JPH09315976A - 経皮投与用製剤 - Google Patents

経皮投与用製剤

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JPH09315976A
JPH09315976A JP8134914A JP13491496A JPH09315976A JP H09315976 A JPH09315976 A JP H09315976A JP 8134914 A JP8134914 A JP 8134914A JP 13491496 A JP13491496 A JP 13491496A JP H09315976 A JPH09315976 A JP H09315976A
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acrylic copolymer
preparation
adhesive layer
fatty acid
ester
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JP8134914A
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English (en)
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Takamitsu Muraoka
崇光 村岡
Keigo Inosaka
敬悟 井ノ阪
Hitoshi Akemi
仁 明見
Hiroko Kawaguchi
博子 川口
Saburo Otsuka
三郎 大塚
Yoshiteru Takahashi
嘉輝 高橋
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Kanebo Ltd
Nitto Denko Corp
Original Assignee
Kanebo Ltd
Nitto Denko Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダ
ゾールまたはその酸付加塩（ベンズイミダゾール誘導
体）の経皮吸収性および薬効の持続性に優れ、かつ有効
成分であるベンズイミダゾール誘導体の製剤中での安定
性を改善した経皮投与用製剤の提供。 【解決手段】 アクリル系共重合体と、ベンズイミダゾ
ール誘導体と、２−メルカプトベンズイミダゾールとを
含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形
成されてなる経皮投与用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、後記式（１）で表
される６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾー
ルまたはその酸付加塩（以下、これらを「ベンズイミダ
ゾール誘導体」ともいう）を、安定に製剤中に存在せし
め、経皮的に生体内へ連続的に投与するための経皮投与
用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】式
（１）：
【０００３】
【化１】
【０００４】で表されるベンズイミダゾール誘導体は、
優れたセロトニン3 受容体拮抗作用を有し、シスプラチ
ンなどによる癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤とし
て有用な化合物であることが知られている（特開平５−
１７４４９号公報）。また、ベンズイミダゾール誘導体
を有効成分とする経皮投与用製剤についても、即ち該ベ
ンズイミダゾール誘導体が経皮吸収されてセロトニン3
受容体拮抗作用を示すことがすでに見出されている（特
開平７−４８２５８号公報）。しかしながら、上記ベン
ズイミダゾール誘導体を有効成分とする経皮投与用製剤
は、主薬であるベンズイミダゾール誘導体の製剤中での
安定性の点において未だ充分でない。
【０００５】本発明の目的は、ベンズイミダゾール誘導
体の経皮吸収性および薬効の持続性に優れ、かつ有効成
分であるベンズイミダゾール誘導体の製剤中での安定性
を改善した経皮投与用製剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、アクリル系共
重合体を基剤としてベンズイミダゾール誘導体を含有す
る経皮投与用製剤とすることにより、ベンズイミダゾー
ル誘導体が経皮的に吸収されて、優れたセロトニン3 受
容体拮抗作用を示し、その作用が長時間持続することを
見出し、特に脂肪酸エステルをさらに含む経皮投与用製
剤とすることにより、当該製剤の剥離時に皮膚面にかか
る応力を緩和・分散でき、皮膚接着性と皮膚刺激性のバ
ランスが良好となることを見出し、さらに、当該製剤に
２−メルカプトベンズイミダゾールを含有させることに
