JPH0748258A - 経皮投与用製剤 - Google Patents
経皮投与用製剤Info
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- JPH0748258A JPH0748258A JP33942793A JP33942793A JPH0748258A JP H0748258 A JPH0748258 A JP H0748258A JP 33942793 A JP33942793 A JP 33942793A JP 33942793 A JP33942793 A JP 33942793A JP H0748258 A JPH0748258 A JP H0748258A
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- Japan
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- adhesive
- benzimidazole
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】6-アミノ-5- クロロ-1- イソプロピル-2-(4-メ
チル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（Ｉ）を含
有することを特徴とするセロトニン３受容体拮抗剤とし
て使用される経皮投与用製剤。 【化１】 【効果】本発明の経皮投与用製剤は、経皮投与によりセ
ロトニン3 受容体拮抗作用を示し、セロトニン3 受容体
拮抗剤として使用し得る。より具体的には、本発明の経
皮投与用製剤は、例えばシスプラチン等による癌化学療
法に伴う嘔吐に対する制吐剤あるいはセロトニン３受容
体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療剤として有用で
ある。
チル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（Ｉ）を含
有することを特徴とするセロトニン３受容体拮抗剤とし
て使用される経皮投与用製剤。 【化１】 【効果】本発明の経皮投与用製剤は、経皮投与によりセ
ロトニン3 受容体拮抗作用を示し、セロトニン3 受容体
拮抗剤として使用し得る。より具体的には、本発明の経
皮投与用製剤は、例えばシスプラチン等による癌化学療
法に伴う嘔吐に対する制吐剤あるいはセロトニン３受容
体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は6-アミノ-5- クロロ-1-
イソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ル（Ｉ）を含有することを特徴とするセロトニ
ン３受容体拮抗剤として使用される経皮投与用製剤に関
する。
イソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ル（Ｉ）を含有することを特徴とするセロトニ
ン３受容体拮抗剤として使用される経皮投与用製剤に関
する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【従来の技術】経皮投与用製剤は、薬物の初回通過効果
を回避できるうえ、投与量を適用部位や適用面積を変え
ることによって容易に調節できる等の利点を有すること
から、近年、種々の経皮投与用製剤が薬物の全身投与を
目的として臨床応用されるようになってきている。
を回避できるうえ、投与量を適用部位や適用面積を変え
ることによって容易に調節できる等の利点を有すること
から、近年、種々の経皮投与用製剤が薬物の全身投与を
目的として臨床応用されるようになってきている。
【０００４】本発明の経皮投与用製剤に用いられる6-ア
ミノ-5- クロロ-1- イソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペ
ラジニル）ベンズイミダゾ−ル［以下、ベンズイミダゾ
−ル誘導体（Ｉ）と云う］は、優れたセロトニン3 受容
体拮抗作用を有し、シスプラチン等による癌化学療法に
伴う嘔吐に対する制吐剤として有用な化合物であること
が知られている（特開平5-17449 号参照）。しかしなが
らベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）を有効成分とする経
皮投与用製剤については何ら知られていない。
ミノ-5- クロロ-1- イソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペ
ラジニル）ベンズイミダゾ−ル［以下、ベンズイミダゾ
−ル誘導体（Ｉ）と云う］は、優れたセロトニン3 受容
体拮抗作用を有し、シスプラチン等による癌化学療法に
伴う嘔吐に対する制吐剤として有用な化合物であること
が知られている（特開平5-17449 号参照）。しかしなが
らベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）を有効成分とする経
皮投与用製剤については何ら知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、ベンズ
イミダゾ−ル誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする
経皮投与用製剤を提供すべく検討した。
イミダゾ−ル誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする
経皮投与用製剤を提供すべく検討した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ベンズイ
ミダゾ−ル誘導体（Ｉ）を含有する経皮投与用製剤を製
造し、該製剤を経皮投与することにより、ベンズイミダ
ゾ−ル誘導体（Ｉ）が経皮吸収され、セロトニン3 受容
体拮抗作用を示すことを見い出して本発明を完成させ
た。
ミダゾ−ル誘導体（Ｉ）を含有する経皮投与用製剤を製
造し、該製剤を経皮投与することにより、ベンズイミダ
ゾ−ル誘導体（Ｉ）が経皮吸収され、セロトニン3 受容
体拮抗作用を示すことを見い出して本発明を完成させ
た。
【０００７】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明に用いられるベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）は、
前記特開平5-17449号記載の製造法によって得られる。
また、本発明においては、ベンズイミダゾ−ル誘導体
（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩も、経皮投与用
製剤中に該酸付加塩に対して約１当量のエタノールアミ
