DE69706070T2

DE69706070T2 - Zubereitung zur perkutanen verabreichung enthaltend 6-amino-5-chloro-1-isopropyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzimidazol

Info

Publication number: DE69706070T2
Application number: DE69706070T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Akemi; Keigo Inosaka; Hiroko Ishitani; Takateru Muraoka; Saburo Otsuka; Yoshiteru Takahashi
Original assignee: Nitto Denko Corp; Akzo Nobel NV
Current assignee: Nitto Denko Corp; Akzo Nobel NV
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-26
Publication date: 2002-05-02
Anticipated expiration: 2017-05-27
Also published as: DE69706070D1; CN1219874A; EP0965342A1; JPH09315976A; US6077528A; ATE203906T1; EP0965342A4; WO1997045121A1; EP0965342B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein perkutanes Präparat, das 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzimidazol oder ein Säureadditionssalz desselben auf stabile Weise in dem Präparat halten kann und eine kontinuierliche und perkutane Verabreichung desselben an einen lebenden Körper ermöglicht.

Stand der Technik

Aufgrund der überlegenen antagonistischen Wirkung gegenüber dem Serotonin&sub3;-Rezeptor sind 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1- piperazinyf)benzimidazol und ein Säureadditionssalz desselben (nachstehend werden beide hierin auch als Benzimidazol-Verbindung bezeichnet) der Formel (1):
dafür bekannt, dass sie brauchbare Verbindungen als Antibrechmittel gegen durch Krebstherapie unter Verwendung von Cisplatin und dergleichen verursachtem Erbrechen sind (JP 5017449). Es ist auch bereits bekannt, dass ein perkutanes Präparat, das eine Benzimidazol-Verbindung als Wirkstoff enthält, bei der perkutanenAbsorption der Benzimidazol- Verbindung eine antagonistische Wirkung gegenüber dem Serotonin&sub3;- Rezeptor aufzeigt (JP 7048258).
Ein perkutanes Präparat, das die oben erwähnte Benzimidazol-Verbindung als Wirkstoff enthält, ist jedoch bezüglich der Stabilität der Benzimidazol- Verbindung, die das im Präparat enthaltene Hauptarzneimittel darstellt, nicht zufriedenstellend.

