、上記クロニジンを溶解させることができる液状添加剤３０～５５重量％とを含有し、且つ上記高分子基剤（Ａ）に対する上記液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が、０．５～２．０であることが好ましい。
　第１の膏体層及び第２の膏体層は、それぞれ、充填剤、安定化剤、粘着力調整剤等の他の添加剤を含有していてもよい。なお、第１の膏体層及び第２の膏体層に用いられるクロニジン、高分子基剤（Ａ）、高分子基剤（Ｂ）、液状添加剤、及び他の添加剤の詳細については、上述した通りである。
　（粘着層）
　膏体層の一面に膏体層よりもクロニジンの含有量（重量％）の少ない粘着層が積層一体化されていることが好ましい。粘着層は、通常、膏体層の皮膚の面する側に積層一体化される。粘着層を設けることによってクロニジンの経皮吸収性と持続性を保持しつつ、皮膚への貼付性をより高めることができる。
　粘着層の組成は、上記膏体層からの経皮吸収性を妨げず、製剤としての貼付性を高める目的を達成するものであれば特に限定されない。例えば、膏体層と同じ成分を含み、貼付性としてより好ましい範囲までクロニジン濃度を下げた組成とすることができる。
　粘着層は、クロニジン、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）、及びクロニジンを溶解させることができる液状添加剤を含有していることが好ましく、上記の成分に加えて粘度平均分子量が１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）をさらに含有していることがより好ましい。粘着層に用いられるクロニジン、高分子基剤（Ａ）、液状添加剤及び高分子基剤（Ｂ）としては、上述した膏体層と同様のものを用いることができる。
　粘着層におけるクロニジンの含有量は、０．５～３重量％が好ましく、０．７～２重量％がより好ましい。粘着層におけるクロニジンの含有量が少ないと、クロニジンの経皮吸収速度が所望の時間まで持続しなかったり、クロニジンの経皮吸収量が不足して、貼付剤の皮膚への貼付面積を大きくしないとクロニジンの血中濃度を所望の範囲まで上昇させることができなかったりする虞れがある。また、粘着層におけるクロニジンの含有量が多いと、粘着層の粘着力が低下する虞れがある。
　粘着層における高分子基剤（Ａ）の含有量は、２５～９０重量％が好ましく、２５～６０重量％がより好ましく、２５～４５重量％が特に好ましい。粘着層における高分子基剤（Ａ）の含有量が少ないと、粘着層の凝集性が低下するために、保存時の粘着層のはみ出し、及び貼付時の粘着層の糊残りが起こり易くなる。また、粘着層における高分子基剤（Ａ）の含有量が多いと、粘着層の粘着力が低下したり、薬物や添加剤の拡散速度が遅くなって所望のクロニジン血中濃度を得ることができなくなったりする虞れがある。
　また、粘着層が高分子基剤（Ｂ）を含む場合には、粘着層における高分子基剤（Ｂ）の含有量は、１～２５重量％が好ましく、１～２０重量％がより好ましく、１～１５重量％が特に好ましい。粘着層における高分子基剤（Ｂ）の含有量が少ないと、粘着層の粘着力が低下する虞れがある。また、粘着層における高分子基剤（Ｂ）の含有量が多いと、粘着層の凝集性が低下するために、保存時の粘着層のはみ出し、及び貼付時の粘着層の糊残りが起こり易くなる。
　粘着層における液状添加剤の含有量は、５～６０重量％が好ましく、１０～５０重量％がより好ましく、３０～５０重量％が特に好ましい。粘着層における液状添加剤の含有量が少ないと、クロニジンの経皮吸収性や持続性が不十分となる虞れがある。また、粘着層における液状添加剤の含有量が多いと、粘着層の凝集性が低下するために、保存時の粘着層のはみ出し、及び貼付時の粘着層の糊残りが起こり易くなる。
　粘着層における高分子基剤（Ａ）に対する液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］は、０．１～２．０が好ましく、０．５～１．９がより好ましく、０．７～１．７が特に好ましい。粘着層における重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が０．１未満であると、クロニジンの経皮吸収性や持続性が不十分となる虞れがある。また、粘着層における重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が２．０を超えると、粘着層の凝集性が低下するために、保存時の粘着層のはみ出し、及び貼付時の粘着層の糊残りが起こり易くなる。
　粘着層の厚さは、２０～２００μｍが好ましく、２５～２００μｍがより好ましい。粘着層の厚さが２０μｍ未満であると粘着層の粘着力が不十分となる虞れがある。また、粘着層の厚さが２００μｍを超えると保存中に粘着層が貼付剤の側面からはみ出し易くなる。
　粘着層は、充填剤、安定化剤、粘着力調整剤等の他の添加剤を含有していてもよい。なお、粘着層に用いられる他の添加剤としては、膏体層と同様のものを用いることができる。
　（制御層）