より、有効成分であるベンズイミダゾール誘導体の製剤
中での安定性が良好となることを見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００７】即ち本発明は、以下の通りである。 アクリル系共重合体と、ベンズイミダゾール誘導体
と、２−メルカプトベンズイミダゾールとを含有してな
る粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてな
る経皮投与用製剤。 粘着剤層が、アクリル系共重合体と、該アクリル系共
重合体と相溶する脂肪酸エステルと、ベンズイミダゾー
ル誘導体と、２−メルカプトベンズイミダゾールとを含
有してなる記載の経皮投与用製剤。 粘着剤層が、アクリル系共重合体と脂肪酸エステルと
を重量比１：０．１〜１：１の割合で含有する記載の
経皮投与用製剤。 粘着剤層がアクリル系共重合体と脂肪酸エステルとを
重量比１：０．２５〜１：２の割合で含有し、かつ該ア
クリル系共重合体が架橋されてなる記載の経皮投与用
製剤。 架橋が、チタンまたはアルミニウムを含むアルコラー
トおよび金属キレート、並びに三官能イソシアネートか
らなる群から選ばれる少なくとも一種の架橋剤によって
なされる記載の経皮投与用製剤。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の経皮投与用製剤に用いら
れる支持体は、特に限定されないが、粘着剤層に含有さ
れるベンズイミダゾール誘導体、２−メルカプトベンズ
イミダゾール、脂肪酸エステルが支持体中を通って背面
から失われて含量低下を起こさないもの、すなわちこれ
ら成分が不透過性の材質からなるものが好ましい。
【０００９】具体的にはポリエチレンテレフタレートな
どのポリエステル、ナイロンなどのポリアミド、ポリエ
チレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリ塩
化ビニル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラ
フルオロエチレン、ポリウレタン、アイオノマー樹脂、
アルミニウム箔などの金属箔などの単独フィルムまたは
これらのラミネートフィルムなどが挙げられる。該支持
体の厚みは、経皮投与用製剤のソフト感を損なわない程
度、通常１〜２５μｍ、好ましくは１〜１５μｍであ
る。
【００１０】該支持体は、支持体と粘着剤層との間の接
着性（投錨力）を向上させるため、特に粘着剤層が後述
する脂肪酸エステルを含むゲルタイプ粘着剤層の場合
に、支持体を上記材質からなる無孔フィルムと多孔フィ
ルムとのラミネートフィルムとし、多孔フィルム側に粘
着剤層を形成させることが好ましい。このような多孔フ
ィルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するもので
あれば、特に限定されず、例えば紙、織布、不織布、機
械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、
織布、不織布が好ましい。多孔フィルムの厚みは投錨力
向上および経皮投与用製剤全体の柔軟性を考慮すると１
０〜５００μｍ、プラスタータイプ、粘着テープタイプ
のような薄手の製剤の場合は１０〜２００μｍの範囲が
好ましい。また多孔フィルムとして織布、不織布を用い
る場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ 2 、好ましくは８〜２
０ｇ／ｍ2 とすることが投錨力の向上の点から好ましい
ものである。さらに経皮投与用製剤の薬物放出性を制御
するために、前記支持体を比較的通気性のあるものにす
ることも可能である。
【００１１】本発明の経皮投与用製剤は、上記支持体の
少なくとも片面に後述する粘着剤層が形成されてなる。
【００１２】該粘着剤層は、アクリル系共重合体と、ベ
ンズイミダゾール誘導体と、２−メルカプトベンズイミ
ダゾールとを含有する。
【００１３】本発明の経皮投与用製剤に含有させるベン
ズイミダゾール誘導体は、前記式（１）で表される化合
物またはその酸付加塩である。該ベンズイミダゾール誘
導体は、自体既知の方法で製造することができ、例えば
前記特開平５−１７４４９号公報に記載の製造法によっ
て得ることができる。ベンズイミダゾール誘導体におけ
る酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩などが好適なものとして例示される。ベンズ
イミダゾール誘導体における薬理学的に許容される酸付
加塩は、製剤中に該酸付加塩に対して、適宜、エタノー
ルアミンなどの有機塩基、あるいは炭酸ナトリウムなど
の無機塩基の水溶液を添加することによっても使用でき
る。ベンズイミダゾール誘導体の含有量は、投与目的な