Offenbarung der Erfindung

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein perkutanes Präparat mit überlegener perkutaner Absorption einer Benzimidazol- Verbindung und Wirkungsdauer bereitzustellen, das eine verbesserte Stabilität der Benzimidazol-Verbindung (die den Wirkstoff darstellt) in dem Präparat aufweist.
D. h. die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit:
(1) Ein perkutanes Präparat, umfassend eine Haftschicht, die auf wenigstens einer Seite eines Substrats ausgebildet ist, wobei die Schicht ein acrylisches Copolymer, 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzimidazol und 2-Mercaptobenzimidazol umfasst.
(2) Das perkutane Präparat von (1), worin die Haftschicht das acrylische Copolymer, einen Fettsäureester, der mit dem acrylischen Copolymer mischbar ist, 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzimidazol und 2-Mercaptobenzimidazol umfasst.
(3) Das perkutane Präparat von (2), worin die Haftschicht ein Gewichtsverhältnis von acrylischem Copolymer zu Fettsäureester von 1 : 0,1 - 1 : 1 aufweist.
(4) Das perkutane Präparat von (2), worin die Haftschicht ein Gewichtsverhältnis von acrylischem Copolymer zu Fettsäureester von 1 : 0,25 - 1 : 2 aufweist, und das acrylische Copolymer vernetzt ist.
(5) Das perkutane Präparat von (4), worin das acrylische Copolymer durch wenigstens eine Art von Vernetzungsmittel vernetzt wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkoholat und einem Metallchelat, die beide Titan oder Aluminium umfassen, und einem trifunktionelles Isocyanat.
Wenn man ein perkutanes Präparat bildet, das ein acrylisches Copolymer als Basismaterial für eine Benzimidazol-Verbindung umfasst, wird die Benzimidazol-Verbindung perkutan absorbiert, um eine überlegene antagonistischen Wirkung gegenüber dem Serotonin&sub3;-Rezeptor aufzuweisen, die eine ausgedehnte Zeitspanne anhält. Ein perkutanes Präparat, das weiterhin einen Fettsäureester umfasst, erleichtert oder verteilt insbesondere die Spannung, die auf der Hautoberfläche wirkt, wenn das Präparat entfernt wird. Folglich können die Hauthaftung und eine Hautanregung gut ausgeglichen werden. Darüber hinaus verbessert die Zugabe von 2-Mercaptobenzimidazol zu diesem Präparat die Stabilität der Benzimidazol-Verbindung, die ein Wirkstoff im Präparat ist.
Obwohl das für das erfindungsgemäße perkutane Präparat zu verwendende Substrat frei von irgendeiner Einschränkung ist, erlaubt ein bevorzugtes Substrat keine Verringerung des Gehalts der Benzimidazol- Verbindungs-, 2-Mercaptobenzimidazol- und Fettsäureester-inhaitsstoffe in der Haftschicht, die durch Freisetzung derselben aus der rückseitigen Fläche durch das Substrat verursacht wird. Somit wird ein Substrat aus einem Material bevorzugt, weiches gegenüber diesen Bestandteilen undurchlässig ist.
Insbesondere wird eine Einfach-Polyesterfolie oder eine Verbund-Polyesterfolie verwendet, wie Polyethylenterephthalat, Polyamide, wie Nylon, Polyolefine, wie Polyethylen und Polypropylen, Poly(vinylchlorid), thermoplastisches Poly(vinylchlorid), thermoplastisches Vinylacetat-Vinylchlorid- Copolymer, Poly(vinylidenchlorid), Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Cellu- loseacetat, Ethylcellulose, Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, ionomeres Harz, Metallfolien, wie Aluminium.
Die Dicke des Substrats ist derartig, dass das perkutane Präparat eine weiche Textur beibehält, die typischerweise 1-25 um, vorzugsweise 1-15 um beträgt.
Für eine verbesserte Haftung (Verankerungseffekt) der Haftschicht an dem Substrat, insbesondere wenn die Haftschicht ein Gel ist, das einen später zu erwähnenden Fettsäureester en hält, ist das Substrat vorzugsweise als Verbundfolie ausgebildet, die eine porösen Folie und eine im wesentlichen porenfreie Folie umfasst, die aus den oben erwähnten Materialien gebildet wird, und die Haftschicht ist auf der Seite der porösen Folie ausgebildet.
Eine solche poröse Folie weist keinerlei Einschränkung auf, solange sie einen verbesserten Verankerungseffekt der Haftschicht zeigt, und wird durch Papier, gewebtes Textilerzeugnis, Faservlies, mechanisch perforierte Folie und dergleichen veranschaulicht, wobei Papier, gewebtes Textilerzeugnis und Faservlies besonders bevorzugt werden.
Eine bevorzugte Dicke der porösen Folie im Hinblick auf einen verbesserten Verankerungseffekt und die Flexibilität des perkutanen Präparats als Ganzes ist 10-500 um; und ein dünnes Präparat, wie ein Pflaster und ein Klebeband, hat vorzugsweise eine Dicke von 10-200 um.