　本発明の貼付剤が、上述した第１の膏体層及び第２の膏体層を含む場合、第１の膏体層と第２の膏体層との間に制御層を設けることが好ましい。第１の膏体層、制御層、及び第２の膏体層はこの順で支持体の一面に積層一体化されて用いられる。このように制御層を設けることによって、クロニジン吸収の持続性をさらに高めることができる。
　また、本発明の貼付剤が、上述した粘着層を含む場合にも、膏体層と粘着層との間に制御層を設けることが好ましい。制御層及び粘着層はこの順で膏体層の一面に積層一体化されて用いられる。このように制御層を設けることによって、クロニジン吸収の持続性をさらに高めることができる。
　制御層には、クロニジンの安定性に影響を与えず、膏体層及び粘着層の密着性、又は第１の膏体層及び第２の膏体層の密着性を確保できるポリマーが好適に用いられる。具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリオレフィン系樹脂、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン－（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらのポリマーは細孔を有しない膜として、又は細孔が均一に設けられた多孔膜として用いることができる。上記制御層の厚さや細孔の大きさ、数は、期待するクロニジンの拡散速度の制御レベルにより適宜調節される。
　制御層としては、上記ポリマーからなり且つ両面間に亘って貫通する多数の貫通孔を有する多孔膜と、上記多孔膜に含浸された液状添加剤とが含浸されてなる制御層が好ましく用いられる。上記ポリマーからなる多孔膜に液状添加剤が含浸された制御層を用いることにより、クロニジンの拡散速度を制御して温度の変化に伴うクロニジンの結晶状態の変化をより高く抑制することができる。なお、液状添加剤としては、膏体層と同様のものを用いることができる。
　多孔膜は、ポリオレフィン系樹脂からなることが好ましく、ポリエチレン又はポリプロピレンからなることがより好ましい。このようなポリオレフィン系樹脂からなる多孔ポリオレフィン系樹脂膜を用いることにより、クロニジンの吸収持続性を向上させることができる。
　また、多孔膜への液状添加剤の含浸は、多孔質膜が有する貫通孔に液状添加剤を充填することによって行うことができる。
　（支持体）
　支持体は、柔軟であるが貼付剤に自己支持性を付与し且つ薬物の損失を防止する役目を果たすことができれば、特に制限されない。このような支持体を構成する材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、可塑化酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン－（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム、ポリビニルアルコール、綿などが挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
　支持体の形態としては、特に限定されず、例えば、フィルム、発泡体、不織布、織布、編布などの布が挙げられる。支持体として、複数の支持体を積層一体化させて用いてもよい。例えば、柔軟性と薬物損失防止の点から、エチレン－酢酸ビニル共重合体などの柔軟な樹脂フィルムや不織布と、ポリエチレンテレフタレートフィルムとを一体化させてなるラミネートフィルムを支持体として用いることができる。さらに、アルミニウム等の金属箔層や蒸着層を支持体の少なくとも一面に設けることによって、支持体の遮光性やバリア性を高めることができる。複数の支持体を積層一体化させる方法としては、特に限定されず、接着剤による方法、熱融着による方法などが挙げられる。
　なかでも、支持体としては、貼付剤の破損を高く防止することができることから、ポリエチレンテレフタレートフィルムが好ましく用いられる。
　支持体の厚さは、１０～２００μｍが好ましく、１５～１００μｍがより好ましい。
　さらに、膏体層を積層一体化させる支持体の表面には、支持体と膏体層との一体性を向上させるために、支持体表面に適度な凹凸を設けたり、コロナ処理やプラズマ放電処理を施したり、或いはアンカーコート剤を塗布してもよい。
　（離型紙）
　膏体層や粘着層中のクロニジンの損失防止、及び膏体層や粘着層を保護する目的で、膏体層表面、又は貼付剤が粘着層を有する場合には粘着層の表面に離型紙を剥離可能に積層しておくのが好ましい。上記離型紙としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられる。離型紙の膏体層と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。なお、上記離型紙は、単層からなっても、複数層からなってもよい。また、上記離型紙のバリア性を向上させる目的で、離型紙にアルミ箔やアルミ蒸着の層を設けてもよい。さらに、上記離型紙が紙からなる場合、離型紙のバリア性を向上させる目的で、離型紙にポリビニルアルコールなどの樹脂を含浸させてもよい。
　（製造方法）
