PT2158905E - Composição para a libertaçao transdérmica de fentanilo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO PARA A LIBERTAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FENTANILO" Âmbito da invenção A presente invenção relaciona-se com uma composição de aplicação transdérmica de fármacos contendo fentanilo. A invenção relaciona-se também com um dispositivo de distribuição transdérmica de fármacos para a aplicação de fentanilo e com métodos para proporcionar analgesia sustentada a indivíduos com essa necessidade.

Antecedentes da invenção

Os dispositivos de administração transdérmica de fármaco são projetados para fornecerem uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco a um doente através da pele. Os dispositivos de administração transdérmica de fármaco envolvem tipicamente um transportador (tal como uma matriz liquida, gel, ou sólida, ou um adesivo sensível à pressão) no qual o fármaco a ser aplicado é incorporado. Dispositivos conhecidos da técnica incluem dispositivos tipo reservatório envolvendo membranas que controlam a taxa de administração do fármaco na pele e dispositivos em que o fármaco é dispersado ou dissolvido numa matriz tal como um adesivo sensível à pressão. Há muito que se sabe que o fentanilo é um anestésico e analgésico extremamente eficaz e potente. 0 fentanilo é mais frequentemente administrado como o sal citrato, intravenosamente (IV) ou intramuscularmente (IM), para se obterem efeitos terapêuticos. 0 citrato de fentanilo é preferido para injeção devido à sua solubilidade em meio aquoso. 0 fentanilo pode também ser administrado como um 2 penso transdérmico ou como um losango. Pormenores adicionais relativos a farmacocinéticas, usos, e dosagens de fentanilo podem ser encontrados na monografia "Fentanyl Citrate", AHFS 98 Drug Information, ed. : G. K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, p.1677-1683 (1998). A seguir à administração IV ou IM o inicio da ação é muito rápido mas o decréscimo da concentração em fentanilo sérico é também rápido, o que leva à necessidade de doses a intervalos frequentes. A seguir à administração IV o inicio da ação ocorre dentro de poucos minutos com uma duração de 30 a 60 minutos. A seguir à administração intramuscular o inicio da ação ocorre em cerca de 10 minutos com 1 a 2 horas de duração. Os níveis séricos mínimos de eficácia de analgesia do fentanilo variam desde 0,2 até 2 ng/mL. A absorção por via oral é lenta presumivelmente devido a uma alta eliminação hepática pelo metabolismo de primeira passagem. Os lozangos que fornecem uma combinação de dosagem por via transmucosa e oral são indicados para tratamento da dor do cancro avançado, mas também tem uma curta duração de ação. A administração transdérmica do fentanilo pode ultrapassar os inconvenientes da dosagem frequente necessária com as vias de administração atrás mencionadas. Isto pode também evitar os picos e as baixas obtidos com a administração pulsátil, tornando mais fácil a manutenção das doses terapêuticas sem causar os graves efeitos secundários que podem resultar dos pico dos níveis séricos.

Um sistema transdérmico de fentanilo descrito na Patente U.S. No. 4,588,580 que fornece sistemas de libertação 3 contínuos de fentanilo durante 72 horas, está disponível sob o nome registado de Duragesic®.

Em relação a um dispositivo transdérmico específico há um conjunto de propriedades que o dispositivo deve incluir de forma otimizada, e a concepção de um dispositivo eficaz de aplicação transdérmica de fármaco inclui frequentemente encontrar um equilíbrio adequado entre estas propriedades, uma vez que estas podem, muitas vezes, ser mutuamente exclusivas. 0 dispositivo necessita de fornecer um fluxo suficiente do composto ativo na pele de modo a que não necessite de ser excessivamente grande em tamanho, mas que possa também controlar suficientemente a taxa de aplicação para evitar um efeito de sobredosagem. 0 dispositivo necessita de conter uma quantidade adequada do composto ativo de modo a que não se esgote antes do final do período de dosagem previsto. 0 período de dosagem é tipicamente 1 até 7 dias. 0 dispositivo deve ser projetado para tornar difícil a libertação acidental de altas doses da quantidade desejada (i.e., evitar a diminuição da dose). 0 dispositivo necessita de permanecer estável tanto em relação à estabilidade química do composto ativo como em relação à estabilidade física do próprio dispositivo, de modo a que continue a funcionar como pretendido após o envelhecimento. 0 dispositivo deve ser não irritante para a pele relativamente à sensibilidade ao fármaco, irritação 4 química, e irritação mecânica, uma vez que é fixado a uma parte externa do corpo por longos períodos de tempo. 0 dispositivo deve ser atrativo ou discreto para o doente, ou de outro modo ter caraterísticas visuais que auxiliem na terapia. 0 dispositivo deve ser fácil de produzir, e deve ter um formato otimizado muito simples.

Sumário da invenção A presente invenção fornece composições para a aplicação transdérmica de fentanilo. A composição compreende: (a) um copolímero compreendendo (i) um ou mais monómeros A selecionados a partir do grupo que consiste em acrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo e metacrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo; e (ii) um ou mais monómeros B etilenicamente saturados copolimerizáveis com o monómero A; e contendo um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em sulfonamida, ureia, carbamato, carboxamida, hidroxi, amina, e ciano; e (b) 8% até 30% em peso de fentanilo. A presente invenção fornece também um método para produzir analgesia prolongada a um mamífero compreendendo a aplicação de fentanilo a um mamífero por através de um dispositivo transdérmico de administração de fármaco numa quantidade de 0,5 até 5,0 mg/dia fazendo desse modo com que a concentração sérica de fentanilo no mamífero seja 0,2 até 10 ng/mL para um período de tempo desde 4 até 14 dias. 5

As composições da presente invenção podem estar aderentes a uma superficie de um suporte para criar um dispositivo de distribuição transdérmica de fármacos. 0 dispositivo de administração transdérmica de fármacos da presente invenção é útil para induzir analgesia.

Descrição pormenorizada da invenção A invenção fornece composições para a aplicação transdérmica de fentanilo e dispositivos de administração transdérmica de fármacos contendo estas composições.

Uma composição de aplicação transdérmica de fármacos da presente invenção compreende um copolimero de monómeros de (met)acrilato de alquilo no qual o grupo alquilo tem 4 a 12 átomos de carbono e monómeros B etilenicamente insaturados os quais são copolimerizáveis com o mesmo.

Copolimeros de acrilato adequados para uso na composição preferencialmente compreendem cerca de 40 até cerca de 95 por cento em peso, mais preferencialmente cerca de 50 até cerca de 70 por cento em peso, com base no peso total de todos os monómeros do copolimero, de um ou mais monómeros A selecionados a partir do grupo que consiste em acrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo e metacrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo. Exemplos de acrilatos e metacrilatos de alquilo adequados incluem n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2-etiloctilo, isooctilo e acrilatos e metacrilatos de 2-etilhexilo. Acrilatos de alquilo preferidos incluem acrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de n-butilo, 6 e acrilato de ciclohexilo. 0 acrilato de isooctilo é um monómero A especialmente preferido. 0 copolimero de acrilato compreende adicionalmente cerca de 5 até cerca de 55 por cento em peso, mais preferencialmente cerca de 5 até cerca de 45 por cento em peso, com base no peso total de todos os monómeros do copolimero, de um ou mais monómeros B. Os monómeros B são os que contêm um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em sulfonamida, ureia, carbamato, carboxamida, hidroxi, amina, e ciano.

Adicionalmente, outros monómeros B podem opcionalmente estar contidos os quais incluem aqueles que contêm um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em ácido carboxilico, oxi, e oxo.

Exemplos de monómeros B incluem um acrilato de hidroxialquilo contendo 2 até 4 átomos de carbono no grupo hidroxialquilo, um metacrilato de hidroxialquilo contendo 2 até 4 átomos de carbono no grupo hidroxialquilo, acrilamida, metacrilamida, uma acrilamida substituída por alquilo contendo 1 até 8 átomos de carbono no grupo alquilo, N-vinil-N-metil acetamida, N-vinil valerolactama, N-vinil caprolactama, N-vinil-2-pirrolidona, acrilato de dialquilamina(menor) etilo, metacrilato de dialquilamina(menor) etilo, di(alquilo menor)aminopropilo metacrilamida, acrilonitrilo, e metacrilonitrilo. Monómeros B preferidos incluem acrilato de 2-hidroxietilo, e acrilamida. Um monómero B especialmente preferido é acrilato de 2-hidroxietilo.

Outros exemplos de monómeros B incluem ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, metacrilato de glicidilo, acetato de vinilo, acetato de alcoxietilo contendo 1 até 4 7 átomos de carbono no grupo alcoxi, metacrilato de alcoxietilo contendo 1 até 4 átomos de carbono no grupo alcoxi, acrilato de2-etoxietoxietilo, acrilato de furfurilo, metacrilato de furfurilo, acrilato de tetrahidrofurfurilo, metacrilato de tetrahidrofurfurilo, monometacrilato de propileno glicol, óxido de propileno acrilato de éter metilico, e acetato de vinilo. 0 copolimero pode opcionalmente compreender também um macromonómero substancialmente linear copolimerizável com os monómeros A e B e com uma média ponderada de peso molecular numa gama de cerca de 500 até cerca de 500,000, preferencialmente cerca de 2,000 até cerca de 100,000 e mais preferencialmente cerca de 4,000 até cerca de 20,000. O macromonómero, quando usado, está geralmente presente numa quantidade de não mais de cerca de 20% e preferencialmente não mais de cerca de 10% em peso com base no peso total de todos os monómeros do polimero. Macromonómeros adequados incluem macromonómeros polimetilmetacrilato, estireno/acrilonitrilo, poliéter, e poliestireno funcionalmente terminados. Exemplos de macromonómeros úteis e sua preparação são descritos em Krampe et al. , Patente U.S. No. 4, 693,776. Macromonómeros de polimetilmetacrilato são especialmente preferidos.