Wenn ein gewebtes Textilerzeugnis oder ein Faservlies als poröse Folie verwendet werden, beträgt das Grundgewicht 5-30 g/m², vorzugsweise 8-20 g/m², für einen verbesserten Verankerungseffekt. Es ist auch möglich, ein verhältnismäßig durchlässiges Substrat zu verwenden, um die Arzneimittel-Freisetzungsfähigkeit des perkutanen Präparats zu steuern.
Das perkutane Präparat der vorliegenden Erfindung umfasst die später zu erwähnende Haftschicht, welche auf wenigstens einer Seite des oben erwähnten Substrats gebildet wird.
Diese Haftschicht enthält ein acrylisches Copolymer, eine Benzimidazol- Verbindung und 2-Mercaptobenzimidazol.
Die Benzimidazol-Verbindung, die in dem perkutanen Präparat der vorliegenden Erfindung enthalten sein soll, schließt eine Verbindung der oben erwähnten Formel (1) und ein Säureadditionssalz derselben ein. Die Benzimidazol-Verbindung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden, z. B. durch das Verfahren, das in dem oben erwähnten JP 5017449 beschrieben wird.
Das Säureadditionssalz der Benzimidazol-Verbindung wird vorzugsweise durch Hydrochlorid, Sulfat, Maleat, Fumarat usw. und dergleichen veranschaulicht. Wenn ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz der Benzimidazol-Verbindung verwendet wird, kann eine organische Base (z. B. Ethanolamin) oder eine anorganische Base (z. B. Natriumhydroxid und Natriumcarbonat) gleichzeitig zu der Haftschicht gegeben werden, wobei das Säureadditionssalz eine freie Base in der Haftschicht wird.
Obwohl der Gehalt der Benzimidazol-Verbindung in geeigneter Weise gemäß dem Verabreichungsobjekt und dergleichen bestimmt werden kann, beträgt er im allgemeinen etwa 0,1-30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5- 10 Gew.-% der Haftschicht. Wenn der Gehalt geringer als 0,1 Gew.-% ist, kann die Freisetzung eines Arzneimittels in einer Menge, die zur Behandlung wirksam ist, nicht erwartet werden, während, wenn dieselbe 30 Gew.-% übersteigt, wirtschaftliche Nachteile verursacht werden können.
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende 2-Mercaptobenzimidazol reagiert mit bestimmten Komponenten (z. B. restliches Monomer, restlicher Polymerisationsinitiator, Additiv und Verunreinigung), die in der Haftschicht in Spurenmengen enthalten sind. Sie verursachen Wechselwirkungen (z. B. oxidative Zersetzung, optische Auflösung und Verfärbung) mit der oben erwähnten Benzimidazol-Verbindung. Das 2-Mercaptobenzimidazol hemmt Reaktionen zwischen der Benzimidazol-Verbindung und den Komponenten, die in der Haftschicht in Spurenmengen enthalten sind, wodurch eine verbesserte Stabilität der Benzimidazol-Verbindung im Präparat gewährleistet wird.
Obwohl der Gehalt des 2-Mercaptobenzimidazols in geeigneter Weise gemäß der Art des Arzneimittels und der Intensität der Wechselwirkung bestimmt werden kann, beträgt er im allgemeinen etwa 0,01-5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,02-3,0 Gew.-% und mehr bevorzugt 0,03-2,0 Gew.-%. Wenn der Gehalt des 2-Mercaptobenzimidazols zu gering ist, ist es schwierig, eine ausreichende hemmende Wirkung zu erreichen. Wenn andererseits der Gehalt des 2-Mercaptobenzimidazols zu groß ist, können andere Komponenten in dem Haftmittel (z. B. Vernetzungsmittel) und die Benzimidazol-Verbindung miteinander in Wechselwirkung treten. Zusätzlich dazu können andere Reaktionsprodukte auftreten, die die Stabilität des Präparats reduzieren.
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende acrylische Copolymer ist ein Copolymer, das durch Copolymerisation von Alkylacrylat und/oder Alkylmethacrylat, worin die Alkylgruppe 4 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist [nachstehend wird Alkylacrylat und/oder Alkylmethacrylat auch als Alkyl(meth)acrylat bezeichnet] als Hauptkomponente hergestellt wird.
Im Alkyl(meth)acrylat wird das Alkyl speziell durch lineares oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Tridecyl, veranschaulicht, die allein oder in Kombination verwendet werden können. Neben dem oben erwähnten Alkyl(meth)acrylat können Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkyl(meth)acrylat, worin die Alkylgruppe 14 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, gleichzeitig verwendet werden.
