DE60309963T2

DE60309963T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung zur Perkutann Absorption und Verfahren für ihre Herstellung

Info

Publication number: DE60309963T2
Application number: DE60309963T
Authority: DE
Inventors: Takateru Ibaraki-shi Muraoka; Keigo Ibaraki-shi Inosaka; Hiroko Ibaraki-shi Ishitani; Yoshihisa Ibaraki-shi Nakano
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2002-06-05
Filing date: 2003-06-05
Publication date: 2007-03-08
Anticipated expiration: 2023-06-06
Also published as: DK1369112T3; EP1369112A1; EP1369112B1; PT1369112E; US20030228354A1; JP4323138B2; JP2004010525A; ES2275972T3; DE60309963D1; CA2430857A1; CA2430857C; ATE346593T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat (Zubereitung) vom perkutanen Absorptions-Typ für die perkutane Verabreichung eines basischen Arzneimittels sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Hintergrund der Erfindung
Vor kurzem sind verschiedene pharmazeutische Präparate (Zubereitungen) vom Pflaster-Typ, die Pflaster- und Klebestreifen-Präparate umfassen, als pharmazeutische Präparate (Zubereitungen) vom perkutanen Absorptions-Typ für die Verabreichung eines Arzneimittels an einen lebenden Körper durch die Haut hindurch entwickelt worden. Unter diesen Präparaten haben die Pflaster- bzw. Klebestreifen-Präparate, die ein Arzneimittel enthalten, das eine systemische pharmakologische Wirkung ausübt, die besondere Aufmerksamkeit gefunden. So wurden beispielsweise pharmazeutische Präparate vom perkutanen Absorptions-Typ in Pflaster- bzw. Klebestreifen-Form vorgeschlagen, die Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, verschiedene Steroid-Arzneimittel, Nicht-Steroid-Arzneimittel, Anästhetica, antihypertensive Agentien und dgl. als Wirkstoff in einer selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontakt- bzw. Haftkleberschicht) enthalten, und einige von ihnen sind auf den Markt gekommen. In diesen pharmazeutischen Präparaten vom perkutanen Absorptions-Typ wird ein selbstklebender Klebstoff (Haft- bzw. Kontaktkleber) auf Acryl- oder Synthesekautschuk-Basis verwendet, der verschiedene perkutan absorbierbare Arznei mittel enthält. Durch bloßes Aufbringen auf die Haut wird das Arzneimittel von dem Körper durch die Haut hindurch konstant absorbiert, wodurch eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung erzielt wird.
In US-A-4 585 452 ist ein Arzneimittelpräparat mit anhaltender Freisetzung für die transdermale Verabreichung eines Arzneimittels beschrieben, das eine erste Klebstoffschicht auf Basis eines Acryl-Polymers und ein darin dispergiertes Arzneimittel aufweist.
In US-A-5 186 938 ist ein haftfähiges transdermales Zweischichten-Dosierungssystem beschrieben, das eine erste Komponentenschicht, die aus einer Nitroglycerin enthaltenden Folie aus mindestens einem teilweise vernetzten Acryl-Kontaktklebstoff besteht, und eine zweite Komponentenschicht, die gegen den Durchgang des Arzneimittels beständig ist, umfasst.
Es ist erwünscht, dass pharmazeutische Präparate (Zubereitungen) vom perkutanen Absorptions-Typ für die kontinuierliche perkutane Verabreichung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention verschiedener Erkrankungen an der Haut ausreichend haften und ein ausgezeichnetes Tragegefühl vermitteln. Außerdem sollen die Präparate (Zubereitungen) die Eigenschaft haben, sich so von der Haut abziehen zu lassen, dass nach dem Tragen keine Störung auftritt, bei welcher der Klebstoff teilweise auf der Hautoberfläche zurückbleibt, d.h. kein so genannter Klebstoffrückstand zurückbleibt. Bei den bisher gebräuchlichen pharmazeutischen Präparaten (Zubereitungen) vom perkutanen Absorptions-Typ, insbesondere bei den pharmazeutischen Präparaten vom perkutanen Absorptions-Typ für die perkutane Absorption von basischen Arzneimitteln, tritt jedoch das Problem auf, dass sich die Eigenschaften des selbstklebenden Klebstoffes (Kontaktklebers) während des Tragens ändern und die selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) dazu neigt, dass beim Abziehen ein Kohäsionsbruch auftritt, der zu einem Klebstoffrückstand auf der Haut führt.
Andererseits blockiert ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ nach dem Aufbringen auf die Haut die Schweißdrüsen in der Haut und als Folge davon führt die Perspiration dazu, dass beispielsweise ein Phänomen auftritt, bei dem der Schweiß zwischen der Haut und dem pharmazeutischen Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ zurückbleibt. Der Umfang dieser Perspiration variiert beträchtlich in Abhängigkeit von der Jahreszeit. Der menschliche Schweiß besteht zum größten Teil aus Wasser und eine übermäßige Perspiration bewirkt, dass sich das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ von der Haut ablöst oder andere Einflüsse ausübt. Der Schweiß enthält neben Wasser noch verschiedene andere Komponenten, wie z.B. Milchsäure, Harnstoff, Ammoniak und anorganische Salze.
Bisher wurde jedoch angenommen, dass die Einflüsse der Perspiration innerhalb der üblichen Schwankungsbereiche liegen, die auf Unterschiede zwischen den Individuen, auf saisonale Unterschiede und dgl. zurückzuführen sind, und die Untersuchungen zur Verminderung der Einflüsse der Perspiration waren bisher nur auf kleine Modifikationen, wie z.B. Eigenschaftsverbesserungen in Bezug auf die selbstklebenden Klebstoffe (Kontaktkleber) und die Zugabe von Additiven oder anderen Komponenten, gerichtet. Es wurden keine ausreichenden Untersuchungen durchgeführt in Bezug auf die Stabilität eines pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ gegenüber Schweißkomponenten, insbesondere gegenüber den Schweißkomponenten, die von Wasser verschieden sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein stabiles pharmazeutisches Präparat (Zubereitung) vom perkutanen Absorptions-Typ für die perkutane Absorption von basischen Arzneimitteln bereitzustellen, das nicht darunter leidet, dass die Kohäsionskraft der Kontaktkleberschicht in Gegenwart von Schweißkomponenten als Folge der Perspiration während des Tragens auftritt, und das frei von einem Kohäsionsbruch und dem daraus resultierenden Klebstoffrückstand auf der Haut nach dem Abziehen ist. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen pharmazeutischen Präparats (Zubereitung) zur Verfügung zu stellen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um diese Ziele zu erreichen. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass von pharmazeutischen Präparaten vom perkutanen Absorptions-Typ, die ein basisches Arzneimittel enthalten, die im Schweiß enthaltene Milchsäure von der selbstklebenden Klebstoffschicht (Haft- bzw. Kontaktkleberschicht) unter dem Einfluss des basischen Arzneimittels aufgenommen wird, und dass diese Milchsäure auf die Vernetzungen in dem selbstklebenden Klebstoff (Haft- bzw. Kontaktkleber) einwirkt, die mit einem spezifischen Vernetzungsmittel, d.h. einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat oder einer Metallchelat-Verbindung erzeugt worden sind, wodurch die Kohäsionskraft der selbstklebenden Klebstoffschicht (Haft- bzw. Kontaktkleberschicht) vermindert wird. Wenn ein solches pharmazeutisches Präparat abgezogen wird, führt die verminderte Kohäsionskraft der Kontaktkleberschicht zu einem Kohäsionsbruch und führt zu dem Phänomen, dass ein Klebstoffrückstand auf der Haut verbleibt. Andererseits wurde gefunden, dass dann, wenn ein Vernetzungsmittel, das Vernetzungen bildet, die unempfindlich sind gegenüber dem Einfluss von Milchsäure (wie z.B. eine Polyisocyanat-Verbindung), für die Vernetzung eines selbstklebenden Klebstoffes (Haft- bzw. Kontaktklebers) verwendet wird, der ein basisches Arzneimittel enthält, dann die Bildung von Vernetzungen durch das in dem Klebstoff enthaltene basische Arzneimittel gehemmt bzw. verhindert wird.