Os copolimeros descritos acima podem ser preparados por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica e descritos por exemplo na Patente U.S. No. RE 24,906 (Ulrich), Patente U.S. No. 4,732,808 (Krampe), e Número de Publicação Internacional WO 96/08229 (Garbe). A viscosidade inerente do copolimero é de modo a proporcionar eventualmente um adequado adesivo sensivel à pressão quando usado numa composição ou dispositivo da invenção. Preferencialmente o copolimero tem uma viscosidade inerente numa gama de cerca de 0,2 dL/g até cerca de 2,0 dL/g, mais preferencialmente cerca de 0,3 dL/g até cerca de 1,4 dL/g. O fentanilo está presente na composição numa quantidade entre 8% e 30% em peso, preferencialmente entre cerca de 12% e 24% em peso, com base no peso total da composição. Numa forma de realização preferida, a composição é praticamente livre ou mesmo livre de fentanilo não dissolvido. A presença de fentanilo não dissolvido pode ser detetada por observação com um microscópio ótico a uma amplificação de 20x. A capacidade do fentanilo para se dissolver a altas concentrações nestas composições proporciona uma série de benefícios, incluindo a capacidade de proporcionar quantidades terapêuticas de fentanilo por periodos de tempo longos, por exemplo cerca de 4 até cerca de 14 dias e preferencialmente cerca de 7 dias. A quantidade especifica de fentanilo na composição que vai fornecer fentanilo suficiente para se atingir um desejado resultado terapêutico varia de acordo com a condição a ser tratada, com cada um dos fármacos a ser coadministrado com o fentanilo, a duração do tratamento desejada, a área da superfície e a localização da pele sobre a qual o dispositivo vai ser aplicado, e a seleção do adjuvante e outros componentes do dispositivo de administração transdérmica. Se desejado, a composição pode conter componentes que modificam as propriedades do copolímero, tais como plastificantes, promotores de adesividade, e tipos afins e em quantidades determinadas rapidamente pelos especialistas na técnica.

Numa forma de realização preferida a composição da presente invenção compreende adicionalmente um adjuvante que aumente a administração transdérmica de fentanilo. Qualquer adjuvante que melhore a administração transdérmica de 9 fentanilo pode ser usado na composição da invenção independentemente do modo pelo qual a melhoria é alcançada.

Adjuvantes adequados incluem certos materiais farmaceuticamente aceitáveis que tenham tido usados como promotores da penetração da pele ou solubilizadores em sistemas de administração transdérmica de fármaco. Exemplos de materiais incluem ácidos gordos C8-C36 tais como ácido isoesteárico, ácido octanóico, e ácido oleico; álcoois gordos C8~C36 tais como álcool oleílico e álcool laurílico; ésteres alquilo menores de ácidos gordos C8-C36 tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, e laurato de metilo; ésteres di(menor) alquílicos de diácidos Ce-Cs tais como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos gordos C8-C36 tais como monolaurato de glicerilo; tetraglicol (éter de polietileno glicol do ácido tetrahidrofurfurilico); tetraetileno glicol (etanol, 2,2'-(oxibis(etilenoxi))diglicol); carboxilatos Ce~ C36 alquilo pirrolidona; polietileno glicol; propileno glicol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; éter monometilico de dietileno glicol; N-óxido de N, N-dimetildodecilamina; e combinações dos anteriores. Éteres alquilar!licos de óxido de polietileno, éteres monometilicos de óxido de polietileno, e éteres dimetilicos de óxido de polietileno são também adequados, assim como solubilizantes tais como glicerol e N-metil pirrolidona. Os terpenos são outra classe útil de emolientes, incluindo pineno, d-limoneno, careno, terpineol, terpinen-4-ol, carveol, carvona, pulegona, piperitona, mentona, mentol, neomentol, timol, canfor, borneol, citral, ionona, e cineole, sozinhos ou em qualquer combinação.

Adjuvantes melhoradores de aplicação preferidos incluem oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicerol, tetraglicol, laurato de metilo, N-óxido de N,N- 10 dimetildodecilamina, limoneno, terpineol, tetraetileno glicol, propileno glicol, e mentol. Adjuvantes melhoradores de aplicação especialmente preferidos são o tetraglicol e o laurato de metilo.

Numa composição da invenção o(s) adjuvante(s) são dispersos, preferencialmente de modo substancialmente uniforme, e mais preferencialmente dissolvido(s) na composição, e estão presente(s) numa quantidade que aumenta a penetração do fentanilo através da pele em comparação com uma composição semelhante que não contenha o(s) adjuvante(s) quando este fenómeno é medido usando o modelo de penetração na pele descrito a seguir. A quantidade total do adjuvante melhorador de aplicação será geralmente de cerca de 5 até cerca de 40% em peso com base no peso total da composição.

As propriedades fisicas desejáveis num dispositivo de administração transdérmica de fármaco são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Por exemplo, é desejável ter fluxo frio suficientemente pequeno de modo a que um dispositivo da invenção flua estavelmente após armazenamento. É também preferido que adira bem à pele e se liberte sem problemas da pele. A fim de alcançar resistência ao fluxo de frio, niveis preferidos de aderência à pele e de libertação sem problemas, a quantidade e estrutura dos comonómeros no copolimero, a viscosidade inerente do copolimero, e a quantidade e tipo de adjuvante são selecionados de modo a que a(s) camada(s) adesiva(s) obtenham o desejado equilibrio destas propriedades. e um A invenção fornece adicionalmente uma composição adesiva sensível à pressão para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo um polímero, fentanilo, 11 adjuvante melhorador de aplicação selecionado a partir do grupo que consiste em laurato de metilo, tetraglicol, e misturas destes.

Exemplos de tipos de polímeros adequados para uso na composição adesiva sensível à pressão incluem acrilatos, borrachas naturais e sintéticas tais como poliisobutilenos, polisiloxanos, poliuretanos, e outros polímeros conhecidos na técnica para serem úteis como componentes de composições adesivas sensíveis à pressão. Os polímeros podem estar presentes sozinhos ou em combinação. Os copolímeros de acrilato descritos em pormenor acima são adesivos sensíveis a pressão preferidos para uso nas composições da invenção. 0 fentanilo está presente na composição numa quantidade entre 8% e 30% em peso, preferencialmente entre cerca de 8% e cerca de 24% em peso, com base no peso total da composição. Preferencialmente a composição é praticamente livre ou mesmo livre de fentanilo não dissolvido. A presença de fentanilo não dissolvido pode ser detetada por observação com um microscópio ótico com amplificação de 20x. A quantidade específica de fentanilo na composição que irá fornecer fentanilo suficiente para se atingir o desejado resultado terapêutico varia de acordo com a condição a ser tratada, com qualquer dos fármacos a ser coadministrado com o fentanilo, com a duração de tratamento desejada, com a área da superfície e localização na pele sobre a qual o dispositivo vai ser colocado, e com a seleção do adjuvante e outros componentes do dispositivo de administração transdérmica. Se desejado, a composição pode conter componentes que modificam as propriedades do copolímero, tais como plastificantes, promotores de adesividade, e tipos afins e em quantidades determinadas rapidamente pelos especialistas na técnica. 12 A quantidade total do adjuvante melhorador de aplicação deverá ser geralmente de cerca de 5 até cerca de 40% em peso com base no peso total da composição. A invenção fornece também um método para produzir analgesia prolongada a um mamifero compreendendo a aplicação de fentanilo a um mamífero através de um dispositivo de administração transdérmica de fármaco numa quantidade de 0,5 até 5,0 mg/dia fazendo desse modo com que concentração sérica de fentanilo no mamífero seja 0,2 até 10 ng/mL ao longo de um período de tempo desde 4 até 14 dias. Numa forma de realização preferida, o dispositivo proporciona a administração transdérmica a um mamífero de 0,5 até 2,5 mg/dia de fentanilo fazendo desse modo com que concentração sérica de fentanilo no mamífero seja 0,3 até 4 ng/mL por um período de cerca de 6 até cerca de 8 dias. Dispositivos de administração transdérmica de fármaco preferidos contêm as composições descritas acima para a aplicação transdérmica de fentanilo. A quantidade de fentanilo que é necessário administrar e as concentrações séricas que são necessárias para serem terapeuticamente eficazes mostram considerável variação entre indivíduos. Uma tolerância ao fentanilo geralmente desenvolve-se com o uso continuado, havendo tipicamente a necessidade de aumentos de dosagens ao longo do tempo de tratamento. Devido a esta variação inter- e intra- doente, uma vasta gama de concentrações séricas de fentanilo terapeuticamente eficazes têm sido referidas. Pormenores adicionais podem ser encontrados nas monografias "Fentanyl Citrate", AHFS 98 Drug Information, ed. : G. K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, p.1677-1683 (1998) e "Fentanyl: A Review for Clinicai and Analytical Toxicologists", A. Poklis, Clinicai Toxicology, 33(5), 439-447 (1995). 13

Um dispositivo de administração transdérmica da invenção compreende também um suporte. 0 suporte é flexível de modo a que o dispositivo se adapte à pele. Materiais de suporte adequados incluem materiais de suporte flexíveis convencionais usados para fitas adesivas sensíveis à pressão, tais como polietileno, particularmente polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade, polietilenos de metaloceno, polietileno de alta densidade, polipropileno, poliésteres tais como tereftalato de polietileno, fibras de nylon orientadas aleatoriamente, copolímero de acetato de etilenovinilo, poliuretano, fibras naturais tais como rayon e afins. Suportes que são em camadas tais como compostos tereftalato de polietileno-alumínio-polietileno são também adequados. O suporte deve ser substancialmente inerte aos componentes da camada adesiva.