Das Monomer, das mit dem oben erwähnten Alkyl(meth)acrylat copolymerisiert werden soll, wird durch Folgendes veranschaulicht: ein Monomer, das eine Carboxylgruppe enthält [z. B. (Meth)acrylat, Itaconsäure und Maleinsäure; ein Monomer, das eine Sulfoxylgruppe enthält [z. B. Styrolsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Sulfopropyl(meth)acrylat, (Meth)- acryloyloxynaphthalinsulfonsäure und Acrylamidmethylpropansulfonsäure; ein Monomer, das eine Hydroxylgruppe enthält [z. B. Hydroxyethyl(meth)- acrylat und Hydroxypropyl(meth)acrylat; ein Monomer, das eine Amidgruppe enthält [z. B. (Meth)acrylamid, Dimethyl(meth)acrylamid, N-Butylacrylamid, N-Methylol(meth)acrylamid und N-Methylolpropan(meth)acrylamid; ein Monomer, das eine Aminoalkylgruppe enthält [z. B. Aminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminoethyl(meth)acrylat und tert-Butylaminoethyl(meth)acrylat; ein Monomer, das eine funktionelle Gruppe in der Seitenkette aufweist, wie Alkoxyalkyl(meth)acrylat [z. B. Methoxyethyl(meth)acrylat und Ethoxyethyl(meth)acrylat; (Meth)acrylat, das eine Alkoxylgruppe (oder einen an die Seitenkette gebundenen Ether) enthält [z. B. Tetrahydrofurfuryl(meth)acrylat, Methoxyethylenglycol(meth)acrylat, Methoxydiethylenglycol(meth)acrylat, Methoxypolyethylenglycol(meth)- acrylat und Methoxypolypropylenglycol(meth)acrylat]. Neben den oben erwähnten Monomeren können andere copolymerisierbare Monomere verwendet werden wie Vinylmonomere [z. B. (Meth)acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, N-Vinyl-2-prrrolidon, Methyl-o-pyrrolidon, Methylvinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Vinylpiperidon, Vinylpyrimidin, Vinylpiperazin, Vinylpyrazin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylcaprolacton, Vinylcarbazol und Vinylmorpholin]. Diese können allein oder in Kombination copolymerisiert werden. Im Hinblick auf die Haftung an der Haut und die Kohäsion als Hafteigenschaften, die Freisetzungsfähigkeit der Benzimidazol-Verbindung und die Reaktivität während der Vernetzungsbehandlung der Haftschicht wird vorzugsweise wenigstens eine Art der Carboxylgruppenenthaltenden Monomere und der Hydroxylgruppen-enthaltenden Monomere als essentielle Komponente aus den oben erwähnten Monomeren verwendet und - falls es notwendig ist - mit anderen oben aufgeführten copolymerisierbaren Monomeren copolymerisiert.
Die copolymerisierbaren Monomere können in geeigneter Weise ausgewählt werden und zur Einstellung der Kohäsion der Haftschicht, der Einstellung der Löslichkeit und der Freisetzungsfähigkeit der Benzimidazol- Verbindung verwendet werden.
Die Menge des zu copolymerisierenden Monomers, das von dem Alkyl(meth)acrylat verschieden ist, wird gegebenenfalls gemäß dem Objekt bestimmt. Im allgemeinen beträgt sie 2-50 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 40 Gew.-%, des gesamten Monomers zur Herstellung eines acrylischen Copolymers.
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende acrylische Copolymer kann durch ein an sich bekanntes Verfahren synthetisiert werden, wobei man das oben erwähnte Alkyl(meth)acrylat und damit copolymerisierbare Monomer verwendet. Z. B. wird das Copolymer durch Lösungspolymerisation, Emulsionspolymerisation, Polymerisation in Masse, Suspensionspolymerisation und dergleichen erhalten.
Wenn ein Kautschuk oder Siliconpolymer, wie natürlicher Kautschuk und synthetischer Kautschuk, anstelle eines acrylischen Copolymers verwendet wird, wird die Löslichkeit, die Freisetzungsfähigkeit und/oder Permeation durch die Haut des Arzneimittels merklich gering, und die Verwendung desselben ist nicht erwünscht. Häufig zeigt das Polymer eine ungenügende Mischbarkeit mit einem Fettsäureester in der später zu erwähnenden Haftschicht vom Geltyp oder verursacht Probleme bei der Steuerung der Menge der funktionellen Gruppe, die an der Vernetzungsreaktion beteiligt ist, so dass eine reproduktive Vernetzungsbehandlung nicht erreichbar ist.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Haftschicht ist vorzugsweise eine Haftschicht vom Geltyp, die einen Fettsäureester enthält, der mit dem oben erwähnten acrylischen Copolymer mischbar ist. Auf diese Weise kann eine ausgezeichnete Haftung an der Hautoberfläche, eine geringe Reizung der Haut und eine gute Formbeibehaltung erreicht werden.
In der Haftschicht vom Geltyp ist das acrylische Copolymer vorzugsweise vernetzt.
Der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Fettsäureester ist mit dem oben erwähnten acrylischen Copolymer mischbar. Er macht die Haftschicht weich und gewährt ein Gefühl der Weichheit, wobei, wenn die Haftschicht von der Hautoberfläche abgeschält wird, der Schmerz und/oder die Reizung der Haut aufgrund des Klebens an der Haut reduziert werden.
Somit braucht der Fettsäureester nur einen weichmachenden Effekt aufzuweisen. Für eine verbesserte perkutane Absorption der gleichzeitig bestehenden Benzimidazol-Verbindung hat er ebenfalls eine absorptionsverstärkende Wirkung.