ン等の有機塩基、あるいは炭酸ナトリウム等の無機塩基
の水溶液を添加することによって使用できる。
発明に用いられるベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）は、
前記特開平5-17449号記載の製造法によって得られる。
また、本発明においては、ベンズイミダゾ−ル誘導体
（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩も、経皮投与用
製剤中に該酸付加塩に対して約１当量のエタノールアミ
ン等の有機塩基、あるいは炭酸ナトリウム等の無機塩基
の水溶液を添加することによって使用できる。
【０００８】本発明の経皮投与用製剤の剤形としては貼
付剤、クリーム剤あるいは軟膏剤等を挙げることができ
るが、貼付剤が好ましい。
付剤、クリーム剤あるいは軟膏剤等を挙げることができ
るが、貼付剤が好ましい。
【０００９】かかる本発明の経皮投与用製剤は、ベンズ
イミダゾール誘導体（Ｉ）を基剤に溶解もしくは懸濁さ
せ、必要に応じて溶解剤、吸収促進剤、界面活性剤、可
塑剤、充填剤および／または劣化防止剤等を適宜添加
し、通常の方法によって製造することができる。例え
ば、本発明の貼付剤は溶剤塗工法により以下のようにし
て製造することができる。
イミダゾール誘導体（Ｉ）を基剤に溶解もしくは懸濁さ
せ、必要に応じて溶解剤、吸収促進剤、界面活性剤、可
塑剤、充填剤および／または劣化防止剤等を適宜添加
し、通常の方法によって製造することができる。例え
ば、本発明の貼付剤は溶剤塗工法により以下のようにし
て製造することができる。
【００１０】すなわち、ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）、粘着性基剤、要すれば吸収促進剤等の添加剤を
溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液または分散液
を支持体表面に塗布し、乾燥して、通常、厚み10〜200
μｍの粘着層を支持体表面に形成させて製造することが
できる。また、上記の溶液または分散液を保護用の剥離
シート上に塗布し、乾燥し、剥離シート上に通常、厚み
10〜200 μｍの粘着層を形成させ、その後に支持体を粘
着層に密着させて製造することもできる。
（Ｉ）、粘着性基剤、要すれば吸収促進剤等の添加剤を
溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液または分散液
を支持体表面に塗布し、乾燥して、通常、厚み10〜200
μｍの粘着層を支持体表面に形成させて製造することが
できる。また、上記の溶液または分散液を保護用の剥離
シート上に塗布し、乾燥し、剥離シート上に通常、厚み
10〜200 μｍの粘着層を形成させ、その後に支持体を粘
着層に密着させて製造することもできる。
【００１１】粘着層におけるベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）の配合量は、粘着層の乾燥重量に対し通常、0.1
〜30重量％である。ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の
配合量を0.1 重量％以下とするとベンズイミダゾール誘
導体（Ｉ）の必要量を経皮吸収させるためにはあまりに
も広い面積の貼付剤の貼付が必要となり、一方、30重量
％以上を配合すると、粘着層の粘着性が低下し皮膚への
貼付が困難となり好ましくない。
（Ｉ）の配合量は、粘着層の乾燥重量に対し通常、0.1
〜30重量％である。ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の
配合量を0.1 重量％以下とするとベンズイミダゾール誘
導体（Ｉ）の必要量を経皮吸収させるためにはあまりに
も広い面積の貼付剤の貼付が必要となり、一方、30重量
％以上を配合すると、粘着層の粘着性が低下し皮膚への
貼付が困難となり好ましくない。
【００１２】上記粘着性基剤には、アクリル系粘着性基
剤、シリコーン系粘着性基剤あるいはゴム系粘着性基剤
等が使用できるが、アクリル系粘着性基剤が特に好まし
い。アクリル系粘着性基剤としては、アクリル酸アルキ
ルエステル（アルキル基の炭素数１〜18、好ましくは４
〜16）、メタアクリル酸アルキルエステル（アルキル基
の炭素数１〜18、好ましくは４〜16）の単独重合体また
はこれらの共重合体が好適に用いられる。
剤、シリコーン系粘着性基剤あるいはゴム系粘着性基剤
等が使用できるが、アクリル系粘着性基剤が特に好まし
い。アクリル系粘着性基剤としては、アクリル酸アルキ
ルエステル（アルキル基の炭素数１〜18、好ましくは４
〜16）、メタアクリル酸アルキルエステル（アルキル基
の炭素数１〜18、好ましくは４〜16）の単独重合体また
はこれらの共重合体が好適に用いられる。
【００１３】上記アクリル酸アルキルエステル、メタア
クリル酸アルキルエステルの具体例としては、アルキル
基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、2-エチルヘキシル、ノニル、イソノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ステアリル等の直
鎖アルキル基や分岐アルキル基等を有するアクリル酸ア
ルキルエステルまたはメタアクリル酸アルキルエステル
が挙げられる。
クリル酸アルキルエステルの具体例としては、アルキル
基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、2-エチルヘキシル、ノニル、イソノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ステアリル等の直
鎖アルキル基や分岐アルキル基等を有するアクリル酸ア
ルキルエステルまたはメタアクリル酸アルキルエステル
が挙げられる。
【００１４】また、本発明に使用するアクリル系粘着性
基剤として、上記アクリル酸アルキルエステルまたは／
およびメタアクリル酸アルキルエステルと以下の１種ま
たは２種以上のオレフィン系単量体２〜40重量部との共
重合体も好適に使用することができる。
基剤として、上記アクリル酸アルキルエステルまたは／
およびメタアクリル酸アルキルエステルと以下の１種ま
たは２種以上のオレフィン系単量体２〜40重量部との共
重合体も好適に使用することができる。
【００１５】これら単量体としては、アクリル酸、アク
リル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル（例えば、アク
リル酸ヒドロキシエチルエステル、アクリル酸ヒドロキ
シプロピルエステル）、アクリルアミド、アクリルアミ
ド誘導体（例えば、ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ブチ
ルアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ
−メチロールプロパンアクリルアミド）、アクリル酸ア
ルキルアミノアルキルエステル（例えば、アクリル酸ア
ミノエチルエステル、アクリル酸tert- ブチルアミノエ
チルエステル）、アクリル酸ジアルキルアミノアルキル
エステル（例えば、アクリル酸ジメチルアミノエチルエ
ステル）、アクリル酸アルコキシアルキルエステル（例
えば、アクリル酸メトキシエチルエステル、アクリル酸
エトキシエチルエステル）、アクリル酸テトラヒドロフ
ルフリルエステル、アクリル酸とメトキシジエチレング
リコールとのエステル、アクリル酸とメトキシポリエチ
レングリコールとのエステル、アクリル酸とメトキシポ
リプロピレングリコールとのエステル、メタアクリル
酸、メタアクリル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル
（例えば、メタアクリル酸ヒドロキシエチルエステル、
メタアクリル酸ヒドロキシプロピルエステル）、メタア
クリルアミド、メタアクリルアミド誘導体（例えば、ジ
メチルメタアクリルアミド、Ｎ−ブチルメタアクリルア
ミド、Ｎ−メチロールメタアクリルアミド、Ｎ−メチロ
ールプロパンメタアクリルアミド）、メタアクリル酸ア
ルキルアミノアルキルエステル（例えば、メタアクリル
酸アミノエチルエステル、メタアクリル酸tert- ブチル
アミノエチルエステル）、メタアクリル酸ジアルキルア
ミノアルキルエステル（例えば、メタアクリル酸ジメチ
ルアミノエチルエステル）、メタアクリル酸アルコキシ
アルキルエステル（例えば、メタアクリル酸メトキシエ
チルエステル、メタアクリル酸エトキシエチルエステ
ル）、メタアクリル酸テトラヒドロフルフリルエステ
ル、メタアクリル酸とメトキシジエチレングリコールと
のエステル、メタアクリル酸とメトキシポリエチレング
リコールとのエステル、メタアクリル酸とメトキシポリ
プロピレングリコールとのエステル、メタアクリロニト
リル、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビ
ニル、Ｎ−ビニル-2- ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンスチレン、イタ
コン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、スチレンスルホ
ン酸、アリルスルホン酸、スルホンプロピルメタアクリ
レート、スルホンプロピルアクリレート、メタアクリロ
イルオキシナフタレンスルホン酸、アクリロイルオキシ
ナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパン
スルホン酸等が挙げられる。
リル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル（例えば、アク
リル酸ヒドロキシエチルエステル、アクリル酸ヒドロキ
シプロピルエステル）、アクリルアミド、アクリルアミ
ド誘導体（例えば、ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ブチ
ルアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ
−メチロールプロパンアクリルアミド）、アクリル酸ア
ルキルアミノアルキルエステル（例えば、アクリル酸ア
ミノエチルエステル、アクリル酸tert- ブチルアミノエ
チルエステル）、アクリル酸ジアルキルアミノアルキル
エステル（例えば、アクリル酸ジメチルアミノエチルエ
ステル）、アクリル酸アルコキシアルキルエステル（例
えば、アクリル酸メトキシエチルエステル、アクリル酸
エトキシエチルエステル）、アクリル酸テトラヒドロフ
ルフリルエステル、アクリル酸とメトキシジエチレング
リコールとのエステル、アクリル酸とメトキシポリエチ
レングリコールとのエステル、アクリル酸とメトキシポ
リプロピレングリコールとのエステル、メタアクリル
酸、メタアクリル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル
（例えば、メタアクリル酸ヒドロキシエチルエステル、
メタアクリル酸ヒドロキシプロピルエステル）、メタア
クリルアミド、メタアクリルアミド誘導体（例えば、ジ
メチルメタアクリルアミド、Ｎ−ブチルメタアクリルア
ミド、Ｎ−メチロールメタアクリルアミド、Ｎ−メチロ
ールプロパンメタアクリルアミド）、メタアクリル酸ア
ルキルアミノアルキルエステル（例えば、メタアクリル
酸アミノエチルエステル、メタアクリル酸tert- ブチル
アミノエチルエステル）、メタアクリル酸ジアルキルア
ミノアルキルエステル（例えば、メタアクリル酸ジメチ
ルアミノエチルエステル）、メタアクリル酸アルコキシ
アルキルエステル（例えば、メタアクリル酸メトキシエ
チルエステル、メタアクリル酸エトキシエチルエステ
ル）、メタアクリル酸テトラヒドロフルフリルエステ
ル、メタアクリル酸とメトキシジエチレングリコールと
のエステル、メタアクリル酸とメトキシポリエチレング
リコールとのエステル、メタアクリル酸とメトキシポリ
プロピレングリコールとのエステル、メタアクリロニト
リル、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビ
ニル、Ｎ−ビニル-2- ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンスチレン、イタ
コン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、スチレンスルホ
ン酸、アリルスルホン酸、スルホンプロピルメタアクリ
レート、スルホンプロピルアクリレート、メタアクリロ
イルオキシナフタレンスルホン酸、アクリロイルオキシ
ナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパン
スルホン酸等が挙げられる。
【００１６】更に、必要に応じて粘着層に、粘着付与
剤、吸収促進剤、界面活性剤、可塑剤、充填剤および／
または劣化防止剤等を適宜添加することができる。例え
ば、吸収促進剤および／または界面活性剤としては、オ
クタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪族
モノカルボン酸低級アルキルエステル、セバシン酸ジエ
チル等の脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステル、
プロピレングリコールモノカプリレート等のプロピレン
グリコール脂肪酸エステル、オレイルアルコール等の高
級不飽和アルコール等が挙げられる。
剤、吸収促進剤、界面活性剤、可塑剤、充填剤および／
