DE3200369A1 - Pharmazeutisches praeparat - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat

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Nitto Electric Industrial Co Ltd
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Description

PATENTANWÄLTE .
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197ί) . DIPL.-ING.W.EITLE - DR.RER. NAT. K.HOFFMANN · Dl Pt.-ING. W. LEHN
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MO NCH EN 81 . TELEFON (08?) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE)
36 160 m/sm
Nitto Electric Industrial Co., Ltd., Osaka / Japan
und
Toa Eiyo Kagaku KogyO. Company, Limited, Tokyo / Japan
Pharmazeutisches Präparat
Pharmazeutisches Präparat
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, welches auf die Haut aufgebracht wird, so daß Wirkstoffe durch dieselbe absorbiert werden und in den Körper gelangen (im folgenden wird das pharmazeutische Präparat als "pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptionstyp" bezeichnet). Insbesondere betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptionstyp, welches ein Basismaterial umfaßt, das Isosorbiddinitrat (ISDN) oder Pentaerythritol-tetranitrat (PETN) enthält, welches sich bei der Unterdrückung oder Verhinderung von Anfällen von Angina pectoris als wirksam erweist.
In der Medizin ist Nitroglycerin als Medikament gegen Angina pectoris (d. h. als Koronarvasodilator) bekannt, und es wird in Form einer Salbe verwendet, die versiegelt und gelagert werden kann.
In letzter Zeit wurde ein pharmazeutisches Präparat in Form eines Bandes bzw. Pflasters vorgeschlagen, welches eine Unterlage und eine druckempfindliche Haftschicht mit Nitroglycerin, welches in derselben auf der Unterlage inkorporiert ist, umfaßt. Dieser Typ eines pharmazeutischen Präparates ist jedoch in der Praxis noch nicht verwendet worden, da dieser aufgrund der hohen Flüchtigkeit von Nitroglycerin nicht gelagert werden kann und außerdem die exzessive perkutane Absorptionsfähigkeit von Nitroglycerin zu schädlichen Nebeneffekten wie z. B. zu einer Irritation der Haut führt.
Es ist bekannt, daß Isosorbiddinitrat (ISDN) und Pentaerythritol-tetranitrat (PETN) zur Suppression oder Verhinderung von Anfällen von Angina pectoris wirksam sind; diese Verbindungen werden im allgemeinen in Form von Tabletten verwendet. Zur Suppression oder Verhinderung derarti-
.ger Anfälle ist es wünschenswert, daß die Substanzen dem Körper mit einer konstanten Geschwindigkeit und allmählich über eine lange Zeitdauer zugeführt werden.
Aus diesem Grunde wurden verschiedene Versuche unternommen, um die Solubilitätscharakteristiken dieser Tabletten kontrollieren zu können. Da jedoch die Absorptionsfähigkeit von Medikamenten in Abhängigkeit vom pH-Wert des Magens oder Darms, der Anwesenheit von Inhaltsstoffen etc., variiert, ist es im allgemeinen nicht möglich, ISDN oder PETN" mit konstanter Geschwindigkeit sowie allmählich über eine lange Zeitdauer zuzuführen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat vom perkutanen Absorptionstyp zur Verfügung zu stellen, welches die Zufuhr von ISDN oder PETN mit konstanter Geschwindigkeit sowie allmählich über eine lange Zeitdauer gewährleistet.
Die vorstehende Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß ein Basismaterial zur Verfügung gestellt wird, welches ein Polymer, dessen Glasübergangstemperatur (Tg) auf -70 bis -1O0C eingestellt ist und das bei Raumtemperatur druckempfindlich ist, und ISDN oder PETN umfaßt, welches eine Beschichtung auf einer flexiblen Unterlage bzw. Stütze bzw. Träger bildet.
Die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Präparat, welches eine flexible Unterlage bzw. einen flexiblen Träger und ein Basismaterial, welches auf der genannten Unterlage aufgebracht ist, umfaßt, wobei das genannte Basismaterial ein Polymer, welches eine Glasübergangstemperatur (Tg) von -700C bis -1O0C besitzt und sich bei Raumtemperatur als druckempfindlich erweist, und Isosorbiddinitrat (ISDN) oder Pentaerythritol-tetranitrat (PETN) umfaßt.