Die Erfinder haben ferner gefunden, dass dann, wenn eine selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht), die ein basisches Arzneimittel und entweder einen selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber), der mit einem Vernetzungsmittel vernetzt ist, das an der Bildung von Vernetzungen durch die Anwesenheit des basischen Arzneimittels nicht gehindert wird, beispielsweise mit einem Vernetzungsmittel, wie z.B. einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat oder einer Metallchelat-Verbindung vernetzt ist, oder einen nicht-vernetzten selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber) auf einer Seite eines Substrats aufweist, und eine selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht), die einen selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber) umfasst, der mit einem Vernetzungsmittel vernetzt worden ist, das Vernetzungen bildet, die unempfindlich gegenüber dem Einfluss von Milchsäure sind, d.h. mit einem Vernetzungsmittel vernetzt worden ist, das von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung verschieden ist, auf diese selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht), d.h. auf die Seite aufgebracht ist, die auf die Haut aufgelegt werden soll, dann ein stabiles pharmazeutisches Präparat erhalten werden kann, keine Abnahme der Kohäsionskraft der Kontaktkleberschichten auftritt, auch dann nicht, wenn die Milchsäure im Schweiß aufgenommen wird, und das frei von auf der Haut verbleibendem Klebstoffrückstand ist, wenn es abgezogen wird. Darauf beruht die vorliegende Erfindung.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind folgende:

[1] Ein pharmazeutisches Präparat (Zubereitung) vom perkutanen Absorptions-Typ, das umfasst ein Substrat und, übereinander liegend auf einer Seite desselben in der genannten Reihenfolge, eine selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (A), die einen selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber), der durch physikalische Vernetzungsbehandlungen mit ultravioletter Bestrahlung oder durch Bestrahlung mit einem Elektronenstrahl vernetzt worden ist, oder der vernetzt worden ist mit einem Vernetzungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat oder einer Metallchelat-Verbindung, und ein basisches Arzneimittel umfasst, sowie eine selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (B), die einen selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber) umfasst, der mit einem Vernetzungsmittel vernetzt worden ist, das von einer metallorganische Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallalkoholat-Verbindung verschieden ist;
[2] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es im obigen Abschnitt [1] beschrieben ist, in dem der selbstklebende Klebstoff (Kontaktkleber) der selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (B) ein selbstklebender Klebstoff (Kontaktkleber) ist, der mit einem oder mehreren Vernetzungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Polyisocyanat-Verbindungen organischen Peroxiden, Melamin-Derivaten, polyfunktionellen Verbindungen, Aminoharzen, Silan-Verbindungen, Diol-Verbindungen, Polyol-Verbindungen, Bisphenol-Verbindungen und Sulfiden, vernetzt worden ist;
[3] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es in den obigen Abschnitten [1] oder [2] beschrieben worden ist, bei dem mindestens eine der selbstklebenden Klebstoffschichten (Kontaktkleberschichten) (A) und (B) einen flüssigen Weichmacher-Bestandteil enthält;
[4] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es in einem der vorstehenden Abschnitte [1] bis [3] beschrieben worden ist, bei dem der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (A) und der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (B) die gleiche Zusammensetzung haben;
[5] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es in einem der vorstehenden Abschnitte [1] bis [4] beschrieben worden ist, in dem mindestens einer der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (A) und der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (B) jeweils einen Acryl-Copolymer-Kontaktkleber darstellen;
[6] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es in dem obigen Abschnitt [5] beschrieben worden ist, bei dem der Acryl-Polymer-Kontaktkleber jeder Kontaktkleberschicht (A) und Kontaktkleberschicht (B) umfasst ein Copolymer, das hergestellt worden ist durch Copolymerisieren von 60 bis 98 Gew.-% mindestens eines Alkyl(meth)acrylats, in dem der Alkylrest 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, mit 2 bis 40 Gew.-% mindestens eines funktionellen Monomers;
[7] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es in dem obigen Abschnitt [6] beschrieben worden ist, in dem das funktionelle Monomer ein Monomer ist, das einen oder mehrere Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfogruppe, einer Aminogruppe, einer Amidogruppe, einer Alkoxylgruppe, einer Cyanogruppe und einer Acyloxygruppe; und
[8] das pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ, wie es in dem obigen Abschnitt [7] beschrieben worden ist, bei dem das funktionelle Monomer ein oder mehrere Monomere darstellt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus (Meth)Acrylsäure, 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Styrolsulfonsäure, (Meth)Acrylamid, Vinylpyrrolidon, 2-Aminoethyl(meth)acrylat, Acrylnitril, 2-Methoxyethyl(meth)acrylat und Vinylacetat; sowie
[9] ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ, wobei das Verfahren umfasst: (1) eine Stufe der Bildung einer selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (A), die umfasst einen selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber) und ein basisches Arzneimittel auf einer Seite eines Substrats; und (2) eine Stufe der Vernetzung eines selbstklebenden Klebstoffes (Kontaktklebers) mit einem Vernetzungsmittel, das verschieden ist von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung, in Abwesenheit eines basischen Arzneimittels, zur Herstellung eines vernetzten selbstklebenden Klebstoffes (Kontaktklebers) und zur Bildung einer selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (B), die den vernetzten selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber) umfasst, auf der selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (A).

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird nachstehend im Detail erläutert.
Das in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ zu verwendende Substrat unterliegt keiner speziellen Beschränkung. Vorzugsweise ist es jedoch hergestellt aus einem Material, das verhindert, dass das Arzneimittel und die übrigen Zusätze (z.B. ein Weichmacher und ein Absorptionsbeschleuniger), die den selbstklebenden Klebstoffschichten (Kontaktkleberschichten) einverleibt worden sind, das Substrat passieren und aus der Rückseite austreten, woraus eine Abnahme ihres Gehaltes resultieren würde. Insbesondere wird das Substrat vorzugsweise hergestellt aus einem Material, das für diese Bestandteile undurchlässig ist.
Zu Beispielen für das Substrat gehören Filme aus einzelnen Materialien, wie z.B. Filme aus Polyestern (beispielsweise aus Poly(ethylenterephthalat)), Polyamiden (beispielsweise Nylonen), Polyolefinen (z.B. Polyethylen und Polypropylen), Poly(vinylchlorid), plastifiziertem Poly(vinylchlorid), plastifizierten Vinylacetat/Vinylchlorid-Copolymeren, Poly(vinylidenchlorid), Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren, Celluloseacetat, Ethylcellulose, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymeren, Polytetrafluorethylen, Polyurethanen und Ionomer-Harzen und Metallfolien, wie z.B. Aluminiumfolien. Zu geeigneten Beispielen gehören ferner Laminatfilme, die eine Kombination aus zwei oder mehr dieser Filme umfassen.
Die Dicke des Substrats unterliegt keiner speziellen Beschränkung. Vom Standpunkt der Nicht-Beeinträchtigung des weichen Anfühlens des pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ aus betrachtet liegt die Dicke des Substrats im Allgemeinen bei 1 bis 25 μm, vorzugsweise bei 1 bis 15 μm.
Das Substrat weist vorzugsweise einen darauf auflaminierten porösen Film auf, um auf diese Weise die Verankerung (Haftung) der selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) an dem Substrat zu verbessern. In diesem Fall werden die selbstklebenden Klebstoffschichten (Kontaktkleberschichten) auf die poröse Filmseite aufgebracht.
Zu Beispielen für einen solchen porösen Film gehören Papiere, gewebte Gewebe, nicht gewebte Gewebe (Vliesstoffe) und mechanisch perforierte Filme.