どに応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤
層中に０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重
量％程度含有させる。含有量が０．１重量％未満では治
療に有効な量の放出が期待できない傾向があり、また３
０重量％を越えると経済的に不利となる傾向がある。
【００１４】本発明に用いられる２−メルカプトベンズ
イミダゾールは、上記ベンズイミダゾール誘導体との相
互作用（酸化分解、光分解、着色など）を引き起こす粘
着剤中微量成分（例えば、残存モノマー、残存重合開始
剤、添加剤、不純物など）に作用し、ベンズイミダゾー
ル誘導体と粘着剤中微量成分との反応を阻害し、ベンズ
イミダゾール誘導体の製剤中の安定性を良好にすること
ができる。２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量
は、粘着剤種や相互作用等の強弱に応じて適宜設定する
ことができるが、通常、粘着剤中に０．０１〜５．０重
量％、好ましくは０．０２〜３．０重量％、さらに好ま
しくは０．０３〜２．０重量％程度の範囲である。２−
メルカプトベンズイミダゾールの含有量が少なすぎる
と、充分な阻害作用を発揮し難くなる傾向がある。一
方、２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量が多す
ぎると、架橋剤などの粘着剤中の他成分やベンズイミダ
ゾール誘導体との相互作用等が起こる可能性があり、さ
らに別の反応生成物が生じて、製剤の安定性を低下させ
る傾向がある。
【００１５】本発明に用いられるアクリル系共重合体
は、アルキル基の炭素数が４以上のアクリル酸アルキル
エステルおよび／またはメタアクリル酸アルキルエステ
ル（以下、「アクリル酸アルキルエステルおよび／また
はメタアクリル酸アルキルエステル」を「（メタ）アク
リル酸アルキルエステル」ともいう）を主成分として共
重合した共重合体である。（メタ）アクリル酸アルキル
エステルとして、具体的にはアルキル基としてブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどの炭素数
４〜１３の直鎖アルキル基や分岐鎖アルキル基を有する
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これ
らは一種もしくは二種以上用いることができる。また、
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル以外に、炭素
数１〜３のアルキル基や炭素数１４以上のアルキル基を
有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを併用して
もよい。
【００１６】また、上記（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルと共重合するモノマーとしては、例えば（メタ）
アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸などのカルボキシ
ル基含有モノマー；スチレンスルホン酸、アリルスルホ
ン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）
アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルア
ミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含
有モノマー；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル
などのヒドロキシル基含有モノマー；（メタ）アクリル
アミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル
アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミドな
どのアミド基含有モノマー；（メタ）アクリル酸アミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノエチルエステルなどのアミノアルキル基含有モノマ
ー；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メ
タ）アクリル酸エトキシエチルエステルなどの（メタ）
アクリル酸アルコキシアルキルエステル、（メタ）アク
リル酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アク
リル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）
アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、