Dispositivos transdérmicos da invenção são preferencialmente preparados combinando o copolímero, o adjuvante e o fentanilo com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo, isopropanol, metanol, acetona, 2-butanona, etanol, tolueno, alcanos, e misturas destes) para proporcionar uma composição de revestimento. A mistura é sacudida ou agitada até ser obtida uma composição de revestimento homogénea. A composição resultante é depois aplicada a um revestimento de libertação usando métodos de revestimento convencionais (por exemplo, revestimento à faca ou revestimento de matriz de extrusão) para proporcionar uma espessura uniforme prédeterminada da composição de revestimento. Revestimentos de libertação adequados incluem revestimentos de libertação convencionais compreendendo um material em folha conhecido tal como uma rede de poliéster, uma rede de polietileno, uma rede de poliestireno, ou um papel revestido de polietileno revestido com um revestimento à base de fluoropolímero ou 14 silicone adequados. 0 revestimento de libertação que tenha sido revestido com a composição é depois seco e laminado num suporte usando métodos convencionais.

Os dispositivos de administração transdérmica da invenção podem ser na forma de um artigo tal como uma fita, um emplastro, uma folha, uma compressa ou qualquer outra forma conhecida dos especialistas na técnica. Geralmente, o dispositivo deverá ser na forma de um emplastro com um tamanho adequado para libertar um quantidade pré-selecionada de fentanilo através da pele. Geralmente, o dispositivo deve ter uma área de superfície de cerca de 5 cm2 até cerca de 100 cm2 e preferencialmente cerca de 10 cm2 até cerca de 40 cm2.

Outro dispositivo de administração transdérmica de fármaco preferido da invenção contém pelo menos três camadas distintas para além da camada de suporte. A primeira camada está aderente ao suporte e compreende uma composição de administração transdérmica de fármacos da presente invenção que serve como um reservatório de fármaco. Uma segunda camada compreende uma membrana de controlo de taxa de fluxo que está aderente à superfície da primeira camada oposta à superfície em contato com o suporte. A terceira camada compreende um adesivo sensível à pressão que está aderente à superfície da membrana que está oposta à superfície da membrana em contato com a primeira camada. Esta terceira camada contata com a pele do indivíduo quando o dispositivo é usado (a "camada de contato com a pele") . Este tipo de dispositivo é referido como um "dispositivo de membrana de taxa de fluxo controlado". A membrana é selecionada de modo a que seja de controlo de taxa de fluxo, i.e., a presença da membrana no dispositivo pode mudar o perfil de penetração na pele do dispositivo em 15 comparação com um dispositivo semelhante mas sem ter a membrana. Membranas adequadas incluem membranas de pelicula continua e membranas microporosas. As membranas preferidas são membranas de pelicula continua preparadas a partir de copolimeros de etileno:acetato de vinilo contendo desde cerca de 0,5 até cerca de 28 % em peso de acetato de vinilo. Membranas mais preferidas são membranas de película contínua preparadas a partir de copolimeros de etileno:acetato de vinilo contendo cerca de 2 até cerca de 9 % em peso de acetato de vinilo. A espessura da membrana geralmente deve ser desde cerca de 25 ym até cerca de 100 ym, preferencialmente a espessura deve ser cerca de 50 ym.

Dado que a taxa de aplicação do fármaco é controlada pela membrana, pode ser usada uma diversidade de adesivos sensíveis à pressão que têm uma gama de afinidades para o fármaco na terceira camada (de contato com a pele). O adesivo sensível à pressão usado na camada de contato com a pele pode ser o mesmo ou outro diferente do da composição de administração transdérmica de fármaco usado na camada reservatório. Os adesivos sensíveis à pressão usados na camada de contato com a pele preferencialmente compreendem polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em acrilatos, borrachas naturais, borrachas sintéticas tais como poliisobutilenos, poliisoprenos, copolimeros de bloco de estireno e polímeros de silicone. Especialmente preferido é ter um adesivo sensível à pressão usado na camada de contato com a pele que seja o mesmo do da composição de administração transdérmica de fármaco usada na camada reservatório. A camada de contato com a pele pode inicialmente conter fármaco numa concentração similar à da camada do reservatório ou a camada de contato com a pele pode não conter fármaco, uma vez que se espera que ao longo do tempo 16 o fármaco se difunda a partir da camada de reservatório para a camada de contato com a pele.

Numa outra forma de realização, o dispositivo de administração transdérmica de fármacos da invenção contém pelo menos duas camadas distintas para além da camada de suporte. A primeira camada, também conhecida como reservatório, está aderente ao suporte e compreende uma composição de distribuição transdérmica de fármacos da presente invenção que serve como um reservatório de fármaco. Uma segunda camada, também conhecida como a "camada de controlo de taxa de fluxo", compreende uma camada adesiva sensível à pressão que está aderente à superfície da primeira camada oposta à superfície em contato com o suporte. A camada de controlo de taxa de fluxo contata com apele do indivíduo. A camada de controlo de taxa de fluxo serve para controlar a taxa de administração do fármaco ao indivíduo e para fazer aderir o dispositivo à pele do indivíduo. Assim a presença da camada de controlo de taxa de fluxo no dispositivo pode alterar o perfile de penetração na pele do dispositivo em comparação com o dispositivo semelhante onde a camada de controlo de taxa de fluxo é idêntica em composição á camada de reservatório. Este controlo de taxa de aplicação de fármaco pode ser devido a diferenças na afinidade do fármaco de duas camadas diferentes e a diferenças na taxa de difusão do fármaco através de duas camadas diferentes. Estas diferenças de afinidade e/ou difusão de fármaco nas duas camadas, assim como a espessura relativa das camadas, permite que a taxa de administração do fármaco seja controlada. Este sistema é referido como um "sistema adesivo de taxa de fluxo controlada".

Numa forma de realização preferida do sistema adesivo de taxa de fluxo controlada, as duas camadas são selecionadas 17 de modo a que a segunda camada (de controlo de taxa de fluxo) tenha uma afinidade menor para o fármaco que a primeira camada (de reservatório) . Por "menor afinidade" entende-se que o fármaco preferencialmente reside na camada de reservatório, de modo a que quando o sistema está em equilíbrio a percentagem em peso do fármaco na camada de reservatório é maior que a percentagem em peso de fármaco na camada de controlo de taxa de fluxo. A diferença na afinidade das duas camadas para o fármaco, assim como da espessura relativa das duas camadas, permite que a taxa de administração do fármaco seja controlada. A camada de controlo de taxa de fluxo difere em composição da camada de reservatório. A primeira e a segunda camada podem conter, por exemplo, diferentes tipos e quantidades de polímeros, incluindo polímeros que diferem na sua extensão de reação, reticulação, ramificação, e sequências de copolimero. Os adesivos sensíveis à pressão da camada de controlo de taxa de fluxo preferencialmente compreendem polímeros selecionados a partir do grupo que consiste em acrilatos, borrachas naturais, borrachas sintéticas tais como poliisobutilenos, poliisoprenos, copolímeros em bloco de estireno e polímeros de silicone, com os poliisobutilenos sendo especialmente preferidos.

Uma composição de aplicação transdérmica de fármacos da invenção pode ser usada para induzir um efeito analgésico. Para proporcionar a desejada analgesia, a composição é colocada sobre a pele e deixada permanecer por um tempo suficiente para atingir ou manter o desejado efeito analgésico. 0 tempo que constitui um tempo suficiente pode ser selecionado pelos especialistas na técnica tendo em consideração a taxa de fluxo proporcionada pelo dispositivo da invenção e a condição a tratar. 18

Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção, mas não se pretende que limitem a invenção de qualquer modo. As concentrações de fentanilo e de adjuvantes são dadas como percentagem em peso com base no peso total da composição. As concentrações do monómero A, monómero B, e macromonómero são dadas como percentagem em peso com base nas razões de carga usadas na síntese de polímero. A presente invenção é sumariada pelos seguintes itens: 1. Uma composição de distribuição transdérmica de fármacos compreendendo (a) um copolímero compreendendo (i) um ou mais monómeros A selecionados a partir do grupo que consiste em acrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo e metacrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo; e (ii) um ou mais monómeros B etilenicamente insaturados copolimerizáveis com o monómero A e contendo um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em sulfonamida, ureia, carbamato, carboxamida, hidroxi, amina, e ciano; e (b) 8% até 30% em peso de fentanilo com base no peso total da composição. 2. A composição do item 1 em que o monómero A é selecionado a partir do grupo que consiste em acrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, e acrilato de ciclohexilo. 3. A composição do item 1 em que o monómero A é acrilato de isooctilo. 19 4. A composição do item 1 em que o monómero B é selecionado a partir do grupo que consiste em acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, N, N-dietilacrilamida, acrilamida, N-vinil pirrolidona e misturas destes. 5. A composição do item 1 em que o monómero B é acrilato de 2-hidroxietilo. 6. A composição do item 5 em que o copolimero compreende desde cerca de 5% até cerca de 45% em peso de acrilato de 2-hidroxietilo com base no peso total de todos os monómeros no copolimero. 7. A composição do item 1 em que o copolimero compreende adicionalmente a macromonómero. 8. A composição do item 7 em que o macromonómero é um polimetilmetacrilato terminado funcionalmente. 9. A composição do item 7 em que o copolimero contém desde cerca de 1% até cerca de 6% em peso de macromonómero com base no peso total de todos os monómeros do polímero. 10. A composição do item 1 em que a composição compreende adicionalmente um adjuvante melhorador de aplicação. 11. A composição do item 10 em que o adjuvante melhorador de aplicação é selecionado a partir do grupo que consiste em polióis de alcanos, ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos, terpenos, ésteres C5-C18 alquilo de um ácido carboxílico, e misturas destes. 20 12. A composição do item 10 em que o adjuvante melhorador de aplicação é selecionado a partir do grupo que consiste em oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicerol, tetraglicol, laurato de metilo, N-óxido de N,N-dimetildodecilamina, limoneno, terpineol, tetraetileno glicol, mentol, e misturas destes. 13. A composição do item 10 em que a concentração de melhorador de penetração na pele é desde cerca de 5% até cerca de 40% em peso com base no peso total da composição. 14. A composição do item 10 em que o melhorador de penetração na pele é tetraglicol. 15. A composição do item 10 em que o melhorador de penetração na pele é laurato de metilo. 16. A composição do item 1 em que a concentração de fentanilo na referida composição de administração transdérmica de fármaco é desde cerca de 12% até cerca de 24% em peso. 17. A composição do item 7 em que o copolimero compreende desde cerca de 50 até cerca de 94% de acrilato de isooctilo, cerca de 5% até cerca de 40% de acrilato de 2-hidroxietilo, cerca de 1% até cerca de 6% de macromonómero, e 0% até cerca de 20% de acetato de vinilo, em peso. 18. A composição do item 7 em que o copolimero compreende desde cerca de 52% até cerca de 60% de acrilato de isooctilo, cerca de 35% até cerca de 40% de acrilato de 2-hidroxietil, cerca de 1% até cerca de 4% de 21 macromonómero, e 0% até cerca de 10% acetato de vinilo, em peso. 19. A composição do item 17 em que a concentração do fentanilo é desde cerca de 12% até cerca de 22% em peso, em que a composição compreende adicionalmente cerca de 15% até cerca de 35% em peso de um melhorador de penetração selecionado a partir do grupo que consiste em laurato de metilo, tetraglicol, e misturas destes. 20. A composição do item 19 em que a concentração do fentanilo é desde cerca de 12% até cerca de 17% em peso e a concentração de laurato de metilo é desde cerca de 20% até cerca de 35%, em peso. 21. A composição do item 19 em que a concentração do fentanilo é desde cerca de 15% até cerca de 22% em peso e a concentração de tetraglicol é desde cerca de 15% até cerca de 25%, em peso. 22. A composição do item 1 em que a composição é praticamente livre de fentanilo não dissolvido. 27. Um dispositivo para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo um suporte e uma composição de acordo com o item 1, a referida composição estando aderente a uma superfície do suporte. 32. Um dispositivo para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo: (a) uma camada de reservatório de fármaco compreendendo a composição do item 1; 22 (b) uma membrana de controlo de taxa de fluxo aderente a uma superfície da camada de reservatório de fármaco; e (c) uma camada adesiva de contato com a pele sensível à pressão está aderente à superfície da membrana que está oposta à superfície da membrana em contato com a camada de reservatório. 33. Um dispositivo para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo: (a) uma camada de reservatório de fármaco compreendendo a composição do item 17; (b) uma membrana de controlo de taxa de fluxo de fluxo está aderente a uma superfície da camada de reservatório de fármaco; e (c) uma camada adesiva de contato com a pele sensível à pressão está aderente à superfície da membrana que está oposta à superfície da membrana em contato com a camada de reservatório.

Exemplos Método de ensaio in vitro de penetração da pele

Os dados de penetração na pele nos exemplos a seguir foram obtidos usando o seguinte método de teste. Quando um dispositivo de administração transdérmica foi avaliado, o revestimento de libertação foi removido de um emplastro de 2,0 cm2 e o emplastro foi aplicado à pele de cadáver humano e pressionado para causar contato uniforme com a pele. O emplastro/laminado de pele resultante foi colocado com o lado do emplastro para cima através do orifício da parte inferior de uma célula de difusão vertical. A célula de difusão foi reunida e a parte inferior cheia com 10 mL de um fluído recetor (tampão fosfato 0,1 M, pH 6,8) aquecido 23 (32°C) de modo a que o fluido recetor contatasse com a pele. A abertura de amostragem estava coberta exceto quando em uso.

As células foram mantidas a 32 ± 2°C ao longo da experiência. 0 fluido recetor foi agitado com um agitador magnético ao longo da experiência para garantir uma amostra uniforme e uma barreira de difusão reduzida no lado dérmico da pele. 0 volume integral do fluido recetor foi retirado a intervalos de tempo específicos e imediatamente substituído por fluido fresco. 0 fluido retirado foi filtrado através de um filtro de 0,45 ym. Pelo menos 1-2 mL foram depois analisados quanto ao fentanilo usando métodos convencionais de cromatografia líquida de alta resolução (Coluna: Phenomenex Spherex, 75 x 4,6 mm, 3 ym de tamanho de partícula; Fase móvel: 400:200:400 Metanol: Acetonitrilo:Tampão. O tampão é solução de acetato de amoníaco ajustada a pH 6,6 com ácido acético; Taxa de fluxo: 2 mL/min; Detetor: uv a 230 nm; Volume de Injeção : 10 yL; Tempo de corrida: 1,9 minutos). A quantidade acumulada de fentanilo que penetra através da pele foi calculada e reportada como yg/cm2. Método do Teste de Estabilidade

Os dispositivos de administração transdérmica de fármaco (emplastros de 20 cm2) foram selados em bolsas (BAREX™/alumínio/poliéster ou BAREX™/alumínio/laminados de papel) e armazenados sob as condições de 25°C/60 % de humidade relativa e 40°C/75 % de humidade relativa. Os emplastros foram testados quanto ao seu conteúdo em fármaco e/ou a sua aderência de sonda antes do armazenamento e após tempos de armazenagem predefinidos usando os métodos de teste descritos a seguir. 24 Método de Teste de Conteúdo de Fármaco

Os dados de conteúdo de fármaco fornecidos nos exemplos a seguir foram obtidos usando o método de teste a seguir. Foram retirados a camada destacável aos emplastros e os emplastros foram colocados num frasco de 120 mL. O suporte e o revestimento foram extraidos usando 75 mL de uma solução consistindo de 75:25 em volume de tetrahidrofurano (THF):metanol (MeOH). As amostras foram deixadas a agitar durante a noite. Foram depois preparadas diluições das amostras colocando 10 mL das soluções resultantes em frascos de 44 mL e adicionando mais 30 mL de THF:MeOH a cada copo. Aliquotas destas soluções finais foram então colocadas em frascos autoamostradores para análise. A análise das amostras foi realizada por cromatografia gasosa com deteção por ionização de chama (GC-FID) usando uma coluna capilar de silica fundida J&W DB-5 (15 m x 0,53 mm i.d., 1,5 ym filme de (5%-Fenil)-metilpolisiloxano) com gás transportador de hélio. Método de Teste da Aderência de Sonda

Os dados de aderência fornecidos nos exemplos a seguir foram obtidos usando um Analisador de Aderência de Sonda Digital Polyken, Modelo 80-02-01 (Testing Machines, Inc., Amityville, NY) . As configurações da máquina foram como a seguir: velocidade: 0,5 cm/segundo, repouso: 2 segundos; modo: pico. Foi usada uma sonda de aço inoxidável. 0 resultado do teste é a força necessária para quebrar a ligação entre a sonda e a superfície da amostra de teste. A força é medida em "gramas de aderência". 25

Adesivo Destacável para o Método Vitro-Skin

Os dados de aderência do adesivo destacável fornecidos nos exemplos a seguir foram obtidos usando o método de teste a seguir. 0 teste de aderência do adesivo destacável foi baseado em ASTM D3330-90. Isto envolve destacar um substrato com um ângulo de destaque de 180° feito com um testador de tração com taxa de extensão constante. O substrato usado foi Vitro-Skin™ N-19 (VS), um substituto de pele artificial disponível pela Innovative Measurement Solutions, Inc., que é concebido para imitar pele humana das costas.

As seguintes modificações do método de teste de ASTM foram necessárias para usar o VS como um substrato de teste. O VS foi condicionado antes da utilização a 23°C durante pelo menos 16 horas numa câmara contendo uma solução consistindo de água:glicerol 70:30 em volume para manter uma humidade constante. Todos os testes foram realizados com o lado texturizado do VS. Imediatamente após a remoção do VS da câmara de condicionamento, o VS foi conetado usando uma fita adesiva de dupla face à parte de trás de uma fita de espuma (3M 1777, 40 mil (1016 ym) de espessura) a qual foi ligada a uma placa de aço para proporcionar uma superfície de teste estável. O teste foi realizado num ambiente controlado a 23°C ± 2°C e 50% ± 3% de humidade relativa. Uma tira de 1,0 cm de largura de uma placa revestidci foi depois aplicada ao VS e rolada para baixo com uma passagem de um rolo de borracha padrão de 2,04 kg. Após ser rolada para baixo, a tira de 1,0 cm de largura da folha revestida foi deixada repousar durante 2 minutos antes do teste de destacamento. A extremidade livre da tira revestida foi dobrada para trás de modo a que o ângulo de remoção fosse de 180°. A taxa de 26 destacamento foi de 6 polegadas/minuto (15,2 cm/minuto). A força de adesão é referida em gramas por centímetro (g/cm). Notou-se nos resultados quando o adesivo mostrou falha de coesão (i.e., separação do adesivo após a remoção).