　次に、本発明の貼付剤の製造方法を説明する。貼付剤の製造方法は、特に限定されないが、膏体層を構成する成分及び必要に応じて溶剤等を加えて均一に混合することにより膏体層形成用溶液を調製し、この膏体層形成用溶液を溶剤塗工法、ホットメルト法、カレンダー法などの公知の塗工法で支持体上に展延して膏体層を得る方法が用いられる。
　例えば、溶剤塗工法であれば、先ず、クロニジン、高分子基剤（Ａ）、液状添加剤及び必要に応じて他の添加剤と、トルエンなどの溶剤とを混合し、均一になるまで攪拌して膏体層形成用溶液を調製した後、この膏体層形成用溶液をコーターによって支持体の一面に塗工した後に、乾燥させることにより支持体の一面に積層一体化された膏体層を得る方法が用いられる。その後、この膏体層の一面に、シリコン等で離型処理された離型紙を、離型処理が施された面が膏体層に対向した状態となるように積層することが好ましい。また、上記と同様にして膏体層形成用溶液を調製した後、上記と同様の塗工法によって離型紙の離型処理が施された面上に膏体層形成用溶液を塗工し、乾燥させることにより、離型紙上に膏体層を形成し、この膏体層に支持体を積層一体化させる方法なども用いられる。
　膏体層の一面に粘着層を形成するには、先ず、クロニジン、高分子基剤（Ａ）、液状添加剤及び必要に応じて他の添加剤と、トルエンなどの溶剤とを混合し、均一になるまで攪拌して粘着層形成用溶液を調製した後、上記と同様の塗工法によって離型紙の離型処理が施された面上に粘着層形成用溶液を塗工し、乾燥させることにより、離型紙上に粘着層を形成し、その後、上記粘着層を膏体層に積層一体化させる方法などが用いられる。
　本発明の貼付剤においては、液状添加剤の重量比を高分子基剤（Ａ）に対して特定の範囲内にすることにより、膏体層中に溶解しているクロニジンが膏体層表面に集中するのを抑制することが可能となる。これにより保存中に温度変化が生じたとしても膏体層表面にクロニジンが過度に析出するのを抑制して、膏体層中に含まれているクロニジンの一部が微細な結晶として膏体層全体に均一に析出している状態を維持することができ、貼付剤の保存安定性を向上させることができる。また、膏体層の全体にクロニジンの一部が微細な結晶状態で均一に析出しているので、本発明の貼付剤によれば、一定量のクロニジンを持続的に皮膚へ吸収させることが可能となる。さらに、本発明の貼付剤は膏体層の凝集力が高く、貼付性や保存時の保形性にも優れている。
　本発明の貼付剤は、上記の如き構成を有しているので、クロニジンの結晶析出製剤において、保存中に温度変化が生じたとしても経皮吸収性の変化が抑制され、流通、保管における温度（品質）管理を容易にすることができる。
実施例２及び実施例４の貼付剤を２５℃あるいは６０℃で１箇月保存した場合の透過性試験結果のグラフである。 実施例３の貼付剤を２５℃あるいは６０℃で１箇月保存した場合の透過性試験結果のグラフである。 比較例２の貼付剤を２５℃あるいは６０℃で１箇月保存した場合の透過性試験結果のグラフである。 実施例５及び比較例３の貼付剤を２５℃あるいは６０℃で２週間保存した場合の透過性試験結果のグラフである。 実施例６及び実施例７の貼付剤を２５℃あるいは６０℃で２週間保存した場合の透過性試験結果のグラフである。 実施例８の貼付剤を２５℃あるいは６０℃で２週間保存した場合の透過性試験結果のグラフである。 実施例９～１３の貼付剤を２５℃で２週間保存した場合の透過性試験結果のグラフである。
　以下に、本発明を実施例を用いてより具体的に説明するが、本発明はこれに限定されない。
　（実施例１）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）３９重量部、クロニジン１３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）２８重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１２重量部を加え、均一に混合して膏体層形成用溶液を調製した。得られた膏体層形成用溶液を、表面をシリコン処理した３８μｍ厚さのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製離型紙上に、乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で６０分間乾燥させることにより膏体層（厚さ５０μｍ）得た。その後、支持体として２５μｍ厚さのＰＥＴフィルムを用意し、このＰＥＴフィルムを膏体層表面に積層させた後に押圧することによって、膏体層表面に支持体を積層一体化させることにより、実施例１の貼付剤を得た。