（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエ
ステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレング
リコールエステルなどのアルコキシル基（または側鎖に
エーテル結合）含有（メタ）アクリル酸エステルなどの
官能基を側鎖に有するモノマーを使用できる。さらに、
これら以外に他の共重合性モノマーとして、例えば（メ
タ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル系
モノマーなどが挙げられる。これらは一種もしくは二種
以上併用して共重合することができる。上記モノマーの
うち、粘着特性としての皮膚接着性や凝集性、ベンズイ
ミダゾール誘導体の放出性、粘着剤層を架橋処理する際
の反応性の点から、好ましくはカルボキシル基含有モノ
マーやヒドロキシル基含有モノマーのうちの少なくとも
一種を必須成分とし、必要に応じて上記に例示の他の共
重合性モノマーをさらに共重合することが好ましい。こ
れらの共重合するモノマーは、粘着剤層の凝集力の調整
やベンズイミダゾール誘導体の溶解性や放出性の調整な
どのために適宜選択して用いることができる。（メタ）
アクリル酸アルキルエステル以外のモノマーの共重合量
は目的に応じて任意に設定することができるが、通常ア
クリル系共重合体を調製するための全モノマー中２〜５
０重量％、好ましくは３〜４０重量％の範囲から選ばれ
る。
【００１７】上記の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルおよびこれと共重合するモノマーを用いて、本発明に
用いられるアクリル系共重合体は、自体既知の方法で合
成することができ、例えば溶液重合法や乳化重合法、塊
状重合法、懸濁重合法などの方法によって共重合させて
得ることができる。
【００１８】なお、アクリル系共重合体ではなく、天然
ゴム、合成ゴムなどのゴム系、シリコーン系のポリマー
を用いた場合は、薬物の溶解性、放出性および／または
皮膚透過性が著しく低かったりするので好ましくない。
また、これらのポリマーでは後述するゲルタイプ粘着剤
層での脂肪酸エステルとの相溶性が充分でなかったり、
架橋反応に関与する官能基量などの調整が難しく、再現
性のある架橋処理を行い難いという問題が生じる。
【００１９】本発明に用いられる粘着剤層は、さらに上
記アクリル系共重合体と相溶する脂肪酸エステルを含有
してなるゲルタイプ粘着剤層とすることが好ましい。こ
れにより、さらに良好な皮膚面への接着性、低皮膚刺激
性および保型性を発揮することができる。また、該ゲル
タイプ粘着剤層は、該アクリル系共重合体が架橋されて
なることが好ましい。
【００２０】本発明に用いられる脂肪酸エステルは、上
記アクリル系共重合体と相溶する性質を有するものであ
り、粘着剤層を可塑化させてソフト感を付与することに
よって、粘着剤層を皮膚面から剥離するときに皮膚接着
力に起因する痛みおよび／または皮膚刺激性を低減する
役割を有するものである。従って、この脂肪酸エステル
は、可塑化作用を有するものであればよいが、併存させ
るベンズイミダゾール誘導体の経皮吸収性を向上させる
ために、吸収促進作用も有するものを用いることが好ま
しい。
【００２１】このような脂肪酸エステルとしては、具体
的にはアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブ
チル、アジピン酸ジオクチルなどのアジピン酸エステル
類；；セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル
などのセバシン酸エステル類；グリセリン脂肪酸エステ
ル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリ
デシル、ミリスチン酸テトラデシルなどのミリスチン酸
エステル類；ラウリル酸エチル、ラウリル酸ヘキシルな
どのラウリル酸エステル類；オレイン酸エチル、オレイ
ン酸オレイル、オレイン酸デシルなどのオレイン酸エス
テル類；パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オク
チル、パルミチン酸ヘキサデシル、パルミチン酸イソス
テアリルなどのパルミチン酸エステル類；クエン酸トリ
エチル；酢酸ベンジル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エス
テル類；ステアリン酸ポリオキシルソルビタン脂肪酸エ
ステル；プロピレングリコール脂肪酸エステルなどが挙
げられる。これらは、一種または２種以上を配合して用
いてもよい。これらのうち、前記アクリル系共重合体と
の相溶性や製剤調製時の加熱工程での非揮散性、非分解