•Polymere mit einer 'Glasübergangstemperatur (Tg) (bestimmt unter Verwendung eines Differential-Scanning-Kolorimeters) von weniger als -700C sind zur Verwendung gemäß der Erfindung nicht geeignet, da sie die Eigenschaften. zur Beibehaltung der Struktur des Basismaterials reduzieren und auf der Haut Rückstände zurücklassen; im übrigen führen sie beim Abziehen des pharmazeutischen Präparates zu einer physikalischen Irritation der Haut. Polymere mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als -100C sind ebenfalls für die erfindungsgemäße Verwendung nicht geeignet, da diese die Mobilität der Wirkstoffe in der Polymersubstanz sowie die Freigabe derselben reduzieren; im übrigen vermindern sie die Haftung des pharmazeutischen Präparates auf der Haut. Wenn die Glas-Übergangstemperatur (Tg) mehr als -100C beträgt ist außerdem die Auflösung und Dispersion der Wirkstoffe in dem ■ Polymeren bei der Herstellung des Basismaterials nicht mehr ausreichend; in einigen Fällen trägt ein Hauptanteil des Wirkstoffes nicht mehr zur Behandlung bei.
Die optimale Glasübergangstemperatur (Tg) liegt zwischen -55°C bis -25°C. Es ist vorteilhaft, Polymere mit einem Tg-Wert von -7O0C bis -100C und einer Druckempfindlichkeit bei Raumtemperatur auszuwählen, z. B. aus der Gruppe der synthetischen Harze und Gummi, wie dies nachfolgend angegeben wird:
Synthetische Harze umfassen Polyvinyl-alkylether, Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyurethane, Polyester, Polyamide und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere. Gummi umfas-, sen Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer-Gummi, Styrol-Butadien-Gummi, Polybutengummi, Polyisoprengummi, Butylgummi, Silikongummi und natürliches Gummi:
Wenn die synthetischen Harze oder Gummi als solche keine Glasübergangstemperatur aufweisen, die in den vorstehend beschriebenen Bereich fällt, so können sie in Kombination
•mit anderen Polymeren verwendet werden, oder es können alternativ allgemein bekannte Additive zugegeben werden, um die Glasübergangstemperatur so einzustellen, daß sie in den gewünschten Bereich fällt.
5
Es wurde gefunden, daß Copolymere auf Acrylbasis den vorstehend genannten Anforderungen hinsichtlich Haftvermögen, Kompatibilität, Löslichkeit und Freigabevermögen mit größter Sicherheit und durch ein relativ einfaches Verfahren in dem System in Kombination mit ISDN oder PETN entsprechen. 'Bevorzugte Copolymere auf Acrylbasis enthalten mindestens 50 Gew.-% Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat mit durchschnittlich mindestens 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente.
Diese Copolymere auf Acrylbasis weisen ein gutes Haftvermögen auf der Haut und eine gute Solubilität von Wirkstoffen auf; außerdem irritieren sie die Haut wenig und halten die Wirkstoffe im stabilen Zustand.
Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymeren auf Acrylbasis umfassen Copolymere von Alkylacrylat oder -methacrylat und anderen copolymeresierbaren funktioneilen Monomeren. Diese Monomeren werden in einer Menge bis zu 20 Gew.-% und vorzugsweise von 0,5 bis 15 Gew.-% zugemischt. Durch Änderung der Menge an zugegebenem Monomer kann die kohäsive Eigenschaft des sich ergebenden Copolymeren auf Acrylbasis geändert werden. Auf diese Weise kann die Freigabegeschwindigkeit oder Freigabemenge des Wirkstoffes aus dem Basismaterial kontrolliert werden. Außerdem ist es auch möglich, durch geeignete Wahl des Monomertyps die hydrophilen Eigenschaften des Copolymeren auf Acrylbasis zu verbessern.