　（実施例２）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）３８重量部、クロニジン３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）９重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）３５重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１５重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したＰＥＴ製離型紙上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で６０分間乾燥し、粘着層（厚さ５０μｍ）を得た。上記粘着層表面に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）を９ｇ／ｍ2の量で予め含浸した２５μｍ厚さの多孔ポリプロピレンフィルム（セルガード社製、商品名セルガード＃２４００）を積層し、さらに実施例１のＰＥＴ製離型紙を除いた膏体層を多孔ポリプロピレンフィルム上に貼り合わせ、実施例２の貼付剤を得た。なお、多孔ポリプロピレンフィルムには両面間に亘って貫通する多数の貫通孔が形成されていた。
　（実施例３）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン１３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００、）２９重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）３重量部を加え、均一に混合して膏体層形成用溶液を調製した。得られた膏体層形成用溶液を、表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で６０分間乾燥させることにより膏体層（厚さ５０μｍ）得た。その後、支持体として２５μｍ厚さのＰＥＴフィルムを用意し、このＰＥＴフィルムを膏体層表面に積層させた後に押圧することによって、膏体層表面に支持体を積層一体化させた。
　別に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）３９重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）３重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したＰＥＴ製離型紙上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で６０分間乾燥し、粘着層（厚さ５０μｍ）を得た。上記粘着層の表面に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）を９ｇ／ｍ2の量で予め含浸した２５μｍ厚さの多孔ポリプロピレンフィルム（セルガード社製、商品名セルガード＃２４００）を積層し、さらに実施例３のＰＥＴ製離型紙を除いた膏体層を多孔ポリプロピレンフィルム上に貼り合わせ、実施例３の貼付剤を得た。なお、多孔ポリプロピレンフィルムには両面間に亘って貫通する多数の貫通孔が形成されていた。
　（実施例４）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）３９重量部、クロニジン１重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）９重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）３６重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１５重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。この粘着層形成用溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行い、実施例４の貼付剤を得た。
　（実施例５）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）２８重量部、クロニジン１３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００、）４０重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１１重量部を加え、均一に混合して膏体層形成用溶液を調製した。得られた膏体層形成用溶液を、表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙（厚さ３８μｍ）上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で９０分間乾燥させることにより膏体層（厚さ５０μｍ）得た。その後、支持体として２５μｍ厚さのＰＥＴフィルムを用意し、このＰＥＴフィルムを膏体層表面に積層させた後に押圧することによって、膏体層表面に支持体を積層一体化させた。