性の点から、炭素数が８〜１８、好ましくは炭素数が１
０〜１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級アルコー
ルからなる脂肪酸エステルを用いることが好ましい。な
お、ミリスチン酸、アジピン酸、セバシン酸、パルミチ
ン酸などのベンズイミダゾール誘導体を溶解しにくい脂
肪酸エステルを用いる場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジエタノールアミン、トリアセチン、イソプロ
パノール、１，２−ジクロロメタン、イソブタノールの
ような溶解助剤を併用することが好ましい。
【００２２】脂肪酸エステルを含有するゲルタイプ粘着
剤層において、アクリル系共重合体と脂肪酸エステルと
の重量比は、架橋を施さない場合、１：０．１〜１：
１、好ましくは１：０．１〜１：０．８の割合である。
また、架橋を施す場合、１：０．２５〜１：２、皮膚刺
激性低減の点から好ましくは１：０．４〜１：１．８、
さらに好ましくは１：０．６〜１：１．８の割合であ
り、脂肪酸エステル量をより多量に含有させることが好
ましい。
【００２３】上記アクリル系共重合体を架橋させる方法
としては、通常ポリイソシアネート化合物、有機過酸化
物、有機金属塩、アルコラート、金属キレート、多官能
性化合物などの架橋剤を用いた化学的架橋処理などが挙
げられる。これらの架橋手段のうち有機過酸化物を用い
た場合、ベンズイミダゾール誘導体の分解反応を生じる
ことがあり、また高反応性のイソシアネート類、通常の
架橋反応に用いる金属塩および／または有機金属塩では
配合後に溶液の増粘現象が生じて作業性に劣ることがあ
る。予めジアクリレートなどの多官能性のモノマーをア
クリル系共重合体に共重合させておく方法も考えられる
が、この場合も溶液粘度が上昇する可能性がある。この
ため、本発明においては、これらの架橋剤のうち反応
性、取扱い性の点から、三官能イソシアネート、チタン
またはアルミニウムからなるアルコラートあるいは金属
キレートが好適である。これらの架橋剤は塗工、乾燥ま
では溶液の増粘現象を起こさず、極めて作業性に優れ
る。この場合の架橋剤の配合量は、アクリル系共重合体
１００重量部に対して通常０．０１〜２重量部、好まし
くは０．０５〜１．５重量部程度の範囲から選ばれる。
また、アクリル系共重合体が上記架橋剤と反応する官能
基を有さない場合でも、被架橋物質にアルカリ処理など
を施すことによってモノマーを加水分解し、架橋処理が
可能な構造に変性することができる。
【００２４】本発明に用いられる粘着剤層は、上記アク
リル系共重合体中に、ベンズイミダゾール誘導体および
２−メルカプトベンズイミダゾールを含有させてなるこ
とが好ましいが、アクリル系共重合体中に含有させず
に、ベンズイミダゾール誘導体をそのままもしくは適当
な溶剤に溶解した溶液としてアクリル系共重合体層と支
持体との界面に介在させ、製剤周縁部をシールした形態
として粘着剤層とすることもできる。このように粘着剤
層を、アクリル系共重合体層と薬物含有層とに分離する
ことによって、経日保存での薬物分解をより抑制するこ
とができる。この場合、薬物含有層とアクリル系共重合
体層との間に微孔性フィルムを介在させることによっ
て、薬物の放出の厳密な制御を行うことも可能である。
【００２５】本発明に用いられる粘着剤層は、その接着
力が、ベークライト板への接着力で３００〜２０００ｇ
／２４ｍｍ幅程度の値を示すものが好ましい。また、脂
肪酸エステルを含有するゲルタイプ粘着剤層の接着力
は、ベークライト板への接着力で４０〜３００ｇ／２４
ｍｍ幅程度の値を示すものが好ましい。
【００２６】本発明において、粘着剤層の接着力は、Ｊ
ＩＳ Ｚ ０２３７に準じて測定される。即ち、本発明
の経皮投与用製剤を幅２４ｍｍに裁断して帯状のサンプ
ルとし、これをベークライト板に貼付して荷重８５０ｇ
のローラーを１往復させて圧着させる。圧着後、２３℃
×６０％ＲＨの条件下で２０分間放置し、その後同雰囲
気下でテンシロン型引張試験機を用いて１８０度方向に
３００ｍｍ／分の速度で剥離し、その際の剥離力として
測定される。
【００２７】該粘着剤層の厚みは、通常１０〜２００μ
ｍ、好ましくは１５〜１５０μｍである。
【００２８】該粘着剤層は、必要に応じて、粘着付与
剤、吸収促進剤、界面活性剤、可塑剤、充填剤、劣化防
止剤などの公知の添加剤が配合されていてもよい。
【００２９】本発明の経皮投与用製剤の製造方法は特に
限定されず、例えばアクリル系共重合体、（脂肪酸エス
テル）、２−メルカプトベンズイミダゾール、ベンズイ
ミダゾール誘導体、（架橋剤）の順で溶媒に溶解または
分散させ、得られた溶液または分散液を支持体の少なく
とも片面に塗布し、乾燥して粘着剤層を支持体の表面に
形成させる方法などが挙げられる。また、上記の溶液ま
たは分散液を保護用の剥離シート上に塗布し、乾燥して