Spezielle Beispiele solcher Fettsäureester schließen Adipate, wie Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Dioctyladipat; Sebacate, wie Diethylsebacat und Diisopropylsebacat; Glycerinfettsäureester, Myristate, wie Isopropylmyristat, Isotridecylmyristat und Tetradecylmyristat; Laurate, wie Ethyllaurat, Hexyllaurat und dergleichen; Oleate, wie Ethyloleat, Oleyloleat und Decyloleat; Palmitate, wie Isopropylpalmitat, Octylpalmitat, Hexadecylpalmitat und Isostearylpalmitat; Triethylcitrat; Acetate, wie Benzylacetat und n-Butylacetat; Stearinpolyoxysorbitan-Fettsäureester und Propylenglycol-Fettsäureester ein. Sie können allein oder in Kombination zugefügt werden. Von diesen wird im Hinblick auf die Mischbarkeit mit dem oben erwähnten acrylischen Copolymer und die Nichtflüchtigkeit und Nichtzersetzbarkeit bei der Wärmebehandlung während der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats vorzugsweise ein Fettsäureester, umfassend eine höhere Fettsäure mit 8 bis 18, vorzugsweise 10 bis 16 Kohlenstoffatomen und einen Niederalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet.
Wenn ein Ester einer Fettsäure, wie Myristinsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure, Palmitinsäure und dergleichen, verwendet wird, der Benzimidazol- Verbindungen nicht leicht lösen kann, wird vorzugsweise ein Solubilisierungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid, Diethanolamin, Triacetin, Isopropanol, 1,2-Dichlormethan und Isobutanol, verwendet.
Bei der Haftschicht vom Geltyp, die einen Fettsäureester enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von (acrylischem Copolymer : Fettsäureester) ohne Vernetzung 1 : 0,1 bis 1 : 1, vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 0,8. Wenn die Vernetzung durchgeführt ist, beträgt es 1 : 0,25 bis 1 : 2, vorzugsweise 1 : 0,4 bis 1 : 1,8, mehr bevorzugt 1 : 0,6 bis 1 : 1,8 für eine geringere Reizung der Haut, worin eine größere Menge des Fettsäureesters bevorzugt wird.
Das Verfahren der Vernetzung des acrylischen Copolymers wird durch die chemische Vernetzungsbehandlung veranschaulicht, bei der im allgemeinen ein Vernetzungsmittel, wie eine Polyisocyanat-Verbindung, ein organisches Peroxid, ein organisches Metallsalz, ein Alkoholat, ein Metallchelat und eine multifunktionelle Verbindung, verwendet wird.
Von diesen Vernetzungsmitteln kann die Verwendung eines organischen Peroxids zur Zersetzung der Benzimidazol-Verbindung führen, und die Verwendung hoch reaktiver Isocyanate, Metallsalze und/oder organischer Metallsalze, die für eine normale Vernetzungsreaktion verwendet werden, kann eine Verdickung der Lösung nach der Zugabe verursachen und die Verarbeitbarkeit verschlechtern. Es ist gegebenenfalls möglich, ein multifunktionelles Monomer, wie Diacrylat, vorher mit einem acrylischen Copolymer zu polymerisieren, aber wiederum nicht ohne die Möglichkeit einer Viskositätserhöhung der Lösung.
Im Hinblick auf die Reaktivität und die Handhabungseigenschaft wird daher in der vorliegenden Erfindung von diesen Vernetzungsmitteln vorzugsweise ein Alkoholat oder Metallchelat, umfassend Titan oder Aluminium, oder ein trifunktionelles Isocyanat, verwendet. Diese Vernetzungsmittel bewirken keine Verdickung der Lösung vor dem Auftragen und Trocknen und weisen eine extrem gute Verarbeitbarkeit auf.
In diesem Fall ist das Vernetzungsmittel im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01-2 Gewichtsteilen, vorzugsweise von 0,05-1,5 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des acrylischen Copolymers enthalten.
Selbst wenn das acrylische Copolymer keine funktionelle Gruppe aufweist, die mit dem oben erwähnten Vernetzungsmittel reagiert, kann Monomer durch eine Alkalibehandlung der zu vernetzenden Substanz hydrolysiert werden, wobei das Copolymer modifiziert werden kann, um eine Struktur aufzuweisen, die eine Vernetzung ermöglicht.