Die Copolymeren auf Acrylbasis, wie sie gemäß der Erfindung verwendet werden, umfassen.außerdem Copolymere von Alkylacrylat oder -methacrylat und anderen copolymerisier-
baren Vinylestermonomeren. Diese Monomeren werden in einer Menge bis zu 40 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 30 Gew.-%, zugemischt. Copolymere auf Acrylbasis, die solche Vinylestermonomere enthalten, besitzen ein hohes Lösungsvermögen gegenüber den Wirkstoffen.
Somit ist es verständlich/ daß Copolymere auf Acrylbasis mit mindestens 50 Gew.-% Alkylacrylat oder -methacrylat, 0 bis 20 Gew.-% funktionellem Monomer, welches mit Alkylacrylat und -methacrylat copolymerisierbar ist, und 0 bis 40 Gew.-% Vinylestermonomer, welches mit Alkylacrylat oder -methacrylat copolymerisierbar ist, geeignet sind zur Aufnahme von ISDN oder PETN.
Geeignete Alkylacrylate und Alky!methacrylate, wie sie gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Hexy.lacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat.
Funktionelle Monomere, welche mit den vorstehend genannten Alkylacrylaten oder -methacrylaten copolymerisierbar sind und gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Hydroxylethylacrylat, Hydroxylpropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylonitril, Dimethylaminoethylacrylät, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat, tert.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat, Methoxyethylmethacrylat, Ethoxyethylacrylat und Ethoxyethylmethacrylat.
Vinylestermonomere,. welche mit den vorstehend genannten Alkylacrylaten oder -methacrylaten copolymerisierbar sind und gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Vinylacetat und Vinylpropionat.
Die Menge an zugegebenen Wirkstoffen liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ca. 2 und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymeren (oder Copolymeren) und der aktiven Wirkstoffe, d. h. dem Gewicht des Basismaterials.
Das auf diese Weise hergestellte Basismaterial wird auf eine flexible Unterlage bzw. Stütze bzw. Träger durch Beschichtung aufgetragen, und zwar gewöhnlich in einer Dikke von 5 bis 300 um. Das Basismaterial kann auf der Unterlage entweder vollständig oder teilweise, z. B. streifenförmig, karoartig, wellenförmig oder in einer anderen Form sowie auch gleichmäßig aufgetragen werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung wird jedes Basismaterial, welches zwei oder mehr Polymere mit unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen besitzt, auf die Unterla'ge Schicht für Schicht auf einer Seite derselben in vorherbestimmter Breite aufgetragen oder es wird "in gewünschter Breite alternativ aufgetragen oder es wird in Form von Inseln aufgetragen. Dieses modifizierte Präparat weist den Vorteil auf, daß aufgrund der unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffes der Polymere, welche das Basismaterial ausmachen, aufgrund der Unterschiede der Glasübergangstemperatur, die gesamte Freisetzungsdauer des Wirkstoffes des pharmazeutischen Präparates verlängert werden kann im Vergleich zu einem pharmazeutischen Präparat mit einem Basismaterial, in welchem ein Polymer mit einer einzigen Glasübergangstemperatur verwendet wurde. Die Wirkungen, die dadurch erzielt werden, daß das Basismaterial in derartigen Mustern beschichtet wird, lassen sich auch erzielen, indem man die Beschichtungsdicke des Basismaterials und/oder die Konzentration des Wirkstof-
35 fes ändert.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung wird eine Mehrzahl von Schichten des Basismaterials auf der Unterlage übereinander geschichtet. In diesem modifizierten pharmazeutischen Präparat wird die Konzentration des Wirkstoffes in der Basismaterialschicht so angeordnet, daß sie zur Unterlage hin zunimmt, d.' h. die Konzentration an Wirkstoff ist in der untersten Schicht am höchsten und in der obersten Schicht am niedrigsten, so daß der Wirkstoff sukzessive von den unteren . Schichten zu den oberen Schichten abgegeben wird .- Dieser pharmazeutische Präparatetyp bewirkt eine Verhinderung der perkutanen Absorption großer Mengen an Wirkstoff unmittelbar nach Applikation des pharmazeutischen Präparates auf die Haut. Andererseits ist verständlich, daß ein pharmazeutisches Präparat mit derselben Laminarstruktur wie vorstehend beschrieben, jedoch mit der Ausnahme, daß der Konzentrationsgradientumgekehrt ist, als ein pharmazeutisches Präparat verwendet werden kann, welches einen sofortigen Effekt auslöst, d. h. die perkutane Absorption des Wirkstoffes in einer kurzen Zeitdauer gewährleistet.