剥離シート上に粘着剤層を形成させ、そののちに支持体
を粘着剤層に接着させることによっても製造することが
できる。
【００３０】本発明の経皮投与用製剤は、製造、運搬ま
たは保存中に粘着剤層が、いたずらに器具、容器などに
接着することを防止するために、また製剤の劣化を防止
するために、粘着剤層表面に剥離シートを積層しておく
ことができる。そして使用時にこれを剥離して、架橋ゲ
ル層の面を露出させ、皮膚に貼付して投与する。剥離シ
ートとしては、使用時に粘着剤層から容易に剥離される
ものであれば特に限定されず、例えば粘着剤層との接触
面にシリコーン処理が施された、ポリエステル、ポリ塩
化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタ
レートなどのフィルム、あるいは上質紙またはグラシン
紙とポリオレフィンとのラミネートフィルムなどが用い
られる。該剥離シートの厚みは、通常１０００μｍ以
下、好ましくは３０〜２００μｍである。
【００３１】本発明の経皮投与用製剤の投与量は、患者
の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に
対して一回当たりベンズイミダゾール誘導体１〜１００
０ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜５０ｃｍ2 に１
日に２回〜７日に１回程度貼付する。
【００３２】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に述べる
が、本発明はこれらによって何ら限定されるものではな
い。なお、以下の記載において、部および％はそれぞれ
重量部および重量％を意味する。
【００３３】〔アクリル系共重合体Ａの調製〕不活性ガ
ス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル
９５部と、アクリル酸５部とを酢酸エチル中で共重合さ
せてアクリル系共重合体Ａ溶液を調製した。
【００３４】〔アクリル系共重合体Ｂの調製〕不活性ガ
ス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル
７２部と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部と、アク
リル酸３部とを酢酸エチル中で共重合させてアクリル系
共重合体Ｂ溶液を調製した。
【００３５】〔アクリル系共重合体Ｃ〕メタクリル酸と
アクリル酸ｎ−ブチルエステルをアミノ酢酸水溶液中で
共重合した乳濁液であるプライマルＮ−５８０（ＮＦ−
１）（ローム＆ハース／日本アクリル社製）をアクリル
系共重合体Ｃ溶液とした。
【００３６】〔ゴム系粘着剤の調製〕高分子量ポリイソ
ブチレン（ＶＩＳＴＡＮＥＸ ＭＭＬ−８０，粘度平均
分子量９９０，０００）２８．５部、低分子量ポリイソ
ブチレン（ＨＩＭＯＬ ６Ｈ，粘度平均分子量６０，０
００）４３部、ポリブテン（ＨＶ−３００，粘度平均分
子量１，２６０）８．５部、および脂環族系石油樹脂
（アルコンＰ−１００，軟化点１００℃）２０部をヘキ
サンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶液を調製
した。
【００３７】〔シリコン系粘着剤〕ポリジメチルシロキ
サンの直鎖状の重合物であるシラスコン３６０（ダウコ
ーニング社製）をシリコン系粘着剤溶液とした。
【００３８】なお、上記にて得たアクリル系共重合体
Ａ、Ｂの溶液は、残存モノマー量を低減させるために、
乾燥後の厚みが１００μｍとなるように、剥離紙上に塗
工し、１００℃で１０分間乾燥させた後、アクリル系共
重合体を回収し、酢酸エチルに再溶解して使用した。
【００３９】実施例１〜５、比較例１〜７ 表１に示す配合割合に従って、各種粘稠溶液を調製し、
得られた溶液をポリエステル製剥離シート（７５μｍ
厚）上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布、
乾燥して、粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層
を、ポリエステル製不織布（目付量１２ｇ／ｍ2 ）とポ
リエステルフィルム（２μｍ厚）との積層フィルムの不
織布側に貼り合わせて、経皮投与用製剤を作成した。な
お、実施例３および４、比較例５および６における架橋
剤の配合量は、アクリル系共重合体の固形分１００部に
対して０．６部とし、上記のように支持体（積層フィル
ム）に貼り合わせたのち、７０℃で４８時間加熱し、架
橋を施した。
【００４０】
【表１】
【００４１】上記各実施例および比較例１、２にて作製
した経皮投与用製剤について、以下に示す皮膚透過試験
を行った。
【００４２】〔皮膚透過試験〕ニシキヘビの脱皮した皮
膚（一夜蒸留水にて水和）に各製剤を貼付し、皮膚透過