Der selbstklebende Klebstoff (Kontaktkleber), der in der selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (A) verwendet werden soll, unterliegt keiner speziellen Beschränkung, so lange er selbstklebende Klebstoff-Eigenschaften (Kontaktkleber-Eigenschaften) bei normaler Temperatur aufweist. Vom Standpunkt der Haftung an der Haut, der Arzneimittel-Löslichkeit, der Arzneimittel-Stabilität und dgl. aus betrachtet sind jedoch Acryl-Copolymer-Kontaktkleber bevorzugt. Es kann ein einzelner Kontaktkleber oder eine Kombination von zwei oder mehr Kontaktklebern verwendet werden. Die Acryl-Copolymer-Kontaktklerber unterliegen keiner speziellen Beschränkung und zu Beispielen dafür gehören Copolymere von mindestens einem Alkyl(meth)acrylat mit mindestens einem funktionellen Monomer. Der hier verwendete Ausdruck "funktionelles Monomer" steht für ein Monomer, das mindestens eine ungesättigte Doppelbindung im Molekül und außerdem eine funktionelle Gruppe als eine oder in einer Seitenkette aufweist. Die Copolymeren aus mindestens einem Alkyl(meth)acrylat und mindestens einem funktionellen Monomer sind vorzugsweise Copolymere, die hergestellt worden sind durch Copolymerisieren von 60 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise von 65 bis 97 Gew.-%, mindestens eines Alkyl(meth)acrylats mit 2 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 35 Gew.-%, mindestens eines funktionellen Monomers (vorausgesetzt, dass die Summe der Monomeren 100 Gew.-% beträgt).
Zu Beispielen für das Alkyl(meth)acrylat gehören die Ester, die erhalten werden aus Acrylsäure oder Methacrylsäure mit linearen oder verzweigten, primären, sekundären oder tertiären Alkoholen, in denen die Alkylgruppe 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.
Zu spezifischen Beispielen für das Alkyl(meth)acrylat gehören Butyl(meth)acrylat, Pentyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat, Undecyl(meth)acrylat, Dodecyl(meth)acrylat und 2-Ethylhexyl(meth)acrylat.
Zu Beispielen für das funktionelle Monomer gehören funktionelle Monomere, die mindestens eine ungesättigte Doppelbindung im Molekül und außerdem eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt beispielsweise aus einer Gruppe, die besteht aus Carboxyl-, Hydroxyl-, Sulfo-, Amino-, Amido-, Alkoxyl-, Cyano- und Acyloxygruppen, als eine oder in einer Seitenkette aufweisen. Zu spezifischen Beispielen für das funktionelle Monomer gehören Alkoxylmodifizierte Alkyl(meth)acrylat-Monomere, die erhalten werden durch Modifizieren der Alkylgruppe eines Alkyl(meth)acrylats mit einer linearen oder verzweigten Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy oder Ethoxy) (wie z.B. 2-Methoxyethyl(meth)acrylat und 2-Ethoxyethyl(meth)acrylat), Acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylpyrrolidone (z.B. N-Vinyl-2-pyrrolidon), Vinylcaprolactam, (Meth)Acrylsäure, 2-Hydroxyethyl(meth)acryfat, Styrolsulfonsäure(meth)acrylamid und 2-Aminoethyl(meth)acrylat.
Diese Alkyl(meth)acrylate können allein oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben verwendet werden, und diese funktionellen Monomeren können allein oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben verwendet werden.
Zu Beispielen für die Acryl-Copolymer-Kontaktkleber gehören Copolymere von 2-Ethylhexylacrylat und Acrylsäure, Copolymere von 2-Ethylhexylacrylat, N-Vinyl-2-pyrrolidon und Acrylsäure und Copolymere von 2-Ethylhexylacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat.
Der selbstklebenden Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) (A) kann ein flüssiger Weichmacherbestandteil einverleibt werden.
Der flüssige Weichmacherbestandteil unterliegt keiner speziellen Beschränkung, so lange er bei Normaltemperatur flüssig und mit dem selbstklebenden Klebstoff (Kontaktkleber), in dem er verwendet werden soll (beispielsweise einem Acryl-Copolymer-Kontaktkleber), kompatibel ist.
Wenn ein flüssiger Weichmacherbestandteil, der mit dem Kontaktkleber (Acryl-Copolymer-Kontaktkleber) kompatibel ist, der Kontaktkleberschicht einverleibt wird und mit dem Kontaktkleber (Acryl-Copolymer-Kontaktkleber) gemischt wird, zur Bildung einer stabilen homogenen Mischung, dann dient er dazu, den Kontaktkleber zu plastifizieren. Der flüssige Weichmacherbestandteil kann auch zur weiteren Verbesserung der Arzneimittel-Löslichkeit dem Kontaktkleber einverleibt werden.
Die Menge, in der der flüssige Weichmacherbestandteil einverleibt wird, beträgt im Allgemeinen 10 bis 200 Gew.-Teile, vorzugsweise 25 bis 150 Gew.-Teile, auf 100 Gew.-Teile des selbstklebenden Klebstoffes (Kontaktklebers).
Wenn die Menge des flüssigen Weichmacherbestandteils, die eingearbeitet wird, 10 Gew.-Teile oder mehr, vorzugsweise 25 Gew.-Teile oder mehr, auf 100 Gew.-Teile des selbstklebenden Klebstoffes (Kontaktklebers) beträgt, werden ausreichende Effekte in Bezug auf die Plastifizierung, die Arzneimittel-Löslichkeit und dgl. sichergestellt. Wenn die Menge des flüssigen Weichmacherbestandteils, die einverleibt wird, 200 Gew.-Teile oder weniger, vorzugsweise 150 Gew.-Teile oder weniger, auf 100 Gew.-Teile des selbstklebenden Klebstoffes (Kontaktklebers) beträgt, kann verhindert werden, dass die selbstklebende Klebstoffschicht (Kontaktkleberschicht) eine übermäßig verminderte Kohäsionskraft aufweist und damit Störungen, wie z.B. ein Klebstoff-Rückstand auf der Hautoberfläche nach dem Abziehen, auftreten.
Zu Beispielen für den flüssigen Weichmacherbestandteil gehören Ester von Fettsäuren mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von dibasischen Säuren mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und nicht-ionische Tenside. Diese flüssigen Weichmacherbe standteile können einzeln oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben verwendet werden.
Obgleich der Kontaktkleber in der Kontaktkleberschicht (A) ein unvernetzter Kontaktkleber sein kann, ist es zweckmäßig, den Klebstoff durch Anwendung eines geeigneten Vernetzungsverfahrens zu vernetzen, insbesondere dann, wenn ein flüssiger Weichmacherbestandteil eingearbeitet wird. Durch die Vernetzung kann der Kontaktkleberschicht eine mittlere Kohäsionskraft verliehen werden.
Zu geeigneten Vernetzungsreaktionen gehören im Allgemeinen eine physikalische Vernetzung durch ultraviolette Strahlung, durch Bestrahlung mit einem Elektronenstrahl und dgl., und eine chemische Vernetzung mit Vernetzungsmitteln, wie z.B. Polyisocyanat-Verbindungen, organischen Peroxiden, metallorganischen Verbindungen, Metallalkoholaten, Metallchelat-Verbindungen und polyfunktionellen Verbindungen. Erfindungsgemäß unterscheiden sich jedoch der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (A), die ein basisches Arzneimittel enthält, und der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (B), die weiter unten beschrieben wird, in Bezug auf das angewendete Vernetzungsverfahren.
Für den Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (A), die ein basisches Arzneimittel enthält, können Vernetzungsmittel, die mit dem basischen Arzneimittel reagieren, wie z.B. Polyisocyanat-Verbindungen, nicht verwendet werden, weil das basische Arzneimittel diese Vernetzungsmittel daran hindert, Vernetzungen zu bilden. Es ist daher erforderlich, dass der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (A) durch eine Vernetzungsbehandlung vernetzt wird, bei der die Bildung von Vernetzungen nicht durch die Anwesenheit des basischen Arzneimittels verhindert wird.