　別に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）３９重量部、クロニジン１重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）９重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）３６重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１５重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したＰＥＴ製離型紙上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で６０分間乾燥し、粘着層（厚さ５０μｍ）を得た。上記粘着層の表面に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）を９ｇ／ｍ2の量で予め含浸した２５μｍ厚さの多孔ポリプロピレンフィルム（セルガード社製、商品名セルガード＃２４００）を積層し、さらに実施例５のＰＥＴ製離型紙を除いた膏体層を多孔ポリプロピレンフィルム上に貼り合わせ、実施例５の貼付剤を得た。なお、多孔ポリプロピレンフィルムには両面間に亘って貫通する多数の貫通孔が形成されていた。
　（実施例６～１０及び比較例３）
　膏体層及び粘着層中におけるクロニジン、高分子基材（Ａ）、高分子基材（Ｂ）、液状添加剤、及び軽質無水ケイ酸の配合量、並びに粘着層の厚さを、それぞれ表４及び５に記載した通りに変更した以外は、実施例５と同様にして貼付剤を作製した。
　（実施例１１）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン１重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００、）３０重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１４重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙（厚さ３８μｍ）上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で９０分間乾燥させることにより粘着層（Ｉ）（厚さ５０μｍ）得た。
　次に、上記と同様にして粘着層形成用溶液を調製し、得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙（厚さ３８μｍ）上に乾燥後の厚さが３０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で９０分間乾燥させることにより粘着層（II）（厚さ３０μｍ）を得た。このような手順により粘着層（II）を２層作製した。
　そして、ＰＥＴ製離型紙を除いた２層の粘着層（II）をそれぞれ、ＰＥＴ製離型紙上に形成されている粘着層（Ｉ）の表面に貼り合わせることにより、粘着層（厚さ１１０μｍ）を得た。上記粘着層の表面に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）を９ｇ／ｍ2の量で予め含浸した２５μｍ厚さの多孔ポリプロピレンフィルム（セルガード社製、商品名セルガード＃２４００）を積層し、さらに実施例９のＰＥＴ製離型紙を除いた膏体層を多孔ポリプロピレンフィルム上に貼り合わせ、実施例１１の貼付剤を得た。なお、多孔ポリプロピレンフィルムには両面間に亘って貫通する多数の貫通孔が形成されていた。
　（実施例１２）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン１重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００、）３０重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１４重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙（厚さ３８μｍ）上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で９０分間乾燥させることにより粘着層（Ｉ）（厚さ５０μｍ）得た。このような手順により粘着層（Ｉ）を３層作製した。
　そして、３層の粘着層（Ｉ）のうち、２層の粘着層（Ｉ）からＰＥＴ製離型紙を除き、ＰＥＴ製離型紙を除いた２層の粘着層（Ｉ）をそれぞれ、ＰＥＴ製離型紙上に形成されている残りの粘着層（Ｉ）の表面に貼り合わせることにより、粘着層（厚さ１５０μｍ）を得た。このようにして作製した粘着層を用いた以外は、実施例１１と同様の操作を行い、実施例１２の貼付剤を得た。
　（実施例１３）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン１重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００、）３０重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１４重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙（厚さ３８μｍ）上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で９０分間乾燥させることにより粘着層（Ｉ）（厚さ５０μｍ）得た。このような手順により粘着層（Ｉ）を４層作製した。