または劣化防止剤等を適宜添加することができる。例え
ば、吸収促進剤および／または界面活性剤としては、オ
クタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪族
モノカルボン酸低級アルキルエステル、セバシン酸ジエ
チル等の脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステル、
プロピレングリコールモノカプリレート等のプロピレン
グリコール脂肪酸エステル、オレイルアルコール等の高
級不飽和アルコール等が挙げられる。
【００１７】上記において、ミリスチン酸イソプロピ
ル、プロピレングリコールモノカプリレート、オレイル
アルコールは吸収促進剤として好適に使用することがで
きる。
ル、プロピレングリコールモノカプリレート、オレイル
アルコールは吸収促進剤として好適に使用することがで
きる。
【００１８】本発明の粘着性貼付剤の支持体には、粘着
層中の成分が透過しない材料よりなる単層シート、２枚
以上の積層フィルム、織布または不織布が好適に用いら
れる。支持体の材料としては、例えば、ポリエチレンテ
レフタレートの如きポリエステル、ナイロンの如きポリ
アミド、ポリ塩化ビニリデン、酢酸セルロース、エチル
セルロース、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、
エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸
エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、可塑化
ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプ
ロピレンおよび金属箔（例えば、アルミニウム箔）を挙
げることができる。支持体は気体透過性の低いものがベ
ンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）の経皮吸収性に好まし
く、例えば、ポリエステルフィルムが好適に使用でき
る。支持体には柔軟性が要求されることからその厚みは
通常、300 μｍ以下、好ましくは５〜150 μｍである。
層中の成分が透過しない材料よりなる単層シート、２枚
以上の積層フィルム、織布または不織布が好適に用いら
れる。支持体の材料としては、例えば、ポリエチレンテ
レフタレートの如きポリエステル、ナイロンの如きポリ
アミド、ポリ塩化ビニリデン、酢酸セルロース、エチル
セルロース、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、
エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸
エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、可塑化
ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプ
ロピレンおよび金属箔（例えば、アルミニウム箔）を挙
げることができる。支持体は気体透過性の低いものがベ
ンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）の経皮吸収性に好まし
く、例えば、ポリエステルフィルムが好適に使用でき
る。支持体には柔軟性が要求されることからその厚みは
通常、300 μｍ以下、好ましくは５〜150 μｍである。
【００１９】本発明の粘着性貼付剤は、製造、運搬ある
いは保存中に粘着層が徒に器具、容器等に接着すること
を防止するために、また貼付剤の劣化を防止するため
に、通常、その表面に剥離シートを積層しておく。そし
て使用時にこれを剥離して粘着面を露出させ、皮膚に貼
付して投与する。
いは保存中に粘着層が徒に器具、容器等に接着すること
を防止するために、また貼付剤の劣化を防止するため
に、通常、その表面に剥離シートを積層しておく。そし
て使用時にこれを剥離して粘着面を露出させ、皮膚に貼
付して投与する。
【００２０】剥離シートとしては、使用時に粘着層から
容易に剥離されることが必要であるために、通常、粘着
層との接触面にシリコン処理が施された、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレ
ンテレフタレート等のフィルム、または上質紙やグラシ
ン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用い
られる。剥離シートの厚みは1000μｍ以下、好ましくは
30〜200 μｍである。
容易に剥離されることが必要であるために、通常、粘着
層との接触面にシリコン処理が施された、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレ
ンテレフタレート等のフィルム、または上質紙やグラシ
ン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用い
られる。剥離シートの厚みは1000μｍ以下、好ましくは
30〜200 μｍである。
【００２１】本発明の経皮投与用製剤は、患者の年齢、
体重、症状、剤形等により投与量が異なるが、通常、成
人に対して一回当たりベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）
１〜1000ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜50ｃｍ2
に１日２回から７日に１回、貼付または塗擦する。
体重、症状、剤形等により投与量が異なるが、通常、成
人に対して一回当たりベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）
１〜1000ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜50ｃｍ2
に１日２回から７日に１回、貼付または塗擦する。
【００２２】
【発明の作用効果】本発明の経皮投与用製剤はベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）の経皮吸収性に優れている。例
えば、経皮吸収性の評価方法として、摘出した皮膚を拡
散セル間に挿入し、これを透過する薬物量を測定し、判
定する方法（以下、拡散セル法と云う）が汎用されてい
るので、この方法で試験したところ、良好な皮膚透過性
を示した（後記試験例１参照）。
ミダゾール誘導体（Ｉ）の経皮吸収性に優れている。例
えば、経皮吸収性の評価方法として、摘出した皮膚を拡
散セル間に挿入し、これを透過する薬物量を測定し、判
定する方法（以下、拡散セル法と云う）が汎用されてい
るので、この方法で試験したところ、良好な皮膚透過性
を示した（後記試験例１参照）。