実験用セル（有効面積０．２８２６ｃｍ2 ）に装着し、
２４時間透過試験を行った。レセプター液として脱気蒸
留水を用い、２ｍｌ／ｈｒの流速で流した。一定時間毎
（４、８、１２、１６、２０、２４時間）にレセプター
液のサンプリングを行い、透過したベンズイミダゾール
誘導体の濃度を高速液体クロマトグラフィーにて定量
し、透過したベンズイミダゾール誘導体の量を算出し
た。高速液体クロマトグラフィーの条件は以下の通りで
ある。 カラム：Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００
ＲＰ−１８ ｅｎｄｃａｐｐｅｄ（５μｍ）〔１２５
ｍｍ×４．０ｍｍ メルク社製〕 移動相：水５５０容、アセトニトリル４５０容およびド
デシル硫酸ナトリウム２．０ｇの混合物（ｐＨ＝３．
５） カラム温度：２３℃±２℃ 流速：２．０ｍｌ／分 検出方法：ＵＶ３１５ｎｍにおける吸光度測定
【００４３】投与後４、８、１２、１６、２０、２４時
間に皮膚を透過したベンズイミダゾール誘導体の累積量
（１群３例の平均値、単位μｇ／ｃｍ2 ）を表２に示
す。ここで、比較例３〜７は、それぞれ実施例１〜５と
同程度の累積皮膚透過量を示した。
【００４４】
【表２】
【００４５】上記実施例および比較例にて作製した経皮
投与用製剤について、以下に示す安定性試験を行った。
【００４６】〔安定性試験〕各経皮投与用製剤の製剤作
製直後および５０℃密閉状態にて１ヶ月間保存後、各製
剤中のベンズイミダゾール誘導体の分解生成物の有無を
確認した。各製剤を１０cm2 に打ち抜き、細断してメタ
ノール中に浸漬して、振盪抽出し、抽出溶液を上記条件
での高速液体クロマトグラフィーにて定量し、分解生成
物の有無を確認した。この結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、ベンズイミダゾール誘
導体が経皮的に吸収されて、優れたセロトニン3 受容体
拮抗作用を示し、またその作用が長時間持続する経皮投
与用製剤、さらに有効成分であるベンズイミダゾール誘
導体の製剤中での安定性を改善した経皮投与用製剤を提
供することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｚ 47/22 47/22 Ｊ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｂ (72)発明者 明見 仁 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 川口 博子 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 大塚 三郎 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 高橋 嘉輝 大阪府枚方市尊延寺５丁目32番２号

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アクリル系共重合体と、６−アミノ−５
    −クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−
    ピペラジニル）ベンズイミダゾールまたはその酸付加塩
    と、２−メルカプトベンズイミダゾールとを含有してな
    る粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてな
    る経皮投与用製剤。
  2. 【請求項２】 粘着剤層が、アクリル系共重合体と、該
    アクリル系共重合体と相溶する脂肪酸エステルと、６−
    アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メ
    チル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾールまたはそ
    の酸付加塩と、２−メルカプトベンズイミダゾールとを
    含有してなる請求項１記載の経皮投与用製剤。
  3. 【請求項３】 粘着剤層がアクリル系共重合体と脂肪酸
    エステルとを重量比１：０．１〜１：１の割合で含有す
    る請求項２記載の経皮投与用製剤。
  4. 【請求項４】 粘着剤層がアクリル系共重合体と脂肪酸
    エステルとを重量比１：０．２５〜１：２の割合で含有
    し、かつ該アクリル系共重合体が架橋されてなる請求項
    ２記載の経皮投与用製剤。
  5. 【請求項５】 架橋が、チタンまたはアルミニウムを含
    むアルコラートおよび金属キレート、並びに三官能イソ
    シアネートからなる群から選ばれる少なくとも一種の架
    橋剤によってなされる請求項４記載の経皮投与用製剤。
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