Als Unterlage bzw. Träger kann gemäß der Erfindung jede beliebige Unterlage gewählt werden, die über eine ausreichende Flexibilität bzw. Biegsamkeit verfügt, daß, wenn diese Unterlage auf die Haut aufgebracht wird, sich kein merklich unangenehmes Gefühl einstellt.
Geeignete Beispiele von flexiblen Unterlagen bzw. Trägern, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Filme, Folien oder Bahnen von Polyolefin, Polyester, Polyurethan, Polyvinylalkohol, Polyvinylidenchlorid, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA), Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer (EEA) etc., mit Metalldampf beschichtete Filme oder Folien derselben, Gummifoiien oder Filme, expandierte Kunstharzfolien oder Filme, vliesartige Stoffe, Gewebe, gewirkte Gewebe, Papier.und andere Folien. Derartige Unterlagen kön-
nen individuell oder in Laminaten derselben verwendet werden. Insbesondere wird darauf hingewiesen, daß die Verwendung eines Laminates mit einem Copolymeren wie EVA oder EEA, z. B. ein Laminat eines Polyesters und EVA oder ein Laminat eines Polyesters und EEA, die folgenden Vorteile bietet. Wenn das Basismaterial auf das Laminat (Unterlage) aufgetragen wird, so daß das Basismaterial im Kontakt mit dem Polymeren des Laminates ist, so wird bei Zumischung von ISDN oder PETN in das Basismaterial in einer Menge, die über dem gesättigten Lösungsvermögen des Polymeren liegt, von der Copolymerschicht ISDN oder PETN absorbiert; auf diese Weise wird kein kristallisiertes Produkt von ISDN oder PETN auf der Oberfläche des Basismaterials gebildet, wodurch sich keine Reduzierung der Adhäsion des pharmazeu-
15 tischen Präparates auf der Haut ergibt.
Wenn Unterlagen verwendet werden, die im wesentlichen über keine Luftdurchlässigkeit oder Feuchtigkeitsdurchlässigkeit verfügen ist es bevorzugt, runde Öffnungen, Schlitze etc. mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden vorzusehen, da ISDN oder PETN manchmal in Abhängigkeit von der Konzentration derselben zu Juckreiz etc. auf der Haut führt.
Um das Abschälen des pharmazeutischen Präparates zu verhindern und zur Verringerung eines möglichen unangenehmen Gefühles ist es bevorzugt, Unterlagen zu verwenden, die sich um mindestens 10 % dehnen oder die einer Dehn-Kontraktion-Behandlung unterworfen worden sind.
In dem erfindungsgemäß verwendeten Basismaterial können auch Füllstoffe und Absorptionspromotoren inkorporiert werden, um die Eigenschaften hinsichtlich der Strukturbewahrung des Basismaterials zu verbessern, das Absorptionsvermögen des Wirkstoffes durch die Haut in den Körper zu erhöhen usw. Außerdem kann das Basismaterial geringe Mengen von Zusatzstoffen, wie Klebstoffen, weichmachenden
.Agentien und anderen Chemikalien, wie ζ. Β. den Juckreiz verhindernde Agentien enthalten.
Geeignete Füllstoffe, wie sie gemäß der Erfindung verwendet werden körinen, umfassen feines Siliziumdioxidpulver, Titanweiß und Kaliumcarbonat. Absorptionspromotoren, wie sie gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Alkohole, wie Propylenglykol und Diethylenglykol, Salicylsäure, Harnstoff, Allantoin, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Diisopropyladipat, Diethylsebacat, 'Ethyllaurat, Methylnikotinat und Nikotinsäure.