Infolgedessen kann für die Vernetzung des Kontaktklebers der Kontaktkleberschicht (A) beispielsweise angewendet werden eine Vernetzungsbehandlung mit einem Vernetzungsmittel, bei der die Bildung von Vernetzungen durch das basische Arzneimittel nicht verhindert wird, z.B. durch Verwendung einer me tallorganischen Verbindung (zu Beispielen dafür gehören Zinkacetat und Zinkammoniumglycinat), eines Metallalkoholats (zu Beispielen dafür gehören Tetraethyltitanat, Tetraisopropyltitanat, Aluminiumisopropylat und Aluminiumbutylat) oder einer Metallchelat-Verbindung (zu Beispielen dafür gehören Diisopropoxy-bis(acetylaceton)titanat, Tetraoctylenglycoltitanat, Aluminiumisopropylat, (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, Aluminium-tris(ethylacetoacetat) und Aluminium-tris(acetylacetonat)); eine physikalische Vernetzungsbehandlung durch Anwendung ultravioletter Strahlung oder durch Bestrahlen mit einem Elektronenstrahl oder dgl. Diese Vernetzungsverfahren können einzeln oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben angewendet werden.
Das Arzneimittel, das in der Kontaktkleberschicht (A) enthalten sein soll, unterliegt keiner speziellen Beschränkung, so lange es sich dabei um ein basisches Arzneimittel handelt, das perkutan absorbiert werden kann. Zu Beispielen dafür gehören heterocyclische Derivate, die nicht in Form eines pharmakologisch akzeptablen Salzes vorliegen, sondern in einer freien Form vorliegen und innerhalb des Arzneimittel-Moleküls mindestens einen Vertreter aufweisen, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Carbonsäure-Derivate, Aminosäure-Derivate, Amin-Derivate, Amidsäure-Derivate, aromatischen Amin-Derivate und einem Stickstoffatom.
Zu spezifischen Beispielen für das Arzneimittel, das in der Kontaktkleberschicht (A) enthalten sein soll, gehören Metoprolol, Propranolol, Azelastin, Diazepam, Clonidin, Bisoprolol, Pindolol, Ifenprodil und Metoclopramid.
Das basische Arzneimittel kann der Kontaktkleberschicht (A) in Form einer Lösung oder Dispersion einverleibt werden.
Das basische Arzneimittel, das in der Kontaktkleberschicht (A) enthalten sein soll, kann entweder ein systemisches Arzneimittel oder ein topisches Arzneimittel sein.
Zu Beispielen für das systemische Arzneimittel gehören Corticosteroide, analgetische antiinflammatorische Agentien, hypnotische Sedativa, Tranquilizer, antihypertensive Agentien, hypotensive Diuretika, Antibiotika, Anästhetika, antibakterielle Agentien, Antifungi-Agentien, Vitamine, Coronarvasodilatatoren, Antihistaminika, Antitussiva, Sexualhormone, Antidepressiva, Cerebralvasodilatatoren, Antiemetika, Antitumormittel und Bioarzneimittel. Zu Beispielen für das topische Arzneimittel gehören topische Anästhetika, Dental-Antibiotika, bakterizide Desinfektionsmittel, Mittel zur Verhütung/therapeutischen Behandlung einer Infektion, antiinflammatorische Mittel und Adreno-Cortico-Hormone.
Der Gehalt an dem basichen Arzneimittel in der Kontaktkleberschicht (A) liegt im Allgemeinen in dem Bereich von 0,2 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kontaktkleberschicht (A).
Der in der Kontaktkleberschicht (B) zu verwendende Kontaktkleber unterliegt keiner speziellen Beschränkung, so lange er selbstklebende Klebstoffeigenschaften (Kontaktklebeeigenschaften) bei Normaltemperatur aufweist. Vom Standpunkt der Haftung an der Haut, der Arzneimittel-Löslichkeit, der Arzneimittel-Stabilität und der Reaktionsfähigkeit beim Vernetzen aus betrachtet sind jedoch Acryl-Copolymer-Kontaktkleber bevorzugt. Es kann ein einzelner Kontaktkleber oder eine Kombination aus zwei oder mehr Kontaktklebern verwendet werden. Die Acryl-Copolymer-Kontaktkleber für die Verwendung in der Kontaktkleberschicht (B) unterliegen keiner speziellen Beschränkung und zu Beispielen dafür gehören Copolymere von mindestens einem Alkyl(meth)acrylat und mindestens einem funktionellen Monomer. Die Copolymeren aus mindestens einem Alkyl(meth)acrylat und mindestens einem funktionellen Monomer sind vorzugsweise Copolymere, die hergestellt wurden durch Copolymerisieren von 60 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise von 65 bis 97 Gew.-% mindestens eines Alkyl(meth)acrylats mit 2 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 35 Gew.-% mindestens eines funktionellen Monomers (vorausgesetzt, dass die Summe der Monomeren 100 Gew.-% beträgt).
Zu Beispielen für das Alkyl(meth)acrylat gehören die Ester, die erhalten werden aus Acryl- oder Methacrylsäure und linearen oder verzweigten, primären, sekundären oder tertiären Alkoholen, in denen die Alkylgruppe 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.
Zu spezifischen Beispielen für das Alkyl(meth)acrylat gehören die gleichen Alkyl(meth)acrylate, wie sie oben in Bezug auf die Kontaktkleberschicht (A) aufgezählt worden sind.
Zu Beispielen für das funktionelle Monomer gehören funktionelle Monomere, die mindestens eine ungesättigte Doppelbindung im Molekül und außerdem eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt beispielsweise aus der Gruppe, die besteht aus Carboxyl-, Hydroxyl-, Sulfo-, Amino-, Amido-, Alkoxyl-, Cyano- und Acyloxygruppen als eine oder in einer Seitenkette aufweisen. Zu spezifischen Beispielen für das funktionelle Monomer gehören Alkoxylmodifizierte Alkyl(meth)acrylat-Monomere, die erhalten werden durch Modifizieren der Alkylgruppe eines Alkyl(meth)acrylats mit einer linearen oder verzweigten Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy oder Ethoxy) (wie z.B. 2-Methoxyethyl(meth)acrylat und 2-Ethoxyethyl(meth)acrylat), Acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylpyrrolidone (z.B. N-Vinyl-2-pyrrolidon), Vinylcaprolactam, (Meth)Acrylsäure, 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Styrolsulfonsäure, (Meth)Acrylamid und 2-Aminoethyl(meth)acrylat.
Diese Alkyl(meth)acrylate können einzeln oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben verwendet werden, und diese funktionellen Monomeren können einzeln oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben verwendet werden.
Zu Beispielen für Acryl-Copolymer-Kontaktkleber gehören die gleichen Acryl-Kontaktkleber, wie sie oben in Bezug auf die Kontaktkleberschicht (A) aufgezählt worden sind.
Zum Vernetzen des Kontaktklebers der Kontaktkleberschicht (B) kann ein Vernetzungsmittel, das von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung verschieden ist, verwendet werden. Das heißt mit anderen Worten, der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (B) ist im Wesentlichen frei von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung. Zu Beispielen für das Vernetzungsmittel, das von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung verschieden ist, gehören Polyisocyanat-Verbindungen, organische Peroxide, Melamin-Derivate, polyfunktionelle Verbindungen, Aminoharze, Silan-Verbindungen, Diol-Verbindungen, Polyol-Verbindungen, Bisphenol-Verbindungen und Sulfide. Diese Vernetzungsmittel können einzeln oder in Form einer Kombination von zwei oder mehr derselben verwendet werden.