Preparação dos Copolimeros

Os copolimeros usados nos exemplos que se seguem foram preparados geralmente de acordo com os métodos descritos a seguir. Os valores de viscosidade inerente que são referidos abaixo foram medidos por meios convencionais usando um viscómetro Cannon-Fenske #50 num banho de água controlado a 27 °C para medir o tempo de fluxo de 10 milímetros da solução de polimero (0,15 g de polimero por decilitro de acetato de etilo) . O procedimento de teste e os aparelhos são descritos em pormenor em Textbook of

Polymer Science, F.W. Billmeyer, Wiley Interscience,

Segunda Edição (1971), páginas 84 e 85.

Preparação de Copolimero "Seco"

O copolimero seco foi preparado por revestimento com lâmina de a solução do copolimero sobre uma camada destacável. A camada destacável revestida foi seca em estufa para remover o solvente e reduzir o nivel de monómeros residuais. O copolimero seco foi depois retirado da camada destacável e armazenado num recipiente até ser usado.

Copolimero A. Preparação de Copolimero de Acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3)

Preparou-se um lote mestre através da combinação de acrilato de isooctilo (626, 4 g) , acrilato de 2- 27 hidroxietilo (421,2 g), polimetilmetacrilato de macromonómero (32,4 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (2,16g), acetato de etilo (1555,2 g) e isopropanol (64,8 g). A solução resultante foi dividida em porções iguais e colocada em seis garrafas de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . As garrafas foram purgadas durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. As garrafas foram seladas e colocadas num banho de água rotativo a 57 °C durante 24 horas. Às 24 horas as garrafas foram removidas do banho de água rotativo, desseladas, e recombinadas num copo de vidro de 1 galão (3,8 L) . A percentagem de sólidos do copolímero resultante foi 38,1 %. A viscosidade inerente foi 0,88 dL/g.

Copolímero B. Preparação de Copolímero de Acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/acetato de vinilo/Elvacite™ 1010 (62/15/20/3)

Preparou-se um lote mestre através da combinação de acrilato de isooctilo (714,24 g) , acrilato de 2-hidroxietilo (172,8 g), polimetilmetacrilato de macromonómero (34,56 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics), acetato de vinilo (230,4 g) , 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (2,304 g), acetato de etilo (1210,56 g) e isopropanol (37,44 g). A solução resultante foi dividida em porções iguais e colocada em seis garrafas de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . As garrafas foram purgadas durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. As garrafas foram seladas e colocadas num banho de água rotativo a 55°C durante 24 horas. Às 24 horas as garrafas foram removidas do banho de água rotativo, desseladas, e recombinadas num copo de vidro de 1 galão 28 (3,8 L) . A percentagem de sólidos do copolímero resultante foi 40,4%. A viscosidade inerente foi 1,13 dL/g.

Copolímero C. Preparação de Copolímero de Acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (60/39/1/10) A solução foi preparada através da combinação de acrilato de isooctilo (150,0 g) , acrilato de 2-hidroxietilo (97,5 g) , polimetilmetacrilato de macromonómero (2,5 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics) , 2,2'-azobis(2- metilbutironitrilo) (0,375 g), acetato de etilo (327,98 g) e isopropanol (17,26 g) numa garrafa de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante 24 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. Acetato de vinilo (25,0 g) e uma carga adicional de 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (0,25 g) foram adicionados à garrafa. A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante mais 24 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. O copolímero resultante foi diluído com acetato de etilo (115,90 g) e isopropanol (9,40 g) até 32,7% de sólidos. A viscosidade inerente foi 0,98 dL/g.

Copolímero D. Preparação de Copolímero de Acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (58,5/39/2,5/10) A solução foi preparada através da combinação de acrilato de isooctilo (146,25 g) , acrilato de 2-hidroxietilo (97,5 29 g) , polimetilmetacrilato de macromonómero (6,25 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics) , 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (0,375 g) , acetato de etilo (356,25 g) e isopropanol (18,75 g) numa garrafa de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante 24 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. Acetato de vinilo (25,0 g) e uma carga adicional de 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (0,25 g) foram adicionados à garrafa. A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante mais 24 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. A percentagem de sólidos do copolímero resultante foi 39,6%. A viscosidade inerente foi 0,85 dL/g.

Copolimero E. Preparação de Copolimero de Acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/39/4/10) A solução foi preparada através da combinação de acrilato de isooctilo (142,5 g), acrilato de 2-hidroxietilo (97,5 g) , polimetilmetacrilato de macromonómero (10,0 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (0,375 g), acetato de etilo (327,98 g) e isopropanol (17,25 g) numa garrafa de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante 24 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. Acetato de vinilo (25,0 g) e uma carga adicional de 2,2'-azobis (2- 30 metilbutironitrilo) (0,25 g) foram adicionados à garrafa. A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante mais 24 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. 0 copolímero resultante foi diluido com acetato de etilo (113,10 g) e isopropanol (5,95 g) até 34,4% de sólidos. A viscosidade inerente foi 0,61 dL/g.

Copolímero F. Preparação de Copolímero de Acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/39/4/10)

Preparou-se um lote mestre através da combinação de acrilato de isooctilo (641,25 g) , acrilato de 2-hidroxietilo (438,75 g), polimetilmetacrilato de macromonómero (45,0 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (1,6875 g), acetato de etilo (1360,215 g) e isopropanol (71,590 g) . A porção (568,55 g) de uma solução resultante foi colocada numa garrafa de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 55 °C durante 16 horas. A temperatura do banho de rotação de água foi depois aumentada até 57 °C durante mais 8 horas. Às 24 horas a garrafa foi removida do banho de água rotativo e desselada. Acetato de vinilo (25,0 g) e uma carga adicional de 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (0,25 g) foram adicionados à garrafa. A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa foi selada e colocada num banho de água rotativo a 57°C durante mais 24 horas. A percentagem de sólidos do copolímero resultante foi 43,9%. A viscosidade inerente foi 0,76 dL/g. 31

Copolimero G. Preparação de Copolimero de Acrilato de isooctilo/Acetato de Vinilo/Elvacite™ 1010 (56/38/6)

Preparou-se um lote mestre através da combinação de acrilato de isooctilo (574,56 g) , acetato de vinilo (389, 88 g) , polimetilmetacrilato de macromonómero (61,56 g de ELVACITE™ 1010 disponível em ICI Acrylics), 2,2'-

azobis(2-metilbutironitrilo) (2,0525 g), e acetato de etilo (1674,0 g) . A solução resultante foi dividida em porções iguais e colocada em seis garrafas de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L) . As garrafas foram purgadas durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. As garrafas foram seladas e colocadas num banho de água rotativo a 57 °C durante 24 horas. Às 24 horas as garrafas foram removidas do banho de água rotativo, desseladas, e recombinadas num copo de vidro de 1 galão (3,8 L) . A percentagem de sólidos do copolimero resultante foi 27,6%. A viscosidade inerente foi 0,80 dL/g.

Copolimero H. Preparação de Copolimero de Acrilato de isooctilo /Acrilamida/Acetato de Vinilo (75/5/20)

Preparou-se um lote mestre através da combinação de acrilato de isooctilo (621,0 g) , acrilamida (41,4 g) , acetato de vinilo (165,6 g) , 2,2 '-azobis(2,4- dimetilpentanenitrilo) (1, 656 g) , acetato de etilo (884,5 g) e metanol (87,48 g) . Uma porção (400 g) da solução resultante foi colocada numa garrafa de vidro âmbar de 1 quartilho (0,95 L). A garrafa foi purgada durante 2 minutos com azoto a uma taxa de fluxo de 1 L por minuto. A garrafa

foi selada e colocada num banho de água rotativo a 45°C durante 24 horas. O copolimero resultante foi diluído com 32 acetato de etilo (183,6 g) e metanol (20,4 g) até 30,5% de sólidos. A viscosidade inerente foi 1,39 dL/g.

Exemplo 1

Adicionou-se Fentanilo (1,4014 g) a metanol (6,0056 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (8,6788 g de acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3), seco, do Copolimero A acima) e acetato de etilo (24,0541 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 pm) numa camada destacável (camada destacável revestida com silicone Daubert 164P). A camada destacável revestida foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C). 0 revestimento resultante continha 13,9 por cento de fentanilo. A camada destacável revestida foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1012; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela I a seguir. Os resultados dos testes de estabilidade do conteúdo em fentanilo e força de aderência da sonda foram determinados usando os métodos de teste descritos acima. Os resultados são apresentados na Tabela 2 a seguir.