【００２３】更に、本発明の経皮投与用製剤は、経皮投
与によりセロトニン3 受容体拮抗作用を示した（後記試
験例２参照）。
与によりセロトニン3 受容体拮抗作用を示した（後記試
験例２参照）。
【００２４】従って、本発明の経皮投与用製剤は、経皮
投与によりセロトニン3 受容体拮抗作用を示し、セロト
ニン3 受容体拮抗剤として使用し得る。より具体的に
は、本発明の経皮投与用製剤は、例えばシスプラチン等
による癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤あるいはセ
ロトニン3 受容体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療
剤として有用である。
投与によりセロトニン3 受容体拮抗作用を示し、セロト
ニン3 受容体拮抗剤として使用し得る。より具体的に
は、本発明の経皮投与用製剤は、例えばシスプラチン等
による癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤あるいはセ
ロトニン3 受容体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療
剤として有用である。
【００２５】以下、本発明化合物の作用効果を試験例を
挙げて説明する。 試験例１拡散セル法 ： １）検体および投与量 実施例１〜５の貼付剤を半径約1.6cm の円形（面積8c
m2) に切断して使用した［ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）0.6mg 相当量を投与］。 ２）試験方法 Wistar系雄性ラット（体重200 〜 300g)の腹部を剃毛
し、その１日後にラットをエーテル麻酔し、剃毛された
腹部の皮膚を剥離した。これを垂直型拡散セル（Kercso
Engineering社製、有効面積8cm2) に装着して試験し
た。レセプター液には、8.3%ポリエチレングリコール 4
00の水溶液を用いた。ドナー側には検体を貼付して投与
した。セル温度を37℃に保ち、投与後、一定時間後（0.
5、1、2、3、4、5および 6時間）毎にそれぞれのレセプター
液 0.1mlを採取し、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の
濃度を下記条件の高速液体クロマトグラフィーにより定
量した。次いで、このベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
の濃度とレセプター液量とから皮膚を透過したベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）の量を算出した。１検体につい
て３回の試験を実施し、その結果の平均値を求めた。
挙げて説明する。 試験例１拡散セル法 ： １）検体および投与量 実施例１〜５の貼付剤を半径約1.6cm の円形（面積8c
m2) に切断して使用した［ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）0.6mg 相当量を投与］。 ２）試験方法 Wistar系雄性ラット（体重200 〜 300g)の腹部を剃毛
し、その１日後にラットをエーテル麻酔し、剃毛された
腹部の皮膚を剥離した。これを垂直型拡散セル（Kercso
Engineering社製、有効面積8cm2) に装着して試験し
た。レセプター液には、8.3%ポリエチレングリコール 4
00の水溶液を用いた。ドナー側には検体を貼付して投与
した。セル温度を37℃に保ち、投与後、一定時間後（0.
5、1、2、3、4、5および 6時間）毎にそれぞれのレセプター
液 0.1mlを採取し、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の
濃度を下記条件の高速液体クロマトグラフィーにより定
量した。次いで、このベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
の濃度とレセプター液量とから皮膚を透過したベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）の量を算出した。１検体につい
て３回の試験を実施し、その結果の平均値を求めた。
【００２６】高速液体クロマトグラフィー条件： ・カラム：Inertsil ODS 5-150 [150mm × 4.6mm、ジー
エルサイエンス社製］ ・移動相：水 600容、アセトニトリル 400容およびトリ
エチルアミン 0.5容との混合物 ・カラム温度：40℃ ・流速：1.0ml/分 ・検出方法：ＵＶ 315nmにおける吸光度測定 ３）試験結果 投与後0.5、1、2、3、4、5 および 6時間に皮膚を透過したベ
ンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の量（１群３例の平均
値、単位μｇ）を表１に示す。
エルサイエンス社製］ ・移動相：水 600容、アセトニトリル 400容およびトリ
エチルアミン 0.5容との混合物 ・カラム温度：40℃ ・流速：1.0ml/分 ・検出方法：ＵＶ 315nmにおける吸光度測定 ３）試験結果 投与後0.5、1、2、3、4、5 および 6時間に皮膚を透過したベ
ンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の量（１群３例の平均
値、単位μｇ）を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】試験例２セロトニン3 受容体拮抗作用 ： １）検体および投与量 検体１（貼付剤）： 実施例１の貼付剤を直径1.6cm(面積2cm2) の円形に切断
してラットに貼付した［ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）150 μｇ／ラット相当量を経皮投与］。
してラットに貼付した［ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）150 μｇ／ラット相当量を経皮投与］。
【００２９】検体２（貼付剤）： 実施例２の貼付剤を直径1.6cm(面積2cm2) の円形に切断
してラットに貼付した［ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）150 μｇ／ラット相当量を経皮投与］。
してラットに貼付した［ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）150 μｇ／ラット相当量を経皮投与］。
【００３０】検体３（軟膏剤）： 実施例６の軟膏剤を250mg とりラット腹部に直径約1.6c
m(面積2cm2) の円形に塗布した［ベンズイミダゾール誘