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Haftschicht enthält vorzugsweise eine Benzimidazol-Verbindung Und 2-Mercaptobenzimidazol in dem oben erwähnten acrylischen Copolymer. Anstatt dass die Benzimidazol-Verbindung und das 2-Mercaptobenzimidazol von Beginn an in dem acrylischen Copolymer enthalten sind, können sie direkt oder nach dem Lösen in einem geeigneten Lösungsmittel an der Grenzfläche zwischen der Acryl copolymer-Schicht und dem Substrat angeordnet werden, und der Rand des Präparats wird abgedichtet, wobei die Benzimidazol-Verbindung und das 2-Mercaptobenzimidazol nach und nach in der Acrylcopolymer-Schicht freigesetzt werden, um die Haftschicht in der vorliegenden Erfindung zu bilden. Auf diese Weise kann durch allmähliche Bildung einer Haftschicht mit einer Acrylcopolymer-Schicht und einer Arzneimittel-enthaltenden Schicht die Zersetzung eines Arzneimittels während der Tage der Lagerung auf wirksamere Weise unterdrückt werden. Zum Abdichten des Rands des Präparats kann eine Acrylcopolymer-Schicht verwendet werden oder eine mikroporöse Folie kann zwischen der Arzneimittel-enthaltenden Schicht und Acrylcopolymer- Schicht angeordnet werden, und die mikroporöse Folie und ein Substrat werden zum Abdichten durch Wärme verklebt, oder es können andere Verfahren verwendet werden. Indem man eine mikroporöse Folie zwischen die Arzneimittel-enthaltende Schicht und die Acrylcopolymer-Schicht legt, kann eine exakte Steuerung der Arzneimittelfreisetzung erreicht werden.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Haftschicht hat vorzugsweise eine Haftfestigkeit - ausgedrückt durch die Haftung an einer Bakelitplatte - von etwa 300-2000 g/24 mm Breite. Die Haftfestigkeit einer Haftschicht vom Geltyp, die einen Fettsäureester enthält - ausgedrückt durch die Haftung an einer Bakelitplatte - ist etwa 40-300 g/24 mm Breite.
In der vorliegenden Erfindung wird die Haftfestigkeit der Haftschicht gemäß JIS Z 0237 gemessen. Genauer gesagt wird das perkutane Präparat der vorliegenden Erfindung in 24 mm breite Streifenproben geschnitten, die an eine Bakelitplatte geheftet werden und durch eine einzige Hin- und Herbewegung einer Walze (Last: 850 g) durch Anpressen daran geklebt werden. Nach dem Ankleben wird die Platte 20 Minuten lang bei 23ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 60% stehengelassen. Unter der gleichen Atmosphäre wird ein Tensilon-Tester verwendet, um die Probe in der einen Winkel von 180 bildenden Richtung mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/min abzuschälen, und die Schälfestigkeit zu diesem Zeitpunkt wird gemessen.
Die Dicke der Haftschicht beträgt im allgemeinen 10-200 um, vorzugsweise 12-150 um.
Die Haftschicht kann bekannte Additive, wie Verdickungsmittel, Absorptionsverstärker, Tensid, Weichmacher, Füllstoff, ein die Zersetzung verhinderndes Mittel und dergleichen enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung des perkutanen Präparats der vorliegenden Erfindung ist nicht speziell eingeschränkt. Z. B. werden ein acrylisches Copolymer, (ein Fettsäureester), 2-Mercaptobenzimidazol, eine Benzimidazol-Verbindung und (ein Vernetzungsmittel) in dieser Reihenfolge in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert, die erhaltene Lösung oder Dispersion wird auf wenigstens eine Oberfläche eines Substrats aufgetragen und getrocknet, um eine Haftschicht auf der Oberfläche des Substrats zu bilden. Alternativ dazu wird die erhaltene Lösung oder Dispersion zum Schutz auf eine Trennmittelfolie aufgetragen und getrocknet, um eine Haftschicht auf der Trennmittelfolie zu bilden. Danach wird ein Substrat an die Haftschicht geklebt.
In dem perkutanen Präparat der vorliegenden Erfindung kann eine Trennmittelfolie auf die Oberfläche einer Haftschicht laminiert werden, um einen unnötigen Kontakt der Haftschicht mit Geräten oder Behältern während der Herstellung, des Transports oder der Lagerung zu verhindern sowie eine Zersetzung des Präparats zu verhindern. Die Trennmittelfolie wird abgeschält, um die Oberfläche der Haftschicht freizusetzen, die dann zur Verabreichung auf die Haut geklebt wird.
Die Trennmittelfolie ist nicht speziell eingeschränkt, solange sie während der Anwendung leicht von der Haftschicht abgelöst werden kann. Z. B. werden eine Polyester-, Poly(vinylchlorid)-, Poly(vinylidenchlorid)- und Polyethylenterephthalat-Folie, worin eine Silicon-Behandlung auf die Kontaktfläche mit der Haftschicht aufgetragen ist, eine Verbundfolie aus Polyolefin und holzfreies Papier oder Pergaminpapier verwendet.
Die Dicke der Trennmittelfolie beträgt im allgemeinen nicht mehr als 1000 um, vorzugsweise 30-200 um.
Obwohl die Dosis des perkutanen Präparats der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht, dem Symptom und dergleichen der Patienten variiert, beinhaltet eine typische Verabreichung das Kleben eines Präparats, das 1-1000 mg/Verabreichung der Benzimidazol-Verbindung enthält, auf die Haut (1-50 cm²) eines Erwachsenen etwa zweimal täglich bis einmal in 7 Tagen.
Die vorliegende Erfindung wird durch Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, ausführlicher erklärt.
In der folgenden Beschreibung bedeuten "Teil" und "%" "Gewichtsteil" bzw. "Gew.-%".