Die Kontaktkleberschicht (B) enthält unmittelbar nach ihrer Herstellung kein basisches Arzneimittel. Durch Aufeinanderlegen der Kontaktkleberschicht (A), die ein basisches Arzneimittel enthält, auf die Kontaktkleberschicht (B) entsteht danach ein Konzentrationsgradient und das Arzneimittel wandert in den übereinanderliegenden Schichten als Folge des Konzentrationsgradienten. In der Regel wird dadurch bewirkt, dass das pharmazeutische Präparat (Zubereitung) eine gleichförmige Arzneimittel-Konzentration aufweist. Als Folge davon wird wegen des Einflusses des basischen Arzneimittels, das in die Kontaktkleberschicht (B) hineingewandert ist, die im Schweiß enthaltene Milchsäure, die aus der Perspiration während des Tragens resultiert, von der Kontaktkleberschicht aufgenommen. Für den Fall, dass der Kontaktkleber in der Kontaktkleberschicht (B) mit einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat oder einer Metallchelat-Verbindung als Vernetzungsmittel vernetzt worden ist, wirkt die Milchsäure, die von der Kontaktkleberschicht aufgenommen worden ist, auf die Vernetzungen des Kontaktklebers ein und setzt die Kohäsionskraft der Kontaktkleberschicht herab, sodass ein Kohäsionsbruch auftritt, wenn das pharmazeutische Präparat (Zubereitung) abgezogen wird. Deshalb wird der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (B), die auf der Seite angeordnet ist, die auf die Haut aufgebracht wird, mit einem Vernetzungsmittel vernetzt, das verschieden ist von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung. Auf diese Weise kann ein stabiles pharmazeutisches Präparat (Zubereitung) erhalten werden, in dem (der) die Kontaktkleberschicht keine Abnahme der Kohäsionskraft bewirkt, selbst dann nicht, wenn die Milchsäure, die in Schweiß enthalten ist, von ihr aufgenommen wird, und sie ist somit frei von einem Kohäsionsbruch und einem resultierenden Klebstoff-Rückstand, wenn das Präparat (die Zubereitung) abgezogen wird.
Die Menge des Vernetzungsmittels, das zugegeben wird, variiert in Abhängigkeit von der Art des Vernetzungsmittels und der Art des Kontaktklebers. Seine Menge liegt jedoch im Allgemeinen in dem Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-Teilen, vorzugsweise von 0,03 bis 1,5 Gew.-Teilen, auf 100 Gew.-Teile des zu vernetzenden Kontaktklebers.
In der Kontaktkleberschicht (B) kann ein flüssiger Weichmacherbestandteil enthalten sein. Der flüssige Weichmacherbestandteil unterliegt keiner speziellen Beschränkung, so lange er bei Normaltemperatur flüssig und mit dem zu verwendenden Kontaktkleber (beispielsweise einem Acryl-Copolymer-Kontaktkleber) kompatibel ist.
Die Menge, in der der flüssige Weichmacherbestandteil der Kontaktkleberschicht (B) einverleibt werden soll, liegt im Allgemeinen in dem Bereich von 10 bis 200 Gew.-Teilen, vorzugsweise von 25 bis 150 Gew.-Teilen, auf 100 Gew.-Teile des Kontaktklebers. Wenn die Menge des flüssigen Weichmacherbestandteils, die eingearbeitet werden soll, 10 Gew.-Teile oder mehr beträgt, vorzugsweise 25 Gew.-Teile oder mehr, auf 100 Gew.-Teile des Kontaktklebers beträgt, werden ausreichende Effekte erzielt in Bezug auf die Plastifizierung, auf die Arzneimittel-Löslichkeit und dgl. Wenn die Menge des flüssigen Weichmacherbestandteils, die eingearbeitet wird, 200 Gew.-Teile oder weniger, vorzugsweise 150 Gew.-Teile oder weniger, auf 100 Gew.-Teile des Kontaktklebers beträgt, kann verhindert werden, dass die Kohäsionskraft der Kontaktkleberschicht übermäßig stark abnimmt und dadurch Probleme entstehen, wie z.B. ein Klebstoff-Rückstand auf der Hautoberfläche nach dem Abziehen des Präparats verbleibt.
Vom Standpunkt der Verhinderung einer Delaminierung an der Grenzfläche zwischen den Kontaktkleberschichten (A) und (B) nach dem Verbinden der beiden Kontaktkleberschichten miteinander, der Beschleunigung der Wanderung des Arzneimittels von einer Kontaktkleberschicht in die andere Kontaktkleberschicht und der Verbesserung der Haftung zwischen den beiden Kontaktkleberschichten aus betrachtet, ist es bevorzugt, dass der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (A) und der Kontaktkleber der Kontaktkleberschicht (B) die gleiche Zusammensetzung haben. Der hier verwendete Ausdruck "die gleiche Zusammensetzung" gibt an, dass die Kontaktkleber der gleichen Art sind oder dass, wenn zwei oder mehr Arten von Kontaktklebern verwendet werden, die beiden Schichten in Bezug auf die Arten der Kontaktkleber und in Bezug auf die Mengenanteile derselben gleich sind.
Die Dicke der Kontaktkleberschicht (A) und die Dicke der Kontaktkleberschicht (B) sind vom Standpunkt der Auftragbarkeit auf die Haut und der Abziehbarkeit von der Haut aus betrachtet so, dass die Gesamtdicke der Kontaktkleberschicht (A) und der Kontaktkleberschicht (B), wenn sie übereinanderliegend angeordnet sind, im Allgemeinen 20 bis 200 μm, vorzugsweise 40 bis 150 μm, beträgt. Obgleich die Kontaktkleberschicht (A) und die Kontaktkleberschicht (B) jeweils jede beliebige gewünschte Dicke haben können, sollte das Verhältnis zwischen der Dicke der Kontaktkleberschicht (A) und der Dicke der Kontaktkleberschicht (B) im Allgemeinen 1 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise 2 : 1 bis 15 : 1, betragen.
Jeder der Kontaktkleberschichten (A) und (B) können je nach Bedarf Additive zugesetzt werden. Zu Beispielen dafür gehören Antioxidantin, verschiedene Pigmente, verschiedene Füllstoffe, Stabilisatoren, Arzneimittel Auflösungs-Hilfsmittel und Arzneimittel Auflösungs-Inhibitoren.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ kann beispielsweise unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das die folgenden Stufen (1) und (2) umfasst. Insbesondere kann das pharmazeutische Präparat hergestellt werden durch Anwendung:
einer Stufe (1) zur Bildung einer Kontaktkleberschicht (A), die einen Kontaktkleber und ein basisches Arzneimittel umfasst, auf einer Seite eines Substrats; und
einer Stufe (2) zur Vernetzung eines Kontaktklebers mit einem Vernetzungsmittel, das von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung verschieden ist, in Abwesenheit eines basischen Arzneimittels, um einen vernetzten Kontaktkleber zu erhalten und eine Kontaktkleberschicht (B) zu bilden, welche den vernetzten Kontaktkleber auf der Kontaktkleberschicht (A) umfasst.
In der Stufe (1) kann eine Kontaktkleberschicht (A) beispielsweise unter Anwendung eines Verfahrens gebildet werden, das umfasst das Auflösen oder Dispergieren eines Kontaktklebers (z.B. eines Acryl-Copolymer-Kontaktklebers) und eines basischen Arzneimittels in einem Lösungsmittel oder einem Dispergiermedium, gegebenenfalls zusammen mit einem Vernetzungsmittel, einem flüssigen Weichmacherbestandteil und anderen (weiteren) Additiven, durch Aufbringen der resultierenden Lösung oder Dispersion auf eine Seite eines Substrats und durch Trocknen des Überzugs zur Bildung der Kontaktkleberschicht (A). Ein alternatives Verfahren besteht darin, dass die Lösung oder Dispersion auf einen Separator (beispielsweise auf einen mit einem Trennmittel behandelten Polyesterfilm) aufgebracht wird, der Überzug getrocknet wird zur Bildung einer Kontaktkleberschicht und dann die Kontaktkleberschicht auf eine Seite eines Substrats übertragen wird zur Bildung der Kontaktkleberschicht (A).