Die Menge an zugegebenem !Füllstoff beträgt 20 Gew.-% oder darunter, bezogen auf das Gewicht des Basismaterial; die Menge des zugegebenen Absorptionspromotors beträgt 30 Gew.-% oder darunter, bezogen auf das Gewicht des Basismaterials.
Das wesentliche Merkmal des pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung, daß nämlich ISDN oder PETN abgegeben und mit konstanter Geschwindigkeit sowie allmählich Über eine lange Zeitdauer absorbiert wird, wird in den folgenden Beispielen noch näher erläutert. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht.
25
Beispiel 1
Teile
Polyi soprengummi 45
Flüssiges Paraffin 15
Lanolin 5
Aliphatisches Petroleumharz 35
Diese Zusammensetzung (Tg: -350C) wurde 4 h lang bei 1200C in einem inerten Gas geschmolzen, und dann auf 73°C abgekühlt. Daraufhin wurden 2 Teile ISDN zugegeben und das Ge-
• * * ■
- 13 -
•misch gründlich gerührt, um das Basismaterial herzustellen. Das auf diese Weise hergestellte Basismaterial wurde mittels Fließ-Beschichtungsverfahren in einer Dicke von 100 um auf die Oberfläche einer geschäumten Polyethylenbahn (sheet) zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates aufgetragen.
Beispiel 2
10
Polyisobutylengummi (Viskosität - durchschnittliches Molekulargewicht: 1 200 000) 30 Polyisobutylengummi (Viskosität - durchschnittliches Molekulargewicht: 35 000) 20 Polybuten
30 Wurzelharz (wood rosin) 250 Toluol/Ethyüacetat (2/1 nach dem Gewicht)
Diese Zusammensetzung (Tg: -400C) wurde wie nachfolgend beschrieben gemischt, um eine Lösung des Basismaterials herzustellen. Die auf diese Weise hergestellte Lösung des Basismaterials wurde durch Beschichtung auf eine Äbziehbahn (releasing liner) aufgetragen und getrocknet, um einen Beschichtungsfilm mit einer Trockendichte von 100 μΐη herzustellen. Der Beschichtungsfilm haftete dann auf einem weichen Polyvinylchloridfilm unter Bildung eines pharmazeutischen Präparates .
30 Mischverfahren
7 Teile PETN wurden in einem aus Toluol und Ethylenacetat gemischten Lösungsmittel aufgelöst und in demselben Polyisobutylengummi vollständig aufgelöst. Daraufhin wurden das Polybuten und das Wurzelharz zugegeben, das erhaltene Gemisch wurde gründlich gerührt, um die Lösung des Basismaterials herzustellen.
- 14 -
'Beispiel 3
Ein Gemisch aus 50 Teilen Isooctylacrylat und 50 Teilen Butylacrylat wurde in einen Dreihalskolben gegeben und 25 Teile Ethylacetat in Inertgas-Atmosphäre zugefügt. Es erfolgte Polymerisation bei einer Temperatur von 60 bis 640C innerhalb'von 8 h unter Verwendung von 0,3 Teilen Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator, während tropfenweise Ethylacetat zugegeben wurde, um eine Lösung eines Copolymereii (Tg: -510C) zu erhalten. Diese Lösung eines Copolymers wies einen Feststoffgehalt von 40 Gew.-% und eine Viskosität von 410 Poise (bei 3O0C) auf.
Zu 100 Teilen (als Peststoffe) der Lösung wurden 8 Teile ISDN zugegeben, das. erhaltene Gemisch ge.rührt und eine Abziehfolie bzw. -bahn mit einer Dicke (im trockenen Zustand) von 50 μΐη unter Bildung eines Überzugsfilms beschichtet. Der auf diese Weise hergestellte Beschichtungsfilm haftete dann auf einem Polyethylenfilm, wobei ein· pharmazeutisches Präparat erhalten wurde.
Beispiel 4 25
Teile ·
2-Ethylhexylacrylat Acrylsäure
Unter Verwendung dieser Zusammensetzung wurde ein pharmazeutisches Präparat nach dem gleichen Verfahren, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß als Unterlage (backing) ein Laminat aus 4 μΐη dickem Polyester und 5 μπι dickem EVA verwendet wurde.