Herstellung des acrylischen Copolymers A

2-Ethylhexylacrylat (95 Teile) und Acrylsäure (5 Teile) wurden unter einer inerten Gasatmosphäre in Ethylacetat copolymerisiert, um eine Lösung des Acrylcopolymers A herzustellen.

Herstellung des acrylischen Copolymers B

2-Ethylhexylacrylat (72 Teile), N-Vinyl-2-pyrrolidon (25 Teile) und Acrylsäure (3 Teile) wurden unter einer inerten Gasatmosphäre in Ethylacetat copolymerisiert, um eine Lösung des Acrylcopolymers B herzustellen.

Acrylisches Copolymer C

Primal® N-580 (NF-1)(ROHM AND HAAS JAPAN K.K.), das eine Emulsion eines Copolymers von Methacrylsäure und n-Butylacrylat in einer wässrigen Aminoacetat-Lösung ist, wurde als Acryl copolymer-Lösung C verwendet.

Herstellung von Kautschukklebstoff

Polyisobutylen hoher Molmasse (28,5 Teile, VISTANEX® MML-80 von Exxon Chemical, Viskositätsmittel der Molmasse von 990 000), Polyisobutylen niedriger Molmasse (43 Teile, HIMOL® 6H von NIPPON PETRO- CHEMICALS CO., LTD., Viskositätsmittel der Molmasse von 60 000), Polybuten (8,5 Teile, HV-300® von NIPPON PETROCHEMICALS CO., LTD., Viskositätsmittel der Molmasse von 1260) und alicyclisches Erdölharz (20 Teile Arkon® P-100 von ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., Erweichungspunkt: 100ºC) wurden in Hexan gelöst, um eine Polyisobutylen- Klebstofflösung herzustellen.

Silicon-Haftmittel

SILASCON® 360 (Dow Corning Corporation), das ein lineares Polymer von Poly(dimethylsiloxan) ist, wurde als Silicon-Haftmittellösung verwendet.
Die oben erhaltenen Acrylcopolymer-Lösungen A, B wurden auf derartige Weise auf eine Trennmittelfolie aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 100 um betrug, so dass die Menge des restlichen Monomers reduziert werden konnte, und 10 Minuten lang bei 100ºC getrocknet. Das acrylische Copolymer wurde wiedergewonnen, wieder in Ethylacetat gelöst und verwendet.

Beispiele 1 bis 5, Vergleichsbeispiele 1 bis 7

Gemäß den in der Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzungsverhältnissen wurden entsprechend viskose Lösungen hergestellt. Die erhaltenen Lösungen wurden auf eine Polyester-Trennmittelfolie (75 um dick) in einer Dicke nach dem Trocknen von 60 um aufgetragen und getrocknet, um eine Haftschicht zu ergeben.
Diese Haftschicht wurde an eine Verbundfolie, die aus Polyesterfaservlies (Grundgewicht: 12 g/m²) und Polyesterfolie (2 um dick) besteht, auf die Seite des Faservlieses geklebt, um ein perkutanes Präparat zu ergeben.
Die Menge des Vernetzungsmittels in den Beispielen 3 und 4 und den Vergleichsbeispielen 5 und 6 war 0,6 Teile pro 100 Gewichtsteile der festen Acrylcopolymer-Komponente. Nach dem Kleben an ein Substrat (Verbundfolie), wie oben erwähnt wurde, wurde die Folie zum Vernetzen 48 Stunden lang auf 70ºC erwärmt. Tabelle 1
IPM: Isopropylmyristat
Al-Chelat: Aluminiumethylacetoacetatdiisopropylat
Benzimidazol-Verbindung: 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzimidazol
Mit den in den obigen Beispielen und Vergleichsbeispielen 1, 2 hergestellten perkutanen Präparaten wurden die folgenden Hautpermeationstests durchgeführt.