Exemplo 2 seco

Adicionou-se Fentanilo (0,5589 g) a metanol (3,0770 g) e misturou-se até todo o fentanilo ser dissolvido. A esta solução, o copolimero (2,9409 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3), 33

do Copolímero A acima), laurato de metilo (1,5602 g) , e acetato de etilo (12,0039 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida com silicone Daubert 164P) . A camada destacável revestida foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C). O revestimento resultante continha 11,0 por cento de fentanilo e 30,8 por cento de laurato de metilo. A camada destacável revestida foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1012; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 1 a seguir.

Exemplo 3

Adicionou-se Fentanilo (0,4964 g) a metanol (3,00468 g) e misturou-se até todo o fentanilo ser dissolvido. A esta solução, o copolímero (3,0096 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) seco

do Copolímero A acima), miristato de isopropilo (1,5094 g) , e acetato de etilo (12,0550 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609, 6 ym) numa camada destacável (camada destacável revestida a silicone Daubert 164P). A camada destacável revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C). O revestimento resultante continha 9,9 por cento de fentanilo e 30,1 por cento de miristato de isopropilo. A camada destacável revestida foi laminada num suporte 34 (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1012; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 1 a seguir.

Exemplo 4

Adicionou-se Fentanilo (1,4010 g) a metanol (6,0567 g) e misturou-se até todo o fentanilo ser dissolvido. A esta solução, copolímero (8,5966 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/acetato de vinilo /Elvacite™ 1010 (62/-15/20/3) seco do Copolímero B acima) e acetato de etilo (24,0166 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 pm) numa camada destacável (camada destacável revestida a silicone Daubert 164P). A camada destacável revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1012; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 14,0 por cento de fentanilo. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 1 a seguir. Determinaram-se os resultados dos testes de estabilidade do conteúdo em fentanilo e de força de aderência da sonda usando os métodos de teste descritos acima. Os resultados são apresentados na Tabela 2 a seguir. 35

Exemplo 5

Adicionou-se fentanilo (0,5580 g) ao metanol (3,0036 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (2,9409 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/acetato de vinilo /Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) seco do Copolimero B acima), laurato de metilo (1,5020 g) , e acetato de etilo (12,8355 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 ym) numa camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de pelicula de poliéster SCOTCHPAK™ 1012; disponivel em 3M Company). O revestimento resultante continha 11,2 por cento de fentanilo e 30,0 por cento de laurato de metilo. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 1 a seguir.

Exemplo 6

Adicionou-se Fentanilo (0,4950 g) ao metanol (3,0217 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (3,0268 g de acrilato de isooctilo seco/acrilato de 2-hidroxietilo/acetato de vinilo /Elvacite™ 1010 (62/15/20/3) do Copolimero B acima), miristato de isopropilo (1,5009 g) , e acetato de etilo (12,1759 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura 36 húmida de 24 mil (609,6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 1012; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 9,9 por cento de fentanilo e 29,9 por cento de miristato de isopropilo. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela I a seguir.

Tabela 1

Penetração de Pele de Cadáver Humano Número do

Quantidade média de penetração acumulada (yg/cm2)

Exemplo 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h 168 1 1 2 5 19 34 91 218 333 431 516 586 654 2 2 5 24 46 126 282 399 468 512 541 562 3 1 2 10 20 66 178 293 385 464 527 583 4 2 5 18 33 94 234 377 498 611 708 801 5 7 18 56 93 218 429 572 661 721 763 799 6 3 7 31 57 153 337 503 623 722 798 860 37

Tabela 2

Teste de Estabilidade - Aderência da Sonda, Conteúdo em Fentanilo Aderência da Sonda [gramas] Conteúdo em Fentanilo [%] Número do Exemplo Condição de armazenamento Inicial 2 sem 5 sem 2 mes 3 mes 6 mes Inicial 2 sem 5 sem 2 mes 3 mes 6 mes 1 25/60 1210 1155 1031 1285 1239 1138 13,91 - 13,4 13,2 13,3 - 40/75 - 1258 1137 994 1161 1239 - - 13,4 13,6 13,3 - 4 25/60 1186 1112 705 1071 1158 1193 14,01 - 13,9 13,8 13,7 - - 40/75 - 1039 1097 935 1228 1249 - - 13,1 14,0 13,6 - 1

Os valores iniciais são percentagens nominais de fentanilo com base nas quantidades adicionada à formulação. 39

Exemplo 7

Adicionou-se Fentanilo (0,3508 g) ao metanol (1,5426 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (2,1536 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) seco do Copolimero A acima) e acetato de etilo (6,0006 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 19 mil

(482,6 ym) sobre uma camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de pelicula de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 4 a seguir.

Exemplo 8

Adicionou-se Fentanilo (0,3382 g) ao metanol (1,5075 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (1,7869 g de acrilato de isooctilo seco/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) do Copolimero A acima), limoneno (0,3737 g) , e acetato de etilo (5,9952 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 19 mil (482,6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa 40 durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 4 a seguir.

Exemplos 9-15

Usando o método geral do Exemplo 8, preparou-se uma série de dispositivos de administração transdérmica nos quais a quantidade de fentanilo e a quantidade e a escolha do adjuvante variaram. Em todas as situações o copolímero usado foi acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) do Copolímero A acima. A percentagem em peso de fentanilo, a percentagem em peso do adjuvante, e a identidade do adjuvante são fornecidos na Tabela 3 a seguir. A diferença de cada formulação para os 100 por cento em peso era copolímero. As abreviaturas LI, MLA, PG, e ML são usadas para limoneno, lactato de metilo, propileno glicol, e laurato de metilo respetivamente. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 4 a seguir. 41

Tabela 3

Número do Exemplo % Fentanilo Adj uvante 7 14, 0 nenhum 8 13, 5 15,0% LI 9 13, 1 30,1%LI 10 18,4 15,6% MLA 11 23, 0 30,3% MLA 12 13, 3 14, 9% ML 13 12, 6 30,1%ML 14 12,5 16,4%PG 15 11, 6 30,0%PG 42

Tabela 4

Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Média acumulada de quantidade de penetrado

Exemplo 3 h 6h 12 h 24 h 30 h 48 h 54 h 72 h 78 h 96 h 120 h 7 13 26 51 110 138 233 266 346 429 527 693 8 19 39 75 157 206 322 362 447 559 652 795 9 17 25 42 87 115 196 222 287 380 459 594 10 13 19 34 75 106 197 228 301 406 496 661 11 10 11 12 27 38 85 103 146 211 273 386 12 14 15 19 39 55 114 132 179 252 318 430 13 11 14 20 45 62 129 153 207 285 357 496 14 44 52 62 89 106 164 183 231 305 369 478 15 18 32 40 66 83 140 168 216 290 350 449 43

Exemplo 16

Adicionou-se Fentanilo (0,2987 g) ao metanol (1,5008 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (1,8276 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) seco do Copolimero A acima), polietileno glicol (0,4849 g) , e acetato de etilo (6,0052 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 20 mil (508,0 ym) sobre uma camada destacável (camada revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 6 a seguir.

Exemplos 17-21

Usando o método geral do Exemplo 16, preparou-se uma série de dispositivos de administração transdérmica nos quais a quantidade de fentanilo e a quantidade e a escolha do adjuvante variaram. Em todas as situações o copolimero usado foi acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) do Copolimero A acima. A percentagem em peso de fentanilo, a percentagem em peso do adjuvante, e a identidade do adjuvante são fornecidos na Tabela 5 a seguir. A diferença de cada formulação para os 100 por cento em peso era copolimero. As abreviaturas PEG, TG, e TEG são usadas para polietileno 44 glicol 400 (Carbowax® PEG 400), tetraglicol, e tetraetileno glicol respetivamente. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 6 a seguir.

Tabela 5 Número do Exemplo % Fentanilo Adj uvante 16 11,4 18,6% PEG 17 9,8 30,1% PEG 18 11, 8 15,9% TG 19 9,8 30,1% TG 20 11, 6 16,9% TEG 21 9,5 31,8% TEG 22 11, 8 16,0% MTH 23 9,7 30,7% MTH 24 11, 6 17,0% TP 25 9,8 30,1% TP

Tabela 6 Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Exemplo Média acumulada de quantidade de penetrado (pg/cm ) 3 h 6 h 12 h 24 h 30 h 48 h 54 h 72 h 96 h 120 h 144 h 168 h 16 1 1 7 34 46 86 105 141 193 236 274 310 11 0 0 5 26 37 75 91 121 161 199 232 262 18 0 4 27 90 113 185 212 263 324 368 402 430 19 0 8 41 126 159 266 305 389 490 563 613 652 20 0 3 23 76 97 167 194 252 327 388 437 480 21 1 3 17 68 90 163 192 253 334 398 449 493 22 0 1 7 25 30 47 55 69 92 113 131 150 23 0 1 7 23 31 46 52 64 84 104 121 138 2 4 0 1 6 22 28 48 55 72 99 125 148 170 25 0 2 10 31 39 64 74 96 132 166 196 225 46

Exemplo 22

Adicionou-se Fentanilo (0,2985 g) ao metanol (1,4947 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (1,8214 g de acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) do Copolimero A acima) seco, mentol (0,4046 g), e acetato de etilo (6,0041 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 10 minutos a 110°F (43°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 6 acima.

Exemplos 23-25

Usando o método geral do Exemplo 22, preparou-se uma série de dispositivos de administração transdérmica nos quais a quantidade de fentanilo e a quantidade e a escolha do adjuvante variaram. Em todas as situações o copolimero usado foi acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) do Copolimero A acima. A percentagem em peso de fentanilo, a percentagem em peso do adjuvante, e a identidade do adjuvante são fornecidas na Tabela 5 acima. A diferença de cada formulação para os 100 por cento em peso era copolimero. As abreviaturas MTH e TP são usadas para mentol e terpineol respetivamente. A penetração através da pele de cadáver 47 humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 6 acima.