導体（Ｉ） 250μｇ／ラット相当量を経皮投与］。 ２）試験方法 検体を経皮投与した場合のセロトニン3 受容体拮抗作用
を、セロトニンの静脈内投与によって誘発される反射性
徐脈［ベゾルド・ヤ−リッシュ反射(Bezold-Jarisch re
flex)]に対する阻害作用を指標に以下のようにして測定
した。
m(面積2cm2) の円形に塗布した［ベンズイミダゾール誘
導体（Ｉ） 250μｇ／ラット相当量を経皮投与］。 ２）試験方法 検体を経皮投与した場合のセロトニン3 受容体拮抗作用
を、セロトニンの静脈内投与によって誘発される反射性
徐脈［ベゾルド・ヤ−リッシュ反射(Bezold-Jarisch re
flex)]に対する阻害作用を指標に以下のようにして測定
した。
【００３１】即ち、試験前日に、S.D.系雄性ラット（体
重230 〜 330ｇ）の腹部をエーテル麻酔下に剃毛した。
重230 〜 330ｇ）の腹部をエーテル麻酔下に剃毛した。
【００３２】該ラットをウレタン1.25 mg/kgの腹腔内投
与により麻酔し、頸動脈にカニュ−レを挿入し、心拍数
を測定した［セロトニン投与前心拍数（Ａ）］。次い
で、セロトニンを静脈内投与(0.04mg/kg) した後、心拍
数を測定し［セロトニン投与後の最低心拍数（Ｂ
0 ）］、次式より検体投与前における徐脈率［検体投与
前徐脈率（Ｃ0 ）］を求めた。
与により麻酔し、頸動脈にカニュ−レを挿入し、心拍数
を測定した［セロトニン投与前心拍数（Ａ）］。次い
で、セロトニンを静脈内投与(0.04mg/kg) した後、心拍
数を測定し［セロトニン投与後の最低心拍数（Ｂ
0 ）］、次式より検体投与前における徐脈率［検体投与
前徐脈率（Ｃ0 ）］を求めた。
【００３３】
【数１】Ｃ0 （％）＝［（Ａ−Ｂ0 ）／Ａ］×１００ その30分後に検体を剃毛部に貼付または塗布し、その
後、一定時間後（0.5、1、2、3、4、5 および 6時間）毎に上
記と同様にしてセロトニンを静脈内投与した後、心拍数
を夫々測定し［セロトニン投与後の最低心拍数（Ｂ
n ）］、検体投与後各時間（0.5、1、2、3、4、5 および 6時
間）における夫々の徐脈率［検体投与後徐脈率（Ｃ
n ）］を次式より求めた。
後、一定時間後（0.5、1、2、3、4、5 および 6時間）毎に上
記と同様にしてセロトニンを静脈内投与した後、心拍数
を夫々測定し［セロトニン投与後の最低心拍数（Ｂ
n ）］、検体投与後各時間（0.5、1、2、3、4、5 および 6時
間）における夫々の徐脈率［検体投与後徐脈率（Ｃ
n ）］を次式より求めた。
【００３４】
【数２】Ｃn （％）＝［（Ａ−Ｂn ）／Ａ］×１００ 検体投与前および検体投与後各時間における徐脈率か
ら、セロトニン誘発徐脈に対する検体投与後各時間（0.
5、1、2、3、4、5 および 6時間）における阻害率を次式によ
り夫々算出した。
ら、セロトニン誘発徐脈に対する検体投与後各時間（0.
5、1、2、3、4、5 および 6時間）における阻害率を次式によ
り夫々算出した。
【００３５】
【数３】 阻害率（％）＝［（Ｃ0 −Ｃn ）／Ｃ0 ］×１００ ３）試験結果 検体投与後各時間毎の阻害率（１群４例の平均値±標準
誤差）を表２に示す。
誤差）を表２に示す。
【００３６】
【表２】
【００３７】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明する。
【００３８】なお、実施例の処方において、配合量mg/c
m2とは面積1cm2当たりの貼付剤に含まれる各組成のmg量
を意味し、配合％とは、貼付剤の粘着層中に含有される
各組成の重量％を意味する。
m2とは面積1cm2当たりの貼付剤に含まれる各組成のmg量
を意味し、配合％とは、貼付剤の粘着層中に含有される
各組成の重量％を意味する。
【００３９】実施例１ 処方： 組 成 配合量ｍｇ／ｃｍ2 （配合％） 有効成分：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ） 0.075 ( 1) 基剤：アクリル系粘着性基剤 7.425 (99) 支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック） 製造方法：アクリル系粘着性基剤溶液( 2-エチルヘキシ
ルアクリレート70重量部、酢酸ビニル26重量部、ヒドロ
キシエキルメタアクリレート3.5 重量部およびアクリル
酸0.5 重量部をトルエン50重量部と酢酸エチル50重量部
の混合溶液に溶解し、過酸化ベンゾイル0.5 重量部の存
在下に、80℃で９時間共重合させ、トルエン60重量部で
希釈して調製した、共重合体の平均分子量約40万、共重
合体含量41%) 100ｇにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
0.414 ｇを混合撹拌し、アクリル系粘着基剤とベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）の混合溶液（粘着層溶液）を調
製した。ガラス板上に剥離シート（本州製紙社製、ポリ
エチレンコートグラシンセパレーター）350cm2を置き、
その上に上記の粘着層溶液の一部を流し入れ、アプリケ
ーター（ベイカー アプリケーターNo.0052 、ウエシマ
社製）を用いて、均一な厚さに延ばした。これを80℃で
15分間温風乾燥機内で乾燥した後、これに支持体（ポリ
エステルフィルム、厚さ2.75μｍ）をローラを用いて接
着し、粘着層の厚さが約75μｍ、1cm2当たりに 0.075mg
のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を含有する粘着性の
貼付剤を得た。
ルアクリレート70重量部、酢酸ビニル26重量部、ヒドロ
キシエキルメタアクリレート3.5 重量部およびアクリル
酸0.5 重量部をトルエン50重量部と酢酸エチル50重量部
の混合溶液に溶解し、過酸化ベンゾイル0.5 重量部の存
在下に、80℃で９時間共重合させ、トルエン60重量部で
希釈して調製した、共重合体の平均分子量約40万、共重
合体含量41%) 100ｇにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
0.414 ｇを混合撹拌し、アクリル系粘着基剤とベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）の混合溶液（粘着層溶液）を調
製した。ガラス板上に剥離シート（本州製紙社製、ポリ
エチレンコートグラシンセパレーター）350cm2を置き、
その上に上記の粘着層溶液の一部を流し入れ、アプリケ
ーター（ベイカー アプリケーターNo.0052 、ウエシマ
社製）を用いて、均一な厚さに延ばした。これを80℃で
15分間温風乾燥機内で乾燥した後、これに支持体（ポリ
エステルフィルム、厚さ2.75μｍ）をローラを用いて接
着し、粘着層の厚さが約75μｍ、1cm2当たりに 0.075mg
のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を含有する粘着性の
貼付剤を得た。
【００４０】実施例２ 処方： 組 成 配合量ｍｇ／ｃｍ2 （配合％） 有効成分：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ） 0.075 ( 1) 吸収促進剤：ミリスチン酸イソプロピル 0.75 (10) 基剤：アクリル系粘着性基剤 6.675 (89) 支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック） 製造方法：実施例１で使用したアクリル系粘着性基剤溶
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.461gおよび
ミリスチン酸イソプロピル4.607gを混合撹拌した後、実
施例１と同様にして、粘着層の厚さが約75μｍ、1cm2当
たりに 0.075mgのベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を含
有する粘着性の貼付剤を得た。
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.461gおよび
ミリスチン酸イソプロピル4.607gを混合撹拌した後、実
施例１と同様にして、粘着層の厚さが約75μｍ、1cm2当
たりに 0.075mgのベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を含
有する粘着性の貼付剤を得た。
【００４１】実施例３ 処方： 組 成 配合量ｍｇ／ｃｍ2 （配合％） 有効成分：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ） 0.075 ( 1) 吸収促進剤：ミリスチン酸イソプロピル 0.75 (10) 可塑剤：流動パラフィン 0.75 (10) 基剤：アクリル系粘着性基剤 5.925 (79) 支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック） 製造方法：実施例１で使用したアクリル系粘着性基剤溶
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.519g、ミリ
スチン酸イソプロピル5.190gおよび流動パラフィン5.19
0gを混合撹拌した後、実施例１と同様にして、粘着層の
厚さが約75μｍ、1cm2当たりに 0.075mgのベンズイミダ
ゾール誘導体（Ｉ）を含有する粘着性の貼付剤を得た。
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.519g、ミリ
スチン酸イソプロピル5.190gおよび流動パラフィン5.19
0gを混合撹拌した後、実施例１と同様にして、粘着層の
厚さが約75μｍ、1cm2当たりに 0.075mgのベンズイミダ
ゾール誘導体（Ｉ）を含有する粘着性の貼付剤を得た。
【００４２】実施例４ 処方： 組 成 配合量ｍｇ／ｃｍ2 （配合％） 有効成分：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ） 0.075 ( 1) 吸収促進剤：オレイルアルコール 0.75 (10) 可塑剤：流動パラフィン 0.75 (10) 基剤：アクリル系粘着性基剤 5.925 (79) 支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック） 製造方法：実施例１で使用したアクリル系粘着性基剤溶
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.519g、オレ
イルアルコール5.190gおよび流動パラフィン5.190gを混
合撹拌した後、実施例１と同様にして、粘着層の厚さが
約75μｍ、1cm2当たりに 0.075mgのベンズイミダゾール
誘導体（Ｉ）を含有する粘着性の貼付剤を得た。
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.519g、オレ
イルアルコール5.190gおよび流動パラフィン5.190gを混
合撹拌した後、実施例１と同様にして、粘着層の厚さが
約75μｍ、1cm2当たりに 0.075mgのベンズイミダゾール
誘導体（Ｉ）を含有する粘着性の貼付剤を得た。
【００４３】実施例５ 処方： 組 成 配合量ｍｇ／ｃｍ2 （配合％） 有効成分：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ） 0.075 ( 1) 吸収促進剤：プロピレングリコール モノカプリレート 0.75 (10) 基剤：アクリル系粘着性基剤 6.675 (89) 支持体：ポリエステルフィルム（スリーエム社製、商品名スコッチパック） 製造方法：実施例１で使用したアクリル系粘着性基剤溶
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.461gおよび
プロピレングリコールモノカプリレート4.607gを混合撹
拌した後、実施例１と同様にして、粘着層の厚さが約75
μｍ、1cm2当たりに 0.075mgのベンズイミダゾール誘導
体（Ｉ）を含有する粘着性の貼付剤を得た。
液100gにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）0.461gおよび
プロピレングリコールモノカプリレート4.607gを混合撹
拌した後、実施例１と同様にして、粘着層の厚さが約75
μｍ、1cm2当たりに 0.075mgのベンズイミダゾール誘導
体（Ｉ）を含有する粘着性の貼付剤を得た。
【００４４】実施例６ ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）1g (１重量部) をポリ
エチレングリコール 400 500kg(500重量部) に加え、60
℃に加温し溶解した。次いで、これにポリエチレングリ
コール 4000 500g(500重量部) を加え、80℃に加温し
て、透明になるまで攪拌した。これを室温迄徐々に冷却
し、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を0.1%含有する軟
膏を得た。
エチレングリコール 400 500kg(500重量部) に加え、60
℃に加温し溶解した。次いで、これにポリエチレングリ
コール 4000 500g(500重量部) を加え、80℃に加温し
て、透明になるまで攪拌した。これを室温迄徐々に冷却
し、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を0.1%含有する軟