Hautpermeationstest

Jedes Präparat wurde an die Schuppenhaut (die über Nacht in destilliertem Wasser hydratisiert wurde) einer Pythonschlange geklebt und in eine Zelle für den Hautpermeationstest gelegt (wirksame Fläche: 0,2826 cm²). Der Permeationstest wurde 24 Stunden lang durchgeführt. Entgastes, destilliertes Wasser wurde als Rezeptorlösung verwendet und mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 ml/h fließengelassen.
Zu vorherbestimmten Zeiten (4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden) wurden Proben-Rezeptorlösungen entnommen. Die Konzentration der permeierten Benzimidazol-Verbindung wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie quantitativ bestimmt, und die Menge der permeierten Benzimidazol- Verbindung wurde berechnet. Die Hochleistungsflüssigchromatographie wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Säule: Merck Lichrospher 100 RP-18, endverkappt (5 um) [125 mm · 4,0 mm, hergestellt von Merck]
mobile Phase: Mischung (pH 3,5) von 550 Volumina Wasser, 450 Volumina Acetonitril und 2,0 g Natriumdodecylsulfat
Säulentemperatur: 23±2ºC
Strömungsgeschwindigkeit: 2,0 ml/min
Nachweismethode: Messung der Extinktion im UV bei 315 nm
Die akkumulierten Mengen (Durchschnitt von 3 pro Gruppe, Einheit: ug/cm²) der Benzimidazol-Verbindung, welche 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung durch die Haut hindurchgingen, sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Die Vergleichsbeispiele 3 bis 7 zeigten nahezu die gleichen akkumulierten Mengen, die durch die Haut hindurchgingen, wie in den Beispielen 1 bis 5. Tabelle 2
Mit den in den obigen Beispielen und Vergleichsbeispielen hergestellten perkutanen Präparaten wurde der folgende Stabilitätstest durchgeführt.

Stabilitätstest

Die Anwesenheit oder Abwesenheit eines zersetzten Produkts der Benzimidazol-Verbindung in jedem perkutanen Präparat wurde unmittelbar nach der Herstellung des Präparats und nach einmonatiger, luftdichter Lagerung bei 50ºC nachgewiesen.
Von jedem Präparat wurden 10 cm² ausgestanzt und exakt ausgeschnitten, worauf das Eintauchen in Methanol un die Extraktion durch Schütteln erfolgten. Die Extraktlösung wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter den oben erwähnten Bedingungen quantitativ bestimmt, wobei die Anwesenheit oder Abwesenheit von zersetztem Produkt nachgewiesen wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden ein perkutanes Präparat, worin eine Benzimidazol-Verbindung auf perkutane Weise absorbiert wird, um eine überlegene antagonistische Wirkung gegenüber dem Serotonin&sub3;- Rezeptor zu zeigen, und diese Wirkung langandauernd ist, und ein perkutanes Präparat, das eine verbesserte Stabilität des Wirkstoffs - Benzimidazol-Verbindung - in dem Präparat aufweist, bereitgestellt.
Diese Anmeldung basiert auf der Anmeldung Nr. 134914/1996, die in Japan angemeldet wurde.

Claims

1. Perkutanes Präparat, umfassend eine Haftschicht, die auf wenigstens einer Seite eines Substrats gebildet ist, wobei die Schicht ein acrylisches Copolymer, 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1- piperazinyl)benzimidazol oder ein Säureadditionssalz desselben und 2-Mercaptobenzimidazol umfasst.

2. Perkutanes Präparat, worin die Haftschicht das acrylische Copolymer, einen Fettsäureester, der mit dem acrylischen Copolymer mischbar ist, 6-Amino-5-chlor-1-isopropyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)benzimidazol oder ein Säureadditionssalz desselben und 2- Mercaptobenzimidazol umfasst.

3. Perkutanes Präparat gemäß Anspruch 2, worin die Haftschicht ein Gewichtsverhältnis von acrylischem Copolymer zu Fettsäureester von 1 : 0,1 bis 1 : 1 hat.

4. Perkutanes Präparat gemäß Anspruch 2, worin die Haftschicht ein Gewichtsverhältnis von acrylischem Copolymer zu Fettsäureester von 1 : 0,25 bis 1 : 2 hat, und das acrylische Copolymer vernetzt ist.

5. Perkutanes Präparat gemäß Anspruch 4, worin das acrylische Copolymer durch wenigstens eine Art von Vernetzungsmittel vernetzt wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkoholat und einem Metallchelat, die beide Titan oder Aluminium umfassen, und einem trifunktionellen Isocyanat.