Exemplos 26-30

Usando o método geral do Exemplo 16, preparou-se uma série de dispositivos de administração transdérmica nos quais a quantidade de fentanilo e a quantidade e a escolha do adjuvante variaram. Em todas as situações o copolímero usado foi acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010 (58/39/3) do Copolímero A acima. A percentagem em peso de fentanilo, percentagem em peso, e a identidade do adjuvante(s) são fornecidos na Tabela 7 a seguir. A diferença de cada formulação para os 100 por cento em peso era copolímero. As abreviaturas ML, TG, e LI são usadas para laurato de metilo, tetraglicol, e limoneno respetivamente. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 8 a seguir.

Tabela 7

Número do Exemplo % Fentanilo Adjuvante 26 17,1 30,4% TG 27 13, 0 30,1% LI 28 14,2 10,0% ML, 10,2%TG, 10,0% LI 29 12, 6 30,2% ML 30 15, 1 14,8% TG, 15,4% LI 48

Tabela 8 Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Exemplo Média acumulada de quantidade de penetrado (yg/cm2) 3 h 6 h 12 h 24 h 30 h 48 h 54 h 72 h 144 h 168 h 26 54 140 283 474 540 678 727 807 1007 1054 27 24 59 125 239 288 398 431 507 682 720 28 48 114 217 348 397 482 502 543 618 633 29 21 61 147 296 365 519 565 659 821 852 30 15 40 93 183 226 320 349 408 519 535

Exemplo 31

Adicionou-se Fentanilo (0,6430 g) ao metanol (0,8113 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (2,5525 g de acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (60/39/1/10) seco do Copolimero C acima), tetraglicol (0,8002 g), e acetato de etilo (3,1933 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 11 mil (279,4 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 200°F (93°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). A aderência de destaque ao Vitro-skin foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 9 a seguir. 49

Tabela 9 Número do Exemplo % de Fentanilo Adj uvante Copolimero ID % de Elvacite no copolimero Aderência ao Vitro-Skin [g/cm] 31 16, 1 20,0% TG C 1 187a 32 16, 8 25,4% TG C 1 40-120b 33 16, 7 25,1% TG D 2,5 122a 34 16, 0 20,2% TG E 4 260a 35 13, 0 19,6% ML C 1 83 36 13, 0 24, 9% ML C 1 72 37 13, 3 20,3% ML D 2,5 105 a Falha de coesão b A amostra alternou entre a falha de coesão (elevada força) e a falha adesiva (pequena força).

Exemplos 32-37

Usando o método geral do Exemplo 31, preparou-se uma série de dispositivos de administração transdérmica nos quais a quantidade de fentanilo, a quantidade de adjuvante, a escolha do adjuvante, e a quantidade de Elvacite™1010 no copolimero variaram. Em todas as situações o copolimero usado foi acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo. A percentagem em peso de fentanilo, a percentagem em peso de adjuvante, a identidade do adjuvante, a identidade do copolimero, e a percentagem em peso de Elvacite™1010 no copolimero são fornecidos na Tabela 9 acima. A diferença de cada formulação para os 100 por cento em peso era copolimero. As abreviaturas ML e TG são usadas para laurato de metilo e tetraglicol respetivamente. A aderência de destaque ao Vitro-skin foi determinada usando o método de 50 teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 9 acima.

Exemplo 38

Adicionou-se Fentanilo (1,240 g) ao metanol (2,993 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (5,271 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (58,5/39/2,5/10) seco do Copolimero D acima), laurato de metilo (3,506 g), e acetato de etilo (12,034 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 20 mil (508,0 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 200°F (93°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 12,4 por cento de fentanilo e 35,0 por cento de laurato de metilo.

Exemplo 39

Adicionou-se Fentanilo (2,1994 g) ao metanol (1,9991 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (5,6518 g de acrilato de isooctilo/acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/39/4/10) seco do Copolimero F acima), tetraglicol (2,0157 g) , N-óxido de N,N-dimetildodecilamina (0,1490 g), e acetato de etilo (8,1121 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento 51 uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 13 mil (330,2 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de pelicula de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 22,0 por cento de fentanilo, 20,0 por cento de tetraglicol, e 1,5 por cento de N-óxido de N,N-dimetildodecilamina. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 10 a seguir.

Exemplo 40

Adicionou-se Fentanilo (1,8001 g) ao metanol (2,0065 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (5,5535 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/39/4/10), seco, do Copolimero F acima), laurato de metilo (2,5003 g) , N-óxido N,N-dimetildodecilamina (0,1511 g) , e acetato de etilo (8,0175 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 14 mil (355, 6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de pelicula de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 18,0 por cento de fentanilo, 25,0 por cento de laurato de metilo, e 1,5 por 52 cento de N-óxido de N,N-dimetildodecilamina. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 10 a seguir.

Exemplo 41

Adicionou-se Fentanilo (3,0314 g) ao metanol (2,9990 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (8,7452 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/39/4/10), seco, do Copolimero F acima), tetraglicol (3,0040 g), N-óxido de N,N-dimetildodecilamina (0,2250 g) , e acetato de etilo (12,0046 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 22 mil (558,8 ym) sobre uma camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca à temperatura ambiente durante 4 minutos, e depois seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e a porção foi laminada num suporte (laminado de pelicula de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). 0 revestimento resultante continha 20,2 por cento de fentanilo, 20,0 por cento de tetraglicol, e 1,5 por cento de N-óxido de N,N-dimetildodecilamina. 0 revestimento de libertação foi removido e a superfície revestida exposta foi laminada para a superfície revestida de uma segunda secção da camada destacável revestida. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 10 a seguir. 53

Exemplo 42

Adicionou-se Fentanilo (2,5835 g) ao metanol (2,9991 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (8,6686 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/3914/10) seco, do Copolimero F acima), laurato de metilo (3, 9490 g) , e acetato de etilo (12,0020 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 22 mil (558,8 ym) sobre uma camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca à temperatura ambiente durante 4 minutos, e depois seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e a porção foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 17,0 por cento de fentanilo e 26,0 por cento de laurato de metilo. O revestimento de libertação foi removido e a superfície revestida exposta foi laminada para a superfície revestida de uma segunda secção da camada destacável revestida. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 10 a seguir. 53

Tabela 10

Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Média acumulada de quantidade de penetrado

Exemplo 4 h 8 h 12 h 24 h 32 h 48 h 60 h 72 h 96 h 120 h 144 h 168 h 39 28 84 157 423 620 - - - - - - 40 70 212 390 934 1237 - - - - - - i 41 2 12 32 122 224* 342 447 545 770 979 1173 1358 42 9 32 61 170 277* 391 487 576 769 944 1103 1246 *Este ponto de tempo foi de 36 horas para os exemplos 41 e 42, 54

Exemplo 43

Adicionou-se Fentanilo (1,1220 g) ao metanol (11,9975 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (12,8842 g de acrilato de isooctilo /acrilamida/acetato de vinilo (75/5/20), seco, do Copolimero H acima), laurato de metilo (6,0222 g), e acetato de etilo (48,0729 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e a porção foi laminada num suporte (laminado de pelicula de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 5,6 por cento de fentanilo e 30,1 por cento de laurato de metilo. O revestimento de libertação foi removido e a superfície revestida exposta foi laminada para a superfície revestida de uma segunda secção da camada destacável revestida. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 11 a seguir.

Exemplo 44

Adicionou-se Fentanilo (0,5610 g) ao metanol (5,9945 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (6,4317 g de acrilato de isooctilo /acetato de vinilo/Elvacite™ 1010 (56/38/6), seco, do

Copolimero G acima), laurato de metilo (3,0226 g), e acetato de etilo (24,0350 g) foram adicionados e misturados 55 até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 24 mil (609,6 ym) sobre uma camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 4 minutos a 110°F (43°C), durante 2 minutos a 185°F (85°C), e durante 2 minutos a 225°F (107°C) e a porção foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 5,6 por cento de fentanilo e 30,2 por cento de laurato de metilo. O revestimento de libertação foi removido e a superfície revestida exposta foi laminada para a superfície revestida de uma segunda secção da camada destacável revestida. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 11 a seguir. 56

Tabela 11 Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Exemplo Média acumulada de quantidade de penetrado (pg/cm2) 2 h 1 h 8 h 12 h 24 h 18 h 72 h 96 h 120 h 111 h 168 h 13 0,1 1 9 21 69 180 290 375 117 501 548 11 0,5 2 11 22 68 180 289 372 138 185 523 57

Exemplo 45

Adicionou-se Fentanilo (0,2732 g) ao metanol (2,9986 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta solução, o copolimero (3,3097 g de acrilato de isooctilo /acrilamida/acetato de vinilo (75/5/20), seco, do Copolimero H acima), laurato de metilo (1,4252 g), e acetato de etilo (12,0460 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 19 mil (482,6 ym) sobre uma camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 10 minutos a 110°F (43°C) e a porção foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 5,5 por cento de fentanilo e 28,5 por cento de laurato de metilo. O revestimento de libertação foi removido e a superfície revestida exposta foi laminada para a superfície revestida de uma segunda secção da camada destacável revestida. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 12 a seguir.