　そして、４層の粘着層（Ｉ）のうち、３層の粘着層（Ｉ）からＰＥＴ製離型紙を除き、ＰＥＴ製離型紙を除いた３層の粘着層（Ｉ）をそれぞれ、ＰＥＴ製離型紙上に形成されている残りの粘着層（Ｉ）の表面に貼り合わせることにより、粘着層（厚さ２００μｍ）を得た。このようにして作製した粘着層を用いた以外は、実施例１１と同様の操作を行い、実施例１３の貼付剤を得た。
　（比較例１）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン１３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）８重量部、及びトルエン５６０部を均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）２０重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１２重量部を加え、均一に混合して膏体層形成用溶液を調製した。この膏体層形成用溶液を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、比較例１の貼付剤を得た。
　（比較例２）
　液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）４７重量部、クロニジン３重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、商品名アエロジル２００）９重量部、及びトルエン５６０重量部を取り、均一になるまで撹拌して混合液を得た。さらに、上記混合液に粘度平均分子量８０万以上の高分子基剤（Ａ）（高分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量１，１００，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名 オパノールＢ１００）２９重量部、粘度平均分子量１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）（低分子量ポリイソブチレン：粘度平均分子量３６，０００、ＢＡＳＦ社製、商品名　オパノールＢ１０ＳＦＮ）１２重量部を加え、均一に混合して粘着層形成用溶液を調製した。得られた粘着層形成用溶液を、表面をシリコン処理した３８μｍＰＥＴ製離型紙上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗工し、８０℃のオーブン中で６０分間乾燥し、粘着層（厚さ５０μｍ）を得た。上記粘着層表面に、液状添加剤（流動パラフィン、カネダ社製、商品名ハイコールＭ７２）を９ｇ／ｍ2の量で含浸した２５μｍ厚さの多孔ポリプロピレンフィルムを積層し、さらに比較例１の離型紙を除いた膏体層を多孔ポリプロピレンフィルム上に貼り合わせ、比較例２の貼付剤を得た。なお、多孔ポリプロピレンフィルムには両面間に亘って貫通する多数の貫通孔が形成されていた。
　（評価：方法と結果）
　１．偏光顕微鏡による結晶観察（製造直後）
　実施例及び比較例において離型紙上に作製した、ＰＥＴフィルムと積層一体化させる前の製造直後の各膏体層を上記離型紙から剥離した後、上記膏体層を一辺が２ｃｍの正方形状に切断して観察用試料を得た。次に、上記観察用試料を１００倍の倍率で偏光顕微鏡にて観察し、写真撮影を行った。得られた写真を観察することにより、結晶状態のクロニジンの有無を判断した。結晶径が１μｍ以上の結晶が観察された場合、結晶状態のクロニジンが析出していると判断した。なお、結晶径とは、写真上において結晶を包囲し得る最小径の真円の直径を意味する。そして、実施例及び比較例において作製した全ての膏体層中に結晶状態のクロニジンが析出していることが確認された。
　２．偏光顕微鏡による結晶観察（２５℃、４０℃、６０℃保存）
　実施例１、実施例３、及び比較例１において離型紙上に作製した、ＰＥＴフィルムと積層一体化させる前の製造直後の各膏体層を上記離型紙から剥離した後、上記膏体層を一辺が２ｃｍの正方形状に３枚切断して観察用試料を得た。次に、上記観察用試料を１００倍の倍率で偏光顕微鏡にて観察し、写真撮影を行った。観察用試料をそれぞれアルミ包材に封入した後、２５℃、４０℃、及び６０℃の温度雰囲気下で保存した。１箇月間経過後、各観察用試料を取り出して速やかに製造直後と同じ観察部位について観察と撮影を行い、クロニジンの結晶状態を比較した。結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１及び実施例３と比較例１とでは、製造直後の膏体層におけるクロニジンの結晶形態がそれぞれ異なった。実施例１及び実施例３では６０℃、１箇月の保存後においてもクロニジンの結晶の消失は極僅かであったが、比較例１ではクロニジンの結晶の消失は明らかであった。また、実施例１及び実施例３では、保存温度の差によるクロニジンの結晶形態の変化の差は僅かであったが、比較例１では保存温度によりクロニジンの結晶形態の変化が顕著に異なった。以上より、本発明の貼付剤が有する膏体層では、保存中の温度変化によるクロニジンの結晶状態の変化が少ないことが確認された。