膏を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３ 47/10 Ｅ 47/14 Ｅ
Claims (13)
- 【請求項１】 6-アミノ-5- クロロ-1- イソプロピル-2
-(4-メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ルを含
有することを特徴とする経皮投与用製剤。 - 【請求項２】 セロトニン3 受容体拮抗剤として使用さ
れる請求項１の経皮投与用製剤。 - 【請求項３】 制吐剤として使用される請求項１の経皮
投与用製剤。 - 【請求項４】 過敏性腸症候群治療剤として使用される
請求項１の経皮投与用製剤。 - 【請求項５】 剤形が貼付剤である請求項１の経皮投与
用製剤。 - 【請求項６】 アクリル系粘着性基剤と6-アミノ-5- ク
ロロ-1- イソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペラジニル）
ベンズイミダゾ−ルとよりなる粘着層を、支持体の片面
に積層した請求項５の粘着性貼付剤。 - 【請求項７】 粘着性基剤と6-アミノ-5- クロロ-1- イ
ソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミ
ダゾ−ルとよりなる粘着層中の6-アミノ-5-クロロ-1-
イソプロピル-2-(4-メチル-1- ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ルの配合量が0.1 〜30重量％である請求項６の
粘着性貼付剤。 - 【請求項８】 脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエス
テルを含有する請求項７の粘着性貼付剤。 - 【請求項９】 脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエス
テルがミリスチン酸イソプロピルである請求項８の粘着
性貼付剤。 - 【請求項１０】 プロピレングリコール脂肪酸エステル
を含有する請求項７の粘着性貼付剤。 - 【請求項１１】 プロピレングリコール脂肪酸エステル
がプロピレングリコールモノカプリレートである請求項
１０の粘着性貼付剤。 - 【請求項１２】 高級不飽和アルコールを含有する請求
項７の粘着性貼付剤。 - 【請求項１３】 高級不飽和アルコールがオレイルアル
コールである請求項１２の粘着性貼付剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33942793A JPH0748258A (ja) | 1993-06-03 | 1993-12-03 | 経皮投与用製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-160345 | 1993-06-03 | ||
| JP16034593 | 1993-06-03 | ||
| JP33942793A JPH0748258A (ja) | 1993-06-03 | 1993-12-03 | 経皮投与用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748258A true JPH0748258A (ja) | 1995-02-21 |
Family
ID=26486881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33942793A Pending JPH0748258A (ja) | 1993-06-03 | 1993-12-03 | 経皮投与用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0748258A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997045121A1 (fr) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Nitto Denko Corporation | Preparation destinee a une administration percutanee |
| WO1998025592A1 (fr) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Preparation transdermique contenant un antagoniste des recepteurs de la serotonine |
| EP0916340A4 (en) * | 1996-05-31 | 2000-06-28 | Kanebo Ltd | SUPPOSITORIES |
| JP2005170833A (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Nichiban Co Ltd | 経皮吸収型貼付剤 |
-
1993
- 1993-12-03 JP JP33942793A patent/JPH0748258A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997045121A1 (fr) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Nitto Denko Corporation | Preparation destinee a une administration percutanee |
| US6077528A (en) * | 1996-05-29 | 2000-06-20 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous preparation |
| EP0916340A4 (en) * | 1996-05-31 | 2000-06-28 | Kanebo Ltd | SUPPOSITORIES |
| WO1998025592A1 (fr) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Preparation transdermique contenant un antagoniste des recepteurs de la serotonine |
| JP2005170833A (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Nichiban Co Ltd | 経皮吸収型貼付剤 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040323 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050405 |