In einer Stufe (2) kann eine Kontaktkleberschicht (B) beispielsweise auf die folgende Weise gebildet werden: ein Kontaktkleber (z.B. ein Acryl-Copolymer- Kontaktkleber) und ein Vernetzungsmittel, das von einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelat-Verbindung verschieden ist, werden in einem Lösungsmittel oder in einem Dispergiermedium, gegebenenfalls zusammen mit einem flüssigen Weichmacherbestandteil und anderen (weiteren) Additiven gelöst oder dispergiert. Die resultierende Lösung oder Dispersion wird auf eine Seite eines Separators (beispielsweise eines mit einem Trennmittel behandelten Polyesterfilms) aufgebracht und der Überzug wird getrocknet zur Bildung einer Kontaktkleberschicht, die einen vernetzten Kontaktkleber umfasst. Danach wird diese Kontaktkleberschicht mit der Kontaktkleberschicht (A) unter Anwendung eines bekannten Verfahrens verbunden, sodass die Kontaktkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kommen. Auf diese Weise kann die Kontaktkleberschicht (3) gebildet werden. Als Separator kann eine Trennfolie, wie sie weiter unten beschrieben wird, verwendet werden.
Das Lösungsmittel oder Dispergiermedium, das für die Bildung einer Kontaktkleberschicht (A) verwendet werden soll, unterliegt keiner speziellen Beschränkung und kann ausgewählt werden aus Lösungsmitteln oder Dispergiermedien, wie sie üblicherweise für Kontaktkleber verwendet werden, wobei jedoch die Art des Kontaktklebers, die Reaktionsfähigkeit mit dem Arzneimittel und dgl. berücksichtigt werden müssen. Zu Beispielen dafür gehören Ethylacetat, Toluol, Hexan, 2-Propanol, Methanol und Ethanol.
Das Lösungsmittel oder Dispergiermedium, das für die Bildung der Kontaktkleberschicht (B) verwendet werden soll, unterliegt keiner speziellen Beschränkung und kann ausgewählt werden aus Lösungsmitteln oder Dispergiermedien, wie sie üblicherweise für Kontaktkleber verwendet werden, wobei die Art des Kontaktklebers, die Reaktionsfähigkeit mit dem Vernetzungsmittel und dgl. zu berücksichtigen sind. Zu Beispielen dafür gehören Ethylacetat, Toluol, Hexan, 2-Propanol, Methanol und Ethanol.
Das pharmazeutische Präparat, das bei Anwendung der Stufen (1) und (2) erhalten wird, ist ein schichtenförmiges Produkt, das unmittelbar nach seiner Herstellung umfasst eine ein Arzneimittel enthaltende Kontaktkleberschicht (Kontaktkleberschicht (A)) und eine Arzneimittel-freie Kontaktkleberschicht (Kontaktkleberschicht (B)). Damit dieses schichtenförmige Produkt als pharmazeutisches Präparat (Zubereitung) verwendet werden kann, ist es jedoch zweckmäßig, es so herzustellen, dass ein stabiles pharmazeutisches Präparat (Zubereitung) erhalten wird, das schließlich eine gleichmäßige Arzneimittel-Konzentration aufweist. Die Arzneimittel-Wanderung von einer zu der anderen übereinander liegenden Schichten kann beschleunigt werden durch Lagerung des schichtenförmigen Produkts, das die Kontaktkleberschicht (A) und die Kontaktkleberschicht (B) umfasst, beispielsweise bei einer bestimmten konstanten Temperatur.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ ist es bevorzugt, dass die freiliegende Seite der Kontaktkleberschicht (B) bedeckt und geschützt wird durch eine Trennfolie bis unmittelbar vor dem Aufbringen auf die Haut. Die Trennfolie wird abgezogen, wodurch die Kontaktkleberschicht-Oberfläche unmittelbar vor ihrer Verwendung freigelegt wird und dieses pharmazeutische Präparat wird auf die Haut aufgebracht, um das Arzneimittel zu verabreichen. Die Trennfolie unterliegt keiner speziellen Beschränkung, so lange sie von der Kontaktkleberschicht unmittelbar vor der Verwendung leicht abgezogen werden kann. Beispieisweise wird ein Film aus einem Polyester, aus Poly(vinylchlorid), Poly(vinylidenchlorid), Poly(ethylenterephthalat) oder dgl. verwendet, dessen Seite, die mit der Kontaktkleberschicht in Kontakt steht, mit einem Silicon behandelt worden ist, oder eines Laminatfilms, der erhalten worden ist durch Auflaminieren eines Polyolefins auf ein holzfreies Papier oder ein Pergamin-Papier. Die Dicke der Trennfolie beträgt im Allgemeinen 1000 μm oder weniger, vorzugsweise 30 bis 200 μm.
Die Form (Gestalt) des pharmazeutischen Präparats (Zubereitung) vom perkutanen Absorptions-Typ gemäß der vorliegenden Erfindung unterliegt keiner speziellen Beschränkung. Zu Beispielen dafür gehören Streifen-Formen und Blatt-Formen.
Die Dosierung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Arzneimittels, vom Alter, vom Körpergewicht und dem Zustand des Patienten und dgl. In der Regel ist die Dosis für einen Erwachsenen jedoch so, dass das pharmazeutische Präparat, das 1 bis 500 mg eines perkutan absorbierbaren Arzneimittels enthält, auf eine Fläche von 1 bis 100 cm² etwa einmal pro Tag bis etwa einmal pro 7 Tagen aufgebracht wird.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen, Vergleichsbeispielen und Versuchsbeispielen näher erläutert, die Erfindung ist jedoch keineswegs auf die darin gemachten Angaben beschränkt. In der nachstehenden Beschreibung beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.
Herstellung von Acryl-Copolymer-Kontaktklebern
In einer Inertgasatmosphäre wurden 95 Gew.-Teile 2-Ethylhexylacrylat mit 5 Gew.-Teilen Acrylsäure in Ethylacetat copolymerisiert zur Herstellung eines Acryl-Copolymer-Kontaktklebers (nachstehend als "Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (a)" bezeichnet).
In einer Inertgasatmosphäre wurden 72 Teile 2-Ethylhexylacrylat mit 25 Teilen N-Vinyl-2-pyrrolidon und 3 Teilen Acrylsäure in Ethylacetat copolymerisiert zur Herstellung eines Acryl-Copolymer-Kontaktklebers (nachstehend als "Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (b)" bezeichnet).
In einer Inertgasatmosphäre wurden 60 Teile 2-Ethylhexylacrylat mit 10 Teilen 2-Hydroxyethylacrylat und 30 Teilen Vinylacetat in Ethylacetat copolymerisiert zur Herstellung eines Acryl-Copolymer-Kontaktklebers (nachstehend als "Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (c)" bezeichnet).
Beispiel 1
Eine Ethylacetat-Lösung (Haftkleber-Lösung für die Haftkleberschicht (A)), enthaltend 46 Teile Acryl-Copolymer-Haftkleber (a), 4 Teile Metoprolol, 50 Teile Isopropylmyristat (IPM) und 0,3 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat wurde auf die Nicht-Gewebeseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm) in solcher Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Haftkleberschicht (A).
Eine Ethylacetat-Lösung (Haftkleber-Lösung für die Haftkleberschicht (B)), enthaltend 47,9 Teile Acryl-Copolymer-Haftkleber (a), 52,1 Teile IPM und 0,2 Teile eines Polyisocyanats (Coronate HL (C/HL), hergestellt von der Firma Nippon Polyurethane Co., Ltd.) wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm) in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Haftkleberschicht (B).
Anschließend wurde die Haftkleberschicht (A) mit der Haftkleberschicht (B) so verbunden, dass diese Haftkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt zur Beschleunigung der Vernetzung und zur Beschleunigung der Arzneimittel-Wanderung von der einen Schicht in die andere Schicht.