　３．ヘアレスマウス皮膚透過性試験
　実施例２、３、４及び比較例２の貼付剤を２５℃、１箇月あるいは６０℃１箇月保存した後、上記貼付剤からそれぞれ一片１．８ｃｍの角丸正方形状の試験片（貼付面積：３ｃｍ2）を切り出した。一方、３７℃に保持されたＦｒａｎｚの拡散セルに、ヘアレスマウス（雄、８週齢）の背部から摘出した皮膚を固定し、この皮膚の上端部に離型紙を除去した後の試験片の粘着層によって貼付した。なお、ｐＨ７．２に調整した生理食塩水をリセプター液とし、このリセプター液中に皮膚の下端部を浸漬した。試験片を皮膚に貼付してから、３時間、６時間、２４時間、３０時間、及び４８時間後に、皮膚下側のリセプター液を採取し、クロニジン濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。そして、所定の時間が経過する毎に、クロニジン濃度［Ｎ（ｍｇ／ｍＬ）］とリセプター液量［Ｗ（ｍＬ）］から求められる試験片の単位面積あたりのクロニジン透過量［Ｑ（ｍｇ／ｃｍ2）］を式：Ｑ（ｍｇ／ｃｍ2）＝Ｎ（ｍｇ／ｍＬ）×Ｗ（ｍＬ）／３（ｃｍ2）により算出し、その値を累積皮膚透過量とした。なお、クロニジン透過量を算出するにあたっては、それ以前にリセプター液を採取しているので、このリセプター液の採取量について補正を加えた。実施例２及び４の結果を図１に示し、実施例３の結果を図２に示し、比較例２の結果を図３に示した。
　実施例２、実施例４及び実施例３では、保存温度の変化によるクロニジン透過量の変化は認められないか僅かであった。一方、比較例２では、保存温度の変化によるクロニジン透過量の変化は顕著であった。
　以上より、本発明の貼付剤が有する膏体層では、保存中の温度変化に対する吸収性能の安定性を向上させることが確認された。
　また、実施例５～８及び比較例３の貼付剤を２５℃、２週間、又は６０℃、２週間保存した後、上記貼付剤からそれぞれ一片１．８ｃｍの角丸正方形状の試験片（貼付面積：３ｃｍ2）を切り出した。一方、３７℃に保持されたＦｒａｎｚの拡散セルに、ヘアレスマウス（雄、８週齢）の背部から摘出した皮膚を固定し、この皮膚の上端部に離型紙を除去した後の試験片の粘着層によって貼付した。なお、ｐＨ７．２に調整した生理食塩水をリセプター液とし、このリセプター液中に皮膚の下端部を浸漬した。試験片を皮膚に貼付してから、２０時間、４０時間、及び６０時間後に、皮膚下側のリセプター液を採取し、クロニジン濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。そして、所定の時間が経過する毎に、クロニジン濃度［Ｎ（ｍｇ／ｍＬ）］とリセプター液量［Ｗ（ｍＬ）］から求められる試験片の単位面積あたりのクロニジン透過量［Ｑ（ｍｇ／ｃｍ2）］を式：Ｑ（ｍｇ／ｃｍ2）＝Ｎ（ｍｇ／ｍＬ）×Ｗ（ｍＬ）／３（ｃｍ2）により算出し、その値を累積皮膚透過量とした。なお、クロニジン透過量を算出するにあたっては、それ以前にリセプター液を採取しているので、このリセプター液の採取量について補正を加えた。実施例５及び比較例３の結果を図４に示し、実施例６及び７の結果を図５に示し、実施例８の結果を図６に示した。
　さらに、実施例９～１３の貼付剤を２５℃、２週間保存した後、上記貼付剤からそれぞれ一片１．８ｃｍの角丸正方形状の試験片（貼付面積：３ｃｍ2）を切り出した。一方、３７℃に保持されたＦｒａｎｚの拡散セルに、ヘアレスマウス（雄、８週齢）の背部から摘出した皮膚を固定し、この皮膚の上端部に離型紙を除去した後の試験片の粘着層によって貼付した。なお、ｐＨ７．２に調整した生理食塩水をリセプター液とし、このリセプター液中に皮膚の下端部を浸漬した。試験片を皮膚に貼付してから、２０時間、４０時間、及び６０時間後に、皮膚下側のリセプター液を採取し、クロニジン濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。そして、所定の時間が経過する毎に、クロニジン濃度［Ｎ（ｍｇ／ｍＬ）］とリセプター液量［Ｗ（ｍＬ）］から求められる試験片の単位面積あたりのクロニジン透過量［Ｑ（ｍｇ／ｃｍ2）］を式：Ｑ（ｍｇ／ｃｍ2）＝Ｎ（ｍｇ／ｍＬ）×Ｗ（ｍＬ）／３（ｃｍ2）により算出し、その値を累積皮膚透過量とした。なお、クロニジン透過量を算出するにあたっては、それ以前にリセプター液を採取しているので、このリセプター液の採取量について補正を加えた。実施例９～１３の結果を図７に示した。
　４．粘着物性評価；保持力試験