35 '
•Die auf diese Weise hergestellte Copolymer-(Tg: -55°C)-Lösung wies einen Feststoffgehalt von 40 Gew.-% und eine Viskosität von 805 Poise auf.
Beispiel 5
Teile
74 2-Ethylhexylacrylat
10 6 Acrylsäure
20 Vinylacetat
Unter Verwendung dieser Zusammensetzung wurde ein pharmazeutisches Präparat nach dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Die auf diese Weise hergestellte Copolymer-(Tg: -450C)-Lösung wies einen Feststoffgehalt von 37 Gew.-% und eine Viskosität von 530 Poise auf.
20
Beispiel 6 2-Ethylhexylacrylat
Teile Ethoxyethylacrylat
55 Vinylacetat
15
30
Unter Verwendung dieser Zusammensetzung wurde ein pharmazeutisches Präparat nach dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Die auf diese Weise hergestellte Copolymer-(Tg: -470C)-Lösung wies einen Feststoffgehalt von 63 Gew.-% und eine Viskosität von 690 Poise auf. In diesem Beispiel wurde als Unterlage ein Polyesterfilm verwendet.
"Beispiel 7
Die Basismaterial-Lösungen, wie sie in den Beispielen 4 und 5 hergestellt worden sind, wurden beide auf eine Seite eines Polyesterfilms mit einer Breite von 40 mm aufgetragen und getrocknet, um ein pharmazeutisches Präparat mit zwei Basismateriäl-Schichten, wovon jede eine Dicke von 50 μπι aufwies, herzustellen.
Die pharmazeutischen Präparate, wie sie in den Beispielen 1 bis 7 hergestellt worden sind, wurden untersucht Und die Ergebnisse in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
Tabelle 1
Adhäsion auf der Haut Restgehalt 1/6 Mobilität des 3/6 Wirkstoffes 1 3 zur Haut (h) 48
Bei
spiel
Nr.		 anfäng
lich		 nach 8 h an Wirkstoff
(%)		 O O O
1 gut mittel 89 — 2/6 — 4/6 o- O 8 12 24 __
2 gut mittel 84 O O O O «■ O O O —
3 gut gut 64 O O — O O O O O O
4 gut gut 68 — O — O O O O O O O
5 . gut gut 85 — O O O O O O O O O
6 gut gut 73 O — O O O O O O O O
7 gut gut 72 — O O O O
O O O O O
OJ CD CD
18 -
■ Restgehalt an Wirkstoff:
Eine Probe eines pharmazeutischen Präparates (5 cm χ 5 cm) wurde auf der Innenseite eines menschlichen Oberarms aufgeklebt und nach 18h abgezogen. Die auf diese Weise abgenommene Probe wurde in-30 ml Ethylaeetat bei 4O0C 26 h lang unter Rütteln aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Ethylaeetat bis zu 50 ml zugegeben. Diese Lösung wurde einer quantitativen gaschromatographischen Bestimmung unterworfen. Der Restgehalt wurde bestimmt, wobei der ursprüngliche Gehalt an Wirkstoff mit 100 % angenommen wurde.
Mobilität des Wirkstoffes zu Haut: 15
Eine Probe eines pharmazeutischen Präparates (5 cm χ 5 cm) wurde auf der Innenseite des Oberarmes festgeklebt. Das Symbol "o" bedeutet, daß sich die Haut rot färbte oder ein Gefühl von Irritation (flushing) verursacht wurde; das Symbol "—" bedeutet, daß ein solches Phänomen nicht aufgetreten war.