Beispiel 2
Ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass der Haftkleber-Lösung für die Haftkleberschicht (A) kein (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat einverleibt wurde. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang wie in Beispiel 1 auf 70°C erhitzt.
Beispiel 3
Ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass die Haftkleber-Lösungen in solchen Mengen aufgebracht wurden, dass eine Haftkleberschicht (A) mit einer Dicke von 60 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, und eine Haftkleberschicht (B) mit einer Dicke von 20 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurden. Nach der Herstellung wurde das pharmazeutische Präparat wie in Beispiel 1 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Beispiel 4
Eine Ethylacetat-Lösung (Haftkleber-Lösung für die Haftkleberschicht (A)), enthaltend 45 Teile Acryl-Copolymer-Haftkleber (b), 10 Teile Propranolol, 45 Teile IPM und 0,3 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyeester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Haftkleberschicht (A).
Eine Ethylacetat-Lösung (Haftkleber-Lösung für die Haftkleberschicht (B)), enthaltend 50 Teile Acryl-Copolymer-Haftkleber (b), 50 Teile IPM und 0,3 Teile eines Polyisocyanats (C/HL, hergestellt von der Firma Nippon Polyurethane Co., Ltd.), wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Haftkleberschicht (B).
Anschließend wurde die Haftkleberschicht (A) mit der Haftkleberschicht (B) so verbunden, dass diese Haftkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeuti sche Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt zur Beschleunigung der Vernetzung und zur Beschleunigung der Arzneimittel-Wanderung von der einen Schicht in die andere Schicht.
Beispiel 5
Ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass der Haftkleber-Lösung zur Herstellung der Haftkleberschicht (A) kein (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat einverleibt wurde. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat wie in Beispiel 4 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Beispiel 6
Eine Ethylacetat-Lösung (Haftkleber-Lösung für eine Haftkleberschicht (A)), enthaltend 50 Teile Acryl-Copolymer-Haftkleber (c), 10 Teile Azelastin, 40 Teile IPM und 0,3 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms aufgebracht, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 60 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Haftkleberschicht (A).
Eine Ethylacetat-Lösung (Haftkleber-Lösung für die Haftkleberschicht (B)), enthaltend 55,6 Teile Acryl-Copolymer-Haftkleber (c), 44,4 Teile IPM und 0,3 Teile eines Polyisocyanats (C/HL, hergestellt von der Firma Nippon Polyurethane Co., Ltd.), wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 20 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Kontaktkleberschicht (B).
Anschließend wurde die Kontaktkleberschicht (A) mit der Kontaktkleberschicht (B) so verbunden, dass diese Kontaktkleberschichten in direkten Kontakt mit einander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt, um die Vernetzung zu beschleunigen und die Arzneimittel-Wanderung von einer Schicht in die andere Schicht zu beschleunigen.
Beispiel 7
Ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt, wobei diesmal jedoch der Kontaktkleber-Lösung zur Herstellung der Kontaktkleberschicht (A) kein (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat einverleibt wurde. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt wie in Beispiel 6.
Vergleichsbeispiel 1
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 46 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (a), 4 Teile Metoprolol, 50 Teile IPM und 0,3 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms, der bestand aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 80 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Vergleichsbeispiel 2
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 46 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (a), 4 Teile Metoprolol und 50 Teile IPM, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer ein Arzneimittel enthaltenden Kontaktkleberschicht.
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 47,9 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (a), 52,1 Teile IPM und 0,3 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Arzneimittel-freien Kontaktkleberschicht.
Anschließend wurde die ein Arzneimittel enthaltende Kontaktkleberschicht mit der Arzneimittel-freien Kontaktkleberschicht so verbunden, dass diese Kontaktkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Vergleichsbeispiel 3
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 45 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (b), 10 Teile Propranolol und 45 Teile IPM, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer ein Arzneimittel enthaltenden Kontaktkleberschicht.
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 50 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (b), 50 Teile IPM und 0,3 Teile (Ethylacetoaceat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Arzneimittel-freien Kontaktkleberschicht.
Anschließend wurde die ein Arzneimittel enthaltende Kontaktkleberschicht mit der Arzneimittel-freien Kontaktkleberschicht so verbunden, dass diese Kontaktkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Vergleichsbeispiel 4
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 50 Teilen Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (c), 10 Teile Azelastin und 40 Teile IPM, wurde auf die nicht-gewebte Geweseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Mengeaufgebrachte, dass eine Dicke von 60 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer ein Arzneimittel enthaltenden Kontaktkleberschicht.
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 55,6 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (c), 44,4 Teile IPM und 0,4 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 20 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer Arzneimittel-freien Kontaktkleberschicht.
Anschließend wurde die ein Arzneimittel enthaltende Kontaktkleberschicht mit der Arzneimittel-freien Kontaktkleberschicht so verbunden, dass diese Kontaktkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Vergleichsbeispiel 5
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 45 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (a), 15 Teile Isosorbiddinitrat, 40 Teile IPM und 0,3 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminat-Films, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 60 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Vergleichsbeispiel 6
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 47 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (b), 3 Teile Östradiol, 50 Teile IPM und 0,4 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 60 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
Vergleichsbeispiel 7
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 47 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (b), 3 Teile Östradiol und 50 Teile IPM, wurde auf die nicht-gewebte Gewebeseite eines Laminatfilms, bestehend aus einem nicht-gewebten Polyester-Gewebe (Flächengewicht 12 g/m²) und einem Polyesterfilm (Dicke 2 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 40 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer ein Arzneimittel enthaltenden Kontaktkleberschicht.
Eine Ethylacetat-Lösung, enthaltend 48,5 Teile Acryl-Copolymer-Kontaktkleber (b), 51,5 Teile IPM und 0,4 Teile (Ethylacetoacetat)aluminiumdiisopropylat, wurde auf eine Trennfolie, hergestellt aus einem Polyester (Dicke 75 μm), in einer solchen Menge aufgebracht, dass eine Dicke von 20 μm, bezogen auf die Trockenschichtdicke, erhalten wurde. Der Überzug wurde getrocknet zur Bildung einer von einem basischen Arzneimittel freien Kontaktkleberschicht.
Anschließend wurde die das basische Arzneimittel enthaltende Kontaktkleberschicht mit der von dem basischen Arzneimittel freien Kontaktkleberschicht so verbunden, dass diese Kontaktkleberschichten in direkten Kontakt miteinander kamen. Auf diese Weise erhielt man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ. Nach der Herstellung wurde dieses pharmazeutische Präparat 48 h lang auf 70°C erhitzt.
In den nachstehenden Tabellen 1 und 2 sind die Zusammensetzungen und die Trockenschichtdicken der in jedem der Beispiele 1 bis 7 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 7 herstellten Kontaktkleberschichten angegeben.
Versuchsbeispiele
Die in den oben genannten Beispielen und Vergleichsbeispielen hergestellten pharmazeutischen Präparate vom perkutanen Absorptions-Typ wurden dem Milchsäure-Aufnahme-Test und einer Adhäsionskraft-Messung unterzogen.
Versuchsbeispiel 1 – Milchsäure-Aufnahme-Test
Die von einem pharmazeutischen Präparat aufgenommene Milchsäure-Menge wurde unter Anwendung des folgenden Verfahrens bestimmt:
In eine Petri-Schale wurden 15 ml einer 1 %igen wässrigen Milchsäure-Lösung gegeben. Eine aus dem pharmazeutischen Präparat ausgestanzte 30 cm² große Probe wurde 10 min lang in die Lösung eingetaucht und die überschüssige Milchsäure-Lösung wurde dann entfernt (Milchsäure-Immersionsbehandlung). Dieses pharmazeutische Präparat wurde zerhackt und in 15 ml destilliertes Wasser in einem Erlenmeyer-Kolben eingetaucht und es wurden 5 ml einer internen Standardlösung zugegeben. Diese Mischung wurde 1 h lang bei 40°C geschüttelt zur Durchführung einer Extraktion. Der resultierende Extrakt wurde unter den nachstehend angegebenen Bedingungen mittels HPLC getestet zur Bestimmung der von dem pharmazeutischen Präparat absorbierten Milchsäuremenge. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle 3 angegeben.