　実施例２、実施例３及び比較例２において、貼り合わせる前の粘着層からそれぞれ縦２．５×横５．０ｃｍの平面長方形状の試験片を切り出し、離型紙を除いた上記試験片をその横方向の一端部をステンレス製の試験板（貼付面２．５×２．５ｃｍ）に貼着し、２ｋｇのゴムローラーを５ｍｍ／秒のスピードで試験片上を一往復させ、試験片を試験板に圧着した後、４０℃で２０分放置した。試験片の横方向の他端部に３００ｇ分銅を取り付け、分銅を支持して試験片に荷重が掛からないようにしながら、試験板及び試験片を垂直に起立させた後、分銅の支持を解除して試験片に分銅の荷重が加わるようにした。分銅の支持を解除してから試験片が試験板から落下するまでの時間を測定した。６０分経過後も試験片が落下しない場合は、試験片がずれた距離（ｍｍ）を測定した。結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例２及び実施例３の試験片では、６０分経過しても分銅の落下が観察されず、分銅が僅かにずれただけであった。一方、比較例２の試験片では、分銅が短時間で落下した。以上より本発明の貼付剤は膏体の凝集力が高く貼付性に優れていることが確認された。
　５．粘着物性評価；ボールタック試験
　実施例２、実施例３及び比較例２において、貼り合わせる前の粘着層からそれぞれ縦３ｃｍ×横４ｃｍの長方形状の試験片を切り出し、試験片から離型紙を除いた後、試験片をその粘着層における横方向における中間部（幅３ｃｍ×長さ３ｃｍ）だけが露出するようにしてボールタック試験器の３０°傾斜面に固定した。試験片における露出している粘着層の上端から傾斜面に沿って上方に１０ｃｍ離れた上方からＪＩＳ　Ｚ０２３７に準拠したスチールボールを転がし、スチールボールが試験片上にて停止するか否かを観察した。スチールボールが試験片上で停止せずに試験片を通過した場合には、より大きさの小さいスチールボールを上述と同様の要領で転がした。上述の要領を繰り返して、試験片上で停止したスチールボールのうち最小の大きさを有するスチールボールの大きさを測定した。結果を表３に示した。スチールボール番号が大きくなるほど、スチールボールの大きさが大きくなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例２及び実施例３の試験片上で停止したスチールボールの大きさは、比較例２の試験片に対して小さいものの、十分なタック力を有していることが分かった。以上より本発明の貼付剤は、比較例２の貼付剤に遜色ない粘着性を有することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　本発明により、保存時の温度変化による膏体層中に結晶状態で存在するクロニジンの溶解・析出挙動が安定化された貼付剤を提供することができる。このような貼付剤は、流通及び保管時における温度（品質）管理を容易にすることが可能になる。

Claims (9)

  1. 　支持体と、
    　上記支持体の一面に積層一体化され、結晶状態のクロニジンを含むクロニジン５～３０重量％と、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）２５～９０重量％と、上記クロニジンを溶解させることができる液状添加剤５～６０重量％とを含有し、且つ上記高分子基剤（Ａ）に対する上記液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が、０．１～２．０である膏体層と、
    を含むことを特徴とする貼付剤。
  2. 　膏体層における高分子基剤（Ａ）の含有量が、２５～８５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　膏体層が、粘度平均分子量が１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）１～６９重量％を含有することを特徴とする請求項２に記載の貼付剤。
  4. 　高分子基剤（Ａ）が、ゴム系粘着剤又は極性官能基を有していない（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  5. 　高分子基剤（Ａ）が、ポリイソブチレンを含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  6. 　液状添加剤が、流動パラフィンを含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  7. 　膏体層の一面に積層一体化された粘着層であり、クロニジン０．５～３重量％と、粘度平均分子量が８０万以上である高分子基剤（Ａ）２５～９０重量％と、上記クロニジンを溶解させることができる液状添加剤５～６０重量％と含有し、且つ上記高分子基剤（Ａ）に対する上記液状添加剤の重量比［液状添加剤／高分子基剤（Ａ）］が、０．１～２．０である上記粘着層を有することを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  8. 　粘着層が、粘度平均分子量が１万以上８０万未満の高分子基剤（Ｂ）１～２５重量％を含有することを特徴とする請求項７に記載の貼付剤。
  9. 　膏体層と粘着層との間に介在する制御層であり、両面間に亘って貫通する多数の貫通孔を有し且つポリオレフィン系樹脂からなる多孔膜と上記貫通孔に充填されている液状添加剤とを含有する上記制御層を含むことを特徴とする請求項７に記載の貼付剤。
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