Tabelle 2
Konzentration an Wirkstoff im Blut nach Applikation der pharmazeutischen Präparation (ng/ml) für vorbestiramte
Zeiten (h)
Beispiel 0,5 3 1 3 8 24 48
Nr. 0 3 0 2,1 3,1 1/3 0,5
1 0 0 3,8 7/1 4,1 0,7
2 6, 9/8 11,0 6,3 4,9 3,8
3 7, 1 10,1 10,9 5/4 5,8 2,4
4 ' 0 0,9 3/1 4/1 ■ 3,9 4,9
5 0 .1,1 6,7 7/3 6,1 3,1
6 4, 4,8 5,7 6,0 5,3 5,1
7
Konzentration an Wirkstoff im Blut:
Eine Probe eines pharmazeutischen Präparates (2 cm χ 4 cm) wurde auf den Rücken eines Kaninchens geklebt (Gewicht:
2 kg), und zwar auf einen Bereich, in welchem das Haarkleid entfernt worden war. Nach einer vorbestimmten Zeitspanne wurden 3 ml Blut gesammelt und das Plasma aus demselben abgetrennt. Dem auf diese Weise hergestellten Plasma wurden 2 ml η-Hexan zur Extraktion zugegeben. Das Gemisch wurde zur Auftrennung einer Zentrifugation unterworfen und daraufhin der Extrakt auf 0,5 ml in Inertgasatmosphäre konzentriert. Im folgenden wurde das Konzentrat mit 1 ml Acetonitril extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene Acetonitrilschicht wurde unter Inertgas zur Trockne einge- ■ dampft und der erhaltene Rückstand in 100 μΐ Benzol aufgelöst und einer gaschromatographisehen Bestimmung unterworfen .
Die Probe von Beispiel 7 in den Tabellen 1 und 2 wies die gleiche Oberfläche wie in den Beispielen 1 bis 6 auf, es · wurde jedoch darauf geachtet, daß die Bereiche der zwei
Basismaterialien äquivalent waren.
Wie aus den vorstehenden Beispielen hervorgeht, zeichnet sich das pharmazeutische Präparat gemäß der Erfindung durch eine ausgezeichnete Adhäsion auf der Haut und eine gute Freigabe des Wirkstoffes aus.

Claims (14)

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Präparat/ gekennzeichnet durch einen flexiblen Träger bzw. eine flexible Unterlage und ein Basismaterial, welches sich auf dieser flexiblen Unterlage befindet, wobei das genannte Basismaterialein . Polymer, welches eine Glasübergangs temperatur (Tg) von -7O0C bis -1O0C besitzt und bei Raumtemperatur eine Druckempfindlichkeit aufweist, und Isosorbiddinitrat (ISDN) oder Pentaerythritol-tetranitrat (PETN) umfaßt.
10
2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere mindestens 50 Gew.-% Alkylacrylat oder -itiethacrylat mit durchschnittlich mindestens 4 Kohlenstoffatomen in der Alky!komponente
15 enthält.
3. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Copolymeres von Alkylacrylat oder -jmethacrylat und einem mit denselben copolymerisierbaren funktioneilen Monomeren darstellt.
4. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Copolymeres von Alkylacrylat oder -methacrylat und einem mit denselben
25 copolymerisierbaren Vinylestermonomeren darstellt.
5. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Isosorbiddinitrat oder Pentaerythritol-tetranitrat im Basismaterial in einer Konzentration
30 von 0,5 bis 20 Gew.-% vorliegt.
6. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet-, daß das Basismaterial im weiteren einen Absorptionspromotor enthält.
•7. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Basismaterial eine Mehrzahl von Basismaterialien umfaßt, wobei sich jedes derselben aus einem Polymeren mit einer unterschiedlichen Glasübergangstemperatur zusammensetzt.
8. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch, gekennzeichnet, daß die Glasübergangstemperatur (Tg) -55QC bis -25°C beträgt.
9. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Isosorbiddinitrat- oder Pentaerythritol-tetranitrat-Konzentration in dem Basismaterial von 2 bis 15 Gew.-% beträgt.
10. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Basismaterials von 5 bis 300 μΐη beträgt.
11. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Dicke des Basismaterials von 5 bis 300 μπι beträgt.
12. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Basismaterials von 5
bis 300 μΐη beträgt.
13. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Unterlage bzw. Stütze ein La-
30 minat darstellt.
14. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Laminat aus einem Polyester und einer Komponente aus der Gruppe Ethylen-Vinyl acetat-cdpolymer und Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer zusammensetzt.
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