Die HPLC-Bedingungen waren folgende:
Bedingungen für die Milchsäure-Bestimmung

Kolonne: YMC-Pack PolymerC18 (ϕ 4,6 × 250 mm)
mobile Phase: 0,1 % Phosphorsäure
Kolonnentemperatur: 25°C
Strömungsrate: 1,0 ml/min
Nachweismethode: Extinktionsmessung bei UV 210 nm
interne Standardlösung: wässrige Essigsäurelösung (0,5 → 1000)

Versuchsbeispiel 2 – Adhäsionskraft-Messung
Die Adhäsionskraft (Klebekraft bzw. das Haftvermögen) jedes hergestellten pharmazeutischen Präparats vom perkutanen Absorptions-Typ (nachstehend als "Adhäsionskraft 1") bezeichnet und die Adhäsionskraft (Klebekraft bzw. das Haftvermögen) einer Probe, die erhalten worden war, indem man ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ unter den gleichen Bedingungen wie in dem vorstehend beschriebenen Milchsäure-Aufnahme-Test einer Milchsäure-Immersionsbehandlung unterwarf, das behandelte pharmazeutische Präparat auf eine Trennfolie aufbrachte und dann 24 h lang stehen ließ (nachstehend als "Adhäsionskraft 2" bezeichnet), wurden jeweils unter Anwendung des folgenden Verfahrens bestimmt:
Das pharmazeutische Präparat wurde zu einem Streifen mit einer Breite von 24 mm zugeschnitten. Die Haftkleberseite dieses Streifens des pharmazeutischen Präparats wurde auf eine Bakelit-Platte aufgebracht und unter Druck damit verbunden, indem man eine 300 g-Walze darauf einmal hin und her rollte. Danach wurde das pharmazeutische Präparat unter einem Winkel von 180° mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/min von der Platte abgezogen und die Adhäsionskraft (das Haftvermögen) bei diesem Abziehen wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 angegeben.
Table 3
Die obige Tabelle 3 zeigt folgendes: die in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 7 hergestellten ein basisches Arzneimittel enthaltenden pharmazeutischen Präparate vom perkutanen Absorptions-Typ nahmen jeweils Milchsäure auf, es trat jedoch nahezu kein Unterschied zwischen der Adhäsionskraft 1 und der Adhäsionskraft 2 auf. Dabei handelte es sich nämlich um stabile pharmazeutische Präparate, die gegenüber dem Einfluss der Milchsäure unempfindlich waren.
Im Gegensatz dazu stellten die in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 hergestellten, ein basisches Arzneimittel enthaltenden pharmazeutischen Präparate je weils ein instabiles Präparat dar, das Milchsäure aufnahm und bei dem eine beträchtliche Änderung der Adhäsionskraft als Folge der Milchsäureaufnahme auftrat.
Die von einem basischen Arzneimittel freien pharmazeutischen Präparate der Vergleichsbeispiele 5 bis 7 zeigten jeweils keinen Unterschied zwischen der Adhäsionskraft 1 und der Adhäsionskraft 2. Dies zeigt an, dass in den von einem basischen Arzneimittel freien pharmazeutischen Präparaten die Milchsäure durch die Präparate nicht aufgenommen wurden in Abhängigkeit von der Art des Arzneimittels.
Mit dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ kann verhindert werden, dass eine Abnahme der Kohäsionskraft der Kontaktkleberschicht auftritt, wenn Milchsäure als Schweißkomponente aufgenommen wird. Die vorliegende Erfindung ergibt daher: ein stabiles pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptions-Typ für die perkutane Absorption von basischen Arzneimitteln, das keine Abnahme der Kohäsionskraft der Kontaktkleberschicht selbst in Gegenwart von Schweißkomponenten als Folge der Perspiration während des Tragens hervorruft und frei von einem Kohäsionsbruch und von einem resultierenden Klebstoff-Rückstand ist, wenn es abgezogen wird; sowie ein Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Präparats.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen derselben im Detail erläutert, es ist jedoch für den Fachmann auf diesem Gebiet klar, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne dass dadurch der Schutzbereich der Erfindung verlassen wird.
Diese Anmeldung basiert auf der japanischen Patentanmeldung Nr. 2002-164 973, eingereicht am 5. Juni 2002.

Claims

Eine perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp, umfassend ein Substrat und übereinanderliegend auf einer Seite desselben in dieser Reihenfolge, eine Haftkleberschicht (A), umfassend einen Haftkleber, der durch physikalische Vernetzungsverfahren mit ultravioletter Strahlung oder Bestrahlung mit einem Elektronenstrahl vernetzt wurde, oder der mit einem Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat oder einer Metallchelatverbindung vernetzt wurde, und ein basisches Arzneimittel, und eine Haftkleberschicht (B), umfassend einen Haftkleber, der mit einem anderen Vernetzer als einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelatverbindung vernetzt wurde.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 1, worin der Haftkleber der Haftkleberschicht (B) ein Haftkleber ist, der mit einem oder mehreren Vernetzern, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyisocyanatverbindungen, organischen Peroxiden, Melaminderivaten, polyfunkionellen Verbindungen, Aminoharzen, Silanverbindungen, Diolverbindungen, Polyolverbindungen, Bisphenolverbindungen und Sulfiden vernetzt wurde.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 1, worin wenigstens eine der Haftkleberschicht (A) und der Haftkleberschicht (B) einen flüssigen Weichmacherbestandteil enthält.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 1, worin der Haftkleber der Haftkleberschicht (A) und der Haftkleber der Haftkleberschicht (B) dieselbe Zusammensetzung aufweisen.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 1, worin wenigstens je einer der Haftkleber der Haftkleberschicht (A) und der Haftkleber der Haftkleberschicht (B) ein Acrylcopolymer-Haftkleber sind.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 5, worin der Acrylcopolymer-Haftkleber der Haftkleberschicht (A) und der Haftkleberschicht (B) je ein Copolymer umfasst, das durch Copolymerisieren von 60 bis 98 Gew.-% von wenigstens einem Alkyl(meth)acrylat, in dem das Alkyl 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, mit 2 bis 40 Gew.-% wenigstens eines funktionellen Monomers erhalten wurde.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 6, worin das funktionelle Monomer ein Monomer ist, das einen oder mehreren Substituenten aufweist, die aus der Gruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfogruppe, einer Aminogruppe, einer Amidogruppe, einer Alkoxylgruppe, einer Cyanogruppe und einer Acyloxygruppe, ausgewählt sind.
Die perkutane pharmazeutische Zubereitung vom Absorptionstyp des Anspruchs 7, worin das funktionelle Monomer eines oder mehrere Monomere ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (Meth)acrylsäure, 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Styrolsulfonsäure, (Meth)acrylamid, Vinylpyrrolidon, 2-Aminoethyl(meth)acrylat, Acrylonitril, 2-Methoxyethyl(meth)acrylat und Vinylacetat.
Ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp, das umfasst: (1) einen Schritt des Formens einer Haftkleberschicht (A), umfassend einen Haftkleber, der durch physikalische Vernetzungsverfahren mit ultravioletter Strahlung oder Bestrahlung mit einem Elektronenstrahl vernetzt wurde, oder der mit einem Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat oder einer Metallchelatverbindung vernetzt wurde, und ein basisches Arzneimittel auf einer Seite des Substrats; und (2) einen Schritt des Vernetzens des Haftklebers mit einem anderen Vernetzer als einer metallorganischen Verbindung, einem Metallalkoholat und einer Metallchelatverbindung in Abwesenheit eines jeglichen basischen Arzneimittels, um einen vernetzten Haftkleber zu erhalten, und des Formens einer Haftkleberschicht (B), umfassend den vernetzten Haftkleber auf der Haftkleberschicht (A).