Exemplo 4 6

Uma solução stock de fentanilo foi preparada adicionando fentanilo (0,7094 g) a metanol (1,7339 g) e misturando até todo o fentanilo estar dissolvido. O copolimero (3,4998 g de acrilato de isooctilo /acrilamida/acetato de vinilo (75/5/20), seco, do Copolimero H acima), laurato de metilo (3,0293 g), e acetato de etilo (12,1824 g) foram combinados e misturados até ser obtida uma formulação uniforme. A esta 58 formulação uniforme, adicionou-se uma porção da solução stock de fentanilo (0,5471) e misturou-se até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. A formulação de revestimento foi revestida com lâmina a uma espessura húmida de 19 mil (482,6 ym) sobre uma camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P). A camada revestida resultante foi seca em estufa durante 10 minutos a 110°F (43°C) e depois foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). O revestimento resultante continha 5,9 por cento de fentanilo e 28,3 por cento de laurato de metilo. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 12 a seguir.

Tabela 12 Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Exemplo Média acumulada de quantidade de penetrado (yg/cm2) 3 h 6 h 9 h 12 h 18 h 24 h 32 h 48 h 56 h 72 h 45 19 45 77 111 - 239 - 473 - 594 46 14 46 87 125 193 249 303 384 408 436

Exemplo 47

Preparou-se um revestimento transdérmico seguindo substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo 41. O revestimento resultante continha 20,2 por cento de fentanilo, 20,0 por cento de tetraglicol, e 1,5 por cento de N-óxido de N,N-dimetildodecilamina. Emplastros transdérmicos com uma área de superfície ativa de 20 cm2 foram convertidos pelo revestimento. A penetração através da pele humana foi determinada através da aplicação de um 59 sistema transdérmico a cada um dos catorze indivíduos humanos saudáveis do teste. Foram retiradas amostras de sangue a intervalos de tempo fixas para determinar as concentrações plasmáticas de fentanilo nos indivíduos. Os resultados são apresentados na Tabela 13 a seguir.

Exemplo 48

Preparou-se um revestimento transdérmico seguindo substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo 42. 0 revestimento resultante continha 17,2 por cento de fentanilo e 25,0 por cento de laurato de metilo. Emplastros transdérmicos com uma área de superfície ativa de 20 cm2 foram convertidos pelo revestimento. A penetração através da pele humana foi determinada através da aplicação de um sistema transdérmico a cada um dos doze indivíduos humanos saudáveis do teste. Foram retiradas amostras de sangue a intervalos de tempo fixas para determinar as concentrações plasmáticas de fentanilo nos indivíduos. Os resultados são apresentados na Tabela 13 a seguir.

Tabela 13 Penetração da Pele Humana Número do Exemplo Nível médio de Fentanilo plasmático (ng/mL) 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h 168 h 47 - 0,31 1,27 1,71 3,24 3,32 3,01 2,87 2,78 2,39 2,39 48 - 0,25 1,06 1,44 2,58 2,75 2, 64 2,55 2,46 2,33 2,27

Exemplos 49-54

Adicionou-se Fentanilo (10,014 g) ao metanol (11,64 g) e misturou-se até todo o fentanilo estar dissolvido. A esta 60 solução, o copolímero (33,649 g de acrilato de isooctilo /acrilato de 2-hidroxietilo/Elvacite™ 1010/acetato de vinilo (57/39/4/10), seco, do Copolímero E acima), laurato de metilo (14,551 g) , e acetato de etilo (46, 58 g) foram adicionados e misturados até ser obtida uma formulação de revestimento uniforme. Porções da formulação de revestimento foram revestidas com lâmina numa camada destacável (camada destacável revestida de silicone Daubert 164P) para produzir camadas de reservatório com pesos de revestimento seco de 10,0 até 12,0 mg/ cm2. A camada revestida resultante foi laminada num suporte (laminado de película de poliéster SCOTCHPAK™ 9732; disponível em 3M Company). Porções da formulação de revestimento foram também revestidas com lâmina numa camada destacável (Camada destacável revestida de silicone Daubert 164P) para produzir camadas de contato com a pele com pesos de revestimento seco de 3,0 até 5,0 mg/ cm2. A camada revestida resultante foi laminada numa membrana (membrana de etileno:acetato de vinilo com percentagens variáveis de acetato de vinilo). Em cada exemplo, o revestimento da camada de reservatório foi removida e a superfície da membrana oposta à camada de contato com a pele foi laminada para uma camada de reservatório para preparar um dispositivo de membrana de controlo de fluxo. Os revestimentos resultantes continham 17,2 por cento de fentanilo e 25,0 por cento de laurato de metilo. O peso do revestimento da camada de reservatório, peso de revestimento de camada de contato com a pele, e a percentagem de acetato de vinilo na membrana para cada exemplo é dada na Tabela 14 a seguir. A penetração através da pele de cadáver humano foi determinada usando o método de teste descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 15 a seguir. 61

Tabela 14 Número do Exemplo % de acetato de vinilo na membrana Peso de revestimento da camada do reservatório [g/cm2] Peso de revestimento da camada de contato com a pele [g/cm2] 49 2,0 12,0 3, 0 50 4,5 12,0 3, 0 51 2,0 11,0 4,0 52 4,5 11,0 4,0 53 2,0 10,0 5, 0 54 4,5 10,0 5, 0 62

Tabela 15 Penetração na Pele de Cadáver Humano Número do Exemplo Média acumulada de quantidade de penetrada (pg/cm2) 4 h 8 h 12 h 23 h 32 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h 168 h 49 12 34 62 154 231 358 513 664 790 898 994 50 13 37 68 167 252 391 566 746 889 1022 1137 51 5 22 44 123 195 320 476 633 754 867 969 52 8 24 47 129 204 335 504 683 825 957 1074 53 5 20 42 124 202 339 512 685 819 938 1044 54 10 29 53 137 214 353 533 718 863 995 1112 63 A presente invenção foi descrita com referência a várias das respetivas formas de realização. A descrição pormenorizada precedente e os exemplos foram fornecidos somente para clarificar o seu entendimento, e nenhumas limitações desnecessárias devem ser entendidas a partir da mesma. Assim, o âmbito da invenção não deve ser limitado aos pormenores exatos das composições e estruturas aqui descritas, mas sim pelo que é relatado das reivindicações que se seguem.

Lisboa, 15 de Maio de 2013

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição de distribuição transdérmica de fármacos compreendendo (a) um copolímero compreendendo (i) um ou mais monómeros A selecionados a partir do grupo que consiste em acrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo e metacrilatos de alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo; e (ii) um ou mais monómeros B etilenicamente saturados copolimerizáveis com o monómero A e contendo um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em sulfonamida, ureia, carbamato, carboxamida, hidroxi, amina, e ciano; e (b) 8% até 30% em peso de fentanilo com base no peso total da composição.

2. Composição da reivindicação 1 em que o monómero A é selecionado a partir do grupo que consiste em acrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, e acrilato de ciclohexilo.

3. Composição da reivindicação 1 ou 2 em que o monómero B é selecionado a partir do grupo que consiste em acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de glicerilo, N,N-dietilacrilamida, acrilamida, N-vinil pirrolidona e misturas destes. 2

4. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 até 3 em que o copolímero compreende adicionalmente um macromonómero.

5. Composição da reivindicação 4 em que o macromonómero é um metacrilato de polimetilo funcionalmente terminado.

6. Composição da reivindicação 4 ou 5 em que o copolimero contém desde 1% até 6% de macromonómero em peso com base no peso total de todos os monómeros do polimero.

7. Composição de cada uma das reivindicações 1 até 6 em que a composição compreende adicionalmente um adjuvante melhorador de aplicação.

8. Composição da reivindicação 7 em que o adjuvante melhorador de aplicação é selecionado a partir do grupo que consiste em polióis de alcano, ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos, terpenos, ésteres C5-Ci8 alquilo de um ácido carboxilico, e misturas destes.

9. Composição de cada uma das reivindicações 1 até 8 em que a concentração de fentanilo na referida composição de administração transdérmica de fármaco é desde 12% até 24% em peso.

10. Composição de cada uma das reivindicações 1 até 9 em que a composição é praticamente livre de fentanilo não dissolvido.

11. Um dispositivo para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 em que o dispositivo é configurado para fornecer fentanilo a um mamifero numa quantidade de 0,5 até 5,0 mg/dia fazendo 3 desse modo com que concentração sérica de fentanilo no mamífero seja 0,2 até 10 ng/mL ao longo de um período de tempo desde 4 até 14 dias.

12. Um dispositivo para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo um suporte e a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, a referida composição estando aderente a uma superfície do suporte.

13. Um dispositivo para a aplicação transdérmica de fentanilo compreendendo: (a) uma camada de reservatório de fármaco compreendendo a composição de cada uma das reivindicações 1 até 10; (b) uma membrana de controlo de taxa de fluxo que está aderente a uma superfície da camada de reservatório de fármaco; e (c) Uma camada adesiva de contato com a pele sensível à pressão aderente à superfície da membrana que está oposta à superfície da membrana em contato com a camada de reservatório.

14. Uso da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 para a preparação de um medicamento para proporcionar analgesia ou para o tratamento de uma condição suscetível de tratamento pelo fentanilo.

15. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 para uso no fornecimento de analgesia ou para uso no tratamento de uma condição suscetível de tratamento pelo fentanilo. Lisboa, 15 de Maio de 2013